JPH0363279A - イミダゾベンゾジアゼピン類及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の１つの局面に従えば、次式■：（式中、基Ｒ
，は同一であり、それぞれ１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基を表わすか、又は２個の基Ｒ＋が一緒になっ
て２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表わすか
であり、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、それぞ
れ酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、フェニル基又は置換フェニル基を表わし、 Ｗは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ４及びＲ５は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基、ヒドロキシル基、１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシ基又はトリフルオルメチル基を表
わし、但し、Ｒ＋がそれぞれアルキル基を表わす場合に
はＸ及びＹは同一でなければならない）の化合物並びに
それらの酸付加塩が提供される。

用語「１〜３個の炭素原子を有するアルキル基」とは、
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表わす
。

用語「２〜５個の炭素原子を有するアルキレン基」には
、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン又は
ペンタメチレン基が包含される。

用語「１〜５個の炭素原子を有するアルキル基」には、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル又はペンチル基が包含され
る。

用語「置換フェニル基」には、例えばハロゲン原子、１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシ基又はトリフルオルメチル基で
置換されたフェニル基が包含される。

本明細書において用いられる場合、用語「ハロゲン原子
」には、例えば弗素、塩素又は臭素原子が包含される。

用語「１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基」には
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロ
ポキシ基が包含される。

式工の化合物の酸付加塩は無機又は有機酸の塩であって
よく、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫
酸、燐酸、プロピオン酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸
、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオ
キシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例え
ばメタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸（例えば
ベンゼンスルホン酸）と共に形成された塩であることが
できる。

前記式ＩにおいてＷが酸素原子であり、Ｒ３及びＲ，が
それぞれ水素原子であり、Ｒ４がトリフルオルメチル基
又はハロゲン原子であり且つＹ、Ｘ、Ｒ＋及びＲｓが前
記の通りである化合物並びにそれらの酸付加塩が好まし
い。

前記式ＩにおいてＲ１がメチル基であり且つＲ，、Ｙ、
Ｘ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ８及びＷが前記の通りである化合物
並びにそれらの酸付加塩が特に好ましい。

式Ｉの以下の化合物： ・５．６−ジヒドロ−３−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−５−メチルイミダゾ［ｘ、５−ａｌ　　［１
−４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５，６
−ジヒドロ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−
５−メチルイミダゾ［１，５−ａｌ　　［１４］ベンゾ
ジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５，６−ジヒドロ−
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル
−７−トリフルオルメチルイミダゾ［１，５−ａｌ　　
［１，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン； ・５．６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
サチオラン−２−イル）−７−トリフルオルメチルイミ
ダゾ［１，５−ａｌ　　［１，４１ベンゾジアゼピン−
６（４Ｈ）−オン； ・５，６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
サチオラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；及び ・５．６−ジヒドロ−７−フルオル−５−メチル−３−
（１，３−才キサチオラン−２−イル）イミダゾ［１，
５−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）
−オン； 並びにそれらの酸付加塩が特に好ましい。

本発明に従う化合物は、例えば以下の方法によって製造
することができ、この方法が本発明の別の局面を構成す
る： Ａ１次式ＩＩ： （式中、ＲＡは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、 Ｘ、Ｒｘ、Ｒｓ、ｗ、Ｒ４及びＲ６は前記の通りである
） の化合物は、例えば次式■： （式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｗ、Ｒ４及びＲ６は前記の通りで
ある） の化合物と次式■： Ｈ−Ｘ−ＲＡ　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｘ
及びＲＡは前記の通りである）・の化合物とを反応させ
ることによって製造することができる。

Ｂ１次式ＩＩ： （式中、２個の基Ｒ１１は一緒になって２〜５個の炭素
原子を有するアルキレン基を表わし、Ｘ、Ｙ、Ｒよ、Ｒ
，、Ｗ、Ｒ４及びＲ６は前記の通りである〉 の化合物は、例えば前記の式Ｈの化合物と次式ＩＶ： （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ１１は前記の通りである）の化合
物とを反応させることによって製造することができる。

式■の化合物と式■の化合物との間の反応及び式ＩＩの
化合物と式ＩＶの化合物との反応は、ベンゼン又はジク
ロルメタンのような無水有機溶媒の存在下で実施するの
が好ましい。

式ＩＩの化合物を式■においてＸが酸素原子である化合
物又は式ＩＶにおいてＸ及びＹがそれぞれ酸素原子であ
る化合物と反応させる場合、この反応はベンゼンのよう
な無水有機溶媒の存在下且つ触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で反応媒体の還流温度において実施する
のが好ましい。

式Ｈの化合物を式■においてＸが硫黄原子である化合物
又は式ＩｖにおいてＸ及びＹがそれぞれ硫黄原子である
化合物と反応させる場合、この反応はジクロルメタンの
ような無水有機溶媒の存在下且つ触媒量の三弗化硼素エ
ーテラートの存在下で周囲温度において実施するのが好
ましい。

式Ｈの化合物は、例えばヨーロッパ特許出願公開第０．
３０５．２９８号に記載されたようにして製造すること
ができる。

式Ｉの化合物は塩基性であり、従って次いでそれらの酸
付加塩に転化させることができる。・酸付加塩は、無機
又は有機酸と式Ｉの化合物とをほぼ化学量論的量で反応
させることによって首尾よく製造することができる。こ
の酸付加塩は、対応する塩基を途中で単離することなく
製造することができる。

本発明に従う化合物は、非常に有用な薬理学的特性を有
する。特に、ベンゾジアゼピン逆性作動特性を有すると
いうことが注目される。また、ある種の化合物は精神安
定化特性をも有する。これらの特性は後記の実験の項に
さらに例示する。

しかして、式■の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る酸付加塩は薬剤として有用である。従って、本発明の
他の局面に従えば、前記の式Ｉの化合物並びにそれらの
製薬上許容できる酸付加塩の薬剤としての用途が提供さ
れる。

薬剤として使用するのに好ましいのは、前記式Ｉにおい
てＷが酸素原子であり、Ｒ，及びＲ５がそれぞれ水素原
子であり、Ｒ２がトリフルオルメチル基又はハロゲン原
子であり且つＹ、Ｘ、Ｒ。

及びＲ１が前記の通りである化合物並びにそれらの製薬
上許容できる酸付加塩である。

薬剤として使用するのに特に好ましいのは、前記式Ｉに
おいてＲ３がメチル基であり且つＲ３、Ｘ、Ｙ、Ｒ，、
Ｒ４、Ｒ，及びＷが前記の通りである化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩である。

薬剤として使用するのに特に好ましいのは、式工の以下
の化合物： ・５．６−ジヒドロ−３−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］　　［１
゜４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５．６
−ジヒドロ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−
５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］　　［１゜４］ベン
ゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５．６−ジヒドロ
−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチ
ル−７−トリフルオルメチルイミダゾ［１，５−ａ］　
　（１，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン； ・５．６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
サチオラン−２−イル）−７−トリフルオル、メチルイ
ミダゾ［１，５−ａ］　　［１，４］ベンゾジアゼピン
−６（４Ｈ）−オン； ・５．６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
サチオラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ　］［１
，４１ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；及び ・５．６−ジヒドロ−７−フルオル−５−メチル−３−
（１，３−オキサチオラン−２−イル）イミダゾ［１，
５−ａ］　　［１，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）
−オン； 並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩である。

これらの薬剤は例えば記憶障害（特に老人病におけるも
の）及び脳老化障害の治療に有用である。また、ある種
の化合物は肥満症の治療に用いることもでき、またある
種の撹乱若しくは苛立ち状態の治療における小規模な精
神安定剤として及びある種の形の［１１１の治療に用い
ることもできる。

通常の薬量は用いる化合物、治療すべき患者及び対象と
する病気に応じて変化するが、例えば経口投与の場合に
１日につき０．１　ｍ　ｇ〜２００ｍｇであってよい。

本発明のさらに他の局面に従えば、活性成分として前記
の式Ｉの化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩
の少なくとも１種を製薬担体及び（又は）賦形剤と組合
せて含有する製薬組成物が提供される。

式Ｉの化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩
は、消化器経路又は非経口用の製薬組成物中に配合する
ことができる。

これらの製薬組成物は例えば固体状であっても液状であ
ってもよく、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、
例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセ
ルを含む）、顆粒、座藁及び溶液（例えば注射用溶液）
であってよい。これらは慣用の方法によって製造するこ
とができる。

活性成分は製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバタ；−水性若しくは非水性ビ
ヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及
び保存剤と共に使用することができる。

［実施例］ 以下、非限定的な実施例によって本発明をさらに例示す
る。

ベンゼン３ｍＩ２中の５．６−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］
］ベンゾジアゼピンー３−カルボキサアルデヒド１００
ｍｇ０．４６ミリモル〉をエチレングリコールＯ，ｌ　
ｍβ及び触媒量のＰ−）−ルエンスルホン酸と共に還流
した。５時間後に溶媒を除去し、化合物を塩化メチレン
中に取り出し、５％炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。

乾燥させた後に、標記の化合物９５ｍｇが単離された。

収率７３％。

０℃の乾燥ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）３６ｍβ中
のメチル　５．６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］　　［１゜４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−イル−Ｎ−メチルカルボヒドロキサメ
ート（ヨーロッパ特許出願８８．４０２１６６．８号に
従って製造）１．０ｇ（３，３ミリモル）を水素化アル
ミニウムリチウム９６ｍｇ（２，４ミリモル）と共に撹
拌した。４時間後にこの反応物を周囲温度まで加温し、
２２時間撹拌し、次いでさらにＬｉＡｊＨ４３３ｍ　ｇ
を添加した。４時間後に過剰分のＬｉＡｊＨ，を塩水に
よって分解し、有機層を濾過し、乾燥させ、蒸発させた
。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけた後に
、標記の化合物０．５９　ｇが得られた。収率７３．２
％。

園２：５．６−シヒドロー３−１．３−ジチオラ・ンー
２−イル−５−メチルイミダゾ　１．５−ルメチル ミ　　　ゾ １、５−　ａ １．４ べ 乾燥塩化メチレン２５ｍβ中に５．６−ジヒドロ−５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１゜５−ａｌ　
　［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサアルデ
ヒド１．９６ｇ（８，１４ミリモル）を溶解させ、エタ
ン−１，２−ジチオール１ｍｊ２（１２ミリモル）及び
三弗化硼素エーテラート０．２　ｍ　Ａを添加した。周
囲温度において２４時間撹拌した後に、さらにジチオー
ル０．５　ｍβ（６ミリモル）を添加し、この反応物を
７日間撹拌した。塩化エチレンで希釈し、５％炭酸ナト
リウム、５％水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させて、オイル分が得られた。

シリカゲルを用いて精製し、エーテルから結晶化させて
、標記の化合物１．９５ｇが白色結晶として得られた。

収率７５％。

園旦：５．６−シヒドロー３−１．３−ジオキソラン−
２−イル−５−メチル−７−ドリフルオ例１におけるの
と同様の態様で操作することによって、標記の化合物が
単離された。

ジクロルメタン１２ｍβ中に５．６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−７−トリフルオルメチル−４Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボキサアルデヒド４００ｍｇ（１，２９ミリ
モル）及び三弗化硼素エーテラート０．０４　ｍβを含
有させた溶液に、ジクロルメタン４０ｍｊ２中に２−メ
ルカプトエタノール０．１８ｍＪ２（１，２９ミリモル
）を含有させた溶液を５時間かけて滴下した。１８時間
後に、さらに三弗化硼素エーテラート０．０２　ｍ　１
２を添加し、この反応物を周囲温度において２４時間撹
拌した。

この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で抽出
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮
した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけた
後に、標記の化合物が４７％の収率で得られた。

同様の方法によって以下の化合物を製造したニジアゼピ
ン−６ ４Ｈ−オン 汎ユ 下記の処方に従って、錠剤を製造した。

・例１の化合物　　　　　　　２０ｍｇ・賦形剤　　　
　　　　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 剋旦 下記の処方に従って、錠剤を製造した。

・例２の化合物　　　　　　　２０ｍｇ・賦形剤　　　
　　　　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 例」− 下記の処方に従って、錠剤を製造した。

・例４の化合物　　　　　　　２０ｍｇ・賦形剤　　　
　　　　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タル；り、ステア
リン酸マグネシウム） 鯉工些 下記の処方に従って、錠剤を製造した。

・例６の化合物　　　　　　　２０ｍｇ・賦形剤　　　
　　　　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） ベンゾジアゼピン受容体についての活性成分の親和性を
、スクワイアズ（５ｑｕｉｒｅｓ）及びプレイストラッ
プ（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ）の方法（「ネイチュア（Ｎａ
ｔｕｒｅ）　Ｊ誌、１９７７．２６６．７３２）の改良
法により、放射能標識（８Ｈ）付き化合物であるフルニ
トラゼパム（Ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）を用いて評
価した。

下記の表２に与えられた１値は、被検化合物が、ラット
の脳の後部からの膜の調製物における３Ｈ−標識付きフ
ルニトラゼバム０．６Ｘ１０−’モルの特異的結合を５
０％抑止する濃度（ＸＩＯ−”モル）（ＩＣ，。）であ
る。

筬並ユ Ｎ、　Ｅ、　ゴーダース（Ｇｏｅｄｅｒｓ）及びＭ、　
Ｊ、クー７（Ｋｕｈａｒ）により「ライフ・サイエンス
ス（Ｌｉｆ’ｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　　（１９８５
）　３７３４５に報告された方法に従って、ベンゾジア
ゼピン受容体への生体内結合の測定を実施した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、基Ｒ＿１は同一であり、それぞれ１〜３個の炭
   素原子を有するアルキル基を表わすか、又は２個の基Ｒ
   ＿１が一緒になって２〜５個の炭素原子を有するアルキ
   レン基を表わすかであり、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、それぞ
   れ酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿２は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、フェニル基又は置換フェニル基を表わし、 Ｗは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一であっても異なっていてもよく
   、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
   子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、１〜３個の炭
   素原子を有するアルコキシ基又はトリフルオルメチル基
   を表わし、但し、Ｒ＿１がそれぞれアルキル基を表わす
   場合にはＸ及びＹは同一でなければならない）の化合物
   並びにそれらの酸付加塩。 （２）Ｗが酸素原子であり、Ｒ＿２及びＲ＿５がそれぞ
   れ水素原子であり、Ｒ＿４がトリフルオルメチル基又は
   ハロゲン原子であり且つＹ、Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿３が前
   記の通りである請求項１記載の化合物並びにそれらの酸
   付加塩。 （３）Ｒ＿３がメチル基であり且つＲ＿１、Ｙ、Ｘ、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＷが前記の通りである請求項
   １記載の化合物並びにそれらの酸付加塩。 （４）・５，６−ジヒドロ−３−（１，３−ジオキソラ
   ン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［
   １，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５，
   ６−ジヒドロ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）
   −５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾ
   ジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；・５，６−ジヒドロ−
   ３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メチル
   −７−トリフルオルメチルイミダゾ［１，５−ａ］［１
   ，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン； ・５，６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
   サチオラン−２−イル）−７−トリフルオルメチルイミ
   ダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（
   ４Ｈ）−オン； ・５，６−ジヒドロ−５−メチル−３−（１，３−オキ
   サチオラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］［１，
   ４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オン；及び ・５，６−ジヒドロ−７−フルオル−５−メチル−３−
   （１，３−オキサチオラン−２−イル）イミダゾ［１，
   ５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（４Ｈ）−オ
   ン； 並びにそれらの酸付加塩。 （５）請求項１記載の式 I の化合物の生理学上許容で
   きる酸付加塩。 （６）例１〜６のいずれかに記載した請求項１記載の化
   合物。 （７）次式 I ＿Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （式中、Ｒ＿Ａは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わし、 Ｘ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｗ、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１
   に記載した通りである） の化合物の製造方法であって、 次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｗ、Ｒ＿４及びＲ＿５は前記
   の通りである） の化合物と次式III： Ｈ−Ｘ−Ｒ＿Ａ（III） （式中、Ｘ及びＲ＿Ａは前記の通りである）の化合物と
   を反応させることによる前記製造方法。 （８）次式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （式中、２個の基Ｒ＿Ｂは一緒になって２〜５個の炭素
   原子を有するアルキレン基を表わし、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿２、
   Ｒ＿３、Ｗ、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１に記載した通
   りである）の化合物の製造方法であって、 請求項７記載の式IIの化合物と次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿Ｂは前記の通りである）の化合
   物とを反応させることによる前記製造方法。 （９）式IIの化合物と式III又はIVの化合物との反応を
   ベンゼン又はジクロルメタンのような無水有機溶媒中で
   実施することを特徴とする請求項７又は８記載の方法。 （１０）初めに得られる式 I の化合物を次いでそれら
   の酸付加塩に転化させること及び（又は）式 I の化合
   物の酸付加塩を次いで式 I の化合物に転化させること
   を特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の方法。 （１１）実質的に本明細書に記載された請求項１記載の
   化合物の製造方法。 （１２）実質的に例１〜６のいずれかに記載された請求
   項１記載の化合物の製造方法。 （１３）請求項７〜１２のいずれかに記載の方法によっ
   て製造された請求項１記載の式 I の化合物並びにそれ
   らの酸付加塩。 （１４）治療に用いるための請求項１〜６のいずれかに
   記載の化合物。 （１５）請求項１〜６のいずれかに記載の化合物から成
   る、記憶若しくは脳老化障害、肥満症、撹乱若しくは苛
   立ち状態又は癲癇の治療のための薬剤。 （１６）活性成分として少なくとも１種の請求項１記載
   の式 I の化合物又はそれらの生理学上許容できる塩を
   、製薬担体及び（又は）賦形剤と組合せて含有させた製
   薬組成物。（１７）活性成分が請求項２〜６のいずれか
   に記載の化合物を含む請求項１６記載の組成物。 （１８）投薬単位の形状にある請求項１６又は１７記載
   の組成物。 （１９）各投薬単位が０．１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成
   分を含有することを特徴とする請求項１８記載の組成物
   。 （２０）実質的に本明細書に記載された請求項１６記載
   の製薬組成物。 （２１）実質的に例７又は８に記載された製薬組成物。 （２２）本明細書に開示された新規の化合物、工程、方
   法及び組成物。