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JPH03223281A - ベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

ベンゾチオフェン誘導体

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Publication number
JPH03223281A
JPH03223281A JP2336914A JP33691490A JPH03223281A JP H03223281 A JPH03223281 A JP H03223281A JP 2336914 A JP2336914 A JP 2336914A JP 33691490 A JP33691490 A JP 33691490A JP H03223281 A JPH03223281 A JP H03223281A
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JP
Japan
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group
alkyl
hydrogen atom
formula
compound according
Prior art date
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Pending
Application number
JP2336914A
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English (en)
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Barry C Ross
バリー、クライブ、ロス
David Middlemiss
デイビッド、ミドルミス
David Ian Carter Scopes
デイビッド、イアン、カーター、スコープス
Torquil I M Jack
トーキル、イエン、マクリーン、ジャック
Kevin Stuart Cardwell
ケビン、スチュアート、カードウェル
Michael D Dowle
マイケル、デニス、ドール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB909011186A external-priority patent/GB9011186D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPH03223281A publication Critical patent/JPH03223281A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンズチオフェン誘導体、それらの製造方法及
びそれらを含有した医薬組成物に関する。
本発明の第一面によれば、我々は下記一般式（１）： 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物（例えば、水
和物）もしくは代謝上不安定なエステルを提供するが、
その場合において Ｒ１は水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ一 ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フルオロＣ１−６ア
ルキル、Ｃアルコキシ、−ＣＩＩＯｌ−ＣＯ２Ｈも−６ しくは−ＣＯＲ２から選択される基を表す；Ａｒは下記
基を表す： Ｒ２はＣアルキル、Ｃアルケニル、Ｃ ｌ−６２−６ ト８アルコキシ又は基−Ｎ　Ｒ１０Ｒ１１から選択され
る基を表す； Ｒ３は−Ｃｏ　　Ｈｌ−ＮＨＳＯＣＦ　　又はＣ結合テ
ト２　　　　２３ ラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ４及びＲ５は同一でも又は異なっていてもよく、各々
独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣｌ−６アルキル
基を表す： Ｈｅｔは２位においてＣアルキル、Ｃ２−６フ−６ ルケニル又はＣｌ−８アルキルチオ基で場合により置換
されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダゾリル
基は場合により４及び５位においてハロゲン原子又はシ
アノ、ニトロ、Ｃｌ−８アルキル、くは−（ＣＨ２）　
ｐＮＲ８ＣＯＲ９から選択される基から選択される１又
は２の置換基で更に置換されている； Ｒ６はヒドロキシ又はＣアルコキシ基を表−６ す； Ｒは水素原子又はヒドロキシ、Ｃｌ−８アルキル、ＣＩ
−Ｉｆアルコキシ、フェニル、フェノキシもしくは基−
ＮＲ１０Ｒ１１から選択される基を表す；Ｒ８は水素原
子又はＣアルキル基を表す；−６ Ｒ　は水素原子又はＣ　　アルキル、ＣＩ−６フー６ ルコキシ、フェニル、フェノキシもしくは基−ＮＲ１０
Ｒ１１から選択される基を表す；ＲＩＯ及びＲ１１は同
一でも又は異なっていてもよく、各々独立して水素原子
又はＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはーＮＲＩＯ
Ｒ１１は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１つ
の酸素原子を含む飽和へテロ環を形成している； ｍは１〜４の整数、好ましくは１又は２、特に１を表す
； ｎは０〜４の整数、好ましくは０、１又は２、特にＯ又
は１を表す；及び ｐは１〜４の整数、好ましくは１又は２を表す。
光学異性体が存在する場合、式（１）はすべてのエナン
チオマー、ジアステレオマー及びラセミ体を含めたそれ
らの混合物を包含すると考えられる。１又は２の二重結
合を含む化合物はシス又はトランス配置で存在している
。
本発明はその範囲内に一般式（１）の化合物の溶媒和物
、特に水和物も包含している。
前記定義内において、基又は基の一部として“アルキル
°又は“アルコキシ″という用語は基が直鎖又は分岐鎖
であることを意味する。基又は基の一部として“アルケ
ニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であってかつ
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを意味
する。
ハロゲン″という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素
原子を意味する。
“フルオロＣＩ−６アルキル“という用語は、１以上の
水素原子がフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基
、例えば−〇ｌｌ□ＣＦ３を意味する。十分にフッ素化
されたＣｌ−３アルキル基、即ちトリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル又はヘ
プタフルオロイソプロピルを意味する“ペルフルオロＣ
ｌ−３アルキル”基が特に好ましい。
前記定義内においてーＮＲ１ＯＲ１１が飽和へテロ環を
表す場合には、これは５又は６ｆＥｌ旦を含むが、その
１つは酸素原子であってもよい。適切なヘテロ環基はピ
ロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基である。
一般式（１）の化合物の好ましい種類は、基Ｎｅｔが２
位において水素原子又はＣｌ−５アルキル、特にＣ　　
アルキル基又はＣ３−５アルケニル基で−５ 置換されている場合である。２位置換基がエチル、ロー
プロピル又はｎ−ブチル基、特にｎ−ブチル基である場
合の化合物が特に好ましい。好都合には、Ｃ３−５アル
キル基はブチ−１−エニル基である。
一般式（１）の化合物のもう１つの好ましい種類は、基
１１ｅｔ力弘ロゲン原子又はＣｌ−６アルキル、（ＣＨ
２）ｍＲもしくは＝　（ＣＨ２）。ｃ。
　　ｍ Ｒ７から選択される基から選択される１又は２の置換基
で場合により置換されている場合である。
特に、Ｒはヒドロキシ又はＣｌ−６アルコキシ基、好ま
しくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又
はブトキシ基、特にヒドロキシ又はメトキシ基を表す。
Ｒ７は特に水素原子又はヒドロキシ、Ｃアルコキシもし
くは−ＮＲ１０Ｒ１１基−６ （特に、ＲＩＯ及びＲ１１は各々独立して水素原子又は
Ｃ１−４アルキル基を表す）、好ましくは水素原子又は
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくは
ブトキシ基、特に水素原子又はヒドロキシもしくはメト
キシ基を表し、ｍは１又は２であり、ｎは０，１又は２
である。
本発明の特に好ましい態様において、置換基は塩素原子
並びに−ＣＩＩ　　Ｏ１＋、　−ＣＩＩＯ，−ＣＩＩ２
０　ＣＩＩ３、−ＣＯ１１、−ＣＯＣ１＋　　、−ＣＯ
２Ｃ１１２ＣＩ＋３、−ＣＯＮ１１２　　　２３ ２及び−〇〇ＮｌＩＣ１１３から選択される基から選択
される。
一般式（１）の化合物の更にもう１つの好ましい種類は
、Ｒ１が水素原子もしくはノ＼ロゲン原子又はＣアルキ
ル、Ｃｌ−６アルコキシもしくは−６ フルオロＣｌ−６アルキル、特に水素原子、ハロゲン原
子又はＣ１−３アルキル基を表す場合である。
Ｒ１が臭素原子である場合の化合物が特に好ましい。
好都合には、一般式（１）の化合物において、ｕ　Ｈｅ
　ｔ　−ＣＨ２−はベンゾチオフェン環上に５又は６位
、特に５位で結合されている。
更に好都合には、一般式（１）の化合物において、Ｒ３
は基−ＣＯ２１１又はＣ結合テトラゾリル基である。特
に、Ｒ３はＣ結合テトラゾリル基を表す。より好都合に
は、一般式（１）の化合物において、Ｒ４及びＲ５は各
々独立して水素原子又はハロゲン原子を表す。特にＲ４
及びＲ５は各々水素原子を表す。
本発明の特に好ましい化合物としては＝１−（［３−ブ
ロモ−２−（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル〕　−５−ベンゾ（ｂ）チオフェニルコメチル〕
　−２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾール−５
−カルボン酸；１−　　（２−（２−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕　−５−ベンゾ（ｂ）チオ
フェニル）メチル〕　−２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ
−イミダゾール−５−カルボン酸； 並びにそれらの生理学上許容される塩、溶媒和物及び代
謝上不安定なエステルがある。
本発明の第一面によれば： Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表す；Ａｒは下記基
を表す： Ｒ３はＣ結合テトラゾリル基を表す： Ｒ及びＲ５は各々独立して水素原子を表す；Ｈｅｔは２
位においてＣｌ−６アルキル基で置換されたＮ結合イミ
ダゾリル基を表し、そのイミダゾリル基はハロゲン原子
又は− （ＣＨ２） 。ＣＯＲ ７基から選択される２つの置換基で更に置換されている
； Ｒ７はヒドロキシ基を表す；及び ｎは０〜４の整数を表す； 一般式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩、
溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルも提供される
。
式（１）の化合物の生理学上許容される酸付加塩は無機
又は有機酸から誘導される。このような塩の例としては
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩
、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がある。
本化合物は適切な塩基と塩を形成していてもよい。この
ような塩の例はアルカリ金属（例えば、ナトリウム又は
カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又
はマグネシウム）、アンモニウム及び置換アンモニウム
（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピ
ペラジニウム、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、テト
ラアルキルアンモニウム、ピペリジニウム、エチレンジ
アンモニウム及びコリン）である。
医薬用途の場合、上記塩は生理学上許容されるものであ
るが、但し他の塩であっても例えば式（Ｉ）の化合物及
びその生理学上許容される塩の製造に際して有用性を有
することは明らかであろう。
一般式（１）の化合物はインビボで（例えば、酵素攻撃
で）一般式（Ｉ）の親化合物を遊離する化合物の形に化
学的に修正してよいことも更に明らかであろう。このよ
うなプロドラッグは、例えば生理学上許容される代謝上
不安定なエステル誘導体である。これらは、例えば分子
内に存在する他の反応基の前保護下で一般式（１）の親
化合物中におけるカルボン酸基のいずれかのエステル化
で形成される。このようなエステルの例としては、低級
アルキルエステル（例えば、メチル又はエチルエステル
）、アルケニルエステル（例えば、ビニル又はアルキル
エステル）、アルキニルエステル（例えば、エチニル又
はプロピニルエステル）、アルコキシアルキルエステル
（例えば、メトキシメチル又は２−メトキシエチルエス
テル）、アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチ
ルチオメチルエステル）、ハロアルキルエステル（例え
ば、２−ヨードエチル又は２．２．２−）リクロロメチ
ルエステル）、アルカノイルオキシアルキルエステル（
例えば、アセトキシメチル、２−アセトキシメチル又は
ピバロイルオキシメチルエステル）、アルコキシカルボ
ニルオキシアルキルエステル（例えば、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチル又は１−メトキシカルボニルオキ
シエチルエステル）、アロイルオキシアルキルエステル
（例えば、ベンゾイルオキシメチル又は１−ペンゾイル
オキンエチルエステル）、置換又は非置換アラルキルエ
ステル（例えば、ベンジル又は４−アミドベンジルエス
テル）、置換又は非置換アミノエチルエステル（例えば
、アミノアルキル又は２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルエステル）あるいはヒドロキシアルキルエステル（例
えば、２ヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロキシプ
ロピルエステル）がある。
上記エステル誘導体に加えて、本発明はその範囲内に他
の生理学上許容される相当物、即ち代謝上不安定なエス
テルのようにインビボで一般式（１）の親化合物に変換
される生理学上許容される化合物の形の一般式（１）の
化合物も含む。
本発明の第二面によれば、我々は治療用に式（１）の化
合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは
代謝上不安定なエステルを提供する。
特に、本発明の化合物は高血圧の治療又は予防に用いて
もよい。それらは痴呆（例えば、アルツハイマー症）の
ような知覚障害並びに腎不全、高アルドステロン血症、
心不全、うっ血性心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑
内障及び細胞内ホメオスタシスの障害のような他の疾患
の治療にも可能性として有用である。
本発明の他の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧
の治療用に式（１）の化合物又はその生理学上許容され
る塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを提供
する。
本発明のもう１つの面によれば、我々は前記疾患、特に
高血圧治療用の治療剤の製造のために式（１）の化合物
又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
上不安定なエステルを提供する。
本発明の別の面によれば、我々は前記疾患、特に高血圧
の治療方法を提供するが、その方法ではかかる治療の必
要な患者に式（１）の化合物又はその生理学上許容され
る塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルの有効
量を投与する。
式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒
和物もしくは代謝上不安定なエステルが１種以上の他の
治療剤、例えば利尿剤及び／又はβ−ブロッカ−、カル
シウムチャンネルブロッカ−もしくはＡＣＥインヒビタ
ーのような別の降圧剤と共に有利に用いうることは明ら
かであろう。
このような併用療法は本発明のもう１面を構成すると理
解されるべきである。
ここで治療に関する言及は、確立された症状の治療及び
緩解のみならず予防に及ぶことも更に明らかであろう。
一般式（１）の化合物は化合物そのままとして投与する
ことも可能であるが、医薬処方剤として活性成分を供す
ることが好ましい。
式（１）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩
、溶媒和物及び代謝上不安定なエステルはいかなる常法
で投与用に処方してもよく、本発明はその範囲内に人又
は獣医学用に適合された少なくとも１種の式（１）の化
合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは
代謝上不安定なエステルを含んだ医薬組成物も包含する
。このような組成物は１種以上の生理学上許容されるキ
ャリア又は賦形剤と共に常法に従い使用に供してもよい
。キャリアは処方剤の他の成分と適合しかつその受容者
にとって有害でないという意味で“＝１容しうる”　も
のでな１すればならない。
このため、本発明の化合物は経口、経口腔、非経口もし
くは経直腸投与用に処方しても又は吸入もしくは通気投
与に適した形に処方してもよい。
経口投与が好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、例えばデン
プン又はポリビニルピロリドンの粘滑物；フィラー、例
えばラクトース、微結晶セルロース又はメイズデンプン
；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステア
リン酸；崩壊剤、例えばポテトデンプン、クロスカルメ
ロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム
；保湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用
的賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界で周知の
方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は例えば水
性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエ
リキシルの形であってもよく、あるいは使用前に水又は
他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供して
もよい。このような液体製剤は懸濁化剤、例えばソルビ
トールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シ
ロップ又はカルボキシメチルセルロース；乳化剤、例え
ばモノオレイン酸ソルビタン；非水性ビヒクル（食用油
も含む）、例えばプロピレングリコール又はエチルアル
コール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピル又はソルビン酸のような慣用的添加剤
も含有してよい。本化合物又はそれらの塩もしくはエス
テルは、例えばカカオ脂又は他のグリセリドのような慣
用的生薬基剤を含有した串刺として処方してもよい。経
口膣投与用の組成物は常法で処方される錠剤又はロゼン
ジの形をとることができる。
錠剤及びカプセルの双方は、それらが何時間にもわたり
本発明の化合物の制御された持続的放出をなしうるよう
に徐放性処方剤の形で製造してもよいことは明らかであ
ろう。
式（１）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩
、溶媒和物及び代謝上不安定なエステルはポーラス注射
又は持続注入による非経口投与用に処方してもよく、添
加保存剤と共にアンプル又は多用全容器内で単位投薬形
として洪してもよい。
本組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は
乳濁液のような形をとってもよく、懸濁化剤、安定剤及
び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方
、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発
熱物質水と調製される粉末形であってもよい。
吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な噴射剤、例え
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他の適切なガス
の使用下において加圧バック又はネブライザーからエア
ゾールスプレーの形で好都合に供給される。加圧エアゾ
ールの場合には、投薬単位は計＃ｊ量を供給するようバ
ルブを設けることで決定してもよい。
一方、吸入又は通気投与の場合、本発明の化合物は乾燥
粉末組成物、例えば本化合物とラクトース又はデンプン
のような適切な粉末基剤との粉末ミックスの形をとって
もよい。粉末組成物は、例えばゼラチンのようなカプセ
ルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入器又は通気器の
補助で投与されるブリスターバックの単位投薬形で供給
することができる。
本発明の医薬処方剤は、抗菌剤のような他の活性成分又
は保存剤も含有してよい。
治療用に必要な一般式（１）の化合物の量は選択される
具体的化合物のみならず投与経路、治療される症状の性
質及び患者の年齢、症状によっても変動し、究極的には
担当医又は獣医の裁量に任されることは明らかであろう
。しかしながら、般に本組成物が投薬単位からなる場合
には、各単位は好ましくは５〜５００ｍｇを含有し、有
利には本化合物は活性化合物２５〜４００ｍｇで経口投
与される。成人治療に用いられる一日量は好ましくは５
１ｇ〜３ｇ、最も好ましくは２５−ｇ〜１ｇであって、
−日１〜４回投与される。
本発明の化合物は下記のようないくつかのプロセスで製
造されるが、その場合における様々な基は他に指摘のな
いかぎり一般式（１）に関して定義されたとおりである
。
このため、本発明のもう１面によれば、我々は一般式（
１）の化合物を製造するためのプロセス（Ａ）を提供す
るが、その場合において下記−数式 （） ［上記式中りは脱離基、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素のようなハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシも
しくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなヒドロカ
ルビルスルホニルオキシ基である；Ｒ１及びＡ「は一般
式（Ｉ）の場合と同義である］を下記式（ＩＩＩ）のイ
ミダゾール：口１１ ２ 〔上記式中Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃアル
ケニルもしくはＣ１−６アルキルチオか−６ ら選択される基を表す；Ｒ１３及びＲ１４は同一でも又
は異なっていてもよく、各々独立して水素もしくはハロ
ゲン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ１−６アＲ７−（ＣＨ
）　　ＮＲ８ＣＯＲ９から選択される基をｐ 表す；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは一般式
（Ｉ）の場合と同義である〕で処理し、しかる後後記の
ように存在する保護基を除去する。
反応は好ましくは塩基性条件下、例えば水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で
行われる。反応は好都合にはアセトニトリル、エーテル
、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ケト
ン、例えばブタノンもしくはメチルイソブチルケトン又
は置換アミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶
媒中０℃〜溶媒の還流温度の温度で行われる。
−数式（ＩＩ）の中間化合物及びそれらの酸付加塩は新
規化合物であって、本発明のもう１面を構成する。
もう１つの一般的プロセス（Ｂ）において、一般式（Ｉ
）の化合物は下記−数式ＣｒＶ）の保護中間体： 〔上記式中Ｒ１、＾ｒ及び１１ｅ【は一般式（Ｉ）の場
合と同義であるが、但し少なくとも１つの反応基は保護
基で保護されている〕の脱保護により得られる。
保護基は例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｌｓ＋（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａ
ｎｄＳｏｎｓ　ｌｎｃ、、１９８１）で記載されるよう
ないかなる慣用的保護基であってもよい。カルボキシル
保護基の例としては、メチルもしくはｔ−ブチルのよう
なＣアルキル又はベンジルのようなＣ７−１０７−６ ラルキルがある。
Ｒ３がテトラゾール基である場合、これは例えばトリチ
ル基−Ｃ（フェニル）　　ｐ−ニトロベ３ゝ ンジル又は１−エトキシエチル基で保護してもよい。
一般式（１）の化合物を得るための脱保護は慣用的技術
を用いて行われる。このため例えば、アラルキル基はア
ルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒中
、活性炭等の支持体上におけるパラジウム、白金又はそ
の酸化物のような責金属触媒の存在下、好都合には室温
加圧下で水素添加分解により開裂される。アルキル基の
ようなカルボキシル保護基は、適切な溶媒（例えば、メ
タノール又はエタノールのような水性アルコール）中で
水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム）のような塩基を用いて還流するまでの適
切な温度で加水分解により開裂される。トリチル基で保
護されたテトラゾール基の脱保護は、エタノールのよう
な適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸又は塩酸のような鉱
酸を用いて好都合には室温で酸加水分解により行われる
。
方、可能ならば、テトラゾリル基の脱保護は前記のよう
に接触還元で行うこともできる。
もう１つの一般的プロセス（Ｃ）において、八人「中に
おける置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリルＵを表す（及び
Ｈｅｔで表されるイミダゾリル基がシアノ基で置換され
ていない）一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（Ｉａ）
の化合物： （上記式中Ｒ１、Ａ「及びｌｅｔは一般式（Ｉ）の場合
と同義であるが、但し基＾「中におけるＲ３はニトリル
基を表す）からアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム
（好ましくは、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウム
からその場で製造される）又はアジ化トリブチルスズの
ような適切なアジドとの反応により製造してもよい。反
応は好都合にはキシレンのような溶媒中、溶媒の還流温
度のような高温下で１〜１０日間行われる。アジドがア
ジ化トリブチルスズである場合、反応は好都合には溶媒
非存在下室温〜１８０℃の温度で行われる。
このような反応は水性塩基又は酸で容易に除去可能なト
リブチルスズ基で保護されたテトラゾリル基を脱離させ
る。水性塩基がこの脱保護を行うために用いられる場合
、本化合物は１！ｔｉｌｉｔ酸を遊離させるため水性酸
で処理してもよい。
一般式（Ｉａ）の化合物は、本明細書で記載された場合
と同様のプロセスにより式（■）の化合物及び対応ベン
ゾチオフェン中間体から開始して製造してもよい。
一般式（１ａ）の中間化合物及びそれらの酸付加塩は新
規化合物であって、本発明のもう１面を構成する。
もう１つの一般的プロセス（Ｄ）において、基Ａｒ中に
おける置換基Ｒ３が−ＮＨ８Ｏ２ＣＦ３を表す一般式（
１）の化合物は下記一般式（Ｉｂ）の化合物（上記式中
Ｒ１、Ａｒ及びＮｅｔは一般式（１）の場合と同義であ
るが、但し基Ａｒ中におけるＲ３はアミノ基を表す）か
らジクロロメタンのような適切な溶媒中で無水トリフル
オロメタンスルホン酸との反応により製造してもよい。
一般式（Ｉｂ）の化合物は、本明細書で記載された場合
と同様のプロセスにより式（ＩＸ）の化合物及び対応ベ
ンゾチオフェン中間体から開始して製造してもよい。
一方、一般式（Ｉｂ）の化合物は例えばアルコール（例
えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）のような溶媒中トリエチ
ルアミンのような塩基存在下でジフェニルホスホリルア
ジドを用いて基Ａｒ中におけるＲ３が−ＣＯ２）１（但
し、これは分子中唯一のカルボキシル基である）である
式（Ｉ）の化合物のクルチウス転位によりカーボネート
を形成させ、しかる後常法、例えばエタノールのような
溶媒中塩酸を用いた酸加水分解によるアミンの脱保護に
よって製造してもよい。
一般式（ｌｂ）の中間化合物及びそれらの酸付加塩は新
規化合物であって、本発明のもう１面を構成する。
前記プロセス（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）におい
て、一般式（Ｉ）の化合物は塩の形、好都合には生理学
上許容される塩の形で得てもよい。
所望であれば、このような塩は常法を用いて対応遊離酸
又は遊離塩基に変換される。
一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル又は
アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイ
ソプロパツールのような適切な溶媒の存在下で一般式（
１）の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて製造され
る。
生理学上許容される塩は、常法を用いて一般式（１）の
化合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩から
製造してもよい。
一般式（ＩＩ）の中間化合物は下記式（Ｖ）の化から６
員環上のメチルを基−ＣＨ２Ｌ　（Ｌは前記と同義であ
る）に変換するため当業界で周知のいずれか適切な試薬
を用いて製造される。このため例えばＬがハロゲン原子
である場合、式（Ｖ）の化合物はＮ−クロロアミド、次
亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル又はＮ−ブロモスクシンイミ
ドを用いて一般式（ＩＩ）の化合物に変換することがで
きる。側鎖のハロゲン化は光で触媒してもよく、このた
め反応は好ましくはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）又は過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の
存在下において適切な人工光源で照射することができる
。
Ｒ１がハロゲン原子、例えば臭素原子である式（Ｖ）の
化合物は、ハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素のよ
うな適切な溶媒中で例えば臭素を用いてＲ１が水素原子
を表す式（Ｖ）の化合物のハロゲン化により製造される
。
式（Ｖ）の化合物は、下記式（Ｖｌ）の化合物：Ｒ１゜ しくはＣ２−６アルケニルから選択される基を表す）と
下記式（■）の化合物： １ ｊ 〔上記式中２は臭素もしくはヨウ素原子又は基−０８Ｏ
２ＣＦ３を表す；Ｒ４及びＲ５は一般式（１）の場合と
同義である。Ｒ３ａは一般式（１）におけるＲ３と同義
であるか又はその保護誘導体である〕との反応により製
造してもよい。
式（Ｖｒ）の化合物は最初エーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）のような溶媒中例えば−１００〜０℃の低
温下でｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化
合物により処理される。次いで混合物はトリイソプロピ
ルボレートのようなトリアルキルボレート化合物で処理
され、温度が好都合には室温に戻される。次いで水も加
えてよいが、混合物は硫酸のような鉱酸で処理され、こ
うして下記式（Ｖｌａ）の化合物を得る：次いで式（Ｖ
ｒａ）の中間化合物はエーテル（例えば、ジメトキシエ
タン）のような溶媒中テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）化合
物の存在下及び炭酸ナトリウム又は水酸化タリウムのよ
うな塩基の存在下で式（■）の化合物と反応せしめられ
る。
反応は好都合には溶媒の還流温度のような高温下で行わ
れる。
基Ａｒ中における置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基を
表す式（Ｖ）の化合物は、プロセス（Ｃ）で記載された
試薬及び条件を用いて置換基Ｒ３がニトリル基を表す式
（Ｖ）の化合物の前駆体から製造してもよい。
同様に、Ｒ３ａがＣ結合テトラゾリル基を表す式（■）
の中間体は、プロセス（Ｃ）で記載されたような当業界
で周知の方法を用いて下記式（■）の化合物： ８″ から製造される（しかる後必要であれば反応基を保護す
る）。
基Ａｒ中における置換基Ｒ３が−ＮＨ３ＯＣＦ　　であ
３ る式（Ｖ）の化合物は、プロセス（Ｄ）で記載された試
薬及び条件を用いて置換基Ｒ３がアミノ基である式（Ｖ
）の化合物の前駆体から製造される。
同様ニ、Ｒ３ａカーＮ）ＩＳＯＣＦ　　ヲ表を式（Ｖｌ
ｌ）　ノ３ 中間体は、プロセス（Ｄ）で記載されたような当業界で
周知の方法を用いて下記式（ＩＸ）の化合物：Ｒ１ から製造される（しかる後必要であれば反応基を保護す
る）。
式（Ｖ）の化合物は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウ
ムのような塩基の存在下で下記式（Ｘ）（上記式中Ｒ１
は前記と同義である） （Ｘ［）の適切な置換ベンゼン： と下記式 ［上記式中りは前記と同義である；Ｒ３５は式（■）の
Ｒ３ａと同義であるか又は後のテトラゾリル基への変換
に適したニトリル基であるか又は−ＮＩＩＳＯ２ＣＦ３
への変換に適したアミノ基である〕との分子内環化反応
により製造してもよい。環化は２ステップ反応であって
、塩基１当；／ステップを要する。しかしながら、反応
は中間体を単離する必要性を回避するため塩基２当量の
存在下で行ってもよいことは明らかであろう。反応はエ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン、アルコール、例え
ばエタノール又は置換アミド、例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の温度で行
うことが好都合である。
Ｒ１が水素又はハロゲン原子を表す式（Ｖ）の化合物は
、”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｃｓｌｓｔｒｙ”
ｂｙ　Ｊ、Ａ、Ｊｏｕｌｅ及びＧ、Ｆ、Ｓｍ１ｔｈ、Ｖ
ａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅｊｎｈｏｌｄ　Ｃｏ１１
ｉｐａｎｙ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７２）；”Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−ｂｙ　　＾。
＾１ｂｅｒｔ、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｅ　Ａｔ
ｈｌｏｎｅ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９６８）；
’″Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”
、Ｖｏｌ、２９　ｂｙ　Ａ、Ｍｕｓｔａｒａ、Ｊｏｈｎ
　Ｖｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ（１９７４）；”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−、Ｖｏｌ、２　ｂｙ　Ｒ，Ｃ，
ＥｌｄｅｒＮｅｌｄ、Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎ
ｄ　　５ｏｎｓ　　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ（１
９５１）；”Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｌｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｉｉｓｔｒｙ”、Ｖ。
、２９　ｂｙ　Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ及び＾、Ｊ
ｌ）ｏｕｌｔｏｎ、＾ｃａｄｅ１ｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ（１９８１）で記載されるような当業界で周
知の技術を用いてＲ１が基メチル（マンニッヒ塩基の水
素添加分解による）　、−ＣＩＩＯ又は−ＣＯＲ２（Ｒ
２は一般式（Ｉ）の場合と同義である）を表す式（Ｖ）
の化合物に変換してよいことも明らかであろう。
式（ＩＩＩ）のイミダゾール類は欧州特許出願第２５３
３１０Ａ号明細書及び米国特許第４３５５０４０号明細
書で記載されるように製造しても又はそこで記載される
場合と類似した方法により製造してもよい。これら参考
文献の内容は参考のため本明細書に組み込まれる。
式（Ｖｌ）、（■）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（
ＸＩ）の中間体は公知化合物であるか又は公知化合物の
製造に際して用いられる場合と類似した方法で製造して
もよい。
下記例は本発明について説明する。温度は０℃である。
“乾燥された″とは硫酸マグネシウムを用いて乾燥する
ことに関する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシ
リカで行い、カラムクロマトグラフィーはエーテル又は
下記溶媒系、Ａ−エーテル：ヘキサンを用いてシリカ〔
他に指摘のないかぎりメルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５　
）上で行った。下記略号が用いられる：ＴＨＦ−テトラ
ヒドロフラン；ＤＭＥ−ジメトキシエタン、ＤＭＦ−ジ
メチルホルムアミド、ＮＢ５−Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド：ＢＰＯ−過酸化ベンゾイル。
中間体１ ジクロロメタン：１，４−ジオキサン（２：　１）（６
９０ｍｌ）中２−ブチル−４−クロロ−ＩＨイミダゾー
ル−５−メタノール（２２，０ｇ）の懸濁液を二酸化マ
ンガン（６３，１５ｇ）で処理し、反応混合液を窒素下
において３．５時間還流下で加熱した。反応混合液を冷
却し、濾過し、濾液を蒸発させて、灰白色固体物を得た
。残渣を石油エーテルで摩砕し、濾過し、乾燥し、白色
固体物として標題化合物（１７，９ｇ）を得た。ｍｐ９
８−９９℃ 中間体２ ２−　（５−メチル−２−ベンゾチオフェニル）ホウ酸 乾燥エーテル中５−メチルベンゾチオフェン（５ｇ）の
溶液を窒素下で０℃に冷却し、温度５℃以下に保ちなが
らローブチルリチウム（２２゜２ｍ１）で滴下処理した
。更に０℃で１時間後反応液を一５０℃に冷却し、トリ
イソプロピルボレート（２３，４ｍりで処理した。反応
液を一夜かけて室温まで徐々に加温した。２Ｎ　　ＨＣ
Ｉを生成する固体物に加えた。有機相を分離し、乾燥前
に２Ｎ　　ＨＣＩ及び水で更に洗浄した。濾過及び蒸発
により黄色固体物を得た。ヘキサンによる摩砕で白色粉
末として標題化合物（４，５４ｇ）を得た。
Ｔ　Ｌ　Ｃニー　チルＲｒＯ，８ 中間体３ ２−　（５−メチル−２−ベンゾチオフェニル）ベンゾ
ニトリル ＤＭＥ及び２Ｎ炭酸ナトリウム中２−ブロモベンゾニト
リル（１，７１ｇ）の溶液を中間体２（２ｇ）及びテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０，５ｇ）
の添加前に激しく攪拌しながら窒素下で加熱還流した。
窒素下の加熱還流を一夜続けた。反応液を室温まで冷却
し、反応液をエーテルで希釈し、水洗した。水を酢酸エ
チルで逆抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し
、蒸発させ、褐色油状物を得た。メタノール（２００ｍ
ｌ）からの結晶化で褐色がかった固体物を得た。こうし
て得られた固体物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に懸濁
し、シリカパッドにより更にジクロロメタンで溶出させ
て濾過し、蒸発させ、白色固体物として標題化合物（１
，２８ｇ）を得た。
ＴＬＣ系Ａ（１＋９）　Ｒ１’　０．４中間体４ トリクロロメタン中中間体３（０，５ｇ）の懸濁液を酢
酸ナトリウム（０，３２５ｇ）及び臭素（０，１１５ｍ
１）で処理した。暗所中室部での攪拌を一夜続けた。反
応液を水に注ぎ、有機相をジクロロメタンで希釈した。
有機相を分離し、２ＮＮａＯＨ及び水で洗浄し、乾燥し
た。濾過及び蒸発により淡黄色油状物（０，５８５ｇ）
を得た。
カラムクロマトグラフィーにより糸Ａ　（１：　９）で
溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（０，
４４３ｇ）を得た。
ＴＬＣ系Ａ（１：９）　ｎｒ　０．３５中間体５ 四環化炭素中中間体４　（１，１ｇ）の溶液をＮＢＳ　
（０，６５６ｇ）及びＢＰＯ（１００ｍｇ以下）で処理
し、２５０Ｗタングステン電球で照射しながら加熱還流
した。１時間後反応液を室温まで冷却し、濾過した。溶
液をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、白色泡状物として標題化合物（
０，９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ系Ａ　（１：９）　ＲｒＯ，３５中間体６ 乾燥ＤＭＦ中中間体５　（１，２４ｇ）の溶液を中間体
１　（０，５６５ｇ）及び炭酸カリウム（０゜４４ｇ）
で処理し、窒素下で８０℃に加熱した。
４時間後溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び
水に分配した。有機相を水洗し、水相を酢酸エチルで逆
抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
させ、橙色油状物（１，４７ｇ）を得た。カラムクロマ
トグラフィーにより系Ａ　（１：　１）で溶出させて精
製し、淡黄色泡状物として標題化合物（０，６４ｇ）を
得た。
ＴＬＣ系Ａ（１：１２）ｍＲｒｏ、３５中間体７ −カルボン酸 Ｔ　ＨＦ　５ｔｅｒｔ−ブタノール及び２−メチルブチ
−２−エン（７，２６ｍ１）中中間体６（１０，６２ｇ
）の溶液を水中亜塩素酸ナトリウム（１，０９ｇ）及び
リン酸二水素ナトリウム（１，０９ｇ）の溶液と共に加
熱した。室温での攪拌を一夜続けた。溶媒容量を減少さ
せ、残渣を酢酸エチル及び２Ｎ　　ＨＣＩに分配した。
有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合
わせた有機抽出液を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させ
、灰白色泡状物として標題化合物（０，７４６ｇ）を得
た。
ＴＬＣエーテルＲ「０．４ 中間体８ 乾燥四環化炭素中中間体３（Ｉｇ）の溶液を中間体５の
方法に従いＮＢＳ　（０，７９ｇ）及びＢＰＯ（１００
ｍｇ以下）で処理し、黄色油状物として標題化合物を得
たが、これは放置時に結晶化した（１．３９ｇ）。
ＴＬＣ系Ａ（１：９）　Ｒｆ　Ｏ，３７中間体９ ル 乾燥ＤＭＦ中中間体８　（１，３ｇ）の溶液を中間体６
の方法に従い中間体１　（０，７４ｇ）及び炭酸カリウ
ムで処理し、橙色油状物として標題化合物（０，６３４
ｇ）を得た。
ＴＬＣ系Ａ＜１：１２）ｍＲｆ　Ｏ，３中間体１０ 酸 水中亜塩素酸ナトリウム（１，２９ｇ）及びリン酸二水
素ナトリウム（１，２９ｇ）の溶液をｔｅｒｔ−ブタノ
ール、２−メチルブチ−２−エン（８゜５８ｍ１）及び
ＴＨＦ中中間体９　（０，６２ｇ）に加えた。室温での
攪拌を一夜続けた。溶媒容量を減少させ、残渣をＩＮ　
　ＮａＯＨ及びエーテルに分配した。混合物をｐＨ３以
下に酸性化し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで
更に抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄
色粉末として標題化合物（０，６１ｇ）を得た。
ＴＬＣエーテルｌ？ｆＯ，４ 例１ ｎ−ブチルスズアジド（５ｇ）中中間体７（０゜６４ｇ
）の懸濁液を窒素下１６０℃で１時間加熱した。反応液
を冷却し、０．５Ｍ　　ＮａＯＨで希釈した。得られた
溶液を２Ｎ　　ＨＣＩでｐＨ２以下に酸性化する前エー
テルで洗浄した。こうして形成された懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸
発させ、淡黄色泡状物を得た。ヘキサンによる摩砕で粉
末固体物（０，５２ｇ）を得、後処理操作を繰返すこと
で更に精製し、黄色粉末として標題化合物（０゜３０２
　ｇ）を得た。
ｍｐ　１４４−１４６℃ ＨＰＬＣダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）−６ＯＡ溶
媒ＡＳＨ２０（０，０５％ＴＦＡ）　、溶媒Ｂニアセト
ニトリル：Ｈ２０（１：ｌ＋０．０５％ＴＦＡ） 保持時間−２３，５２ｍ１ｎ 例２ ｎ−ブチルスズアジド（５ｇ）中中間体１０（０，６０
ｇ）の懸濁液を窒素下で加熱した。１６０℃の加熱を１
時間続けた。反応液を冷却し、０．５Ｍ　　ＮａＯＨで
希釈した。得られた溶液を２Ｎ　　ＭＣＩでｐＨ２に酸
性化する前にエーテルで洗浄した。こうして形成された
懸ｒｉｔ１Ｍを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出
液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色泡状物（０，３
８ｇ）を得た。これをエーテルで摩砕し、黄色固体物（
０１８３ｇ）を得た。物質を母液から結晶化させ、淡黄
色結晶として標題化合物（０，１，０４ｇ）を得た。
ｍｐ１５７−１５９℃ ＨＰＬＣ保持時間−２２，２６ｍ１ｎ 本発明の化合物はアンギオテンンン■拮抗作用に関して
インビトロで試験される。大動脈片は雄性ニューシーラ
ント白ウサギから人手し、アンギオテンシンＨの累積的
添加に応した等良性収縮を記録するために調製する。試
験拮抗剤の効力は、アンギオテンシン■累積濃度応答曲
線を置換えうるそれらの能力を測定することにより評価
する。
用いられる方法はＡｃｋｅｒｌｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒ
ｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ　、、７４（１２）
　、ｐｐ、５７２５−２８（１９７７）の方法であるが
、但し生理塩溶液の最終濃度は下記表で示されるとおり
である。
ＰＯ４ ０４ ＨＣＯ３ グルコース インドメタシン アスコルビン酸 ｆｆｉ（ｗＭ） １４３．４ ５．９ ０．６ ＋、３ １２４．５ １．２ ０．６ ２５．０ １１．１ ０．００５ ０．１ 組織を最初Ｋ”　　（８０ｍＭ）で侵襲させ、しかる後
に＋に対する応答が安定状態に達した後０．５．１０及
び１５分間目に洗浄する。更に４５分間後アンギオテン
シン■累積応答曲線を作成しく１０倍増で０．１ｎＭ〜
０．１μＭ）、組織を前記のように洗浄する。次いで第
二、第三及び第四のアンギオテンシンｎ累積応答曲線（
３倍増で０．１ｎＭ〜０．１μＭ）を１時間間隔（各曲
線の後１５分間洗浄しかる後４５分間平衡化）で作成す
る。本発明の化合物（３０μＨ）を第四のアンギオテン
シン■曲線作成の４５分間前に適用してアンギオテンシ
ン■拮抗作用に関して試験する。第三及び第四のアンギ
オテンシン■曲線はグラフ化し、濃度比（ＣＲ）は試験
拮抗剤の存在下で得られるアンギオテンシンロＥ　Ｃ５
ｏ値（即ち、第四曲線）を試験拮抗剤の非存注下で得ら
れるアンギオテンシン■ＥＣ５ｏ値（即ち、第三曲線）
で割ることにより計算する。
試験拮抗剤の効力はｐＫｂとして表現するが、これは下
記式から計算する これはＦｕｒｃｈｇｏｔｔ、１ｌａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ
Ｅｘｐ、Ｐｈａｍａｃｏｌ、、３３、ｐ、２９０（１９
７２）　（ｅｄｓ、ＢＩａｓｃｈｋｏｔｔ及びＭｕｓｃ
ｈｏｌ　Ｉ）に記載された方程式４の修正式である。
本発明の化合物は５〜１２の範囲内でｐＫｂを示すこと
が望ましい。このため我々は、本発明の化合物がホルモ
ンアンギオテンシン■の作用を阻害し、したがってアン
ギオテンシン■活性を阻害することが望ましい症状の治
療に有用であることを発見した。特に、本例の化合物は
前記試験で試験され、活性であることが発見された。
このため本発明のもう１面として、過剰又は非調節アン
ギオテンシン■活性に伴う症状の治療用に一般式（Ｉ）
の化合物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もし
くは代謝上不安定なエステルを提供する。
本発明のもう１つの又は別の面において、過剰又は非調
節アンギオテンシン■活性に伴う症状の治療に関する治
療剤の製造用に一般式（１）の化合物又はその生理学上
許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステ
ルを提供する。
本発明のもう１つの又は別の面において、ヒトを含めた
哺乳動物における過剰又は非調節アンギオテンシン■活
性に伴う症状の治療方法も提供するが、そこではかかる
治療の必要な哺乳動物に一般式（１）の化合物又はその
生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定
なエステルの有効量を投与する。
下記例は本発明による医薬処方剤について示す。
“活性成分″という用語はここでは式（１）の化合物を
表すために用いられる。
医薬例１ 経口錠剤Ａ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇデ
ンプングリコール酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　５０＋ｎｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　４ｍｇ活性成分及び
微結晶セルロースを４０メツシユ篩にかけ、適切なブレ
ンダー内でブレンドする。
デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグ
ネシウムを６０メツシユ篩にかけ、粉末ブレンドに加え
、均一になるまでブレンドする。自動打錠機において適
切なパンチで圧縮する。錠剤は当業者に周知のフィルム
コーティング技術により適用される薄ポリマーコートで
コートしてもよい。顔料もフィルムコート内に配合して
よい。
医薬例２ 経口錠剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５００ｗａｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１００ａ＋ｇ
メイズデンプン　　　　　　　　　　　　５ｈ＋ｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　　３ｎｇデンプン
グリコール酸ナトリウム　　　　ｌＯｒＡｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　４ｍｇ錠剤重量　　　
　　　　　　　　　　　ｆｉ６７ｒＡｇ活性成分、ラク
トース及びメイズデンプンを４０メツシユ篩にかけ、そ
の粉末を適切なブレンダー内でブレンドする。ポリビニ
ルピロリドンの水溶液（５〜１０％Ｗ／Ｖ　）を調製す
る。この溶液をブレンド粉末に加え、顆粒化するまでミ
ックスする。顆粒を１２メツシユ篩にかけ、その顆粒を
適切なオーブン又は流動層乾燥機内で乾燥する。残留成
分を６０メツシユ篩にかけ、それらを乾燥された顆粒と
ブレンドする。自動打錠機において適切なパンチを用い
て圧縮する。
錠剤は当業者に周知のフィルムコーティング技術により
適用される薄ポリマーコートでコートしてもよい。顔料
もフィルムコート内に配合してよい。
医薬例３ 吸入カートリッジ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１１１ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　２４ｍｇ微細粒
径（重量平均径約５μｒＡ）に粒径減少された活性成分
を適切な粉末ブレンド粉末でラクトースとブレンドし、
粉末ブレンドを３号硬ゼラチンカプセル内に充填する。
カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与しても
よい。
医薬例４ 注射処方剤　　　　　　　　　　　　％ｖ／ｖ活性成分
　　　　　　　　　　　　　　　１．００注射用水Ｂ、
Ｐ、　　　　　　　　　　全量１００．００塩化ナトリ
ウムも溶液の張度を調節するため加えてよく、ｐＨも最
大安定性のため及び／又は活性成分の溶解を促進させる
ため希酸もしくはアルカリを用い又は適切な緩衝塩の添
加により調整してよい。酸化防止剤及び金属キレート化
塩も含有させてよい。
溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融によりシールする。
注射液は許容しうるサイクルの１つを用いオートクレー
ブで加熱することにより滅菌する。一方、溶液は濾過滅
菌して無菌条件下で無菌アンプルに充填してもよい。溶
液は窒素の不活性雰囲気下で充填してもよい。
生物学的データ 本発明のアンギオテンシン■レセブターアフニティは下
記のようなレセプター結合アッセイを用いて調べてもよ
い： 脱調製 ラット肝臓を１５０〜２５０ｇの雄性リスターフード（
ｌｉｓｔｅｒ　ｈｏｏｄｅｄ）ラットから得た。組織は
ポリトロンＰＩＯホモゲナイザ−（セツティング８：２
回の１０秒間バースト）を用いて水冷ホモゲナイズ緩衝
液（５０ＩＩＭトリス；５ｍＭＥＤＴＡ４℃でｐＨ７，
４）２０倍８Ｅｌ　（ｖ／ｖ）中でホモゲナイズした。
ホモゲネートを３００μ購ナイロンメツシユで濾過し、
しかる後４℃で１２分間４８゜０００ｇで遠心した。上
澄を廃棄後、ベレットをポリトロンＰ１０（セツティン
グ５で１回の５秒間バースト）でホモゲナイズ緩衝液に
再懸濁して洗浄し、更に１２分間４８，０００ｇで遠心
した。
得られた最終ベレットを組織濃度４００　ｍｇ／　ｍｌ
で５０ｉＭ）リスＨＣＩ緩衝液（２５°ＣでｐＨ７，４
）に再懸濁し、必要時まで一７０℃で貯蔵した。
膜は使用前４月間以内にわたり貯蔵した。
結合アッセイは０．１％無プロテアーゼＢＳＡ及び１ｏ
Ｍバシトラシンで補充された５０ｇ＋ｌｕリス、１００
ＩＩ１００ＩＩ、１０　ｍＭＭ　ｇ　ＣＩ　２及び１ｍ
ＭＥＤＴＡアッセイ緩衝液（室温でｐＨ７，４）の最終
容量５００μｍ中でルーチンに行った。反応を室温で９
０分間行った後、プランデルセルハーベスタ−（Ｂｒａ
ｎｄｅｌｌ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用い０
．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）前処理ＧＦ／Ｂガ
ラス繊維フィルター上の真空濾過により結合及び遊離リ
ガンドを分離した。フィルターを１００ｍＭＮ　ａ　Ｃ
１及び５ｇ＋ＭＭｇＣ１２含有氷冷蒸留水で合計７秒間
洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイアルに移
し、ピコ−フロア（Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ）３０シンチ
レ一シヨン物質５ｍｌを加え、バイアルを２時間激しく
振盪した。次いでフィルターに残留した放射能を液体シ
ンチレーションカウントにより測定した。
化合物は１０〜１０−１２Ｍの範囲内の濃度で４ 評価した。特異的結合の５０％阻害を示す化合物濃度、
即ちＩＣ５ｏをグラフ計算し、阻害定数Ｋ。
をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｒｒ近似法により調べた（Ｙ
、Ｃ，Ｃｈｅｎｇ＆　Ｗ、１１．Ｐｒｕｓｏｆ　ｆ’　
、　Ｂｉｏｃｈｅｆｆｌ、　Ｐｈａｉａｃｏｌ　、　、
　（１９７３）　、　２２．　ｐｐ、３０９９−３１０
８参照）： ０５０ に、−″ １＋Ｌ／Ｋｄ 上記式中りは放射性同位元素標識リガンド濃度である−
に、は放射性同位元素標識リガンド解離定数である。
下記データはｐＫ、値として示されるが、これは■ に１の負の対数である。
本発明の化合物は４〜１２の範囲内でｐＫ、を示す。例
１及び２の化合物は各々９．２及び８．０のｐＫ、値を
示した。
平成 ３ 年 月 日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝
    上不安定なエステル： 〔上記式中 Ｒ＾１は水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ＿１＿−
    ＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、フルオロＣ
    ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、−
    ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈもしくは−ＣＯＲ＾２から選択さ
    れる基を表す；Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アル
    ケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又は基−ＮＲ＾１＾
    ０Ｒ＾１＾１から選択される基を表す； Ｒ＾３は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
    結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾４及びＲ＾５は同一でも又は異なっていてもよく、
    各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣアルキル基
    を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
    ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
    で場合により置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、
    そのイミダゾリル基は場合により４及び５位においてハ
    ロゲン原子又はシアノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
    ２＿−＿６アルケニル、フルオロＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル、−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ
    ＯＲ＾７もしくは−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾８ＣＯＲ＾
    ９から選択される基から選択される１又は２の置換基で
    更に置換されている； Ｒ＾６はヒドロキシ又はＣ＿１＿−＿６アルコキシ基を
    表す； Ｒ＾７は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
    シもしくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される
    基を表す；Ｒ＾８は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル基を表す；Ｒ＾９は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
    シもしくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される
    基を表す；Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一でも又は異
    なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ＿１＿
    −＿４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾１＾０Ｒ
    ＾１＾１は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１
    つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成している； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す〕。 ２、Ｒ＾１は水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ＿１
    ＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、−ＣＨ
    Ｏ、−ＣＯ＿２Ｈもしくは−ＣＯＲ＾２から選択される
    基を表す；Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アル
    ケニル、Ｃアルコキシ又は基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１
    から選択される基を表す； Ｒ＾３は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
    結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾４及びＲ＾５は同一でも又は異なっていてもよく、
    各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿６ア
    ルキル基を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
    ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
    で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダ
    ゾリル基は場合によりハロゲン原子又はシアノ、ニトロ
    、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル
    、ペルフルオロＣ＿１＿−＿３アルキル、−（ＣＨ＿２
    ）＿ｍＲ＾６、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾７もしくは
    −（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾８ＣＯＲ＾９から選択される
    基から選択される１又は２の置換基で更に置換されてい
    る； Ｒ＾６はヒドロキシ又はＣ＿１＿−＿６アルコキシ基を
    表す； Ｒ＾７は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
    シもしくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される
    基を表す；Ｒ＾８は水素原子又はＣ＿１＿６アルキル基
    を表す；Ｒ＾９は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル
    、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキシも
    しくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される基を
    表す；Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一でも又は異なっ
    ていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ＿１＿−＿
    ６アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１
    ＾１は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１つの
    酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成している； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す、請求項１に記載の化合物又は
    その生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不
    安定なエステル。 ３、Ｒ＾１は水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ＿１
    ＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、Ｃ＿１
    ＿−＿６アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈもしくは
    −ＣＯＲ＾２から選択される基を表す； Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アル
    ケニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又は基−ＮＲ＾１＾
    ０Ｒ＾１＾１から選択される基を表す； Ｒ＾３は−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３又はＣ
    結合テトラゾリル基から選択される基を表す； Ｒ＾４及びＲ＾５は同一でも又は異なっていてもよく、
    各々独立して水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿
    ６アルキル基を表す； Ｈｅｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２
    ＿−＿６アルケニル又はＣ＿１＿−＿６アルキルチオ基
    で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダ
    ゾリル基は場合によりハロゲン原子又はシアノ、ニトロ
    、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル
    、ペルフルオロＣ＿１＿−＿３アルキル、−（ＣＨ＿２
    ）＿ｍＲ＾６（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾７もしくは−（
    ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾８ＣＯＲ＾９から選択される基か
    ら選択される１又は２の置換基で更に置換されている； Ｒ＾６はヒドロキシ又はＣ＿１＿−＿６アルコキシ基を
    表す； Ｒ＾７は水素原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
    シもしくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される
    基を表す；Ｒ＾８は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル基を表す；Ｒ＾９は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニル、フェノキ
    シもしくは基−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１から選択される
    基を表す；Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一でも又は異
    なっていてもよく、各々独立して水素原子又はＣ＿１＿
    −＿４アルキル基を表すか、あるいは−ＮＲ＾１＾０Ｒ
    ＾１＾１は５又は６環員を有しかつ場合により環内に１
    つの酸素原子を含む飽和ヘテロ環を形成している； ｍは１〜４の整数を表す； ｎは０〜４の整数を表す；及び ｐは１〜４の整数を表す、請求項１に記載の化合物又は
    その生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不
    安定なエステル。 ４、ｍが１又は２を表す、請求項１〜３のいずれか一項
    に記載の化合物。 ５、ｎが０、１又は２を表す、請求項１〜４のいずれか
    一項に記載の化合物。 ６、ｎが０又は１を表す、請求項５に記載の化合物。 ７、ｐが１又は２を表す、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の化合物。 ８、Ｈｅｔが２位において水素原子又はＣ＿１＿−＿５
    アルキル基で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表す、
    請求項１及び４〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９、Ｈｅｔが２位においてＣ＿３＿−＿５アルキル基で
    置換されたＮ結合イミダゾリル基を表す、請求項１〜８
    のいずれか一項に記載の化合物。 １０、Ｃ＿３＿−＿５アルキル基がｎ−ブチル基である
    、請求項９に記載の化合物。 １１、Ｈｅｔが２位においてＣ＿３＿−＿５アルケニル
    基で置換されたＮ結合イミダゾリル基を表す、請求項１
    〜７のいずれか一項に記載の化合物。 １２、Ｎ結合イミダゾリル基が４及び５位においてハロ
    ゲン原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｍＲ＾６もしくは−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾７から
    選択される基から選択される１又は２の置換基で更に置
    換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の
    化合物。 １３、Ｎ結合イミダゾリル基がハロゲン原子で置換され
    ている、請求項１２に記載の化合物。 １４、ハロゲン原子が塩素原子である、請求項１３に記
    載の化合物。 １５、Ｎ結合イミダゾリル基が−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ
    Ｒ＾７基で置換されている、請求項１２〜１４のいずれ
    か一項に記載の化合物。 １６、Ｒ＾７がヒドロキシ基を表す、請求項１５に記載
    の化合物。 １７、ｎが０、１又は２を表す、請求項１５又は１６に
    記載の化合物。 １８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＾７がＣＯ＿２Ｈ基で
    ある、請求項１５に記載の化合物。 １９、基Ｈｅｔ−ＣＨ＿２−がベンゾチオフェン環上に
    ５又は６位で結合されている、請求項１〜１８のいずれ
    か一項に記載の化合物。 ２０、基Ｈｅｔ−ＣＨ＿２−がベンゾチオフェン環上に
    ５位で結合されている、請求項１９に記載の化合物。 ２１、Ｒ＾１が水素原子もしくはハロゲン原子又はＣ＿
    １＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシもしく
    はフルオロＣ＿１＿−＿６アルキルから選択される基を
    表す、請求項１及び４〜２０のいずれか一項に記載の化
    合物。 ２２、Ｒ＾１が水素原子又はハロゲン原子を表す、請求
    項２１に記載の化合物。 ２３、Ｒ＾１がハロゲン原子を表す、請求項２２に記載
    の化合物。 ２４、Ｒ＾１が臭素原子を表す、請求項２３に記載の化
    合物。 ２５、Ｒ＾３がＣ結合テトラゾリル基を表す、請求項１
    〜２４のいずれか一項に記載の化合物。 ２６、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々独立して水素原子表す、
    請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。 ２７、Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子を表す； Ａｒは下記基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾３はＣ結合テトラゾリル基を表す； Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して水素原子を表す；Ｈｅ
    ｔは２位においてＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換され
    たＮ結合イミダゾリル基を表し、そのイミダゾリル基は
    ４及び５位においてハロゲン原子又は−（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＯＲ＾７基から選択される２つの置換基で更に置換
    されている； Ｒ＾７はヒドロキシ基を表す；及び ｎは０〜４の整数を表す； 請求項１に記載の化合物又はその生理学上許容される塩
    、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステル。 ２８、１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェニル〕−５−ベンゾ〔ｂ〕チオ
    フェニル〕メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−
    イミダゾール−５−カルボン酸； １−〔２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
    ェニル〕−５−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル〕メチル〕−
    ２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
    ルボン酸；並びにそれらの生理学上許容される塩、溶媒
    和物及び代謝上不安定なエステルから選択される、請求
    項１に記載の化合物。 ２９、請求項１〜２８のいずれか一項に記載された化合
    物又はその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは代
    謝上不安定なエステルの製造方法であって、 （Ａ）下記一般式（II）のベンズチオフェン：▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） （上記式中Ｌは脱離基である）を下記一般式（III）の
    イミダゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上記式中Ｒ＾１＾２は水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルもしくはＣ＿１＿−
    ＿６アルキルチオから選択される基を表す；Ｒ＾１＾３
    及びＲ＾１＾４は各々独立して水素原子もしくはハロゲ
    ン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、フルオロＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６、−（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＯＲ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾８ＣＯＲ＾９
    から選択される基を表す〕と反応させ、しかる後必要で
    あれば存在する保護基を除去する；又は（Ｂ）下記一般
    式（IV）の保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中少なくとも１つの反応基は保護基で保護され
    ている）を脱保護する； （Ｃ）下記一般式（ I ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （上記式中基Ａｒ中におけるＲ＾３はニトリル基を表す
    ）をアジドと反応させ、しかる後必要であれば存在する
    保護基を除去する；又は （Ｄ）下記一般式（ I ｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （上記式中基Ａｒ中におけるＲ＾３はアミノ基を表す）
    をＲ＾３が−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３を表す一般式（ I
    ）の化合物に変換させる； 並びに式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
    して得られる場合には望ましいエナンチオマーを得るた
    め場合によりその混合物を分割する；及び／又は所望で
    あれば得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩をそ
    の生理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安定な
    エステルに変換することを特徴とする方法。 ３０、（Ａ）下記一般式（II）のベンズチオフェン： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中Ｌは脱離基である）を下記一般式（III）の
    イミダゾール： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上記式中Ｒ＾１＾２は水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルもしくはＣ＿１＿−
    ＿６アルキルチオから選択される基を表す；Ｒ＾１＾３
    及びＲ＾１＾４は各々独立して水素原子もしくはハロゲ
    ン原子又はシアノ、ニトロ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、フルオロＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６、−（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＯＲ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾８ＣＯＲ＾９
    から選択される基を表す〕と反応させ、しかる後必要で
    あれば存在する保護基を除去する；又は（Ｂ）下記一般
    式（IV）の保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式中少なくとも１つの反応基は保護基で保護され
    ている）を脱保護する；又は （Ｃ）下記一般式（ I ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （上記式中基Ａｒ中におけるＲ＾３はニトリル基を表す
    ）をアジドと反応させ、しかる後必要であれば存在する
    保護基を除去する； 並びに式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
    して得られる場合には望ましいエナンチオマーを得るた
    め場合によりその混合物を分割する；及び／又は所望で
    あれば得られる一般式（ I ）の化合物又はその塩をそ
    の生理学上許容される塩、溶媒和物又は代謝上不安定な
    エステルに変換する、請求項２９に記載の方法。 ３１、請求項１〜２８のいずれか一項に記載された少な
    くとも１種の一般式（ I ）の化合物又はその生理学上
    許容される塩、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステ
    ルを少なくとも１種の生理学上許容されるキャリア又は
    賦形剤と共に含むことを特徴とする、医薬組成物。 ３２、（１）高血圧の治療又は予防用、又は（２）知覚
    障害、腎不全、高アルドステロン血症、心不全、うっ血
    性心不全、後心筋梗塞、脳血管障害、緑内障及び細胞内
    ホメオスタシスの障害に伴う疾患の治療又は予防用、又
    は （３）過剰又は非調節アンギオテンシンII拮抗活性に伴
    う症状の治療又は予防用、 であって、請求項１〜２８のいずれか一項に記載された
    一般式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩
    、溶媒和物もしくは代謝上不安定なエステルを含むこと
    を特徴とする治療剤。 ３３、下記一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１及びＡｒは請求項１
    の場合と同義である；Ｌは脱離基を表す）。 ３４、下記一般式（ I ａ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１、Ａｒ及びＨｅｔは
    請求項１の場合と同義であるが、但し基ＡｒにおけるＲ
    ＾３はニトリル基を表す）。 ３５、下記一般式（ I ｂ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 又はその酸付加塩（上記式中Ｒ＾１、Ａｒ及びＨｅｔは
    請求項１の場合と同義であるが、但し基ＡｒにおけるＲ
    ＾３はアミノ基を表す）。
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