JPH036125B2 - - Google Patents

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Description

請求の範囲１腫瘍が産生または関連するマーカー物質に特
異性であり、フオト走査装置により検出し得る薬
理学的に不活性なラジオアイソトープで放射標識
されている抗体と、該放射標識した特異抗体のバ
ツクグラウンド活性の分布を測定するための放射
標識した参照物質とを被検者へ非経口的に注射
し、その後前記フオト走査装置を用いて被検者を
走査し、前記特異抗体の分布および参照物質の分
布を独立に測定し、前記特異抗体の全活性から前
記参照物質の活性を減算することによつて実質上
標的へ向かつた前記特異抗体のみの活性を測定す
る腫瘍位置決定方法に使用するための組成物であ
つて、 (a) 腫瘍が産生または関連する細胞質、細胞内ま
たは細胞表面マーカーに対して特異であり、そ
してフオト走査装置を用いて検出可能な薬理学
的に不活性なラジオアイソトープで放射標識さ
れている抗体を前記特異抗体として含み、 (b) 前記特異抗体の製造に使用されたものと同一
または異なる種からの正常免疫グロブリンであ
つて、前記特異抗体を標識するために使用した
ものと異なるが前記フオト走査装置を用いて独
立に検出することができるエネルギーにおいて
放射する薬理学的に不活性なラジオアイソトー
プで標識されており、前記標識した特異抗体と
実質上同じ結合、分布および代謝動力学的性質
を有する標識した正常免疫グロブリンとを前記
参照物質として含み、 (c) 薬剤学的に許容し得る注射剤担体を含むこと
を特徴とする腫瘍位置測定用組成物。２前記マーカー特異抗体は、標識前少なくとも
70％のマーカー特異免疫反応性と15％以下の腫瘍
非関連抗原に対する交差反応性を有する実質上モ
ノ特異性抗体である請求の範囲第１項の組成物。３前記実質上モノ特異性抗体はモノクロナール
抗体である請求の範囲第２項の組成物。４前記マーカーはがん胎児性抗原（CEA）で
ある請求の範囲第１項の組成物。５前記実質上モノ特異性の抗体は、ヨウ素−
131またはヨウ素−123で放射標識されており、抗
体分子当りヨウ素が少なくとも平均５原子、抗体
分子上の水素をヨウ素で直接置換することにより
導入されている請求の範囲第２項の組成物。６前記ラジオアイソトープは、ヨウ素−131、
ヨウ素−123、臭素−77、インジウム−111、ガリ
ウム−67、ガリウム−68、ルテニウム−95、テク
ネチウム−99mおよびフツ素−18のうちの１つで
ある請求の範囲第１項の組成物。７前記マーカー物質は腫瘍胎児性抗原である請
求の範囲第１項の組成物。８前記マーカー物質は胎盤抗原である請求の範
囲第１項の組成物。９前記マーカー物質は腫瘍形成性または腫瘍ビ
ールス関連抗原である請求の範囲第１項の組成
物。１０前記マーカー物質は、組織もしくは臓器関
連抗原、逸所ホルモン、または正常抗原もしくは
その変種である請求の範囲第１項の組成物１１前記マーカー物質はアルフア胎児性タンパ
ク（AFP）である請求の範囲第１項の組成物。１２前記マーカー物質はヒト絨毛ゴナンドトロ
ピン（HCG）である請求の範囲第１項の組成物。１３前記マーカー物質は結腸特異抗原−Ｐ
（CSAp）である請求の範囲第１項の組成物。１４前記マーカー物質は前立腺酸性フオスフア
ターゼ、すい臓腫瘍胎児性抗原、胎盤アルカリ性
フオスフアターゼ、妊婦ベータ−１−グロブリ
ン、上皮小体ホルモン、カルチトニン、組織ポリ
ペプチド、Ｔ−抗原、ベータ−２−ミクログロブ
リン、ガラクトシルトランスフエラーゼ（GT
−）gp−52ビールス関連抗原、卵巣のう腫が
ん関連抗原（OCAA）、卵巣腫瘍特異抗原
（OCA）、頚管がん抗原（CA−58、TA−４）塩
基性胎児タンパク（BFP）、末端デオキシヌクレ
オチジルトランスフエラーゼ（TdT）、細胞質黒
色腫関連抗原、ヒト星状細胞関連抗原
（HAAA）、通常グリオーマ抗原（CGA）、膠芽
胎児性抗原（GEA）、神経膠原線維酸性タンパク
（GFA）、通常骨髄抗原、および腫瘍脈管形成因
子（TAF）のうちのいずれか１つである請求の
範囲第１項の組成物。１５腫瘍が産生または関連するマーカー物質に
特異性の抗体の開裂によつて得られ、フオト走査
装置によつて検出し得る薬理学的に不活性なラジ
オアイソトープで放射標識したマーカー特異フラ
グメントと、該放射標識した特異抗体フラグメン
トのバツクグラウンド活性の分布を測定するため
の放射標識した参照フラグメントとを被検者へ非
経口的に注射し、その後前記フオト走査装置を用
いて被検者を走査し、前記特異抗体フラグメント
の分布および参照フラグメントの分布を独立に測
定し、前記特異抗体フラグメントの全活性から前
記参照フラグメントの活性を減算することによつ
て実質上標的へ向かつた前記特異抗体フラグメン
トのみの活性を測定する腫瘍位置決定方法に使用
するための組成物であつて、 (a) 腫瘍が産生または関連する細胞質、細胞内ま
たは細胞表面マーカーに対して特異性な抗体の
開裂によつて得られ、フオト走査装置を使用し
て検出することができる薬理学的に不活性なラ
ジオアイソトープで放射標識されている少なく
とも１種のマーカー特異フラグメントと、 (b) 前記特異抗体の製造に使用されたものと同一
または異なる種からの正常免疫グロブリンの類
似の開裂によつて得られる対応するフラグメン
トよりなる参照フラグメントであつて、前記マ
ーカー特異フラグメントを使用したものと異な
るが前記フオト走査装置を用いて独立に検出す
ることができるエネルギーにおいて放射する薬
理学的に不活性なラジオアイソトープで標識さ
れており、前記標識したマーカー特異フラグメ
ントと実質上同じ結合、分布および代謝動力学
的性質を有する標識した参照フラグメントと、 (c) 薬剤学的に許容し得る注射剤担体とを含むこ
とを特徴とする腫瘍位置測定用組成物。１６前記マーカー物質は腫瘍胎児性抗原である
請求の範囲第１５項の組成物。１７前記マーカー物質は胎盤抗原である請求の
範囲第１５項の組成物。１８前記マーカー物質は腫瘍形成性または腫瘍
ビールス関連抗原である請求の範囲第１５項の組
成物。１９前記マーカー物質は、組織もしくは臓器関
連抗原、逸所ホルモン、または正常抗原もしくは
その変種である請求の範囲第１５項の組成物。２０前記マーカー物質はアルフア胎児性タンパ
ク（AFP）である請求の範囲第１５項の組成物。２１前記マーカー物質はヒト絨毛ゴナンドトロ
ピン（HCG）である請求の範囲第１５項の組成
物。２２前記マーカー物質は結腸特異抗原−Ｐ
（CSAp）である請求の範囲第１５項の組成物。２３前記マーカー物質は、前立腺酸性フオスフ
アターゼ、すい臓腫瘍胎児性抗原、胎盤アルカリ
性フオスフアターゼ、妊婦ベータ−１−グロブリ
ン、上皮小体ホルモン、カルチトニン、組織ポリ
ペプチド、Ｔ−抗原、ベータ−２−ミクログロブ
リン、ガラクチオシルトランスフエラーゼ
（GT−）gp−52ビールス関連抗原、卵巣のう
腫がん関連抗原（OCAA）、卵巣腫瘍特異抗原
（OCA）、頚管がん抗原（CA−58、TA−４）、塩
基性胎児タンパク（BFP）、末端デオキシヌクレ
オチジルトランスフエラーゼ（TdT）、細胞質黒
色腫関連抗原、ヒト星状細胞関連抗原
（HAAA）、通常グリオーマ抗原（CGA）、膠芽
胎児性抗原（GEA）、神経膠原線維酸性タンパク
（GFA）、通常骨髄抗原、および腫瘍脈管形成因
子（TAF）のうちのいずれか１つである請求の
範囲第１５項の組成物。２４前記マーカー特異フラグメントは、前記特
異抗体の開裂により得られたFab，Fab'およびＦ
（ab'）フラグメントのうちの少なくとも１つであ
る請求の範囲第１５項の組成物。２５前記ラジオアイソトープは、ヨウ素−131、
ヨウ素−123、臭素−77、インジウム−111、ガリ
ウム−67、ガリウム68、テクネチウム−99mおよ
びフツ素−18のうちの１つである請求の範囲第１
５項の組成物。２６前記ラジオアイソトープはヨウ素−131ま
たはヨウ素−123である請求の範囲第２５項の組
成物。２７前記マーカー特異抗体フラグメントはがん
胎児性抗原（CEA）である請求の範囲第１５項
の組成物。２８前記マーカー特異抗体フラグメントは実質
上前記マーカー物質に対しモノ特異性であり、15
％以下の他の抗原に対する交差反応性と、そして
50％以上の該マーカー物質に対する免疫反応性を
有する請求の範囲第１５項の組成物。２９前記マーカー特異フラグメントを生成する
ように開裂される特異抗体は少なくとも90％のマ
ーカー物質特異性を有するモノクロナール抗体で
ある請求の範囲第１５項の組成物。３０前記フラグメントはフラグメント分子当り
平均少なくともヨウ素2.5原子が導入されている
請求の範囲第２６項の組成物。３１前記腫瘍は脳内に所在し、そして前記組成
物は静脈内、動脈内または包膜内注射される請求
の範囲第１５項の組成物。３２前記組成物は静脈内注射される請求の範囲
第３１項の組成物。本発明の背景がん胎児性抗原（CEA）に対する放射性標識
抗体は腫瘍の位置測定に使用できることが知られ
ているハンセンらの米国特許3927193号はそのよ
うな方法を開示するが、しかしその動物への使用
の実施例を提供するに過ぎない。この特許に記載
されている方法は、腫瘍部位に関連した放射能の
精密な識別を妨害し得る放射能が血液、その他の
体液およびある種の組織、特に心臓および肝臓の
ような他の体内部位にも存在する状況において、
どのような腫瘍が可視化され得るのか説明してい
ない。Reif et al，J.Surg.Oncol，６，133
（1974）およびMach et al，Europ.J.Can−cer，
Suppl.1，113（1978）に報告されている初期の臨
床的研究は、放射性抗CEA抗体をもつてヒトの
腫瘍の位置測定に失敗した。 Goldenberg et al，New England Journal
of Medicine，298，1384（1978）はCEAに対する
放射性標識抗体を投与されている患者のシンチレ
ーシヨン走査によつて腫瘍の発見および位置測定
の臨床実験に成功したことを報告した。この文献
では、血液プールバツクグラウンド放射能から特
性の放射性抗体活性を区別することが動物および
ヒトの両方の研究において問題であり、そして他
の放射性核種による特別のスキヤナー減法技術が
この方法を用いるあいまいでない腫瘍位置測定に
必須であると考えられることを記している。この
文献において使用された抗体製剤はCEAと70％
免疫反応性であつた。この文献はさらに正常なハ
ムスター組織中のCEAの不存在は、該抗原が通
常がん患者には増加したレベルで循環しており、
そしてある正常な組織中には少量しか存在しない
ヒトへの補外を阻害することを記している。この
シンチグラフ方法を使用する位置測定を可能とす
るために使用される減法技術は、各造影スキヤン
の前にTc−99m過テクネチウム酸塩およびTc−
99m標識ヒト血清アルブミンの注射を含む。得ら
れたデータは標識抗体単独、Tc−99m標識種と
の合計、およびこれら各種の和および差のデジタ
ルイメージを発生することができるミニコンピユ
ータに記憶される。 CEAはHeyderman，Scand.J.Immunol.，8.，
Suppl.8，119（1978）およびその他多数によつて
報告されているように主として細胞表面抗原であ
る。Spar，Seminars In Nucl.Med.，６，379
（1976）およびEmrich，Deutshe Med.Woch.
Schr.，104，153（1979）により、ヒトの腫瘍位置
測定は腫瘍細胞の表面に存在する抗原に特異性な
抗体を必要とすると考えていた。前出
Heyderman，Lee et al，Guillouzo etal，
Albrechtsen et alおよびRuoslahti et alによる
それぞれScand.J.Immunol.，８，Suppl.8，
pp.485ff.289ff，165ff，3ffの報告により、ヒト絨
毛ゴナンドトロピン（HCG）およびアルフアフ
エトタンパク（AFP）の両方が細胞質性細胞内
腫瘍関連物質であることが知られている。 Quinones et al，J.Nucl.Med.，1269（1971）
はハムスターに育成させたヒト絨毛膜がんは腫瘍
中において動物の肝臓中に比較して2.8倍の増加
した放射性標識抗HCG抗体の摂取を示すことを
報告した。しかしながら標識した正常IgGによる
対照研究は第２日の後注射により同様の増加した
腫瘍摂取を示した。さらに著者は特に第３日およ
び第４日における組織分析により見られる、標識
正常IgGを上廻る放射性抗体の摂取量の差は全身
写真スキヤニングでは観察されなかつたと述べて
いる。平井らAbstracts 6th Int.Res.Group for
Carcinoembroyonic Protein，Marberg／Lahn，
西ドイツは移植したヒトヘパトーマを持つた、お
よびラツトおよびヒト卵黄のう腫瘍を持つネズミ
へ放射性標識抗AFPを投与すると、腫瘍組織へ
の抗体のホームインは見られないこと報告した。心臓ミオシンへ特異性の抗体の開裂によつて得
られる放射性標識フラグメントは、ハーバーの米
国特許第4036945号において心筋硬塞の位置およ
び寸法の決定に使用されている。抗体を用いる放射療法は多数の人により提案さ
れ、１例の多モード治療的臨床使用におけるその
成功の徴候がOrder，Radiol.，118，219（1976）
に報告されている。治療へのホウ素標識抗体の使
用はHawthorne et al.，J.Med.Chem.，15449
（1972）に報告されているが、しかし治療のため
ホウ素とそして位置測定のためラジオアイソトー
プの組み合わせ使用は示されていない。前出Goldenbergらによる最近の成功した腫瘍
位置測定および検出方法といえども、その解像
力、効率および実用性を制限するいくつかの欠点
を有する。米国特許第3927193号は、上で論じた
後の参考では疑問されなかつた制限である、抗
CEA抗体はその特異性を妨害する程度まで標識
してはならないことを教える。しかしながらこれ
はこの方法の解像力を制限し、そして像検出のた
めに多量の抗体を必要とする。標識した抗体は非常に大きい分子であり、そし
て交差反応性の抗原性定量分を含むことがあり、
そのため交差反応性を15％以下に減らし、そして
70％より高い特定抗原に対する特異性を得ること
は非常に困難である。Goldenberg et alによつ
て使用された減算法は、標識特異抗体とは異なる
移動および分布動力学を有する担体へ結合した異
なる放射性核種の使用を含む。加えて、バツクグ
ラウンド補償材料は各写真走査毎に事前に注射さ
れなければならず、これは患者を増大したレベル
の放射能および不快さへ曝露する。先行技術方法
のさらに別の制限は抗体分子が血液−脳障壁を通
過できないことであり、これは静脈注射した抗体
が頭蓋内腫瘍の位置測定に使用できないことを意
味する。さらに細胞表面抗原に対する抗体の使用に限定
されず、減算法技術のためバツクグラウンド補償
材料の反復注射を必要とせず、診断および治療に
適応でき、高度の信頼性と高い解像力を有し、単
一回の注射を使用して理想的には腫瘍または腫瘍
細胞の二以上のタイプを検出し、そして位置測定
することができる腫瘍検出および位置測定方法に
対する需要蛮存在し続ける。本発明の目的従つて本発明の目的は、バツクグラウンド活性
のコンピユーターを使用した減算法のため他の放
射性物質の反復注射の必要なしに、高い解像度が
得られる腫瘍位置測定および検出用組成物を提供
することである。本発明の他の目的は、高い特異活性および
CEAに対する高い特異性を有し、それによりシ
ンチグラフ法による腫瘍位置測定および検出方法
の解像度を改善する腫瘍検出および位置測定用抗
体を提供することである。本発明のさらに他の目的は、高い解像度が得ら
れ、そして細胞内腫瘍関連マーカー物質を使用す
る腫瘍位置測定および検出用組成物を提供するこ
とである。本発明のさらに他の目的は、高い特異活性およ
び高い腫瘍マーカーに対する特異性を有し、それ
によりシンチグラフ法による腫瘍位置測定および
検出方法の解像を改善する腫瘍検出および位置測
定用抗体フラグメントを提供することである。本明細書および請求の範囲をさらに検討すると
き、当業者には本発明のその他の目的および利益
が明らかになるであろう。本発明の概要前記の諸目的は、 (a) 腫瘍が産生または関連する細胞質、細胞内ま
たは細胞表面マーカーに対して特異性であり、
そしてフオト走査装置を用いて検出可能な薬理
学的に不活性なラジオアイソトープで放射標識
されている抗体と、 (b) 前記特異抗体の製造に使用されたものと同一
または異なる種からの正常免疫グロブリンであ
つて、前記特異抗体を標識するために使用した
ものと異なるが前記フオト走査装置を用いて独
立に検出することができるエネルギーにおいて
放射する薬理学的に不活性なラジオアイソトー
プで標識されており、前記標識した特異抗体と
実質上同じ結合、分布および代謝動力学的性質
を有する標識した正常免疫グロブリンと、 (c) 薬剤学的に許容し得る注射剤担体とを含むこ
とを特徴とする腫瘍位置測定用組成物を提供す
る本発明によつて達成される。また、本発明は、 (a) 腫瘍が産生または関連する細胞質、細胞内ま
たは細胞表面マーカーに対して特異性な抗体の
開裂につて得られ、フオト走査装置を使用して
検出することができる薬理学的に不活性なラジ
オアイソトープで放射標識されている少なくと
も１種のマーカー特異フラグメントと、 (b) 前記特異抗体の製造に使用されたものと同一
または異なる種からの正常免疫グロブリンの類
似の開裂によつて得られる対応するフラグメン
トよりなる参照フラグメントであつて、前記マ
ーカー特異フラグメントを使用したものと異な
るが前記フオト走査装置を用いて独立に検出す
ることができるエネルギーにおいて放射する薬
理学的に不活性なラジオアイソトープで標識さ
れており、前記標識したマーカー特異フラグメ
ントと実質上同じ結合、分布および代謝動力学
的性質を有する標識した参照フラグメントと、 (c) 薬剤学的に許容し得る注射剤担体とを含むこ
とを特徴とする腫瘍位置測定用組成物を提供す
る。詳細な議論本発明に使用される抗体は各種の腫瘍関連抗原
またはマーカー物質に特異性であり、他方本発明
方法に使用されるマーカー特異抗体フラグメント
はそのような特異抗体の開裂によつて製造され
る。該マーカーは、腫瘍によつて産生される物
質、細胞質内であれ、核内であれ、各種の機能質
内であれ腫瘍細胞内に蓄積する物質、または腫瘍
細胞の上もしくはまわりに蓄積する物質でよい。
それらは細胞内または細胞表面または細胞質マー
カーでよい。このような腫瘍関連マーカーのうち
には、Hebermanによる“Immunodiagnosis of
Cancer”，Fleisher Ed.および“The Clin−ical
Biochemistry of Cancer”，page347（Am.Assn.
Clin.Chem.1979），およびWoltsen et alの米国
特許第4150149に記載のものがある。腫瘍関連マーカーは前出のHerbermanにより、
腫瘍胎児抗原、胎盤抗原、腫瘍形成または腫瘍ビ
ールス関連抗原、組織関連抗原、臓器関連抗原、
逸所ホルモンおよび通常の抗原またはその変種を
含む多数のカルゴリーに分類されている。しばし
ば腫瘍関連マーカーのサブユニツトが高い腫瘍特
異性を有する抗体を上昇させるために有利に使用
される。例えばヒト絨毛ゴナンドトロピン
（HCG）のベーターサブユニツトは、非腫瘍物質
への大きく減少された交差反応性を有する抗体の
産生を促進する。本発明において有用な、それに
対する特異抗体を上昇させ得るこのような好適な
マーカーは、これらに限定されるものではない
が、アルフア胎児タンパク（AFP）、ヒト絨毛ゴ
ナンドトロピン（HCG）およびそのベーターサ
ブユニツト、結腸特異抗原−ｐ（CSAp）、がん胎
児性抗原（CEA）、前立腺酸性フオスフアター
ゼ、すい臓腫瘍胎児性抗原、胎盤アルカリ性フオ
スフアターゼ、妊婦ベーター１−グロブリン、上
皮小体ホルモン、カルシトニン、組織ポリペプチ
ド抗原、Ｔ−抗原、ベーター２−ミクログロブリ
ン、乳房腫瘍関連糖タンパク（MTGP）、ガラク
チオシルトランスフエラーゼ−（GT−）、
gp−52ビールス関連抗原、卵巣ろう腫がん関連
抗原（OCAA）、卵巣腫瘍特異抗原（OCA）、子
官頚管がん抗原（CA−58、CCA、TA−４）、塩
基性胎児性タンパク（BFP）、末端デオキシヌク
レオチジルトランスフエラーゼ（TdT）、細胞質
黒色腫関連抗原、ヒト星状細胞腫関連抗原
（HAAA）、通常グリオーマ抗原（CGA）、膠芽
胎児性抗原（GEA）、神経膠原線維酸性タンパク
（GFA）、通常髄膜腫抗原（CMA）、および腫瘍
脈管形成因子（TAF）を含む。マーカー特異抗体はこの分野でよく知られた慣
用方法によつて製造することができる。通常動
物、好ましくはネズミ、ウサギ、さらに好ましく
はヤギまたは霊長類に腫瘍関連マーカー物質を挑
戦させ、それに対しその免疫系をこれらマーカー
に特異性の抗体を産生することによつて反応させ
る。動物を出血させ、血液の免疫グロブリン分画
を単離し、そして好ましくは１回または２回以上
のアフイニテイークロマトグラフイーを含む各種
の慣用分離技術により特異性免疫グロブリンを単
離する。腫瘍関連マーカー物質に特異な抗体を上
昇させるための好適なこのような一般法は、特に
“Immunodiagnosis of Cancer”，Herberman
et al Eds.（Marcel Dekker，Inc.，NewYork
and Basel，1979）および“Tumor Markers”，
Sell，Ed.（Humana Press，Clifton，N.J.，198）
に記載されている。 CEA特異抗体は、とらわけPrimus et al，J.
Immunol.，118，55（1977）；Golden−berg et
al，supra；Primus et al，Cancer Res.，37，
1544（1977）；Goldenberg et al，
“Immunodiagnosis of Cancer，Part”，
Herberman et al，Eds.，pages265−306
（Marcel Dekker，Inc.，New York＆Basel，
1979）に報告されている当分野で公知の各種の方
法で製造することができる。前記の慣用技術によつて製造した抗体は通常抗
体の混合物であり、その一定割合が特異性である
が、しかし一般に非腫瘍関連または他の抗原に交
差反応性の抗体を可変割合で含有している。抗体
混合物のいくつかの成分がそれに対し交差反応性
である結合抗原を使用する繰り返しアフイニテイ
ークロマトグラフイーおよび結合した精製抗原を
含むカラムの通過によつて精製した抗体は、高い
特異免疫反応性を有し、しばしば70％近くまたは
それ以上へ達し、そして非腫瘍関連抗原または他
の抗原に対する交差反応性が15％以下となる。こ
れら抗体はそれらが上昇された抗原に対して実質
上モノ特異性であると考えられ、そして本発明に
おいて好適に使用される。腫瘍位置測定のため、高いマーカー特異免疫反
応性を有する抗体を使用することは特に有利であ
る。高い特異性は、標識抗体の高割合が腫瘍部位
を標的とし、小割合が非標的態様で分布されるこ
とを意味する。それ故標識抗体の少量を使用する
ことができ、患者の被曝量を減らし、そして標的
へ向わない抗体によるバツクグラウンド放射の低
いレベルは解像度を改善するであろう。このこと
はさらに他のどの方法でもしばしば困難または不
可能であるより小さい腫瘍を検出し得ることを意
味する。高度に特異なモノクローン性抗体は雑種
形成技術によつて製造することができる。このよ
うな抗体は通常精製を殆んどまたは全く必要とせ
ず、そして通常少なくとも75％の特異免疫反応性
を持ち、ある場合には95％以上の特異性を有す
る。このようなモノクローン性のハイブリドーマ
誘導抗体もまた本発明において使用するのに好適
である。好適な具体例において、モノクローン性
抗体は、サルに精製した腫瘍関連マーカーを挑戦
させ、抗体産生サルリンパもしくは臓細胞をヒト
もしくはマウス骨髄腫細胞と融合して雑種細胞を
つくり、次にこれを分離し、クローン化し、前記
マーカー物質に特異なモノクローン性抗体を生成
するそれらの能力について選定する。免疫グロブリンＧ（IgG）分画からのモノクロ
ーン性抗体はこの方法で得られ、そして本発明に
よる腫瘍検出、位置測定および治療のため使用さ
れるフラグメントを製造するために使用される。
Koprowskiの米国特許第4172124号のIgMモノク
ローン性抗体はこの方法に使用するために適して
いない。抗体フラグメントはＦ（ab′）₂と呼ばれる5Sフラ
グメントを与えるように抗体をペプシンで酵素分
解することによつて製造し得ることが知られてい
る。このフラグメントはさらにチオール還元剤
と、場合によつてジサルフアイド結合の開裂から
生ずるスルフヒドリル基のブロツキング基を使用
して開裂し、3.5SFab′1価フラグメントを生成さ
せることができる。その代りに、パパインを使用
する酵素分解は直接２個の１価Fabフラグメント
および１個のFcフラグメントを生成する。これ
らの方法は特に米国特許第4036945号およびその
引用文献に、そしてNisonoff et al，Arch.
Biochem.Biophys.，89，230（1960）；Porter，
Biochem.J.，73，119（1959）；Edelman et al，，
“Methods in Immunology and
Immunochemistry，”Vol.1，422（Acad.
Press.1967）に記載されている。抗体を開裂する他の方法、例えばFabフラグメ
ントのそれ以上の開裂または他の酵素もしくは化
学的手法の使用も使用することができる。それら
の親抗体がそれに対して上昇された腫瘍関連マー
カーに対して特異性を保持しているフラグメント
だけがこの方法に使用される。混成抗体フラグメントは異なる抗体の還元的開
裂から生ずるFab′フラグメントの酸化的結合に
よつて製造された。これらの一部分はもとの抗体
がそれに対して上昇された抗原の両方への特異性
のフラグメントを含有するであろう。これは二つ
の異なる抗体のペプシン分解によつて製造された
二つの異なるＦ（ab′）₂フラグメントを混合し、
Fab′フラグメントの混合物を生成するように還
元的に開裂し、次にもとの抗原のそれぞれへ特異
なFab′部分を含む混成フラグメントを含むＦ
（ab′）₂フラグメント混合物を生成するように酸化
してジサルフアイド結合を再生成させることによ
つて有利に実施することができる。このような混
成抗体フラグメントの製造法は、Feteanu，
“Labeled Antibodies in Biology and
Medicine”pages321−323（McGraw−Hill Int.
Bk.Co.，New York et al，1978）；Nisonoff et
al，Arch.Biochem.Biophys.，93，470.1961）；
Hammerling et al，J.Exp.Med.，128，1461
（1968）に記載されている。以下の議論において、「抗体」なる語は断わり
のない限りこれまで記載したような抗体および抗
体フラグメントを包含する。抗体は当分野で公知のいくつかの手法のいずれ
かによつても標識することができる。標識技術の
広い範囲がFeteanu，“Labeled Antibodies in
Biology and Medicine”，pages214−309
（McGraw−Hill Int.Book Co.，New York et
al，1978）に記載されている。種々の金属ラジオ
アイソトープの導入は、Wagner et al.，J.Nucl.
Med，，20，428（1979），Sundbery et al，J.
Med.Chem.，17，1304（1974）；Saha et al，J.
Nucl.Med.，６，542（1976）の方法によつて達成
することができる。以上は当分野で公知のタンパ
クを放射標識するための多数の方法の数例に過ぎ
ない。使用するラジオアイソトープのうち、ガンマ放
射体、陽電子放射体、Ｘ線放射体、および螢光発
光体が位置測定および／または治療用に好適であ
り、一方ベーター放射体およびアルフア放射体も
治療に使用することができる。抗体を標識するた
め好適なラジオアイソトープはヨウ素−131、ヨ
ー素−123、ヨー素−126、ヨー素−133、臭素−
77、インジウム−111、インジウム−113m、ガリ
ウム−67、ガリウム68、ルテニウム−95、ルテニ
ウム−97、ルテニウム−103、ルテニウム−105、
水銀−197、水銀−203、レニウム−99m、レニウ
ム−105、レニウム−101、テルル−121m、テル
ル−112m、テルル−125m、ツリウム−165、ツ
リウム−167、ツリウム−168、テクネチウム−
99m、およびフツ素−18を含む。ハロゲン標識抗
体もしくはフラグメントおよび／または正常免疫
グロブリンもしくは対応するフラグメントは、実
質上同一の運動性および分布と、そして類似の代
謝を持つであろうから、ハロゲンは標識として多
かれ少なかれ互換性を持つて使用することができ
る。抗体標識のための好適な技術は、Greenwood
et al，Biochem.J.，89，114（1963）によつて報
告され、McConahey et al，Int.Arch.Al−lergy
Appln.Immunol.，29，185（1969）によつて修正
されたように、放射性ヨー化カリウムまたはナト
リウムと抗体との混合物をクロラミン−Ｔで処理
する酸化法を用いて、ヨー素−131（Ｉ−131）ま
たはヨー素−123（Ｉ−123）で標識することを含
む。これは試薬の割合および反応条件に依存し
て、抗体分子上の、恐らくチロシン残基上の、多
分トリプトフアンおよびフエニルアラニン残基上
の水素原子をヨー素原子で直接置換する結果を生
じる。一般に、抗体へその免疫特異性を破壊すること
なくできるだけ高い割合の放射性標識を導入する
のが望ましい。非常に多数の研究者は抗体１分子
当りヨー素原子1.5ないし２個以上の直接置換に
よる導入は不利であると考えていたが、今や抗体
１分子当りヨー素を少なくとも2.5および好まし
くは平均５ないし10原子直接置換して導入するこ
とは、特に抗体が標識前高度にマーカー特異性で
ある場合有利であることが判明した。この場合、
高度の標識化の結果として５ないし33％の抗体特
異性の低下さえも高い活性の方が上廻り、実質上
より少量の標識抗体の使用を許容する。前記した
ように、高活性の高い特異性抗体の使用は効率的
な位置測定および増大した解像性を結果する。こ
の増加した活性と減少した特異性とのバランスは
抗体１分子当り平均ヨー素10原子まで有利で、そ
の後は特異性の減少が高活性の利益を上廻る。放
射性標識を導入するための他の方法を使用するこ
とにより、減少した免疫特異性に受容できない価
格を支払うことなしに抗体フラグメントに対する
標識の割合をさらに増加することが可能であろ
う。それ以上の改良は、抗体上の抗原結合部位が
保護されることを確実にするため、放射性標識化
を特異抗原の存在下において実施することによつ
て達成することができる。該抗原は標識化後分離
される。２価混成抗体フラグメントの実例、例えば２つ
の異なる腫瘍特異抗体のそれぞれからFab′フラ
グメントの化学的結合によつて得られるＦ（ab′）₂
抗体フラグメントを以下に示す。表１は、検出お
よび治療の両方に対しそれらが有利に使用される
好適なそのような２価混成体および腫瘍タイプの
例示リストを与える。１番目のカラムは混成体の
二つのFab′成分がそれに対して特異性である二
つの抗原を示し、各混成体はそれぞれの抗原性決
定因子に対し特異性の一つのフラグメントを有す
る。いくつか場合において抗体は特異性を増加さ
せるため腫瘍関連抗原のより小さいフラグメント
に対して上昇されるであろう。例えばHCGのベ
ーターサブユニツトに対して上昇された抗体は
HCG自体に対して上昇させた抗原よりも好まし
い。２番目のカラムは各ハイブリツドタイプを優
先的に濃縮する腫瘍タイプを示す。

【表】

【表】表１に示したような混成フラグメントは多数腫
瘍タイプまたは細胞の検出および位置測定のため
単一ラジオアイソトープで標識するか、または治
療のため単数もしくは複数のラジオアイソトープ
で標識することができる。さらにこのような混成
体は検出のためあるラジオアイソトープで、そし
て治療のため１種またはそれ以上のアイソトープ
で、例えばあるラジオアイソトープおよび／また
はホウ素含有フラグメントで標識することがで
き、そのため位置測定された腫瘍は以下記載の態
様で熱中性子で照射されることができる。より小さいマーカー特異性フラグメントを生成
するように抗体からFcフラグメントを除去する
ことは、フラグメントの移動度およびその血液−
脳障壁通過能力を容易にするより小さい分子量を
有する分子を生成するという利益を有する。加え
て、Fcフラグメントは抗体の主な過アレルゲン
性および非特異的結合の大部分に責任がある。従
つてその開裂は抗体の注射、特に多数の腫瘍の造
影または腫瘍放射線療法のための反復注射に対す
るアレルギー反応の危険を減らす。抗体フラグメ
ントの運動性は全天然免疫グロブリンよりももつ
と速く、そして腫瘍にもつと特異的に結合するの
で、減算法技術は省略するか、または特定の状況
で使用するため修正することができる。加えて、
特定の動脈によつて供給された腫瘍への標識した
検知剤のもつと直接的な動脈内適用のための標識
抗体の使用は、腫瘍検出および腫瘍放射線療法の
両方のため、このプロセスの重要な機会を提供す
る。腫瘍位置測定、検出および治療のための単一製
剤は標識抗体フラグメントの混合物を使用するこ
とができる。該混合物は、位置測定および解像度
を向上させるため同一腫瘍タイプに関連する異な
る抗原に特異なフラグメントを使用することがで
きる。その代りに広い腫瘍特異性を有するフラグ
メントの混合物を使用して、種々の腫瘍タイプの
広範囲スクリーニングを実施することができる。混成フラグメントの使用に同様に、同一もしく
は異なる腫瘍または腫瘍細胞タイプに関連する抗
原に対し特異な標識抗体の混合物を使用してもよ
い。これはある場合に検出、位置測定および／ま
たは治療を向上させることができ、そしてまた２
種以上の腫瘍または腫瘍細胞タイプについての広
いスクリーンの範囲を増加することができる。放射性標識特異抗体の投与後24時間後において
のみ通常腫瘍位置測定を可能とする以前公知の方
法とは対照的に、この改良された減算技術は、放
射性標識特異抗体および放射性標識正常免疫グロ
ブリンの同時投与後24時間以内に腫瘍検出および
位置測定を可能とする。腫瘍位置測定は、抗体／
免疫グロブリン対の注射後２時間で、投与後６，
12，18および24時間において改良された解像度を
もつて達成することができる。抗体フラグメント
は大変速く組織中に拡散しそして一層速く局在化
されるので、腫瘍検出および位置測定は標識フラ
グメントの注射後短時間で達成することができ
る。血液プールまたは間質性体液中に標識フラグメ
ントまたはそれらの代謝物が蓄積することによる
放射能は、腫瘍関連マーカーへ特異性の標識抗体
フラグメントを使用する腫瘍位置測定の解像度を
著しく減少させることがあり得る。そのような場
合には、フオト走査前に被検者へ参照物質を注射
するのが有利である。参照物質はマーカー特異抗
体フラグメント標識と異なるエネルギーで放射
し、そしてフオト走査装置で独立に検出し得るラ
ジオアイソトープで放射標識される。参照物質の
活性のレベルは非標的指向特異抗体フラグメント
によりバツクグラウンド活性の測定に使用され、
このバツクグラウンド活性は次に特異抗体の全活
性から減算され、実質上標的指向腫瘍関連抗体の
みの活性の測定を許容する。 Goldenberg et al，N.Eng.J.Med.，298，1384
（1978）に報告された成功したヒトがんの非侵入
的ラジオ免疫検知法においては、減算技術が成功
的位置測定のために必要でることを示した。しか
しながら使用された減算技術は本発明のそれと実
質的に相違する。参照方法では、放射性ヨード化
した抗CEA抗体が注射され、そしてテクネチウ
ム−99m標識ヒト血清アルブミンおよび過テクネ
チウム−酸テクネチウム−99mが各造影走査前に
静注された。像はガンマシンチレーシヨンカメラ
で得られ、得られたデータはミニコンピユーター
に記憶される。非標的区域におけるTc−99m活
性に対するＩ−131活性の比はバツクグラウンド
非局在抗体活性のための比較標準を与えた。これ
は他の位置における非標的指向特異抗体活性の測
定を許容し、これは全特異抗体活性から減算さ
れ、局在化された標的指向抗体の活性値が得られ
た。本発明は適当な参照物質のうちで、Tc−99m
標識正常免疫グロブリンＧまたはそのフラグメン
トおよびTc−99m標識イオウコロイドの使用を
含む。しかしながら好ましくは参照物質は、対応
する正常な無関係な免疫グロブリンＧ（IgG）か、
または腫瘍位置測定剤として使用した特異抗体フ
ラグメントを製造するために使用したものと同一
もしくは異なる種からの対応するフラグメントで
ある。この正常免疫グロブリンＧは、好ましくは
特異抗体を標識するために使用した同じ元素の異
なるアイソトープで放射標識され、そして好まし
くは放射標識されたマーカー特異抗体と同時に注
射される。これは参照物質として標識特異抗体と
実質上同じ結合、分布および代謝動力学性を有す
る分子種を使用するという利益を有する。その結
果一回だけの参照物質の注射が必要で、そして増
加した解像度が得られる。正常IgGはそれが対応
する特異抗体と同じ方法で製造され、標識され
る。一方は特異抗体を標識するために使用すること
ができ、他方は正常免疫グロブリンを標識するた
めに使用されるラジオアイソトープの適当な対
は、ヨー素−131とヨー素−123、インジウム−
111とインジウム−113m、ガリウム−67とガリウ
ム−68、ルテニウム−97とルテニウム−103、ま
たは水銀−197と水銀−203を含む。ヨー素は化学
的置換反応により直接導入し得るため、そして放
射性でそしてフオト走査装置を使用して検出し得
る少なくとも５種類のアイソトープを有するの
で、ヨー素は、本発明方法に使用するため特異抗
体フラグメントおよび正常免疫グロブリンＧ参照
物質の両方を放射標識するのに好適である。有利
には、ヨー素−131が特異抗体を標識するために
使用され、ヨー素−123が正常免疫グロブリンを
標識するために使用される。発生する放射はガン
マーシンチレーシヨン検出器の２つの異なるチヤ
ンネル上に別々に検出される。得られる走査データはミニコンピユーターに好
都合に記憶され、そしてその非標的区域における
標識参照免疫グロブリンに対する比を上廻る、放
射標識特異抗体の過剰蓄積区域を決定するため前
述の減算法が実施される。これらの値は関連した
出力信号、有利にはカラービデオスクリーン上の
カラーの変化を発生させるために使用することが
できる。フオト走査装置はコンピユーター断層放
射線写真能力を備えることができる。高い活性と
許容し得る免疫特異性との間に最大のバランスを
与えるように標識した高度にモノ特異性で、好ま
しくはモノクローン性の抗体を使用するこの高度
に能率的な減算技術は、著しく改良された解像度
の腫瘍位置測定および検出方法を提供する。勿論、高度に標識した、高度に特異性抗体と本
発明の改良された減算技術の組合せはもとつ高い
解像度を導びく。好適な具体例において、実質上
モノ特異性抗体が抗体１分子あたりヨー素が平均
少なくとも2.5原子、好ましくは５ないし10原子
導入されるようにＩ−131またはＩ−123で放射標
識され、そして生成した高度に標識されたモノ特
異性抗体は本発明に従つて注射される。抗体１分
子当り少なくとも2.5および好ましくは５ないし
10原子の平均ヨー素含量へＩ−131またはＩ−123
で放射標識されたモノクローン性特異抗体の使用
も好適である。さらに改善された解像度は、減算技術において
参照物質として、放射標識された精製正常免疫グ
ロブリンを使用することによつて得られる。正常
グロブリンはグロブリンの混合物であり、そのあ
るものは放射性抗体がそれへ向けられる特異抗原
へ結合されることができる。従つて問題のマーカ
ーに対する反応性を除去するため、減算剤として
使用すべき正常グロブリンを精製することが望ま
しく、そのような一精製法は正常免疫グロブリン
を好ましくは固体吸着剤上の特異抗原で吸着し、
抗原と反応するグロブリンをカラム上に残し、そ
して通過する物質は非特異性減算剤として標識す
るためにもつと好適となるであろう。モノクロー
ン性非特異免疫グロブリンまたは骨髄腫タンパク
自体は、標識および減算剤として使用のために所
望の純度を持つであろう。本発明の減算技術を使用するとき、高い放射活
性と高い特異性とのバランスは、抗体の対応して
高いマーカー特異免疫反応性をもつて、放射性標
識のいくらか低い程度の側においてもつと破壊さ
れる。再びマーカー特異免疫反応性が高い程、標
識化は高くなるが、抗体性質の有益なバランスは
なお維持される。このように少なくとも70％、好
ましくは少なくとも80％のマーカー特異免疫反応
性と、15％以下、好ましくは10％以下の交差反応
性を有する実質上モノ特異性の抗体は、高度に効
果的な位置測定を許容するように標識後もなお充
分な特異性を保有する一方、抗体１分子当り2.5、
好ましくは５ないし10ヨード原子程度へ、Ｉ−
131またはＩ−123で標識することができる。改良された減算技術を使用しない、しかし好ま
しくは使用する本法の使用は、腫瘍位置の連続
的、反復的、または随時的監視を許容する。これ
は特に手術前に腫瘍の診断および期決定との組合
せに利益を有する。加えて、この方法はどの程度
完全な腫瘍除去が達成されたかの徴候として、手
術中または手術後に有用である。転移の場合、特
に小さい拡散転移の増殖が認められた場合、この
方法の高い解像度は術後療法のための標的区域の
同定を許容する。これは本発明の治療方法または
他の技術、例えば化学療法、照射処置もしくは多
モード療法を使用して実施することができる。本発明の抗体は注射組成物の形で有利に投与さ
れる。一般的スクリーニングのため、そして位置
測定および治療の多数のタイプのため、注射は静
脈内、動脈内または包膜内注射であろう。注射し
得る抗体溶液は静脈、動脈または脊髄液中に２分
ないし約１時間のコースにわたり、好ましくは静
脈内または動脈内注入のため10分ないし20分にわ
たつて投与されるであろう。ある場合には、皮
下、粘膜下組織、または体腔内投与が有利であ
る。腫瘍が既知の接近し得る動脈から供給される
場合は、動脈内投与が治療のために好ましい。動
脈内ルートは製剤の長い注入時間、例えば24時間
またはそれ以上を使用し得る。加えて包膜内投与
または頚動脈内へのフラグメントの注射は脳内に
所在する腫瘍に使用することができる。皮下、粘
膜下組織または体腔内投与は皮膚の特定区域およ
び／または特定の体腔へ近い区域に限られた腫瘍
に有益である。本発明による典型的な注射組成物は、ヒト血清
アルブミン34mg（１％米国局方：パークデビス
社）と、0.9％NaCl含有0.04Mリン酸緩衝液（PH
7.4、バイオウエア社）１ml当り放射標識された
抗体１ないし500μｇを含有する。本発明の減算
法技術が使用される場合は、特異抗体の重量にほ
ぼ等しい放射標識した正常イムノグロブリンの量
を含有する。他の慣用の薬剤学的に許容し得る注
射用担体も、包膜内、皮下、粘膜下組織または体
腔内注射のため、および静脈内または動脈内注射
のためのように指示された場合に使用することが
できる。当業者はさらに熟考することなく、前記説明を
用いて本発明をその全範囲に利用することができ
るものと信ぜられる。従つて以下の特定の好まし
い具体例は単に例示であり、開示の残余の部分を
限定するものではないと解すべきである。以下の
実施例において、すべての温度は未補正の摂氏度
であり、断わりのない限りすべての部および％は
重量による。これら実施例で使用される抗体は高度は特異性
で、そして慣用の免疫化の後、補体を不活化し、
血球凝固成分を除去するため吸着し、そして交差
反応性抗原および特異抗体に対してアフイニテイ
ー精製して調製するか、またはハイブリドーマ誘
導モノクローン性抗体のどちらかである。実施例１ ¹³¹I−抗CEA IgG（ヤギ）の調製 (a) CEAはNewman et al，Cancer Res.，34，
2125（1974）の方法により、結腸がんの肝転移
から高純度で得られる。 (b) 精製CEA乾燥重量0.5mgをメチル化ウシ血清
アルブミン（シグマ社）２mgを含む水２ml中に
溶解し、CEA溶液を完全なフロインドアジユ
バント（デイフコ社）の等容積で乳化する。 CEA接種物の等量を健康ヤギの首の別々の
２部位に皮下注射する。注射は２週間置きに最
後の注射後14日後に採集した抗血清のラジオイ
ムノアツセイ（RIA）が抗CEA力価１：10⁶以
上を示すまで投与される。次にヤギから血液を無菌的に採取し、パイロ
ージエンを含有しない遠心試験管へ移し、そし
て遠心する。抗CEAは−20℃で貯蔵する。ヤギ抗CEAの補体は56℃で１時間インキユ
ベートすることによつて不活化し、そしてそれ
以上血球凝固活性が検出できなくなるまで、洗
浄レパツクしたAB型ヒト赤血球（RBC）と、
血球凝固活性定量から計算した血清／RBC比
で繰り返して混合することにより、抗血液グル
ープを除去する。吸収した抗CEA血清は次に
0.1Mリン酸緩衝液PH7.0（PO₄）の数容積に対し
て透析される。 (c) 結腸がん抗原（CCA−）免疫吸着体は、
正常肺の過塩素酸抽出物の60000分子量分画を
慣用の技術を用いて臭化シアン活性化セフアロ
ーズ4B（フアルマシア社）へ結合させることに
より調製される。結合は４℃でゆるやかにかき
まぜながら一夜進行を許容される。CCA−
−免疫吸着体は0.05Mホウ酸緩衝液PH8.4で洗
浄され、0.1Mリン酸緩衝液PH8.0中の1M2−ア
ミノエタノールの４容積中に再懸濁される。ス
ラリーは室温で１時間混合され、ロ過され、
PO₄で洗浄される。 CCA−免疫吸着体カラムが調製され、10
％（Ｖ／Ｖ）正常ヤギ血液（ギブコ社）２ml、
次いで3Mチオシアン酸アンモニウムの約１カ
ラム容積を前循環し、そして0.1Mリン酸緩衝
液PH7.0で再平衡化される。 CCA−−免疫吸着体は自動クロマトグラ
フイーシステムへ挿入され、そして全体のシス
テムが非発熱原性の無菌PO₄で完全に洗浄され
る。緩衝液容器はチオシアン酸アンモニウムお
よび透析物を含む容器で取り替えられる。吸着された抗CEA血清はカラムの空隙容積
の2/3の容積へPO₄で希釈され、そしてカラム
を通る１サイクル毎に抗血清の適当量を含有す
る。この希釈した抗血清の体積はカラム中へ適
用され、そして１カラム空隙体積の全容を与え
るのに充分なPO₄で洗浄される。抗血清は室温
で20分間インキユベートすることが許され、次
に吸着されない分画である特異抗CEA血清が
カラムからPO₄で溶離される。システムは抗
CEA血清の第２の部分標本を適用することに
より、自動的に次のサイクルを開始する。サイ
クルの回数は抗血清の全ロツトを処理するよう
にセツトされる。抗CEA血清の部分標本が抗血液のもとの容
積へ濃縮され、そして免疫拡散によつて再テス
トされる。抗血清は参照CEA、CCA−製剤、
正常ヒト組織抽出物および血漿に対してテスト
される。もし抗血清がCCA−製剤、血漿ま
たは正常ヒト組織抽出物に陽性反応を有するな
らば、それはCCA−免疫吸着体カラムにリ
サイクルされる。 (d) CEA−免疫吸着体カラムは、CCA−免疫
吸着体と同じ結合操作により、精製CEAを臭
化シアン活性化セフアローズ4Bへ結合し、前
記(c)のようにカラムを調製し、前循環し、平衡
化することによつて調製される。 CEA吸着体カラムは自動化されたクロマト
グラフイーシステムへ導入され、そして非発熱
原性のPO₄で完全に洗浄される。各サイクル毎
に適用すべき抗CEA血液の量はラジオイムノ
アツセイ定量をもとに計算され、抗血清のサン
プルが希釈され、適用され、そしてCCA−
免疫吸着体カラムと同様にインキユベートされ
る。すべての非反応性免疫グロブリンを含んで
いる血清タンパクはカラムからPO₄で溶離さ
れ、そして吸着されない分画として採取され
る。特異抗CEA IgGは解離されそしてPO₄中3M
チオシアン酸アンモニウムでカラムから溶離さ
れ、そして吸着された分画として採集される。
チオシアン酸アンモニウムの微量のすべてを除
去するため、吸着された分画はPO₄中1M尿素
および10％グリセロールに対し、中空繊維透析
ユニツト（アミコン社またはビオラツド社）の
使用によつてインライン透析にかけられる。特
異抗体の解離のための別法は、混乱剤としてグ
アニジン塩酸塩と、脱塩のためセフアデツクス
G25ゲルロ過クロマトグラフイーを使用する。吸着された分画は４℃でPM30膜（アミコン
社）による限外ロ過により、ゲルロ過クロマト
グラフイーを容易にする体積まで濃縮される。
例えば抗CEA血清の100mlのロツトは約20mlへ
濃縮される。濃縮液は50mMリン酸緩衝食塩水
（PBS）PH7.5の100容で４回、各４時間透析さ
れる。抗CEA IgG製剤は無菌のパイロージエ
ン不含血清バイアル中へ無菌ロ過される。部品
標本がRIAおよび免疫拡散による品質管理試験
のために保存される。 (e) セフアクリルＳ−200（フアルマシア社）カラ
ムがゲルを無菌のパイロージエン不含50mM、
PBS、PH7.5で５回洗浄することによつて調製
される。カラムは180℃で３時間乾熱滅菌され
る。使用カラム寸法は抗体のロツトサイズに応
じて2.6×90cmか、または5.0×90cmである。次
にカラムはカラムの３倍容のPBSで洗浄され
る。ヤギ抗CEA IgGのロツトはカラムに適用さ
れ、そしてPBSで６ｍ／cm²／時間の流量にお
いて溶離される。IgGタンパクを含有する分画
がプールされ、そして約５mgIgGタンパク／
ml、Ｅ１％１cm＝14（280mμ）に濃縮され、PBSに
対して透析され、0.2ミクロンMillexユニツト
（ミリポア社）で無菌ロ過され、そして保存剤
としてアジ化ナトリウムを添加して約５mgIgG
タンパク／mlの１ml部分標本の形で冷蔵され
る。 (f) ¹³¹IのlmCi当り7.2なにし16.8μｇIgGのヤギ抗
CEA IgGを¹³¹I（アマーシヤムーサール社）を
含む放射性核種バイアル中へ注入する。クロラミンＴおよびメタ重亜硫酸ナトリウム
溶液は、それぞれクロラミンT10mgおよび重亜
硫酸塩50mgを含む２個のバイアルのそれぞれ
へ、無菌のパイロージエン不含0.04Mリン酸緩
衝液PH7.4の５mlを注入することによつて調製
された。クロラミンＴは10μｇ／mCi¹³¹Iの割合
で放射性核種バイアル中へ注入された。クロラ
ミンＴの５倍量のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液
は、クロラミンＴの注入後正確に90秒後にバイ
アル中へ注入される。混合物は無菌注射器で反
応バイアルから除去され、反応バイアルは１％
正常ヒト血清アルブミンでリンスされ、リンス
液は反応混合物と合併された。 ¹³¹I抗CEA IgGのサンプルが事前にPBS中１
％正常ヒト血清アルブミンで平衡化されたPD
−10セフアデツクスＧ−25カラムに適用され、
PBS中１％正常ヒト血清アルブミン約4.5mlで
溶離され、シールドされたガンマ検出器（Eb
−erline社）でモニターされ、貯蔵および使用
のため採取され、あらかじめ定めた濃度に希釈
される。生成する¹³¹I−抗CEA IgGは抗体１分子当り
平均ヨー素３ないし７原子を有する。各バツチ
からの無作為部分標本が無菌性、発熱原性、毒
性およびその他の品質管理変動について別々に
テストされる。実施例２モノクローン性¹³¹I−抗CEA IgGの製造雌６月令のBalb／Ｃマウスに、がん胎児性抗
原10ないし100μｇを腹腔内注射する。その場合
CEAは等容積（10−100μ）の不完全フロイン
ドアジユバント中に混合される。これは１週間後
とそして２週間後に繰り返されるが、最後はアジ
ユバンドなしで静脈内ルートが用いられる。３日
ないし４日後、マウスは頚部脱臼により殺され
る。与えられた抗原に対する抗体を得るための最
適時期は、抗原、投与ルート、免疫化のタイミン
グ、それに最終の増強注射とひ臓細胞除去の間の
間隔によつて変化する。ひ臓を除去し、そして室温で、血清不含培地
か、または20％ウシ胎児血清を加えたダルベツコ
の修正イーグル培地（DMEM）を収容する60mm
ペトリ皿中に入れ、そして細胞を分散するためは
さみでミンチする。細胞はVortexミキサー上で
１−２分かきまぜることによりさらに遊離され
る。ひ臓細胞は円錐形遠心試験管へ移され、IEC
−MS2遠心機中で1000rpmにおいてペレツト化さ
れ、上清が除去され、ペレツトをたたいてほぐ
し、そして赤血球を溶解するため10分間冷たい
0.17NH₄Cl5ml中に再懸濁する。20％ウシ胎児血
清添加の冷却したDMEMを加え、そして細胞を
ペレツト化し、そして再び20％ウシ胎児血清を添
加したDMEM10ml中に懸濁する。融合のために使用した骨髄腫細胞系統は、高グ
ルコース（4.5ｇ／）および20％ウシ胎児血清
添加DMEM中の静止懸濁培養物に、５ないし10
％CO₂中、100000ないし1000000／mlの細胞濃度
において保存される。骨髄腫（形質細胞腫）細胞
系統は、SvastiおよびMilstein，Biochem.j.，
128，427−444（1972）により報告された。
MOPC−21から誘導されたBalb／Ｃ形質細胞腫
であるP3−X63−Ag8か、Faz−ekas de St.
Groth＆Scheidegger，Basle Institute of
ImmunologyによるFOとして知られるその誘導
体か、またはMargulies et al，Cell，８，405−
415（1976）によつて報告された。MPC−11から
誘導されたBalb／Ｃ系統である45.6TG1.7である
ことができる。これら系統のすべては酵素ヒポキ
サンチンフオスフオリボシルトランスフエラーゼ
（HPRT；E.C.2.4.2.8）を欠き、そしてそのため
Littlefi−eld，Science，145，709−710（1964）
に記載されているように、ヒポキサンチン、アミ
ノプテリンおよびチミジンを含有する選択培地中
で死滅する。免疫化した動物から得られるひ臓細胞は、次に
Gelferet al，Somatic Cell Genetic.，３，231
−236（1977）の方法の採用によるポリエチレング
リコールを使用することにより、形質細胞腫細胞
と融合される。例えば30％ポリエチレングリコー
ル溶液は、無菌ポリエチレングリコール4000（メ
ルク社、分子量約4000）（ポリエチレングリコー
ル0.5ｇ＋ジメチルスルホキシド（DMSO）0.05
ml＋蒸留水0.5ml）と、血清なしのDMEMとを41
℃で加熱し、そしてポリエチレングリコール３ml
を血清なしのDMEMPH7.4−7.6の７mlと混合する
ことにより調製され、そして使用まで37℃で保存
される。融合は室温で行われる。骨髄腫細胞
（10⁶−10⁷）は血清を含まない培地で２回洗浄さ
れ、50ml円錐底遠心試験管（フアルコン2070）中
のひ臓細胞１−３×10⁷−１−３×10⁸と混合され
る。細胞は250×ｇで５分間遠心され、そして上
清液は注意深く吸引される。ポリエチレングリコ
ール液の0.2ml量が加えられ、そして試験管は細
胞を再懸濁するため手でゆつくりかきまぜられ
る。次に細胞は250×ｇで３分間、そして再度400
×ｇで３分間遠心され、そしてさらに３分間静止
状態に保たれる。細胞はポリエチレングリコール
に約８分曝される。その後で約５mlの血清を含ま
ない培地が試験管へ加えられ、細胞がゆつくり再
懸濁され、そして250×ｇにおいて５分間遠心す
ることにより再ペレツト化される。上清を除去
し、そして細胞を血清含有培地20ml中に再懸濁
し、そしてHAT培地がそれへ添加されるマイク
ロプレートに移される前に加湿したインキユベー
ター中37℃で48時間インキユベートされる。その
代りに、細胞は、DMEM、10％NCTC109培地
（マイクロバイオロジカル、アソシエイツ社）、20
％ウシ胎児血清（ギブコ社）、２単位ウシインシ
ユリン／ml（シグマ社）、0.45mMピルベート、
1mMオキザロアセテート、および必要に応じ抗
生物質よりなる培地30ml中に直接懸濁されるチミ
ジン（1.6×10^-5M）およびヒポキサンチン（１
×10^-4M）が添加される。この培地中の細胞は６
個のマイクロプレートにウエル当り１滴（約50μ
）で分配される。次の日にチミジンとヒポキサ
ンチンを含有し、今回アミノプテリン（８×
10^-7M）を加えた上で規定した培地の１滴を各ウ
エルへ加える。上の培地を６ないし７日後２滴加
え、クローンは顕微鏡的に10ないし20日で出現す
る。ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン
（HAT）は融合直後または後で加えることがで
きる。得られる雑種の数の改善は各マイクロウエ
ルヘフイーダー層を加えるときに達成される。
こゝではヒト胎児線維芽細胞が4500rで照射され、
そしてこのような細胞1000−2000が各ウエルへ融
合の前日または融合した細胞へ直接加えられ、そ
してそれらがマイクロウエル中にそのように分配
される。顕微鏡的にクローンが出現した後、培地
の大部分を除去し、そして新しい培地を加えるこ
とによつて交換される。２回目の培地交換後、培
地はそのまゝに少なくとも４日間放置され、次に
慣用定量法により抗体活性および特異性のアツセ
イのために集められる。 150mmプレートまたはローラーボトルから収穫
された消費培養培地から多量の抗体が得られる。
培地は中空繊維濃縮器（アミコン社）によつて後
で濃縮される。また２ないし３週間前に約10億の
クローンしたハイブリドーマ細胞を注射された無
胸腺（無毛）マウス（nu／nu）の腹水からも得
られる。腹水は各マウスの腹腔を食塩水であふれ
させることによつて食塩水で希釈され、そして各
マウスからの希釈液はプールされる。モノクローン性抗CEA IgGは、実施例１(f)の
ようにＩ−131で放射標識される。実施例３ ¹²³I−IgG（ヤギ）の製造正常ヤギ免疫グロブリンＧ（IgG）マイルス社）
を臭化シアンで結合したCEAに対してアフイニ
テイー精製し、そしてＩ−131の代りにＩ−123を
用い、比放射能の差に対応して試薬の量を比例的
に変更することを除いて、実施例１(f)の操作を用
いてＩ−123で放射標識する。標識した抗体の比
放射能を例えば100−500μCi／μｇに調節するた
め担体ヨー素を添加することができる。添加した
担体ヨードの量は、抗体当りのヨー素原子の与え
られた数のため、標識した抗体分子の比放射能を
決定するであろう。実施例４（参考例） ¹³¹I−抗CEA−¹⁰B IgGの製造 (a) 実施例１または２で製造した抗CEA IgGを、
Hawthorne et al，J.Med.Chem.，15，449
（1972）の操作を使用して、天然存在比のホウ
素−10アイソトープ（20％）を有するＩ−（３
−アミノフエニル）−１，２−ジカルバクロソ
ードデカルボラン（12）のジアゾニウム塩の20
倍モル過剰と反応させる。得られる抗体は、平
均して抗体分子当り２ないし10個のジアゾ結合
アルボラン残基、または４ないし20のホウ素−
10原子を有する。 (b) 前記(a)部の抗CEA−¹⁰B IgGを実施例１(f)と
同様にＩ−131で放射標識し、抗体分子当りヨ
ー素１ないし10原子平均を導入する。実施例５注射し得る組成物の製造以下に示すように無菌のパイロージエン不含溶
液が調製される。 (a) 無菌溶液はml当り次の成分を含有する。 (1) ヒト血清アルブミン（HSA）（１％、米局
方、パークーデービス社）34mg (2) 0.04Mリン酸緩衝液PH7.4（バイオウエア
社） (3) 0.9％NaCl (4) 実施例１によつて製造した¹³¹I−抗CEA
IgG（ヨー素平均約５原子／分子、比放射能
約80μCi／μｇ）10μｇ実施例１の標識抗体は20μｇ／mlの濃度にお
いて溶液(1)，(2)および(3)中に貯蔵され、そして
この溶液を調製するためリン酸緩衝液（PBS）
中１％HSAの等容で希釈される。 (b) 実施例３で調製した¹²³I−IgGを15.1μｇ／ml
余分に含有することを除いて(a)部の操作によつ
て無菌溶液が調製される。比放射能500μCi／
μｇの¹²³I−IgGは10.2μｇ／mlの濃度で１％
HSAを含むリン酸緩衝液中に貯蔵される。こ
の溶液の等容を(a)部の操作中のPBS中１％
HSAの代りに使用する。 (c) 抗体が実施例２によつて製造し、20μｇ／ml
の濃度でPBS中１％HSAに貯蔵され、そして
比較し得る活性を有する¹³¹I−抗CEA IgGであ
ること以外(b)部の操作による無菌溶液。 (d) 抗体が実施例４によつて製造され、抗体分子
当り平均ジアゾ結合したカルボラン残基５個と
ヨー素１原子を有し、そして約16μCi／μｇの
比放射能を有する¹³¹I−抗CEA−¹⁰B IgGであ
ること以外(b)部の操作による無菌溶液。最終溶
液は抗体50.4μｇ／mlを含有する。実施例６腫瘍位置測定放射性ヨード化した抗CEA IgGを腫瘍の疑い
ある患者に投与する。患者はヤギIgGまたは骨髄
腫IgGに対するアナフイラキシー過敏症に対して
事前テストされる。Ｉ−131またはＩ−123の甲状
腺摂取を阻止するため、ルゴール液（ピユアパツ
ク社）を口から、放射能標識した抗体の注射１日
前から開始して７日間、５滴づつ１日２回投与す
る。位置測定はGoldenberg et al，N.Eng.J，
Med.，298，1384（1978）の方法により、無菌生
理食塩水20ml中実施例５(b)または５(c)によつて製
造した¹²³I−IgGを含有する¹³¹I−抗CEA IgGの
溶液3.5mlを10分ないし45分を要して注入するこ
とによつて実施される。Tc−99m化合物は使用
せず、減算技術は¹³¹Iと¹²³Iとの間を識別するた
め慣用の態様に適応している。抗体の注射完了直
後および２，８，12，24，48および72時間後走査
が行われる。有意な局在化が２時間後に見られ、時間につれ
て改良された解像度が得られ、注射後８ないし24
時間の間に高原に達する傾向がある。追加のバツ
クグラウンド¹²³I−IgGは添加されない。この方
法のCEA選択性は以前のGoldenberg et al法と
比較できるが、しかし解像度、速さおよび便利さ
は著しく増強される。実施例７（参考例）腫瘍治療 (a) 場合によつて実施例６の操作によつて検出さ
れ、位置測定された卵巣がんを有する患者に、
無菌生理食塩水50ml中実施例５(a)の溶液
150mCiを静脈内注射により注射する。腫瘍サ
イズの減少を20日以内に観察する。前記投与量
を個人ベースに調節された間隔で繰り返す。 (b) 場合によつて実施例６の操作によつて検出さ
れ、位置測定された子官頚部がんを有する患者
に、患者の体重70Kgをもとにして2.8mCiの¹³¹I
活性を与えるのに充分な実施例５(d)の溶液の量
（無菌生理食塩水中）を注射する。腫瘍は実施例６の操作を使用して注射後12時
間で正確に位置測定される。よくコリメートさ
れた熱中性子ビームが位置決めされた腫瘍位置
に集中される。３×10¹²中性子／cm²の照射が各
腫瘍位置に対して有効であり、そして場合によ
り個人ベースで調節された間隔で、放射標識を
持ちまたは持たない腫瘍位置測定抗体の投与が
繰り返される。成功した腫瘍縮小が観察され
る。実施例８ ¹³¹I−抗HCG IgG（ヤギ）の製造 (a) HCGに対する抗体（抗HCG）は、Bagsh−
awe，“Method in Investigative and Dia−
gnostic Endoclionology，part ，Pept−
ide Hormones”，Bearson et al，Eds.，
pages756−763（North Holland，
Amsterdam，1973）の方法によつて製造され
る。 HCGのβ−サブユニツトに対する抗体（抗
−HCG−β IgG）は、Vaitukaitis et al，
Am.J.Obstet.Gynecol.，113，751（1972）の方
法によつて製造される。 (b) 前記(a)部において調製した抗体は血清溶液と
してさらに精製された。操作は抗−HCG IgG
および抗−HCG−β IgGについて同一であ
る。抗−HCG（または抗−HCG−β）血清の補
体は56℃で１時間のインキユベーシヨンにより
不活化され、もはや血球凝固活性が検出されな
くなるまで、血球凝固アツセイから計算された
血清／RBC比をもつて恒血液ABヒトRBCが除
去される。吸着された抗−HCG血清は0.1Mリ
ン酸緩衝液PH7.0（PO₄）の数倍容に対して透析
される。 (c) ヒト尿タンパク（HUP）免疫吸着体が精製
したHUPを臭化シアン活性化セフアローズ4B
へ結合することによつて調製され、HUP免疫
吸着体カラムが調製され、そして抗−HCG（ま
たは抗．HCG−β）が精製され、そして実施
例１(c)の操作に準じてテストされる。 (d) HCG−免疫吸着体カラムが精製したHCGを
臭化シアン活性化したセフアローズ4BへHUP
免疫吸着体のそれと同じカツプリング操作によ
り結合し、(c)部と同様にカラムを調製し、前循
環し、そして平衡化することによつて調製され
る。 HCG免疫吸着体カラムは自動クロマトグラ
フイーシステムへ導入され、上記(c)部からの抗
HCG血清が実施例１(d)の操作と同様に精製さ
れる。抗HCG IgG製剤は無菌のパイロージエン不
含血清バイアル中へ無菌ロ過される。部分標本
がRIAおよび免疫拡散による品質管理テストの
ために保存される。 (e) セフアクリルＳ−200（フアルマシア社）カラ
ムが準備され、前記(d)部からのヤギ抗HCG
IgGのロツトが実施例１の操作と同様に精製さ
れ、そしてアジ化ナトリウムを保存剤として添
加して、約５mgIgG／mlの１ml部分標本として
冷蔵される。 (f) ¹³¹ImCi当り7.2ないし16.8μｇのヤギ抗HCG
IgGが¹³¹I（アマーシヤムーサール社）を含む核
種バイアル中へ注射され、標識され、そして実
施例１(f)の操作と同様に精製され、貯蔵され
る。得られる¹³¹I−抗HCG IgGまたは¹³¹I−抗
HCG−β IgGは、抗体分子当りヨー素を平
均３ないし７原子有する。各バツチからの無作
為部分標本は無菌性、発熱原性、毒性およびそ
の他の品質管理変動について別々にテストされ
る。実施例９ (a) ¹³¹I−抗AFP IgG（ヤギ）の製造過免疫ヤギ抗血清は、西、Cancer Res.，30，
2507（1970）の方法により精製したヒトAFPの繰
り返した皮内注射によつて調製される。抗血清の
特異性は二重ゲル拡散、免疫電気泳動およびラジ
オイムノアツセイによつて確認される。免疫電気
泳動的に純粋なIgGは、抗血清10mlのDEAEセル
ロースクロマトグラフイーと、次にアミコンPM
−30膜上の濃縮によつて製造される。4.2mg／ml
の濃度において、ヤギ抗AFP IgGは終了点とし
て2nｇの標識抗体の50％結合を用いて、ラジオ
イムノアツセイ力価３×10⁵を有する。抗体は実施例１(f)の操作と同様に放射標識さ
れ、該実施例記載と同じ様に精製され、貯蔵され
る。 (b) ¹³¹I−抗CSA_p IgG（ヤギ）の製造抗CSA_p血清は、氷水下の脱イオン水の５容量
（Ｗ／Ｖ）中のGW−39ヒト結腸がん外来移殖腫
瘍を全速度で２分間ポリトロンによりホモジナイ
ズすることにより調製される。次にホモジネート
は48000×ｇで１時間遠心される。透明な上清が
免疫原として使用される。免疫原のタンパク含量
はロウリー法により測定するとき７mg／mlであ
る。ヤギがヤギの首に皮下投与された、５mlの完
全フロインドアジユバンド中に乳化したホモジネ
ート５ml（タンパク35mg）で免疫化される。増強
免疫化は３ないし４週間隔で続けられる。ヤギが
毎月試験採血され、そして血清が抗体産生につい
てテストされる。特異抗−CSA_p抗体の製造のた
め、アフイニテイにより、10月目およびその後の
日日における出血が処理される。抗CSA_p抗体は各種の臓器および組織抽出物に
対してアフイニテイー精製される。ヒト結腸が
ん、ヒトひ臓および肺、ハムスター肝臓および腎
臓の抽出物は、全速度２分間のポリトロンにより
氷水下の脱イオン水５容（Ｗ／Ｖ）中につくられ
る。ホモジネートは48000×ｇで１時間遠心され
る。透明な上清が集められ、凍結乾燥され、そし
て臭化シアン法によつて抗原をセフアローズ4B
へ結合するのに適当なタンパク濃度を得るように
水に再溶解される。同様に、ヒトおよびハムスタ
ー血清がセフアローズ4Bへの結合前にタンパク
について調節される。GW−39水ホモジネートお
よびその48000ｇ上清は、Goldenberg et al，
Cancer Res.，36，3455（1976）に報告されてい
るように、CSA製造のため90％フエノール液で
処理され、そしてセフアローズ4Bへ結合される。アフイニテイー吸着は実施例１(c)ないし(e)の操
作と同様に実施される。粗製ヤギ抗CSA_p（４ml）
は結腸がん抽出物を結合したセフアローズ4B100
mlを収容するカラムへ適用され、下方へ流下する
ことを許容される。流下液中にタンパクが出現す
る時流れを止め、そして抗血清は免疫吸着体と30
分間反応することが許容され、そして次にゲルが
0.1M PO₄、PH7.0緩衝液で洗浄される。溶離され
た抗体は直ちにアミコンPM−30膜上で透析さ
れ、0.1M PO₄、PH7.0緩植衝液で、次に0.05M
PO₄、PH7.0中の1.0M尿素および10％グリセロー
ルで、そして最後に0.1M PO⁴、PH7.0緩衝液で平
衡化される。抗体は次にヒトひ臓、肺および血清
を結合したセフアローズ4B75mlの混合物を通過
させられる。抗体が免疫吸着体と反応することが
許容された後、カラムは0.1M PO₄、PH7.0緩衝液
で溶離される。抗体はアミコンPM−30膜上で濃
縮され、そしてハムスター肝臓、腎臓および血清
抗原の混合物を含む免疫吸着体カラム75mlを通過
させ、そして前述の態様で処理される。最後に抗体はGW−39腫瘍のフエノール抽出物
でつくつた免疫吸着体320mlへ適用される。抗体
を30分間インキユベートした後、カラムは0.1M
PO₄、PH7.0緩衝液で溶離される。抗体は次に濃
縮され、そしてアミコンPM−30膜上で0.05M
PO₄、PH7.5緩衝液で平衡化される。このように
して得られるアフイニテイー精製された抗体はセ
フアデツクスＧ−200（2.5×100cm）カラムに適用
され、そして0.05M PO₄、PH7.5緩衝液を用いて
分画される。IgG分画はプールされ、アミコン
PM−30膜上で濃縮される。抗CSA_p IgGのタン
パクは2.8mg／mlに調節され、そして−20℃で貯
蔵される。Ｉ−135による放射性ヨー素化は実施例１(f)の
操作と同様に実施され、そして¹³¹I−抗CSA_pIgG
は該実施例１と同様に精製され、貯蔵される。 (C) 実施例１，８およびこの実施例に類似の操作
を使用して、CEA，HCG，AFPまたはCSA_p
の代りに、前立腺酸性フオスフアターゼ、すい
臓胎児性腫瘍抗原、胎盤アルカリ性フオスフア
ターゼ、妊婦ベーター１−グロブリン、小皮小
体ホルモン、カルシトニン、組織ポリペプチド
抗原、Ｔ−抗原、ベーター２−マイクログロブ
リン、ガラクトシルトランスフエラーゼ−
（GT−）、gp−52ビールス関連抗原、卵巣ろ
う腫瘍関連抗原（OCAA）、卵巣腫瘍特異抗原
（OCA）、頚管がん抗原（CA−58、CCA、TA
−４）、塩基性胎児性タンパク（BFP）、未端
デオキシネクレオチジルトランスフエラーゼ
（TdT）、細胞質黒色腫関連抗原、ヒト星状細
胞腫関連抗原（HAAA）、通常グリオーマ抗原
（CGA）、膠芽胎児性抗原（GEA）、神経膠原
線維酸性タンパク（GFA）、通常髄膜腫抗原
（CMA）および腫瘍脈管形成因子（TAF）の
いずれか１種を用い、そして適当なアフイニテ
イー精製により、これら抗原に対する標識した
抗体が得られる。実施例 10 モノクローン性¹³³I−抗AFP IgGの製造モノクローン性¹³³I−抗AFP IgGは、CEAの
代りにAFP抗原を使用することを除いて、実施
例２の操作と同様に製造される。モノクローン性抗AFP IgGは実施例１(f)の操
作と同様にＩ−133で放射標識される。実施例 11 ¹²³I−IgG（ヤギ）の製造正常ヤギIgG（マイルス社）に、臭化シアン結
合HCG、AFPおよびCSA_pに対してアフイニテイ
ー精製され、そしてＩ−123をＩ−131に代え、実
施例３のように比放射能の差を補償するように試
薬の比率を変更することを除き、実施例１(f)の操
作と同様にＩ−123で標識される。実施例 12（参考例） ¹³¹I−抗AFP−¹⁰B IgGの製造 (a) 実施例９(a)によつて製造した抗AFP IgGを、
実施例４(a)の操作と同様に、ホウ素−10天然存
在比（20％）を有する、１−（４−アミノフエ
ニル）−１，２−ジカルバクロソードカルボラ
ン（12）のジアゾニウム塩の20倍モル過剰と反
応させる。生成する抗体は抗体１分子当り、平
均ジアゾ結合カルボラン残基２ないし10個、も
しくは４ないし20個のホウ素−10原子を有す
る。 (b) 上記(a)部の抗AFP−¹⁰Bを実施例１(f)の操作
と同様にＩ−131で放射標識し、抗体１分子当
りヨー素平均１ないし10原を導入する。実施例 13 注射し得る組成物の製造無菌のパイロージエン不含溶液は以下に示すよ
うに製造される。 (a) 無菌溶液はml当り以下の成分を含有する。 (1) ヒト血清アルブミン（HSA）（１％、米局
方、パークデービス社）3.4mg (2) 0.04Mリン酸緩衝液、PH7.4（バイオウエア
社） (3) 0.9％NaCl (4) 実施例８によつて製造した¹³¹I−抗HCG
IgG（ヤギ）10μｇ（平均ヨー素約５原子／分
子、比放射能約8μCi／μｇ）実施例８の標識抗体は20μｇ／mlの濃度で
(1)，(2)および(3)の溶液中に貯蔵され、そしてこ
の溶液を調製するためにリン酸緩衝食塩水
（PBS）中の１％号SAの等容で希釈される。 (b) 実施例11で製造した¹²³I−IgGの5.1μｇ／ml
をさらに含有することを除いて、上記(a)部の操
作による無菌溶液。比放射能500μCi／μｇに
おける¹²³I−IgGは濃度10.2μｇ／mlにおいて１
％HSAを含むリン酸緩衝食塩水中に貯蔵され
る。この溶液の等容が(a)部の操作における
PBS中１％HSAの代りに使用される。 (c) 抗体が実施例９(a)により製造され、濃度20μ
ｇ／mlにおいてPBS中１％HSA中に貯蔵され、
そして匹敵する比放射能を有する¹³′I−抗AFP
IgG（ヤギ）であることを除き、(b)部の操作に
よる無菌溶液。 (d) 実施例10により製造した¹³³I−抗AFP IgG
（モノクローン性）10μｇ／mlをさらに含有す
ることを除き、(b)部の操作による無菌溶液。
¹³³I−抗HCG IgG、¹²³I−IgGおよび¹³³I−抗
AFP IgGはそれぞれ最終溶液の所望の比放射
能の３倍の濃度で貯蔵され、そして各溶液の等
容が無菌溶液の調製に使用される。 (e) 抗体が実施例12により製造され、抗体１分子
当りジアゾ結合アルボラン基を平均５個および
ヨー素平均１原子と、そして比放射能16μCi／
μｇを有する¹³′I−抗AFP IgGであることを除
き、(b)部の操作による無菌溶液。溶液は抗体
50.4μｇ／ml含有する。実施例 14 腫瘍位置測定放射性ヨード化した抗体は腫瘍の疑いある患者
に投与される。患者はヤギIgGに対するアナフイ
ラキシー過敏症に対して事前テストされる。Ｉ−
131またはＩ−123の甲状腺摂取を阻止するため、
ルゴール液（ピユアパツク社）が放射性標識抗体
の注射１日前から始まる７日間５滴づつ毎日２回
口から投与される。 (a) 位置測定は、Goldenberg et al，N.Fng.J.
Med.，298，1384（1978）の操作により、無菌
生理食塩水20ml中実施例13(b)によつて製造した
¹²³I−IgGを含有する¹³¹I−抗HCG IgGの溶液
3.5mlを10ないし20分を要して注入することに
より実施される。Tc−99m化合物は使用せず、
減算技術は慣用の態様でＩ−131とＩ−123とを
識別するのに適応している。抗体の注射完了直
後および２，８，12，24，48および72時間走査
が行われる。データ解析はフオト走査データをコンピユー
ターに記憶させ、標識した正常免疫グロブリン
の放射能レベルを少なくとも１つの標的区域に
おける標識抗体のそれと等化し、各データポイ
ントについて標識抗体に対するバツクグラウン
ドレベルを計算し、各データポイント毎に標的
を指向した抗体の活性に対する値を発生するた
め、写真毎に全抗体活性から得られたバツクグ
ラウンド値を減算し、そして得られる標的指向
抗体活性の発生した値を関連する出力信号を発
生させるために使用することを含む。有意な局在化が２時間後に見られ、時間とと
もに解像度が改善され、注射後８ないし24時間
で高原へ達する傾向がある。追加のバツクグラ
ウンド¹²³I−IgGは加えない。この方法のHCG
選択性は以前のGoldenberg et alの方法に匹
敵するが、しかし解像度、速さおよび便利さは
著しく増強される。造影はHCGを排泄するこう丸生殖細胞腫瘍
を持つ患者において特に成功する。これら患者
の２次的骨盤および腹部腫瘍もまた成功して位
置測定され、それらのうちあるもの、例えば腹
部転移はコンピユータ化した腹部断層撮影法、
静脈内腎う造影法および下部ビナキアボグラフ
イーによつては検出困難または不可能である。 (b) 抗体が実施例13(c)で製造した¹²³I−IgGを含
有する溶液中の¹³¹I−抗AFP IgGであることを
除いて、(a)部の操作を繰り返す。造影は(a)のそれに匹敵し、こう丸および肝臓
がんを有する患者に特に成功である。しばしば
高く上昇するAFPレベルにもかゝわらず、２
次的腹部および肺転移がよく位置測定される。 (c) 抗体溶液が実施例13(d)により製造した¹³¹I−
抗HCG IgG、¹³³I−抗AFP IgGおよび¹²³I−
IgGの3.5mlであることを除き、(a)部の操作が繰
り返される。フオト走査データが慣用手段でＩ
−131，Ｉ−133およびＩ−123放射を分離し、
非標的抗体に対するバツクグラウンド値を決定
するため等化したＩ−123／Ｉ−131およびＩ−
123／Ｉ−133比を記憶して使用し、これらを各
抗体に対する個別的標的指向活性を計算するた
め減算することによつて解析される。造影は(a)部および(b)部の別々の抗体走査によ
り成功して造影されたすべてのタイプの腫瘍に
対して成功である。走査の組み合せは多数の場
合において、特に胎児性がんにおいて増強され
た位置測定および解像度を与える。実施例 15（参考例）腫瘍治療 (a) 場合により実施例14(a)の操作によつて検出さ
れ、位置測定されたこう丸生殖細胞がんを有す
る患者に、無菌生理食塩水50ml中実施例13(a)の
溶液150mCiを静注する。腫瘍の縮小が20日以
内に観察される。この投与は個事毎に調節され
る間隔で繰り返される。 (b) 場合により実施例14(b)の操作により検出さ
れ、位置測定された肝臓がんを有する患者に、
患者の体重70Kgに対して¹³¹I活性2.8mCiを与え
るのに充分な量の実施例13(e)の溶液（無菌生理
食塩水50ml中）を注射する。腫瘍は実施例13の
操作を用いて注射12時間後に精密に位置測定さ
れる。よくコリメートした熱中性子ビームが区
切られた腫瘍位置へ集中される。cm²当り３×
10¹²中性子の照射が各腫瘍位置について実施さ
れ、そして個人ベースで調節された間隔で、放
射標識しまたはしない腫瘍位置測定抗体の投与
と共に繰り返される。成功した腫瘍縮小が観察
される。実施例 16 抗体Ｆ（ab′）₂およびFab′フラグメントの製造お
よび標識 (a) リン酸緩衝食塩水中15mg／mlの実施例１で製
造したアフイニテイー精製したヤギ抗CEA
IgG2mlが、４℃において24時間、100mM酢酸
ナトリウム緩衝液、PH4.0（NaAc）に対して透
析される。抗体溶液はねじ蓋つき試験管へ移さ
れ、37℃へ予熱され、そしてNaAc中３mg／ml
のブタペプシン（シグマ社）0.1mlと37℃で16
時間インキユベートされる。沈殿を含むダイジ
エストは100mMリン酸ナトリウム緩衝液、PH
7.5（PO₄）に対して４℃で６時間透析される。
得られる溶液はセフアデツクスＧ−100上で
PO₄でクロマトグラフされ、Ｆ（ab′）₂フラグメ
ントは２番目のタンパクピークに溶離される。
Ｆ（ab′）₂分画を合し、限外ロ過で濃縮し、
50mM PO₄、PH7.5に対し透析し、そして−20
℃で貯蔵する。 (b) ゲルロ過前の(a)部で得られた溶液をサンプル
ml当り7μの２−メルカプトエタノールで処
理し、４℃で0.5時間一定のかきまぜのもとに
インキユベートする。サンプル１ml当り、1M
ヨードアセタミド0.135mlを加え、混合物をか
きまぜながら４℃で１時間インキユベートし、
遠心して清澄化する。得られる粗製Fab′フラグメント溶液はセフ
アデツクスＧ−100上でゲルロ過され、抗
CEAFab′フラグメントは２番目のタンパクピ
ークに溶離される。ピーク２の分画がプールさ
れ、限外ロ過により濃縮され、50mM PO₄
PH7.5に対して透析され、−20℃で貯蔵される。 (c) 前記(a)部の操作により、抗HCG、抗AFP、
抗CSA_p、抗CGA、抗GEA、抗GFA、抗CMA
および抗HAAAのＦ（ab′）₂フラグメントが製
造される。 (d) 前記(a)部および(b)部の操作により、抗HCG、
抗AFP、抗CSA_p、抗CGA、抗GEA、抗GFA、
抗CMAおよび抗HAAAのFab′フラグメントが
製造される。 (e) ¹³¹I−1mCi当り、前記(a)部または(c)部からの
Ｆ（ab′）₂フラグメント4.4ないし10.2μｇ、また
は前記(b)部または(d)部からのFab′フラグメン
ト2.4ないし5.6μｇが¹³¹I（アマーシヤムーサー
ル社）を含む放射性核種バイアル中へ注射さ
れ、実施例１(f)の操作と同様に放射標識され
る。得られる¹³¹I−抗体Ｆ（ab′）₂は、フラグメン
ト当りヨー素平均３ないし７原子を有する。各
バツチからの無作為部分標本は個々に無菌性、
発熱原性、毒性およびその他の品質管理変動に
ついてテストされる。実施例 17 混成フラグメントの製造および標識 (a) NaAc緩衝液PH5.0中15mg／ml溶液の形の、
実施例16(c)で製造した抗CEAおよび抗CSA_pＦ
（ab）₂フラグメントの等量混合物がサンプルml
当り7μの0.01M2−メルカプトエチルアミン
塩酸塩溶液で処理され、一定したかきまぜのも
とに37℃で１時間インキユベートされる。混合
物は還元剤を除去するためPH５で、40℃におい
てイオン交換カラム（IR120）を通され、得ら
れる溶液はPH８に調節され、ゆるやかにかきま
ぜながらそして酸素を溶液に通しながら２時間
かきまぜる。溶液は次にPO₄に対して４℃で６
時間透析され、実施例16(a)の最終工程のように
セフアデツクスＧ−100上PO₄でクロマトグラ
フされる。Ｆ（ab′）₂混成フラグメントを含有する分画は
２番目のタンパクピークに溶離される。この分
画は臭化シアンで結合したCEAおよびCSA_pを
含む別々のセフアローズ4Bカラム上のアフイ
ニテイークロマトグラフイーにかけられる。両
方のカラムに保持される分画は混乱的に解離さ
れ、セフアデツクスＧ−100上で再クロマトグ
ラムされ、そして硫安で沈殿し、解離しそして
PO₄に対し透析することによつてさらに精製さ
れ、そして抗CEA／CSA_p Ｆ（ab′）₂の溶液は
−20℃で貯蔵される。 (b) 上記(a)部の操作により、以下の混成Ｆ（ab′）₂
フラグメントが製造される。成分Fab′記号は
それらの抗体源によつて示される。 (i) 抗AFP／HCG Ｆ（ab′）₂ (ii) 抗CEA／PAP Ｆ（ab′）₂ (iii) 抗CGA／CEA Ｆ（ab′）₂ (c) 上記(a)部および(b)部で製造したフラグメント
はそれぞれ実施例１(f)の操作と同様にＩ−131
またはＩ−133のどちらかで放射標識される。実施例 18 正常IgGフラグメントの製造および標識正常ヤギIgG（マイルス社）が臭化シアン結合
されたHCG，AFP，CSA_p，CEA，PAP，GEA
およびCGAに対してアフイニテイー精製され、
実施例16の操作によりフラグメント化され、そし
てフラグメントが、Ｉ−123をＩ−131の代りに使
用し、そして実施例３のように比放射能の差を補
償するため試薬の比例的変更を行うこと以外は実
施例１(f)の操作と同様にＩ−123で放射標識され
る。実施例 19（参考例）ホウ素−10含有抗体フラグメントの製造および
標識 (a) 抗体フラグメント、例えば実施例16により製
造した抗CEA Ｆ（ab′）₂を、実施例４(a)の操作
と同様に、ホウ素−10を天然存在比に含む
（20），１−（３−アミノホフエニル）−１，２−
ジルバクロソードデカルボラン（12）のジアゾ
ニウム塩の20倍モル過剰と反応させる。得られ
フラグメントは抗体フラグメント当りジアゾ結
カルボラン残基を平均２ないし10個もしくはヨ
ウ素−10を４ないし10原子有する。前記(a)部の抗CEA−¹⁰B−Ｆ（ab′）₂は実施例
１(f)の操作と同様にＩ−131で放射標識され、
抗体フラグメント当りヨー素を平均１ないし10
原子が導入される。実施例16(c)のＦ（ab′）₂フラグメントをそれぞ
れこの実施例の(a)部の操作によりカルボラン付
加物を付加するように反応させ、得られるホウ
−10含有フラグメントは実施例１(f)の操作と同
様に放射標識され、抗体フラグメント当りヨー
素平均１ないし10原子の標識が達成される。ヨードアセタミドの代りに、１−（４−アミ
ノフエニル）−１，２−ジカルバクロソードテ
カルボラン（12）のＮ−ヨードアセタミドが使
用される以外は、実施例16(b)の操作が繰り返さ
れる。該アミドは、慣用方法により、塩基の存
在下アミンをヨードアセチルクロライドと反応
させることによつて製造される。得られる
Fab′フラグメントは、還元的開裂で遊離され
たスルフヒドリル基に、２個のカルボラノフエ
ニル置換アセタミド基を有する。ホウ素−10含
有フラグメントは、抗体フラグメント当りヨー
素平均１ないし10原子の標識を得るように、実
施例１(f)の操作と同様に放射性ヨード化され
る。 (e) 実施例17(a)および17(b)によつて製造した混成
Ｆ（ab′）₂フラグメントをこの実施例の(a)部のよ
うに反応させ、次に抗体フラグメント当りヨー
素１ないし10原子の標識を得るように、実施例
１(f)の操作と同様に放射性ヨード化される。実施例 20 注射し得る組成物の製造無菌のパイロージエン不含溶液が以下のように
製造される。 (a) ml当り、以下の成分を含有する無菌溶液 (1) ヒト血清アルブミン（HSA）（１％、米局
方、パークデービス社）34mg (2) 0.04Mリン酸緩衝液、PH7.4（バイオウエア
社） (3) 0.9％NaCl (4) 実施例16により製造した¹³¹I−抗CEA Ｆ
（ab′）₂（ヤギ）6.1μｇ（ヨー素平均約５原
子／分子、比放射能約125μCi／μｇ）実施例16の抗体は24.4μｇ／mlの濃度で溶液
(1)，(2)および(3)中に貯蔵され、この溶液を調製
するためにリン酸緩衝食塩水（PBS）中の１
％HSAの３容で希釈される。 (b) 実施例18で製造した比放射能500μCi／μｇ
の¹²³I−Ｆ（ab′）₂を5.2μｇ／mlをさらに含有す
ることを除き、上記(a)部の操作による無菌溶
液。¹²³I−Ｆ（ab′）₂は濃度20.8μｇ／mlにおいて
１％HSAを含むPBS中に貯蔵される。この溶
液の等容が(a)部の操作におけるPBS中の１％
HSAの１容の代りに使用される。 (c) 抗体が実施例16により製造され、濃度40.4μ
ｇ／mlにおいてPBS中１％HSA中に貯蔵され
（フラグメント当りヨー素平均2.5原子）、そし
て¹³¹I−抗CEA Ｆ（ab′）₂フラグメントの活性の
約半分を有する¹³¹I−抗AFP Fab′の10.1μｇ／
mlであり、そして¹²³I−Ｆ（ab′）₂の代りに¹²³I−
Fab′をＩ−131対Ｉ−123の活性比が実施例20
(b)と同じになるような比放射能において含むこ
と以外は、(a)部の操作による無菌溶液。 (d) 抗体が実施例16により製造され、24.4μｇ／
mlの濃度でPBS中１％HSAに貯蔵され、そし
て匹敵する比活性を有する¹³¹I−抗CSA_p Ｆ
（ab′）₂であることを除いて、(b)部の操作による
無菌溶液。 (e) 抗体が実施例17により製造され、24.4μｇ／
mlの濃度でPBS中の１％HSAに貯蔵され、そ
して匹敵する比活性を有する¹³¹I−抗CEA／
CSA_p混成Ｆ（ab′）₂であることを除き、(b)部の
操作による無菌溶液。 (f) それぞれ24.4μｇ／mlの濃度でPBS中の１％
HSAに貯蔵され、そして匹敵し得る比活性を
有する¹³′I−抗AFP Ｆ（ab′）₂および¹³¹I−抗
HCG Ｆ（ab′）₂をそれぞれ6.1μｇ／mlさらに含
むことを除き、(b)部の操作による無菌溶液。そ
れぞれの等容が(a)部の操作におけるPBS中の
１％HSAの１容の代りに使用される。 (H) 実施例17により製造し、20.4μｇ／mlの濃度
でPBSKの１％HSA中に貯蔵され、そして匹
敵し得る比活性を有する¹³³I−抗AFP／HCG
Ｆ（ab′）₂をさらに含むことを除いて(e)部の操作
による無菌溶液。 (h) 抗体が実施例17により製造され、24.4μｇ／
mlの濃度でPBS中の１％HSAに貯蔵され、そ
して匹敵する比活性を有する¹³′I−抗CGA／
GEA Ｆ（ab′）₂フラグメントであることを除
き、(b)部の操作による無菌溶液。 (i) 抗体が実施例19により製造され、抗体分子当
り平均５個のジアゾ結合カルボラン残基とヨー
ド１原子とを有し、そして約25μCi／μｇの比
放射能を有する¹³′I−抗CEA−¹⁰B Ｆ（ab′）₂フ
ラグメントであることを除き、(b)部の操作によ
る無菌溶液。 (j) 抗体が実施例19により製造され、抗体分子当
り平均５個のジアゾ結合カルボラン残基および
ヨード１原子とを有し、そして約25μCi／μｇ
の比放射能を有する¹³¹I−抗CEA／CSA_p−₁₀B
混成Ｆ（ab′）₂であることを除き、(b)の操作によ
る無菌溶液。最終溶液は抗体30.6μｇ／mlを含有する。 (k) 抗体が実施例19(d)により製造され、抗体分子
当り平均２個のアミド結合カルボラン残基およ
びヨー素１原子とを有し、そして約52μCi／μ
ｇの比放射能を有する¹³′I−抗AFP−¹⁰B
Fab′フラグメントであることを除き、(b)部の
操作による無菌水溶液。最終溶液は抗体16.8μ
ｇ／mlを含有する。 (l) 抗体が実施例19(e)により製造され、抗体分子
当り平均５個のアミド結合カルボラン残基およ
びヨー素１原子とを有し、そして約25μCi／μ
ｇの比活性を有する¹³′I−抗CGA／GEA−¹⁰B
混成Ｆ（ab′）₂フラグメントであることを除き、
(b)部の操作による無菌溶液。最終溶液は抗体
30.6μｇ／mlを含有する。実施例 21 腫瘍位置測定放射性ヨード化した抗体フラグメントは腫瘍の
疑いある患者に投与される。患者は対応するIgG
フラグメントに対するアナフイラキシー過敏症に
ついて事前テストされる。Ｉ−131またはＩ−123
の甲状腺摂取を阻止するため、ルゴール液（ピユ
アパツク社）が放射性標識抗体フラグメントの注
射１日前から始まる７日間、５滴づつ１日２回口
から投与される。 (a) 位置測定はGolderberg et al，N.Eng.J，
Med.，1384（1978）の方法により、無菌生理食
塩水20ml中の、実施例20(b)により製造した¹²³I
−Ｆ（ab′）₂を含む¹³′I−抗CEA Ｆ（ab′）₂の溶液
3.5mlを10分ないし20分を要して注入すること
により実施される。Tc−99m化合物は使用さ
れず、減算技術は慣用態様でＩ−131およびＩ
−123を識別するのに適応している。フラグメ
ントの注射の完了直後、および２，４，８，
12，24，48および72時間後走査が行われる。データ解析は、フオト走査データをコンピユ
ーターに記憶させ、標識した正常IgGフラグメ
ントの活性レベルを少なくとも１つの標的区域
における標識した特異フラグメントのそれに等
化し、そして各データポイントに対し標識した
フラグメントのためのバツクグラウンドレベル
値を計算し、得られるバツクグラウンド値を全
フラグメント活性から減算し、各データポイン
トに対し標的へ向つたフラグメントの活性のた
めの値の発生させ、そして得られた標的指向フ
ラグメント活性に対する発生させた値を関連す
る出力信号を発生するように使用することを含
む。２時間後に有意な位置測定が見られ、時間と
ともに改良された解像度が得られ、注射後４な
いし12時間の間に高原に達する傾向が見られ
る。追加のバツクグラウンド¹²³I−Ｆ（ab′）₂は
加えられない。この方法のCEA特異性は以前
のGol−derberg et al法に匹敵するが、しかし
解像度、速さおよび便利さは著しく増強され
た。 (b) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20(c)の溶液
3.5mlを使用し、上記(a)部の操作が繰り返され
る。造影は(a)部に匹敵し、こう丸および肝臓がん
を有する患者に特に成功する。２次的肺および
腹部転移は、しばしば高く上昇する血清AFP
にもかゝわらず良好に位置測定される。 (c) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20(d)の溶液
3.5mlを使用し、(a)の操作が繰り返された。造影は(a)部のそれに匹敵し、結腸がんを有す
る患者に特に成功する。 (d) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20(e)の溶液
3.5mlを使用し、(a)部の操作が繰り返される。胃腸がんの造影は特にシヤープで、この実施
例の(a)部および(c)部に匹敵する。 (e) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20(f)の溶液
3.5mlを使用し、(a)部の操作を繰り返す。この実施例の(a)，(b)および(c)部で位置測定お
よび検出に成功したタイプのすべての腫瘍の造
影に成功する。組み合わせ走査は多くの場合、
特にこう丸生殖細胞、肝臓および肺がんに対し
て増強された位置測定および解像度を与える。 (f) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20 （ｇ）
の溶液3.5mlを使用し、(a)部の操作を繰返す。造影はこの実施例の(a)ないし(d)部の操作によ
り造影されるすべての腫瘍タイプに対し、この
実施例の(b)部のそれに匹敵する。 (g) 実施例20(b)の溶液の代りに実施例20（ｈ）の
溶液3.5mlを使用し、(a)部の操作を繰返す。脳
の膠芽腫の造影に成功し、混成抗体は血液−脳
障壁を通過することができ、そして脳腫瘍中に
集中することを示す。実施例 22 腫瘍治療（参考例） (a) 場合により実施例21の操作により検出され、
位置測定された卵巣がんを有する患者に、無菌
生理食塩水50ml中実施例20(a)の溶液150mCiを
静注する。腫瘍サイズの縮小は20日以内に観察
される。該投与は個人ベースで調節された間隔
で繰返される。 (b) 場合により実施例21の操作により検出され、
位置測定された子官頚部がんを有する患者に、
患者の体重70Kgに対し¹³¹I活性2.8mCiを与える
のに充分な量の実施例20（ｉ）の溶液（無菌生
理食塩水50ml中）を注射する。腫瘍は実施例21の操作を用いて注射後12時間
で精密に位置測定される。よくコリメートされ
た熱中性子ビームが区切られた腫瘍位置に集中
される。cm²当り３×10¹²中性子の照射が各腫瘍
位置に対して実施され、そして場合により個人
ベースで調節された間隔で、放射標識し、また
はしない腫瘍位置測定剤の投与とともに繰り返
される。成功する腫瘍縮小が観察される。 (c) 実施例20（ｉ）の溶液の代りに実施例20（ｊ）
の溶液が使用され、患者が結腸がんを有するこ
とを除いて、上記(b)部の操作が繰り返される。
成功した腫瘍縮小が観察される。 (d) 実施例20（ｉ）の溶液の代りに実施例20（ｋ）
の溶液を使用し、そして患者がこう丸生殖細胞
腫瘍を有することを除いて、(b)部の操作が繰り
返される。腹部転移の減少を含む、成功した腫
瘍縮小が観察される。 (e) 実施例20（ｉ）の溶液の代りに実施例20（ｌ）
の溶液を使用し、そして患者が脳の膠芽腫を有
することを除き、(b)部の操作が繰り返される。
成功した腫瘍縮小が観察される。前記実施例は本発明の一般的にまた特定的に
記載した反応剤および／または処理条件で前述
の実施例中に使用されたそれらを置き換えるこ
とにより、同様の成功度をもつて繰り返すこと
ができる。以上の記載から、当業者は本発明の基本的特
徴を確かめることができ、そしてその精神およ
び範囲を逸脱することなく、その各種の用途お
よび条件に適応させるため本発明の各種の改変
を行うことができる。

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