JPH03246220A

JPH03246220A - 口腔内粘膜付着性フィルム製剤

Info

Publication number: JPH03246220A
Application number: JP3963490A
Authority: JP
Inventors: Tsuneji Nagai; 永井　恒司; Makoto Asai; 真浅井; Shigeru Saito; 斉藤　繁; Mitsuo Yoshimura; 吉村　三夫; Yoshiharu Ishikawa; 石河　芳治
Original assignee: Kowa Co Ltd; Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1991-11-01
Anticipated expiration: 2014-04-05
Also published as: JP2879695B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、粘膜付着性フィルム製剤に係り、さらに詳し
くは、水溶性セルロース誘導体にガム物質を配合した基
剤を粘膜付着性層とするフィルム製剤に関する。

本発明のフィルム製剤は、口腔粘膜に貼付し薬物を経皮
吸収させる製剤として好適である。

〔従来の技術〕

粘膜適用製剤として、従来から軟膏が多用されてきた。

近年、口腔内粘膜適用製剤として、口腔内粘膜付着性の
製剤が、種々提案されている。たとえば、粘膜付着性物
質の基剤と薬物との混合物を一体成形した製剤が、特公
昭５８−７６０５号公報、特開昭５１０６７２１８号公
報、特開昭５１１８６９１３号公報等に開示されている
。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムを基剤
とする薬物含有の粘膜付着性層と粘膜非付着性の難水溶
性層との二層構造を有するフィルム製剤が、特開昭５８
−０７９９１６号公報に開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

一般に使用される軟膏型の粘膜適用製剤を口腔内に適用
した場合、口腔内粘膜や舌の動きにより容易に薬物が懸
下されてしまい、薬効の持続性を期待することができな
い。

粘膜付着性物質と薬物との混合物を一体成形した製剤に
おいては、製剤の表裏両面が粘膜付着性を有するため、
口腔内のように狭い空間の患部に貼付する際に製剤が指
に付着したり、また、付着後にも製剤が患部以外の粘膜
に移行するおそれがある。

また、粘膜付着性層と非付着性層との二層構造有する製
剤においては、前記単層製剤の欠点は改良されるが、粘
膜付着性層の基剤がカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムでは、口腔内粘膜への付着力が不足し、製剤の患部
からの脱落、剥離、ズレなどが防止できない。

本発明は、口腔内粘膜への付着性の優れたフィルム製剤
を提供することをその目的とする。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、粘膜付着性層の基剤として水溶性セルロース誘導体と
ガム物質との混合物を用いることにより、製剤の粘膜付
着性が大幅に改善されることを見出し、本発明を完成し
た。

本発明は、水溶性セルロース誘導体とガム物質との混合
物を基剤とし薬物を含有する粘膜付着性層と、水溶性高
分子を基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着性層と
を積層した二層構造を有することを特徴とする口腔内粘
膜付着性フィルム製剤である。

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、フィルムの
片面が、口腔内粘膜付着性で、かつ、薬物放出性であり
、他の片面が口腔内の各部位に非付着性である総厚さが
１ｍｍ以下の二層構造を有するフィルム製剤である。

本発明において、粘膜付着性層および粘膜非付着性層の
双方の基剤として使用される水溶性セルロース誘導体は
、人畜無害のフィルム形成性を有する水溶性の水溶性セ
ルロース誘導体である。これらの水溶性セルロース誘導
体として、日本薬局方に登録された、たとえば、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、　　ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、　　メチルセル
ロース。

カルボキシメチルセルロースおよびその塩等が挙げられ
る。これらは１種の単独または２種以上の混合物として
使用され、特に、ＲＰＣとＨＰＭＣとの混合系が、柔軟
なフィルムの形成性に優れることから好ましく使用され
る。

粘膜付着性層の基剤として前記水溶性セルロース誘導体
と併用されるガム物質は、薬物含有層表面の粘膜付着性
を向上させる成分であり、たとえば、カラヤガム、ペク
チン、トラガントガム、グアーガム等の水溶性の天然多
糖類が使用される。

中でも、水溶性セルロース誘導体がＲＰＣとＨＰＭＣと
の混合系には、カラヤガムが好ましく併用される。

粘膜付着層基剤として、ガム物質の配合量は、水溶性セ
ルロース誘導体（粘膜付着性層）１００重量部に対し５
〜５０重量部、好ましくは１０〜３５重！部である。

粘膜付着性層に配合される薬物は、基剤として使用する
水溶性セルロース誘導体に溶解または分散可能な、粘膜
吸収により全身的または局所的な疾患の治癒に適した薬
物、予防用薬物、動物薬などであり、特に、徐放化によ
り治癒効果の増大が期待される薬物が好ましい。

これらの薬物として、たとえば、プレドニゾン。

プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメタシン。

ベタメタシン等の消炎ステロイド、アスピリン。

アミノビリン、アセトアミノフェン、イブフエナツク、
イブプロフェン、インドメタシン、コルヒチン、スルピ
リン、メフェナム酸、塩酸ペンシタミン、フェナセチン
、フェニルブタシン、フルフェナム酸、プロペシト等の
鎮痛消炎薬、α−キモトリプシン等の消炎酵素、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の
抗ヒスタミン薬、塩酸クロルヘキシジン、塩化セチルピ
リジニウム、ヘキシルレゾルシン、ニトロフラゾン等の
口腔内殺菌薬、ペニシリンおよびその誘導体。

セファロスポリン誘導体、エリスロマイシン、塩酸テト
ラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコマイシン等の
抗生物質、スルファメチゾール、ナリジスク酸等の化学
療法薬、ジギタリス、ジゴキシン等の強心薬、ニトログ
リセリン、塩酸パバベリン等の血管拡張薬、リドカイン
、塩酸プロ力イン等の局所麻酔薬、リン酸コデイン、ビ
ソルボン等の鎮核去咬薬、アズレン、フェノバリン、ペ
プシン、ビタミンＵ等の消化器官用薬、塩化リゾチーム
、トリプシン等の酵素ミインシュリン等の血糖降下薬、
その他の血圧降下薬、鎮静薬、止血薬、性ホルモン類、
抗悪性腫瘍薬等が挙げられる。

粘膜非付着性層に配合される難水溶化剤は、基剤に使用
する前記水溶性セルロース誘導体を粘膜へ非付着性とす
るための成分であり、水溶性セルロース誘導体と相溶性
を有する水不溶性の物質である。難水溶化剤として、日
本薬局方に登録された、たとえば、シュラツク、ステア
リン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸、エチルセルロー
ス、セルロースアセテートブチレート等の難水溶性セル
ロース誘導体などが挙げられる。特に、前記水溶性セル
ロース誘導体との相溶性に優れたエチルセルロースが好
ましく使用される。

難水溶化剤の配合量は、水溶性セルロース誘導体（粘膜
非付着性層）１００重量部に対し５〜４０重量部、好ま
しくは１０〜２５重量部である。

本発明のフィルム製剤の粘膜付着性層および粘膜非付着
性層の双方には、前記各成分以外に所望に応じて可塑剤
、増量剤、矯味料、着色料等を添加配合することができ
る。

可塑剤は、フィルムの柔軟性の調整を目的として配合さ
れる。可塑剤として、たとえば、ポリエチレングリコー
ル（マクロゴール）、（ポリ）プロピレングリコール、
グリセリン、酸化エチレン酸化プロピレン共重合体、ス
パン型脂肪酸、ラウリル酸、蔗糖、ソルビトール、グリ
セリン、ペンタエリスリトール等の活性水素含有化合物
に酸化エチレンまたは酸化プロピレンを付加した化合物
などが使用される。水溶性セルロース誘導体が、前記Ｈ
ＰＣとＨＰＭＣとの混合系の場合には、マクロゴールの
使用が好ましい。

増量剤としては、アビセル、マンニトール、乳糖、ソル
ビトール、デキストリン、デンプン、無水リン酸カルシ
ウム、アミロース等の一般に錠剤に使用される賦形剤が
使用される。

矯味料としては、クエン酸、酒石酸、フマール酸等の酸
味を与える有機酸類、サッカリン、グリチルリチン酸等
の甘味料、メントールなどが使用される。

矯臭料として、天然または合成香料が使用され、また、
着色料として、食用レーキ色素等の通常錠剤に使用され
る着色料が使用される。

本発明の粘膜付着性フィルム製剤の製造方法については
、粘膜付着性層と粘膜非付着性層とを積層し二層構造を
形成し得る方法であればよく、特に制限はないが、柔軟
性に富んだ均一な厚さの製剤の製造方法として、以下の
湿式法が好ましく採用される。

まず、粘膜付着性層形成用として、水溶性セルロース誘
導体、ガム物質、薬剤および所望により添加される添加
剤の均一な溶液または分散液を調製する。

また、粘膜非付着性層形成用として、水溶性セルロース
誘導体、難水溶化剤および所望により添加される添加剤
の均一な溶液または分散液を調製する。

これらの溶液または分散液の調製には、水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール、アセトン、塩化メチ
レン、セロソルブ等の１種の単独、２種以上の混合溶剤
もしくはそれらの水溶液が使用でき、溶剤の揮発除去性
、残留した溶剤の毒性などを考慮すると水、エタノール
または水−エタノール混合溶液の使用が好ましい。

ついで、前記調製した粘膜付着性層形成用液または粘膜
非付着性層形成用液の何れか一方を、フィルム成形用型
枠内にキャストし、溶媒を乾燥除去してフィルムを形成
した後、さらに一方の液を形成したフィルムの上にキャ
ストして積層し、溶媒を乾燥除去する。

フィルム形成用型枠は、１回の操作で形成するフィルム
剤の大きさ、厚さ等を考慮して適宜設計したものを使用
する。また、型枠材質として、キャストしたフィルムの
離型性からテフロンコート板が好ましく採用される。

溶媒の乾燥除去は、徐々に行うのが好ましく、通常、風
乾法を採用する。急速な強制的な溶媒の乾燥除去は、フ
ィルムに欠陥を生じ易いので好ましくない。

さらに、前記形成した二層構造を有するフィルムを型枠
から剥離し、所望の形状、大きさに打ち抜き製剤とする
。

本発明のフィルム製剤の総厚さは、製剤を口腔内に貼付
した場合に異物感を与えない厚さであることが好ましく
、通常、１ｍｍ以下である。また、フィルム製剤の粘膜
非付着性層の厚さは、製剤の片面の粘膜への非付着性が
保持できる厚さであれば薄い方が好ましく、通常、０．
０５〜０．２ｍｍが採用される。

また、別法として、両層形成用液を離型板上に順次スプ
レーしてフィルムを形成する方法を採用してもよい。

〔作　　　用〕

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、製剤の片面
が粘膜付着性で、他の片面が粘膜非付着性であり、粘膜
付着性層の基剤として水溶性セルロース誘導体にガム物
質を配合したことを特徴とする。

セルロース誘導体は、水を吸収して膨潤ゲル化し、そこ
に配合された薬物を長期間にわたって放出する徐放性に
優れた基剤である。しかしながら、ガム物質を配合して
いない水溶性セルロース誘導体のフィルム自体も粘膜へ
の付着性を示すが、前記引用したようにその粘膜への付
着力が不足しており、本発明においては、水溶性セルロ
ース誘導体にガム物質を配合した基剤をフィルム化する
ことにより、その粘膜への付着性が向上する。その結果
、セルロース誘導体の徐放性を有効に利用することがで
きる。水溶性セルロース誘導体として、薬物の放出性に
優れたＨＰＣとＨＰＭＣとの混合系が好ましく使用され
、この混合系へは、その粘膜付着力向上効果の大きいカ
ラヤガムが好ましく配合される。

一方、粘膜非付着性層に配合される難水溶化剤は、水溶
性セルロース誘導体を離水溶化しその粘膜付着性を低下
させる。

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、前記したよ
うにその片面は粘膜付着性であり、他の片面が粘膜非付
着性であることから、口腔内の粘膜に適用した場合に、
貼付した位置からの他部位への移行が防止され、また、
粘膜への付着力が強化されているためズレ、剥離も防止
される。

〔実　施　例〕

本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に説
明する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何等の制
限を受けるものではない。

なお、以下の例中において、「部」および「％」は、断
りのない限り重量基準である。

（１）製剤形成用液の調製（ａ）　　粘膜付着性層形成用液エタノール８５部と水１５部との混合溶液９００部、マ
クロゴール４００　（可塑剤）８．８部、酸化チタン（
着色剤）２．７部および塩酸ペンジダミン（薬物）４．
０部を均一に溶解および分散し、さらに撹拌下にカラヤ
ガム（ガム物質）、２０℃における２％水溶液の粘度が
１００　ｃｓｔのヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）（商品名・Ｋ−１００ＬＶ、ダウケミカル
社製）、２０℃における２％水溶液の粘度が４，０ＯＯ
ｃｓｔのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）（商品名・Ｋ−４Ｍ、ダウケミカル社製）および２
０℃における２重量％水溶液の粘度が４００ｃｐのヒド
ロキシプロピルセルロース　（ＲＰ　Ｃ−Ｍ）（商品名
・ＲＰＣ−Ｍ、日本曹達■製）（以上水溶性セルロース
誘導体）を徐々に添加して溶解し、均一な粘膜付着製層
形成用液：試料Ａ−１〜Ａ８を調製した。

また、比較用として、カラヤガムの配合を省略した液：
比較試料Ｃ−１〜Ｃ−２を調製した。

各試料の配合組成を、第１表中に示す。

（ｂ）　　粘膜非付着性層形成用液エタノール８００部に、マクロゴール４０００（可塑剤
）１８．２部、青色１号（着色料）０．０１２部を溶解
し、さらに２０℃における２％水溶液の粘度が３，００
０ｃｐのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）
（商品名・ＲＰＣ−Ｈ。

日本曹達■製）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（ＣＭＣ−Ｃａ）　　（商品名・ＥＣＧ−５０５、ニ
チリン化学工業■製）（以上水溶性セルロースｔｓ導体
＞　ｇよびエチルセルロース（ＥＣ）（商品名・Ｎ−１
０ＯＮＦ、バーキュレス社製）（難水溶化剤）を徐々に
加え均一な溶解、分散液：試料Ｂ−１〜Ｂ−５を調製し
た。

また、比較用として、エチルセルロースの配合を省略し
た分散液：比較試料Ｈ−１〜Ｈ−２を調製した。

各試料の配合組成を、第１表中に示す。

（２）　フィルム製剤の成形テフロンコート板製の１辺が３０ｃｍの正方形のフィル
ム成形用型枠を水平に設置し、その型枠内に前記第（１
）　（ａ）項で調製した粘膜付着性層形成液ヲキャスト
し、ステンレス製のブレードバーを用いて展延した後、
室温下に１夜保持して風乾した。

ついで、その上に、さらに前記第（１）　（ｂ）項で調
製した粘膜非付着性層形成液をキャストし、ステンレス
製のブレードバーを用いて展延した後、室温下に１夜保
持して風乾し、形成したフィルムを型枠から剥離した。

このフィルムを、真空下、６０℃の温度に３時間保持し
てキユアリングし、総膜厚が２５０μｍの粘膜付着性層
と粘膜非付着性層との２層構造を有するフィルムを得た
。

このフィルムを１０ｍｍφのポンチを用いて打ち抜き口
腔内粘膜付着性フィルム製剤：試料Ｐ−１〜Ｐ−６およ
び比較試料Ｘ−１ならびにＸ−２を作製した。

（３）　　口腔内粘膜付着試験前記第（２）項で作製した各口腔内粘膜付着性フィルム
製剤を、それぞれ１５〜２０人の頬粘膜に貼付は付着時
間を測定した。

それぞれの付着時間の平均を、第２表に、また、実施例
番号１および２ならびに比較例１の試料の付着時間分布
を添付第１図に示す。

第表第１表および添付第１図に示したように、本発明の口腔
内粘膜付着性フィルム製剤は、粘膜付着性層にガム物質
を含有しない製剤（比較例：試料Ｘ−１，２）に比較し
て口腔内粘膜への付着時間が、大幅に延長されている。

また、粘膜非付着性層に難水溶化剤を含有しない製剤（
比較例：試料Ｘ−１，２）においては、歯や歯茎への製
剤の移行が認められる。

〔発明の効果〕

本発明の口腔内粘膜付着性フィルム製剤は、前記実施例
に示したように、口腔内粘膜に適用した場合に、ズレ、
剥離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着性が
極めて優れいる。

また、粘膜非付着性層が、離水溶化されていることから
、粘膜付着性層に配合した薬物は、粘膜非付着性層側へ
はほとんど溶出せず、口腔内の貼付は部位の粘膜を通じ
て局部的および／または全身的な疾患の治癒、予防等に
有効に利用される。

さらに、薬物は、製剤の粘膜付着時間を通して徐々に吸
収されるため、薬物を一時投与した場合のような負担が
軽減される。

本発明は、口腔内粘膜への付着性の優れた、かつ、薬物
の粘膜吸収および徐放性に優れた口腔内粘膜付着性フィ
ルム製剤を提供するものであり、その医療分野および製
薬分野における意義は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図　実施例の口腔内粘膜付着試験で得られた試料Ｐ
−１、Ｐ−２３よび比較試料Ｘ１の付着時間分布図

Claims

【特許請求の範囲】

（１）水溶性セルロース誘導体とガム物質との混合物を
基剤とし薬物を含有する粘膜付着性層と、水溶性セルロ
ース誘導体を基剤とし難水溶化剤を含有する粘膜非付着
性層とを積層した二層構造を有することを特徴とする口
腔内粘膜付着性フィルム製剤
（２）粘膜付着性層の水溶性セルロース誘導体が、ヒド
ロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチル
セルロースとの混合物である特許請求の範囲第（１）項
記載の粘膜付着性フィルム製剤