JPH032191A - 新規な白金錯体類、それらの製造法およびそれらを含有している薬学的組成物 - Google Patents
新規な白金錯体類、それらの製造法およびそれらを含有している薬学的組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、白金錯体類、それらの製造およびそれらを含
有している薬学的組成物に関するものである。
有している薬学的組成物に関するものである。
本発明を要約すれば、式:
1式中、
R3およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして X、およびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: (ここでn、R@およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成する] の白金錯体、または存在している場合のそれらの塩類、
およびそれらの水和物類が抗腫瘍剤として有用なことで
ある。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして X、およびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: (ここでn、R@およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成する] の白金錯体、または存在している場合のそれらの塩類、
およびそれらの水和物類が抗腫瘍剤として有用なことで
ある。
ヨーロッパ特許出願290 169には、式:%式%
(ここでnは0、■または2であり、モしてnが1であ
る時には、R6およびR7は同一もしくは異なっており
そして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル
基を形成し、或いはnが2である時には、R1およびR
7は水素原子である) の基、または式: [式中、 A1およびA2は一緒になって式: %式% (ここでR′およびR5は水素原子または任意に置換さ
れていてもよいアルキル基であることができる)の基を
形成し、 R1およびR2は特に水素または任意に置換されていて
もよいアルキルであり、 R3は水素原子またはカチオンであることができ、そし
て nは0〜2である] の白金錯体類が記載されている。これらの錯体類は抗腫
瘍活性を有する。
る時には、R6およびR7は同一もしくは異なっており
そして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル
基を形成し、或いはnが2である時には、R1およびR
7は水素原子である) の基、または式: [式中、 A1およびA2は一緒になって式: %式% (ここでR′およびR5は水素原子または任意に置換さ
れていてもよいアルキル基であることができる)の基を
形成し、 R1およびR2は特に水素または任意に置換されていて
もよいアルキルであり、 R3は水素原子またはカチオンであることができ、そし
て nは0〜2である] の白金錯体類が記載されている。これらの錯体類は抗腫
瘍活性を有する。
ベルギー特許900 842中には、抗腫瘍活性を有す
る式: [式中、 R1およびR2は一緒になって炭素数が3〜6のアルキ
レン基を形成しそしてXが特にハロゲン原子を表わすか
、または2個の基Xが一緒になって−oco−coo−
または −OCO−CHR、−COO−基を形成する1の白金の
ジアミノ錯体類が記載されている。
る式: [式中、 R1およびR2は一緒になって炭素数が3〜6のアルキ
レン基を形成しそしてXが特にハロゲン原子を表わすか
、または2個の基Xが一緒になって−oco−coo−
または −OCO−CHR、−COO−基を形成する1の白金の
ジアミノ錯体類が記載されている。
本発明は、式:
[式中、
R4およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和したもしく
は部分的に飽和した(すなわち、不飽和であるが芳香族
ではない)単、二〜もしくは三−環式複素環式基を形成
し、そして X、8よびX2は塩素原子を表わすが、或いは一緒にな
って式: %式% nが1である時には、R1およびR7は同一もしくは異
なっておりそして水素原子もしくはアルキル基であるか
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシ
クロブチル基を形成し、或いはnが2である時には、R
6およびR1は水素原子である) の基、または式:OH (ここでn、R6およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成する] の白金錯体類および存在している場合のそれらの塩類並
びにそれらの水和物類を提供するものである。これらの
白金錯体類は特に価値ある抗腫瘍性質を有する。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和したもしく
は部分的に飽和した(すなわち、不飽和であるが芳香族
ではない)単、二〜もしくは三−環式複素環式基を形成
し、そして X、8よびX2は塩素原子を表わすが、或いは一緒にな
って式: %式% nが1である時には、R1およびR7は同一もしくは異
なっておりそして水素原子もしくはアルキル基であるか
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシ
クロブチル基を形成し、或いはnが2である時には、R
6およびR1は水素原子である) の基、または式:OH (ここでn、R6およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成する] の白金錯体類および存在している場合のそれらの塩類並
びにそれらの水和物類を提供するものである。これらの
白金錯体類は特に価値ある抗腫瘍性質を有する。
上記の定義において、アルキル基およびアルキル部分は
直鎖もしくは分枝鎖状でありそしてそれぞれ1〜4個の
炭素原子を含有しており、そしてハロゲン原子は塩素、
臭素、弗素またはヨウ素であることができる。
直鎖もしくは分枝鎖状でありそしてそれぞれ1〜4個の
炭素原子を含有しており、そしてハロゲン原子は塩素、
臭素、弗素またはヨウ素であることができる。
R1およびR2が一緒になって多環式炭素環式基を形成
する時には、例えば、後者はビシクロ[2゜2.1]へ
ブタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[
2,2,2]オクタン、ビシクロ[3,2゜21ノナン
、ビシクロ[3,3,l]ノナン、アダマンタン、デカ
ヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、スピロ[
5,5]ウンデカン、トリシクロ[5,2,1,0/2
.6]デカンもしくはインダンから選択できる。
する時には、例えば、後者はビシクロ[2゜2.1]へ
ブタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[
2,2,2]オクタン、ビシクロ[3,2゜21ノナン
、ビシクロ[3,3,l]ノナン、アダマンタン、デカ
ヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、スピロ[
5,5]ウンデカン、トリシクロ[5,2,1,0/2
.6]デカンもしくはインダンから選択できる。
R1およびR8が一緒になって飽和または部分的に飽和
された複素環式基を形成する時には、例えハ、後者は4
−クロマニル、3−クマリル、4−ホモピペリジニル、
4−ピペリジニル、3−ピロリジニル、3−キヌクリジ
ニル、4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフ
リール、4−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒ
ドロチオ7リールもしくは4−テトラクロキニルから選
択できる。
された複素環式基を形成する時には、例えハ、後者は4
−クロマニル、3−クマリル、4−ホモピペリジニル、
4−ピペリジニル、3−ピロリジニル、3−キヌクリジ
ニル、4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフ
リール、4−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒ
ドロチオ7リールもしくは4−テトラクロキニルから選
択できる。
A/本発明に従うと、式(I)の錯体類は式:ゝNH2
[式中、
R1およびR2は上記で定義されている如くである1
のジアミンに対するテトラクロロ白金酸カリウムの作用
により得られ、その後、適宜X1およびX2が式(I[
I)または(IV)の基である一般式CI)の錯体を得
ようと希望する時には、得られた塩素化された錯体をジ
カルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化さ
れた錯体に転化させる。
により得られ、その後、適宜X1およびX2が式(I[
I)または(IV)の基である一般式CI)の錯体を得
ようと希望する時には、得られた塩素化された錯体をジ
カルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化さ
れた錯体に転化させる。
テトラクロロ白金酸カリウムの作用は一般的には、窒素
下でそして光の不存在下で、任意にその場でそれの塩か
ら遊離されたものであってもよいジアミンに対して、水
または水−アルコール(例えば20−80容量までであ
ってよい割合のエタノール/水)中で、0〜80°Cの
間の温度において、行われる。
下でそして光の不存在下で、任意にその場でそれの塩か
ら遊離されたものであってもよいジアミンに対して、水
または水−アルコール(例えば20−80容量までであ
ってよい割合のエタノール/水)中で、0〜80°Cの
間の温度において、行われる。
塩素化された錯体からジカルボキシル化されたまたはホ
スホノカルボキシル化された錯体への転化は式: [式中、 R+およびR2は上記で定義されている如くである1 のシアコニ硝酸塩錯体を介して起き、それを次に式: [式中、 R6、R7およびnは上記で定義されている如くである
1 の酸の塩の直接作用により、またはアニオン交換樹脂(
OH形)上の通過およびその後の式(■a)まt;は、
(■b)の酸の添加によりジカルボキシル化されたまた
はホスホノカルボキシル化された錯体に転化させる。
スホノカルボキシル化された錯体への転化は式: [式中、 R+およびR2は上記で定義されている如くである1 のシアコニ硝酸塩錯体を介して起き、それを次に式: [式中、 R6、R7およびnは上記で定義されている如くである
1 の酸の塩の直接作用により、またはアニオン交換樹脂(
OH形)上の通過およびその後の式(■a)まt;は、
(■b)の酸の添加によりジカルボキシル化されたまた
はホスホノカルボキシル化された錯体に転化させる。
式(Vl)の錯体は、水性媒体中またはアルコール/水
混合物(例えば好適には10%のメタノールまでの変え
ることのできる割合のエタノール/水またはメタノール
/水)中での二項素化された錯体に対する硝酸銀の作用
により得られ、反応は窒素下でそして光の不存在下で2
0〜70°Cの間の温度において実施される。
混合物(例えば好適には10%のメタノールまでの変え
ることのできる割合のエタノール/水またはメタノール
/水)中での二項素化された錯体に対する硝酸銀の作用
により得られ、反応は窒素下でそして光の不存在下で2
0〜70°Cの間の温度において実施される。
一般式(VI)の錯体に対する式(■a)または(■b
)の酸の塩の直接的作用は、水性または水アルコール性
媒体中で、光の不存在下でそして窒素の雰囲気下で、0
〜50℃の間の温度において実施される。この反応で使
用するために式(VI)の錯体を単離することは必須で
はない。
)の酸の塩の直接的作用は、水性または水アルコール性
媒体中で、光の不存在下でそして窒素の雰囲気下で、0
〜50℃の間の温度において実施される。この反応で使
用するために式(VI)の錯体を単離することは必須で
はない。
式(■a)または(■b)の酸の塩は好適にはアルカリ
金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)であり、
それはその場で反応工程で製造することもできる。
金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)であり、
それはその場で反応工程で製造することもできる。
これらの条件下で、xlおよびX2が一般式(IV)の
基を形成する式(I)の錯体がアルカリ金属塩の形状で
得られ、それを遊離しそして希望により公知の方法によ
り他の塩に転化させることができる。
基を形成する式(I)の錯体がアルカリ金属塩の形状で
得られ、それを遊離しそして希望により公知の方法によ
り他の塩に転化させることができる。
式(VI)の錯体をアニオン交換樹脂上に通すことによ
り転化させる時には、反応は一般的にはシアコニ硝酸塩
錯体の溶液を理論量の1.2〜1.5倍のアンベルライ
トIRA402樹脂(OH形)のカラム中に光の不存在
下で浸透させることにより実施される。
り転化させる時には、反応は一般的にはシアコニ硝酸塩
錯体の溶液を理論量の1.2〜1.5倍のアンベルライ
トIRA402樹脂(OH形)のカラム中に光の不存在
下で浸透させることにより実施される。
式(■a)または(■b)の酸の添加は、水性媒体中で
、光の不存在下でそして窒素の雰囲気下で、0〜50℃
の間の温度において実施される。
、光の不存在下でそして窒素の雰囲気下で、0〜50℃
の間の温度において実施される。
B/本発明の他の特徴に従うと、式(I)の生成物は式
: [式中、 R2およびR2は上記で定義されている如くである] のジアイオド錯体を介して、過剰量のヨウ化カリウムの
存在下における式(V)のジアミンに対するテトラクロ
ロ白金酸カリウムの作用によっても得られる。得られた
ジアイオド鎗体を次に硝酸銀および過剰量のアルカリ金
属塩化物で処理し、そしてその後、適宜X1およびX2
が式(III)または(rV)の基である式(I)の錯
体を得る場合には、得られた塩素化された錯体をジカル
ボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化された
錯体に転化させる。
: [式中、 R2およびR2は上記で定義されている如くである] のジアイオド錯体を介して、過剰量のヨウ化カリウムの
存在下における式(V)のジアミンに対するテトラクロ
ロ白金酸カリウムの作用によっても得られる。得られた
ジアイオド鎗体を次に硝酸銀および過剰量のアルカリ金
属塩化物で処理し、そしてその後、適宜X1およびX2
が式(III)または(rV)の基である式(I)の錯
体を得る場合には、得られた塩素化された錯体をジカル
ボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化された
錯体に転化させる。
中間生成物であるジアイオド錯体の製造は、式(’/)
のアミンに対するテトラクロロ白金酸カリウムの作用に
よる式(I)の塩素化された白金錯体の製造に関する上
記の条件と同じ条件下で、行われる。
のアミンに対するテトラクロロ白金酸カリウムの作用に
よる式(I)の塩素化された白金錯体の製造に関する上
記の条件と同じ条件下で、行われる。
硝酸銀の添加はA/のところで記されているのと同様な
条件下で行われる。
条件下で行われる。
アルカリ金属塩化物は塩化ナトリウムまたはカリウムで
あることができる。この添加工程用には中間生成物とし
て生じた生成物を単離する必要はない。反応は0〜70
°Cの間の温度において実施できる。
あることができる。この添加工程用には中間生成物とし
て生じた生成物を単離する必要はない。反応は0〜70
°Cの間の温度において実施できる。
式(I)の二項素化されj;錯体からジカルボキシル化
されたまたはホスホノカルボキシル化された錯体への転
化は、必要に応じてA/のところで記されているのと同
様な条件下で行われる。
されたまたはホスホノカルボキシル化された錯体への転
化は、必要に応じてA/のところで記されているのと同
様な条件下で行われる。
C/本発明の別の特徴に従うと、式(I)の錯体は式(
V)のジアミンに対するトリクロロ(エチレン)白金酸
カリウムの作用によっても得られ、その後、適宜X、お
よびX2が式(III)または(IV)の基である式(
I)の生成物を得ることを希望する時には、得られた塩
素化された錯体からジカルボキシル化されたまたはホス
ホノカルボキシル化された錯体へ転化させる。
V)のジアミンに対するトリクロロ(エチレン)白金酸
カリウムの作用によっても得られ、その後、適宜X、お
よびX2が式(III)または(IV)の基である式(
I)の生成物を得ることを希望する時には、得られた塩
素化された錯体からジカルボキシル化されたまたはホス
ホノカルボキシル化された錯体へ転化させる。
反応は一般的に、アルコール中または水−アルコール媒
体中で0〜40℃の間の温度においてジアミン(任意に
その場でそれの塩から遊離されたもの)に対して実施さ
れる。
体中で0〜40℃の間の温度においてジアミン(任意に
その場でそれの塩から遊離されたもの)に対して実施さ
れる。
得られた二塩素化された錯体からXlおよびX!が式(
III)または(IV)の基である式(I)の生成物へ
の転化は、A/のところで記されているのと同様な条件
下で行われる。
III)または(IV)の基である式(I)の生成物へ
の転化は、A/のところで記されているのと同様な条件
下で行われる。
式(V)のジアミン類は、下記の実施例中に記されてい
る如く、特にシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリ
ウムおよび塩化アンモニウム、アンモニアまたはベンジ
ルアミンの存在下における式: [式中、 R,およびR2は上記で定義されている如くである1 のケトンに対するストレッカー反応および生成したアミ
ノニトリルのその後の接触水素化および適宜保護基(類
)の除去により、製造できる。
る如く、特にシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリ
ウムおよび塩化アンモニウム、アンモニアまたはベンジ
ルアミンの存在下における式: [式中、 R,およびR2は上記で定義されている如くである1 のケトンに対するストレッカー反応および生成したアミ
ノニトリルのその後の接触水素化および適宜保護基(類
)の除去により、製造できる。
ストレッカー反応は水中でまたはアルコール(例えばメ
タノールまたはエタノール)中でまたは水−アルコール
媒体中で20〜80℃の間の温度ニおいて実施される。
タノールまたはエタノール)中でまたは水−アルコール
媒体中で20〜80℃の間の温度ニおいて実施される。
ストレッカー反応は、シアン化トリメチルシリルの存在
下で無水媒体中でそして適宜触媒量のルイス酸の存在下
で一般式(II)のケトンに対して実施することもでき
る。
下で無水媒体中でそして適宜触媒量のルイス酸の存在下
で一般式(II)のケトンに対して実施することもでき
る。
この場合、反応は溶媒を用いてまたは用いずに一20〜
+40℃の間の温度において実施される。
+40℃の間の温度において実施される。
適宜、ルイス酸はヨウ化亜鉛または塩化コバルトである
ことができる。溶媒は例えばジエチルエーテルもしくは
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ンまI;はクロロホルムであることができる。
ことができる。溶媒は例えばジエチルエーテルもしくは
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ンまI;はクロロホルムであることができる。
このようにして得られたトリメチルシリル化されたシア
ノヒドリンをアルコール(例えばメタノールまたはエタ
ノール)中溶液状で20℃〜反応混合物の還流温度の間
の温度においてアンモニアまたはベンジルアミンで処理
する。ストレッカー反応を実施するためのこの方法は特
に、高度に障害のある一般式(II)のケトン類(例え
ばR1およびR8が一緒になってビシクロ[2,2,2
]オクタンもしくはビシクロ[3,2,2]ノナン環式
基またはキヌクリジンを生成しているケトン類)の場合
に選択される。
ノヒドリンをアルコール(例えばメタノールまたはエタ
ノール)中溶液状で20℃〜反応混合物の還流温度の間
の温度においてアンモニアまたはベンジルアミンで処理
する。ストレッカー反応を実施するためのこの方法は特
に、高度に障害のある一般式(II)のケトン類(例え
ばR1およびR8が一緒になってビシクロ[2,2,2
]オクタンもしくはビシクロ[3,2,2]ノナン環式
基またはキヌクリジンを生成しているケトン類)の場合
に選択される。
上記の反応では、使用する反応物の性質により、中間生
成物として得られるアミノニトリルをアミン基上で保護
することができる。
成物として得られるアミノニトリルをアミン基上で保護
することができる。
水素化はアミン官能基が遊離状であるものまたは保護さ
れているアミノニトリルに同等に実施できる。アミン官
能基を接触水素化の前に保護することもできる。この場
合、保護は特にアシル化(例えばオーガニック・シンセ
セス(Org、5ynth、)、■巻、5および6頁に
従う)により実施される。
れているアミノニトリルに同等に実施できる。アミン官
能基を接触水素化の前に保護することもできる。この場
合、保護は特にアシル化(例えばオーガニック・シンセ
セス(Org、5ynth、)、■巻、5および6頁に
従う)により実施される。
アミ/ニトリルの接触水素化は一般的に100〜400
0kPaの圧力下で例えばアルミナ上のアダムス白金、
ラネーニッケルまたはロジウムの如き触媒の存在下で2
0〜80°Cの間の温度において実施され、そして還元
はアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)中
で塩酸の存在下でまたは塩基性媒体(例えばアンモニア
)中でまたは酢酸中で無水酢酸の存在下で実施される。
0kPaの圧力下で例えばアルミナ上のアダムス白金、
ラネーニッケルまたはロジウムの如き触媒の存在下で2
0〜80°Cの間の温度において実施され、そして還元
はアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)中
で塩酸の存在下でまたは塩基性媒体(例えばアンモニア
)中でまたは酢酸中で無水酢酸の存在下で実施される。
還元を酢酸媒体中で実施する時には、得られたジアミン
からアセチル基を除去する必要がある。
からアセチル基を除去する必要がある。
これは水素化後の酸処理により行われる。
ケトン官能基が分子の対称面にない式(II)のケトン
類の場合には、ストレッカー反応は環外ラセミ体が優勢
である環外および環内ラセミ体類の混合物を生じる。
類の場合には、ストレッカー反応は環外ラセミ体が優勢
である環外および環内ラセミ体類の混合物を生じる。
環外もしくは環内ジアミン類またはそれらの混合物から
製造される式(I)の白金誘導体類は本発明の範囲内に
はいることを理解すべきである。
製造される式(I)の白金誘導体類は本発明の範囲内に
はいることを理解すべきである。
純粋な環外ラセミ体の形状の式(V)のジアミン類は、
中間生成物であるアセトニトリルのその後の再結晶化に
より得られる。
中間生成物であるアセトニトリルのその後の再結晶化に
より得られる。
純粋なエンドラセミ体の形状の式(V)のジアミン類は
、式: R,NH2 \ノ Rt NH’r (X) [式中、 R,8よびR2は上記で定義されている如くでありそし
てアミン官能基はその前に保護されている] の対応するエンドアミノ酸類から、公知の方法による酸
官能基からアミドへの転化およびその後のアミンからの
保護基の除去およびザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガ
ニック・ケミストリイ(J、 Org。
、式: R,NH2 \ノ Rt NH’r (X) [式中、 R,8よびR2は上記で定義されている如くでありそし
てアミン官能基はその前に保護されている] の対応するエンドアミノ酸類から、公知の方法による酸
官能基からアミドへの転化およびその後のアミンからの
保護基の除去およびザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガ
ニック・ケミストリイ(J、 Org。
Chem、)、38(16)、2786(1973)ま
たはザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ(J、 Org、 Chem、)、42(16)
、3153(1982)に記されている条件下でのジポ
ランの作用によるアミドの還元により、得られる。
たはザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ(J、 Org、 Chem、)、42(16)
、3153(1982)に記されている条件下でのジポ
ランの作用によるアミドの還元により、得られる。
式(X)のアミノ酸類は、R1およびR8が上記で定義
されている式(II)のケトン類がら、水アルコール媒
体中での50〜100℃の間の温度における炭酸アンモ
ニウムおよびアルカリ金属シアン化物の作用並びにこの
ようにして得られたスピロヒダントインのその後のオー
トクレーブ中での120〜200°Cの間の温度におけ
る水酸化バリウム水溶液の作用により、得られる。
されている式(II)のケトン類がら、水アルコール媒
体中での50〜100℃の間の温度における炭酸アンモ
ニウムおよびアルカリ金属シアン化物の作用並びにこの
ようにして得られたスピロヒダントインのその後のオー
トクレーブ中での120〜200°Cの間の温度におけ
る水酸化バリウム水溶液の作用により、得られる。
X、およびx2が一緒になって式(IV)の基を形成す
る本発明の錯体類を金属塩類に転化させることができる
。これらの塩類は、適当な溶媒中での金属塩基(例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基)の作用によ
り得られる。
る本発明の錯体類を金属塩類に転化させることができる
。これらの塩類は、適当な溶媒中での金属塩基(例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基)の作用によ
り得られる。
薬学的に許容可能な塩類の例として挙げられるものは、
アルカリ金属類(ナトリウム、カリウム、リチウム)と
の塩類またはアルカリ土類金属類(マグネシウム、カル
シウム)との塩類である。
アルカリ金属類(ナトリウム、カリウム、リチウム)と
の塩類またはアルカリ土類金属類(マグネシウム、カル
シウム)との塩類である。
本発明の錯体類は、希望により、例えば結晶化またはク
ロマトグラフィーの如き物理的方法により精製すること
ができる。
ロマトグラフィーの如き物理的方法により精製すること
ができる。
式(1)の生成物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩
類およびそれらの水和物は悪性腫瘍の治療用に特に有用
である。
類およびそれらの水和物は悪性腫瘍の治療用に特に有用
である。
それらはハツカネズミ中の組織移植腫瘍に対して特に活
性であることが証明されており、それらは白血病L12
10に対して腹腔内投与時に4〜120mg/k gの
投与量で特に活性がある。ハッカネズミに対する腹腔内
投与時のそれらの最大耐性投与量はl Omg/kg=
120mg/kg以上の間である。
性であることが証明されており、それらは白血病L12
10に対して腹腔内投与時に4〜120mg/k gの
投与量で特に活性がある。ハッカネズミに対する腹腔内
投与時のそれらの最大耐性投与量はl Omg/kg=
120mg/kg以上の間である。
特に価値ある生成物は、R,およびR2が一緒になって
ビシクロ[2,2,21へブタン、アダマンタン、ビシ
クロ[3,2,11オクタン、ビシクロ[2゜2.21
オクタンまたはトリシクロ[5,2,1,0/2.6]
デカンから選択された多環式炭素環式基を形成し、そし
てxlおよびX、が塩素原子を表わすかまたはR6およ
びR7が水素原子もしくはメチル基である式(IV)の
基を表わす式(I)のものである。
ビシクロ[2,2,21へブタン、アダマンタン、ビシ
クロ[3,2,11オクタン、ビシクロ[2゜2.21
オクタンまたはトリシクロ[5,2,1,0/2.6]
デカンから選択された多環式炭素環式基を形成し、そし
てxlおよびX、が塩素原子を表わすかまたはR6およ
びR7が水素原子もしくはメチル基である式(IV)の
基を表わす式(I)のものである。
これらの生成物の中で、下記の生成物がさらに特に価値
があるニ ーシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[
2,2,l]へブタン)ジクロロ白金、−シス−(2−
アミノ−2−アミノエチル−ビシクロ[3,2,1]オ
クタン)ジクロロ白金、シス−(2−アミノ−2−アミ
ノメチルアダマンタン)ジクロロ白金 シス−(3−アミノ−3−アミノエチル−ビシクロ[3
,2,1]オクタン)ジクロロ白金、および−シス−(
2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,2
]オクタン)ジクロロ白金。
があるニ ーシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[
2,2,l]へブタン)ジクロロ白金、−シス−(2−
アミノ−2−アミノエチル−ビシクロ[3,2,1]オ
クタン)ジクロロ白金、シス−(2−アミノ−2−アミ
ノメチルアダマンタン)ジクロロ白金 シス−(3−アミノ−3−アミノエチル−ビシクロ[3
,2,1]オクタン)ジクロロ白金、および−シス−(
2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,2
]オクタン)ジクロロ白金。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例1
窒素の雰囲気下でそして光の不存在下で、エキソおよび
エンドラセミ体類の(4/l)の比の混合物の形状の2
−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]
へブタン二塩酸塩(1,49g)をメタノール(6cc
)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(14cc)
中に溶解させた。テトラクロロ白金カリウム(2,84
g)の水(14cc)中溶液を得られた乳白色の溶液に
10分間にわたり撹拌しながら加えた。
エンドラセミ体類の(4/l)の比の混合物の形状の2
−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]
へブタン二塩酸塩(1,49g)をメタノール(6cc
)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(14cc)
中に溶解させた。テトラクロロ白金カリウム(2,84
g)の水(14cc)中溶液を得られた乳白色の溶液に
10分間にわたり撹拌しながら加えた。
撹拌を20℃において20時間続けた。生成した沈澱を
傾斜させ、水(3X5cc)で洗浄し、ぞして減圧下(
2−5kPa)で過酸化燐の存在下で乾燥した。エキソ
およびエンドラセミ体類の(4/’ l )の比の混合
物状のシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシク
ロ[2,2,1]へブタン)ジクロロ白金水和物(2,
48g)がこのようにして331 ’Oで分解を伴い融
解する黄色−ベージュ色の粉末の形状で得られた。
傾斜させ、水(3X5cc)で洗浄し、ぞして減圧下(
2−5kPa)で過酸化燐の存在下で乾燥した。エキソ
およびエンドラセミ体類の(4/’ l )の比の混合
物状のシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシク
ロ[2,2,1]へブタン)ジクロロ白金水和物(2,
48g)がこのようにして331 ’Oで分解を伴い融
解する黄色−ベージュ色の粉末の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/l)の比の混合
物状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,
2,1]へプタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
物状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,
2,1]へプタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/l)の比の混合
物の形状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメ
チル−ビシクロ[2,2,1]へブタン(3g)を塩酸
の水中6N溶液(loOcc)中で8時間にわたり還流
させた。混合物を減圧下(5,2kPa)で濃縮乾固し
、蒸発からの残渣をエタノール(50cc’)中に加え
、そしてジイソプロピルエーテル(150cc)を滴々
添加した。得られた沈澱をガラスフリット上で傾斜させ
、エタノールおよびジイソプロピルエーテルの(25/
75容量)混合物(20cc)でそして次にジイソプロ
ピルエーテル(2X20cc)で洗浄し、そして最後に
炉中で80°Cにおいて乾燥した。このようにして2−
アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2゜2.11へ
プタンニ塩酸塩(2,53g)が262−4℃で融解す
る白色結晶の形状で得られた。
物の形状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメ
チル−ビシクロ[2,2,1]へブタン(3g)を塩酸
の水中6N溶液(loOcc)中で8時間にわたり還流
させた。混合物を減圧下(5,2kPa)で濃縮乾固し
、蒸発からの残渣をエタノール(50cc’)中に加え
、そしてジイソプロピルエーテル(150cc)を滴々
添加した。得られた沈澱をガラスフリット上で傾斜させ
、エタノールおよびジイソプロピルエーテルの(25/
75容量)混合物(20cc)でそして次にジイソプロ
ピルエーテル(2X20cc)で洗浄し、そして最後に
炉中で80°Cにおいて乾燥した。このようにして2−
アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2゜2.11へ
プタンニ塩酸塩(2,53g)が262−4℃で融解す
る白色結晶の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/1)の比の混合
物状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル
−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得ら
れた。
物状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル
−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得ら
れた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/l)の比の混合
物の形状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ
[2,2,1]へブタン(6,05g)の酢酸(100
cc)中溶液を250ccのオートクレーブ中に充填し
、そして無水酢酸(6,4cc)およびアダムス酸化白
金(0,6g)を加えた。混合物を50°Cにおいて5
時間にわたり4000kPaの初期圧力下で接触水素化
にかけた。冷却後に、触媒を木炭DIC床上で濾別し、
そして濾液を減圧下(5,2kPa)で蒸発させた。
物の形状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ
[2,2,1]へブタン(6,05g)の酢酸(100
cc)中溶液を250ccのオートクレーブ中に充填し
、そして無水酢酸(6,4cc)およびアダムス酸化白
金(0,6g)を加えた。混合物を50°Cにおいて5
時間にわたり4000kPaの初期圧力下で接触水素化
にかけた。冷却後に、触媒を木炭DIC床上で濾別し、
そして濾液を減圧下(5,2kPa)で蒸発させた。
蒸発からの残渣を水およびエタノールの(90/10容
量)混合物(100cc)から再結晶化させた。このよ
うにして2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチ
ル−ビシクロ[2,2,1]へブタン(7,25g)が
192−4℃で融解する微細白色結晶の形状で得られた
。
量)混合物(100cc)から再結晶化させた。このよ
うにして2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチ
ル−ビシクロ[2,2,1]へブタン(7,25g)が
192−4℃で融解する微細白色結晶の形状で得られた
。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/l)の比の混合
物状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ[2
,2,1]へブタンは下記の方法で得られ Iこ 。
物状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ[2
,2,1]へブタンは下記の方法で得られ Iこ 。
エキソおよびエンドラセミ体類の(4/1)の比の混合
物の形状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2
,1]へブタン(7,98g)をジエチルエーテル(l
oocc)中に溶解させ、そして無水酢酸(5,7cc
)を加えた。20℃において20時間撹拌した後に、生
成した沈澱を傾斜させ、モしてジエチルエーテル(3X
20CC)で洗浄した。
物の形状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2
,1]へブタン(7,98g)をジエチルエーテル(l
oocc)中に溶解させ、そして無水酢酸(5,7cc
)を加えた。20℃において20時間撹拌した後に、生
成した沈澱を傾斜させ、モしてジエチルエーテル(3X
20CC)で洗浄した。
2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,
1]へブタン(9,25g)が152−3℃で融解する
微細白色結晶の形状で得られた。
1]へブタン(9,25g)が152−3℃で融解する
微細白色結晶の形状で得られた。
2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,1]へブ
タンは、それの塩酸塩の中和により、約O℃で結晶化し
そしてエキソおよびエンドラセミ体類の(4/1)の比
の混合物に相当する無色の油状で定量的に得られた。こ
の塩酸塩は)(、S、テーガー(TAGER)他、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ(J、 Amer、 ChelIl。
タンは、それの塩酸塩の中和により、約O℃で結晶化し
そしてエキソおよびエンドラセミ体類の(4/1)の比
の混合物に相当する無色の油状で定量的に得られた。こ
の塩酸塩は)(、S、テーガー(TAGER)他、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ(J、 Amer、 ChelIl。
Soc、)、94(3)、968−972(1972)
により記されている条件下で得られた。
により記されている条件下で得られた。
実施例2
窒素の雰囲気下でそして光の不存在下で、エキソおよび
エンドラセミ体類の(4/l)の比の混合物の形状のシ
ス−(2−アミノ−2−アミノメチルーヒシクロ[2,
2,1]へブタン)−ジクロロ白金(0,81g)をメ
タノール(2CC)および水(18cc)中に懸濁させ
、そして次に水(6,8cc)中の硝酸銀(0,68g
)を加えた。混合物を20℃において3時間撹拌し、生
成した塩化銀をガラス7リツト上で濾別し、そして次に
濾液を3μの孔寸法を有するフィルターカートリッジ上
で透明にした。(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシ
クロ[2,2,11へブタン)ジアコー白金二硝酸塩の
溶液をOH形のアンベルライトI RA402イオン交
換樹脂(0,0012モル/ccX6cc)を含有して
いる1、2cmの直径を有するカラム中に浸透させた。
エンドラセミ体類の(4/l)の比の混合物の形状のシ
ス−(2−アミノ−2−アミノメチルーヒシクロ[2,
2,1]へブタン)−ジクロロ白金(0,81g)をメ
タノール(2CC)および水(18cc)中に懸濁させ
、そして次に水(6,8cc)中の硝酸銀(0,68g
)を加えた。混合物を20℃において3時間撹拌し、生
成した塩化銀をガラス7リツト上で濾別し、そして次に
濾液を3μの孔寸法を有するフィルターカートリッジ上
で透明にした。(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシ
クロ[2,2,11へブタン)ジアコー白金二硝酸塩の
溶液をOH形のアンベルライトI RA402イオン交
換樹脂(0,0012モル/ccX6cc)を含有して
いる1、2cmの直径を有するカラム中に浸透させた。
ホスホノ酢酸(0,28g)の水(6CC)中溶液をこ
のようにして得られた(2−アミノ−2−アミノメチル
−ビシクロ[2,2,11オクタン)−アコ−ヒドロキ
ソ白金水酸化物の溶液に加えた。
のようにして得られた(2−アミノ−2−アミノメチル
−ビシクロ[2,2,11オクタン)−アコ−ヒドロキ
ソ白金水酸化物の溶液に加えた。
混合物をセファデックスLH20(120g)を含有し
ている高さが1mで直径が2.5cmのカラム上でクロ
マトグラフィーにかけて、5CCの留分を集めた。41
5〜455ccの間の留分を濃縮乾固した。
ている高さが1mで直径が2.5cmのカラム上でクロ
マトグラフィーにかけて、5CCの留分を集めた。41
5〜455ccの間の留分を濃縮乾固した。
このようにして、エキソおよびエンドラセミ体類の(4
/l)の比の混合物状のシス−(2−アミノ−2−アミ
ノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)ホスホノ
アセテート白金の大水塩(0,89g)が314°Cで
分解を伴い融解する明るい白色結晶の形状で得られた。
/l)の比の混合物状のシス−(2−アミノ−2−アミ
ノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)ホスホノ
アセテート白金の大水塩(0,89g)が314°Cで
分解を伴い融解する明るい白色結晶の形状で得られた。
実施例3
工程は実施例2中の如くであったが、メタノール(2c
c)および水(18cc)中のエキソおよびエンドラセ
ミ体類の(4/l)の比の混合物の形状のシス−(2−
アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へ
ブタン)ジクロロ白金(0,81g)並びに水(6,8
cc)中の硝酸銀(0,68g)から出発した。生成し
た塩化銀を濾別しモして濾液を3μの孔寸法を有するカ
ートリッジ上で透明にした後に、2,2−ジメチルホス
ホノ酢酸(0゜35g)の水酸化ナトリウムの水中IN
溶液(6cc)中溶液を(2−アミノ−2−アミノメチ
ル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)ジアコ白金二硝
酸塩の溶液に加えた。混合物をセファデックスLH20
(120g)を含有している直径が2.5cmのカラム
上でクロマトグラフィーにかけて、5ccの留分を集め
た。410〜465ccの間の留分を濃縮乾固した。
c)および水(18cc)中のエキソおよびエンドラセ
ミ体類の(4/l)の比の混合物の形状のシス−(2−
アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へ
ブタン)ジクロロ白金(0,81g)並びに水(6,8
cc)中の硝酸銀(0,68g)から出発した。生成し
た塩化銀を濾別しモして濾液を3μの孔寸法を有するカ
ートリッジ上で透明にした後に、2,2−ジメチルホス
ホノ酢酸(0゜35g)の水酸化ナトリウムの水中IN
溶液(6cc)中溶液を(2−アミノ−2−アミノメチ
ル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)ジアコ白金二硝
酸塩の溶液に加えた。混合物をセファデックスLH20
(120g)を含有している直径が2.5cmのカラム
上でクロマトグラフィーにかけて、5ccの留分を集め
た。410〜465ccの間の留分を濃縮乾固した。
このようにして、エキソおよびエンドラセミ体類(7)
(4/ l )の比の混合物状のシス−(2−7ミノー
2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)
−(2,2−ジメチルホスホノアセテート)白金のナト
リウム項六水塩(0,89g)が311’0で分解を伴
い融解する明るい白色の結晶の形状で得られた。
(4/ l )の比の混合物状のシス−(2−7ミノー
2−アミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタン)
−(2,2−ジメチルホスホノアセテート)白金のナト
リウム項六水塩(0,89g)が311’0で分解を伴
い融解する明るい白色の結晶の形状で得られた。
2.2−ジメチルホスホノ酢酸は、特許用II[EP2
90169中に記されている条件下で製造でき を二。
90169中に記されている条件下で製造でき を二。
実施例4
工程は実施例1中の如くであったが、2−アミノ−2−
アミノメチル−アダマンタン二塩酸塩(3g)のメタノ
ール(3cc)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液
(24cc)中溶液並びにテトラクロロ白金酸カリウム
(4,98g)の水(30cc)中溶液から出発した。
アミノメチル−アダマンタン二塩酸塩(3g)のメタノ
ール(3cc)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液
(24cc)中溶液並びにテトラクロロ白金酸カリウム
(4,98g)の水(30cc)中溶液から出発した。
シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−アダマンタン
)−ジクロロ白金(3,9g)がこのようにして360
℃で分解を伴い融解する黄色粉末の形状で得られた。
)−ジクロロ白金(3,9g)がこのようにして360
℃で分解を伴い融解する黄色粉末の形状で得られた。
2−アミノ−2−アミノメチル−アダマンタン二塩酸塩
は下記の方法で得られた。
は下記の方法で得られた。
2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル−アダ
マンタン(6,45g)を塩酸の水中6N溶液(180
cc)中で6時間にわたり還流させた。
マンタン(6,45g)を塩酸の水中6N溶液(180
cc)中で6時間にわたり還流させた。
溶液を減圧下(5,2kPa)で濃縮乾固し、蒸発から
の残渣をエタノール(100cc)中に加え、そしてジ
イソプロピルエーテル(loOcc)を滴々添加した。
の残渣をエタノール(100cc)中に加え、そしてジ
イソプロピルエーテル(loOcc)を滴々添加した。
得られた沈澱をガラスフリット上で傾斜させ、エタノー
ルおよびジイソプロピルエーテルの(50150容量)
混合物(20cc)で洗浄し、そして炉中で80℃にお
いて乾燥した。このようにして2−アミノ−2−アミノ
メチル−アダマンタン二塩酸塩(3,73g)が300
°Cで融解する白色結晶の形状で得られt;。
ルおよびジイソプロピルエーテルの(50150容量)
混合物(20cc)で洗浄し、そして炉中で80℃にお
いて乾燥した。このようにして2−アミノ−2−アミノ
メチル−アダマンタン二塩酸塩(3,73g)が300
°Cで融解する白色結晶の形状で得られt;。
2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル−アダ
マンタンは下記の方法で得られた。
マンタンは下記の方法で得られた。
2−アセチルアミノ−2−シアノーアダマンタン(6,
8g)の酢酸(90cc)中溶液を500CCのオート
クレーブ中に充填し、そして無水酢酸(5,8cc)お
よび次にアダムス酸化白金(0゜68g)を加えた。混
合物を50°Cにおいて5時間にわたり4000kPa
の初期圧力下で接触水素化にかけた。冷却後に、触媒を
木炭DIC床上で濾別し、モして濾液を減圧下(5,2
kPa)で蒸発させた。蒸発からの残渣を水(100c
c)から再結晶化させた。
8g)の酢酸(90cc)中溶液を500CCのオート
クレーブ中に充填し、そして無水酢酸(5,8cc)お
よび次にアダムス酸化白金(0゜68g)を加えた。混
合物を50°Cにおいて5時間にわたり4000kPa
の初期圧力下で接触水素化にかけた。冷却後に、触媒を
木炭DIC床上で濾別し、モして濾液を減圧下(5,2
kPa)で蒸発させた。蒸発からの残渣を水(100c
c)から再結晶化させた。
このようにして2−アセチルアミノ−2−アセチルアミ
ノメチル−アダマンタン(6,95g)が108°Cで
融解する微細白色結晶の形状で得られtこ 。
ノメチル−アダマンタン(6,95g)が108°Cで
融解する微細白色結晶の形状で得られtこ 。
2−アセチルアミノ−2−シアノ−アダマンタンは下記
の方法で得られた。
の方法で得られた。
2−アミノ−2−シアノ−アダマンタン(l。
g)をジエチルエーテル(loocc)中に溶解させ、
そして無水酢酸(5,8cc)を加えた。20°Cにお
いて20時間撹拌した後に、生成した沈澱を傾斜させ、
そしてジエチルエーテル(3X 20cc)で洗浄した
。
そして無水酢酸(5,8cc)を加えた。20°Cにお
いて20時間撹拌した後に、生成した沈澱を傾斜させ、
そしてジエチルエーテル(3X 20cc)で洗浄した
。
2−アセチルアミノ−2−シアノ−アダマンタン(6,
83g)が140 ’Oで融解する微細白色結晶の形状
で得られた。
83g)が140 ’Oで融解する微細白色結晶の形状
で得られた。
2−アミノ−2−シアノ−アダマンクンは下記の方法で
得られた。
得られた。
シアン化ナトリウム(6,61g)および塩化アンモニ
ウム(14,44g)を水(150cc)およびエタノ
ール(250cc)中に溶解させた。アンモニアの水中
28%溶液(20g)を加え、そして次に2−アダマン
タノン(20g)を一部分ずつ加えた。混合物を5時間
還流させた。oocに冷却後に、混合物を塩酸の水中2
N溶液の添加により酸性化した。反応しなかったアダマ
ンタノンをガラス7リツト上で傾斜させ、そして濾液を
水酸化すトリウムの水中2N溶液の添加によりpH9に
中和した。沈澱をガラスフリット上で傾斜させ、水(5
X20cc)で洗浄し、そして減圧下(2,5kPa)
で乾燥した。
ウム(14,44g)を水(150cc)およびエタノ
ール(250cc)中に溶解させた。アンモニアの水中
28%溶液(20g)を加え、そして次に2−アダマン
タノン(20g)を一部分ずつ加えた。混合物を5時間
還流させた。oocに冷却後に、混合物を塩酸の水中2
N溶液の添加により酸性化した。反応しなかったアダマ
ンタノンをガラス7リツト上で傾斜させ、そして濾液を
水酸化すトリウムの水中2N溶液の添加によりpH9に
中和した。沈澱をガラスフリット上で傾斜させ、水(5
X20cc)で洗浄し、そして減圧下(2,5kPa)
で乾燥した。
このようにして、2−アミノ−2−シアノ−アダマンタ
ン(16,1g)が215°Cで融解する白色結晶の形
状で得られた。
ン(16,1g)が215°Cで融解する白色結晶の形
状で得られた。
実施例5
工程は実施例1中の如くであったが、メタノール(3c
c)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(12cc
)中のエキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比
の混合物の形状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシ
クロ[3,2,11オクタンニ塩酸塩(1,31g)並
びに水溶液(12cc)中のテトラクロロ白金酸カリウ
ム(2,46g)から出発した。
c)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(12cc
)中のエキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比
の混合物の形状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシ
クロ[3,2,11オクタンニ塩酸塩(1,31g)並
びに水溶液(12cc)中のテトラクロロ白金酸カリウ
ム(2,46g)から出発した。
エキソおよびエンドラセミ体類の(8/1)の比の混合
物状のシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシク
ロ[3,2,1]オクタン)ジクロロ白金水和物(1,
23g)がこのようにして326°Cで分解を伴い融解
する黄色粉末の形状で得られた。
物状のシス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシク
ロ[3,2,1]オクタン)ジクロロ白金水和物(1,
23g)がこのようにして326°Cで分解を伴い融解
する黄色粉末の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合
物状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[3,
2,1]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
物状の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[3,
2,1]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、塩酸の水中6N溶
液(loOcc)中のエキソおよびエンドラセミ体類の
(8/l)の比の混合物の形状の2アセチルアミノ−2
−アセチルアミノメチル−ビシクロ[3,2,1]オク
タン(4,14g)から出発し、還流下で18時間保ち
、蒸発からの残液をエタノール(30cc)およびジエ
チルニーデル(100c c)中に加えることにより、
2−アミノ2−アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]
オクタン二塩酸塩(3,1g)が284−6℃で融解す
る白色結晶の形状で得られた。
液(loOcc)中のエキソおよびエンドラセミ体類の
(8/l)の比の混合物の形状の2アセチルアミノ−2
−アセチルアミノメチル−ビシクロ[3,2,1]オク
タン(4,14g)から出発し、還流下で18時間保ち
、蒸発からの残液をエタノール(30cc)およびジエ
チルニーデル(100c c)中に加えることにより、
2−アミノ2−アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]
オクタン二塩酸塩(3,1g)が284−6℃で融解す
る白色結晶の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合
物状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル
−ビシクロ[:12.l]オクタンは下記の方法で得ら
れた。
物状の2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル
−ビシクロ[:12.l]オクタンは下記の方法で得ら
れた。
工程は実施例1中の如くであったが、アダムス酸化白金
(0,9g)の存在下において酢酸(140CC)およ
び無水酢#(8,8cc)中のエキソおよびエンドラセ
ミ体類の(8/l)の比の混合物の形状の2−アセチル
アミノ−2−シアノービシクロ[3,2,1]オクタン
(9g)から出発し、蒸発からの残渣をシリカゲル(2
50g)を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの
(75/25容il)混合物を用いて溶離させる直径が
5.5cmのカラム上でのクロマトグラフィーにより1
ooccの留分を集めた。1400〜3100ccの間
の留。
(0,9g)の存在下において酢酸(140CC)およ
び無水酢#(8,8cc)中のエキソおよびエンドラセ
ミ体類の(8/l)の比の混合物の形状の2−アセチル
アミノ−2−シアノービシクロ[3,2,1]オクタン
(9g)から出発し、蒸発からの残渣をシリカゲル(2
50g)を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの
(75/25容il)混合物を用いて溶離させる直径が
5.5cmのカラム上でのクロマトグラフィーにより1
ooccの留分を集めた。1400〜3100ccの間
の留。
分を濃縮乾固した。2−アセチルアミノ−2−アセチル
アミノメチル−ビシクロ[3,2,l]オクタン(9,
75g)がこのようにして92−3°0で融解する微細
白色結晶の形状で得られた。
アミノメチル−ビシクロ[3,2,l]オクタン(9,
75g)がこのようにして92−3°0で融解する微細
白色結晶の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合
物状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ヒフクロ[3
,2,1]オクタンは下記の方法で得られ lこ 。
物状の2−アセチルアミノ−2−シアノ−ヒフクロ[3
,2,1]オクタンは下記の方法で得られ lこ 。
工程は実施例1中の如くであったが、ジエチルエーテル
(150cc)および無水酢酸(5,6cc)中のエキ
ソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合物の
形状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1
]オクタン(8,05g)から出発し、2−アセチルア
ミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1]オクタン(
lo、16g)が78−80°Cで融解する微細白色結
晶の形状で得られた。
(150cc)および無水酢酸(5,6cc)中のエキ
ソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合物の
形状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1
]オクタン(8,05g)から出発し、2−アセチルア
ミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1]オクタン(
lo、16g)が78−80°Cで融解する微細白色結
晶の形状で得られた。
エキソおよびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合
物状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1
]オクタンはそれの塩酸塩から定量的に得られ、後者は
下記の方法で得られた。
物状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[3,2,1
]オクタンはそれの塩酸塩から定量的に得られ、後者は
下記の方法で得られた。
ビシクロ[3,2,l]オクタノ−2−ン(30g)を
エタノール(300cc)中に溶解させ、そしてシアン
化カリウム(18,2g)および塩化アンモニウム(1
3,9g)の水(300cc)中溶液を加えた。20°
Cにおいて6日間撹拌した後に、エタノールを減圧下(
5,2kPa)で濃縮し、モして水相をジエチルエーテ
ル(5X200cc)で抽出した。エーテル相を水(2
X50cc)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下(5,2kPa)で400ccの量に濃縮し
た。次に塩化水素気体を溶液中に飽和するまで泡立たせ
た。生成した沈澱を排水し、ジエチルエーテル(3×2
5cc)で洗浄し、そして減圧下(2,5kPa)で乾
燥した。このようにしてエキソおよびエンドラセミ体類
の(8/l)の比の混合物状の2−アミノ2−シアノ−
ビシクロ[3,2,1]オクタン塩酸塩(13,25g
)が202−5°cで分解を伴い融解する微細白色結晶
の形状で得られた。
エタノール(300cc)中に溶解させ、そしてシアン
化カリウム(18,2g)および塩化アンモニウム(1
3,9g)の水(300cc)中溶液を加えた。20°
Cにおいて6日間撹拌した後に、エタノールを減圧下(
5,2kPa)で濃縮し、モして水相をジエチルエーテ
ル(5X200cc)で抽出した。エーテル相を水(2
X50cc)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下(5,2kPa)で400ccの量に濃縮し
た。次に塩化水素気体を溶液中に飽和するまで泡立たせ
た。生成した沈澱を排水し、ジエチルエーテル(3×2
5cc)で洗浄し、そして減圧下(2,5kPa)で乾
燥した。このようにしてエキソおよびエンドラセミ体類
の(8/l)の比の混合物状の2−アミノ2−シアノ−
ビシクロ[3,2,1]オクタン塩酸塩(13,25g
)が202−5°cで分解を伴い融解する微細白色結晶
の形状で得られた。
実施例6
工程は実施例1中の如くであったが、メタノール(lO
cc)および水酸化ナトリウムの水中lN溶液(loc
c)中のエキソ−3−アミノ−3−アミノメチル−ビシ
クロ[3,2,l]オクタンニ塩酸塩(1,14g)並
びに水溶液(21cc)中のテトラクロロ白金酸カリウ
ム(2,08g)から出発しf−。
cc)および水酸化ナトリウムの水中lN溶液(loc
c)中のエキソ−3−アミノ−3−アミノメチル−ビシ
クロ[3,2,l]オクタンニ塩酸塩(1,14g)並
びに水溶液(21cc)中のテトラクロロ白金酸カリウ
ム(2,08g)から出発しf−。
シス−(エキソ−3−アミノ−3−アミノメチル−ビシ
クロ[3,2,l]オクタン)ジクロロ白金(1,32
g)がこのようにして332°Cで分解を伴い融解する
黄色粉末の形状で得られた。
クロ[3,2,l]オクタン)ジクロロ白金(1,32
g)がこのようにして332°Cで分解を伴い融解する
黄色粉末の形状で得られた。
エキソ−3−アミノ−3−アミノメチル−ビシクロ[3
,2,l]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
,2,l]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、塩酸の水中6N溶
液(loOcc)中のエキソ−3−アセチルアミノ−3
−アセチルアミノメチル−ビシクロ[12,1]オクタ
ン(4g)から出発し、18時間還流下に保ち、蒸発か
らの残渣をエタノール(50cc)およびジエチルエー
テル(loOcc)中に加えることにより、エキソ−3
−アミノ−3−アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]
オクタンニ塩酸塩(2,15g)が296−8℃で融解
する白色結晶の形状で得られた。
液(loOcc)中のエキソ−3−アセチルアミノ−3
−アセチルアミノメチル−ビシクロ[12,1]オクタ
ン(4g)から出発し、18時間還流下に保ち、蒸発か
らの残渣をエタノール(50cc)およびジエチルエー
テル(loOcc)中に加えることにより、エキソ−3
−アミノ−3−アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]
オクタンニ塩酸塩(2,15g)が296−8℃で融解
する白色結晶の形状で得られた。
エキソ−3−アセチルアミノ−3−アセチルアミノメチ
ル−ビシクロ[3,2,1]オクタンは下記の方法で得
られた。
ル−ビシクロ[3,2,1]オクタンは下記の方法で得
られた。
工程は実施例1中の如くであったが、アダムス酸化白金
(0,5g)の存在下において酢酸(60cc)および
無水酢酸(3,8cc)中のエキソ−3−アセチルアミ
ノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2゜1]オクタン(4
g)から出発し、濃縮乾固し、シリカゲル(300g)
を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの(85/
15容量)混合物を用いて溶離させる直径が5.5cm
のカラム上でのりロマトグラフイーにかけ、そして10
0ccの留分を集めた。■200〜1800ccの間の
留分を濃縮乾固した。エキソ−3−アセチルアミノ3−
アセチルアミノメチルーヒシクロ[3,2,1]オクタ
ン(4,1g)がこのようにして無色の油状で得られた
。
(0,5g)の存在下において酢酸(60cc)および
無水酢酸(3,8cc)中のエキソ−3−アセチルアミ
ノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2゜1]オクタン(4
g)から出発し、濃縮乾固し、シリカゲル(300g)
を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの(85/
15容量)混合物を用いて溶離させる直径が5.5cm
のカラム上でのりロマトグラフイーにかけ、そして10
0ccの留分を集めた。■200〜1800ccの間の
留分を濃縮乾固した。エキソ−3−アセチルアミノ3−
アセチルアミノメチルーヒシクロ[3,2,1]オクタ
ン(4,1g)がこのようにして無色の油状で得られた
。
NMRスペクトル(200MHz、DMSO,δppm
) 8.00(t、−CH,−NH−Co−CH3)7−4
0(s、 NHCo CHs)3.30(d、−C
H!−NH−Co−CH3)■、65および1.82(
2s、−Co−CH,および−〇〇 CH3) 1.25〜1.60およびl、90〜2.15(錯体、
環の12H)。
) 8.00(t、−CH,−NH−Co−CH3)7−4
0(s、 NHCo CHs)3.30(d、−C
H!−NH−Co−CH3)■、65および1.82(
2s、−Co−CH,および−〇〇 CH3) 1.25〜1.60およびl、90〜2.15(錯体、
環の12H)。
エキソ−3−アセチルアミノ−3−シアノ−ビシクロ[
3,2,1]オクタンは下記の方法で得られlこ 。
3,2,1]オクタンは下記の方法で得られlこ 。
工程は実施例1中の如くであったが、ジエチルエーテル
(100cc)および無水酢酸(locc)中のエキソ
−3−アミノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2,1]オ
クタン(10g)から出発し、濃縮乾固し、残渣をンリ
カゲル(500g)を含有しておりジクロロメタンおよ
び酢酸エチルの(90/10容量)混合物を用いて溶離
させる直径が8cmのカラム上でのクロマトグラフィー
にかけ、そして100ccの留分を集めた。1400〜
3000ccの間の留分を濃縮乾固した。エキソ−3−
アセチルアミノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2゜11
オクタン(8,69g)が粘着性の無色の油状で得られ
た。
(100cc)および無水酢酸(locc)中のエキソ
−3−アミノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2,1]オ
クタン(10g)から出発し、濃縮乾固し、残渣をンリ
カゲル(500g)を含有しておりジクロロメタンおよ
び酢酸エチルの(90/10容量)混合物を用いて溶離
させる直径が8cmのカラム上でのクロマトグラフィー
にかけ、そして100ccの留分を集めた。1400〜
3000ccの間の留分を濃縮乾固した。エキソ−3−
アセチルアミノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2゜11
オクタン(8,69g)が粘着性の無色の油状で得られ
た。
NMRスペクトル(200MHz 、 DMS O,δ
ppm) 8−35 (s 、−N H−COCHs )1−90
(s 、 CO−CH3)1.40〜2.05およ
び2.35〜2.45(錯体、環の12H)。
ppm) 8−35 (s 、−N H−COCHs )1−90
(s 、 CO−CH3)1.40〜2.05およ
び2.35〜2.45(錯体、環の12H)。
エキソ−3−アミノ−3−シアノ−ビシクロ[3,2,
1]オクタンはH,クリステンセン(CHI?l5TE
NSEN)他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリイ(J、 Med、 Chem、)、26,1
3748(1983)により記されている条件下で得ら
れ Iこ。
1]オクタンはH,クリステンセン(CHI?l5TE
NSEN)他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリイ(J、 Med、 Chem、)、26,1
3748(1983)により記されている条件下で得ら
れ Iこ。
実施例7
工程は実施例1中の如くであったが、メタノール(15
cc)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(20C
C)中の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,21オクタンニ塩酸塩(2,27g)並びに水溶
液(42cc)中のテトラクロロ白金酸カリウム(4,
15g)から出発した。
cc)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(20C
C)中の2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,21オクタンニ塩酸塩(2,27g)並びに水溶
液(42cc)中のテトラクロロ白金酸カリウム(4,
15g)から出発した。
・7・スー(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ
[2,2,21オクタン)ジクロロ白金(1,93g)
がこのようにして317°Cで分解を伴い融解する黄色
−ベージュ色の粉末の形状で得られた。
[2,2,21オクタン)ジクロロ白金(1,93g)
がこのようにして317°Cで分解を伴い融解する黄色
−ベージュ色の粉末の形状で得られた。
2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2゜2.2
]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
]オクタンニ塩酸塩は下記の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、塩酸の水中6N溶
液(loocc)中の2−アセチルアミノ−2−アセチ
ルアミノメチル−ビシクロ[2,2゜2]オクタン(4
g)から出発し、48時間還流下に保ち、蒸発からの残
渣をエタノール(25cc)およびジエチルエーテル(
75cc)中に加えると、2−アミノ−2−アミノメチ
ル−ビシクロ[2,2゜21オクタンニ塩酸塩(3g)
が302−303°Cで融解する白色結晶の形状で得ら
れた。
液(loocc)中の2−アセチルアミノ−2−アセチ
ルアミノメチル−ビシクロ[2,2゜2]オクタン(4
g)から出発し、48時間還流下に保ち、蒸発からの残
渣をエタノール(25cc)およびジエチルエーテル(
75cc)中に加えると、2−アミノ−2−アミノメチ
ル−ビシクロ[2,2゜21オクタンニ塩酸塩(3g)
が302−303°Cで融解する白色結晶の形状で得ら
れた。
2−アセチルアミノ−2−アセチルアミノメチル−ビシ
クロ[2,2,21オクタンは下記の方法で得られた。
クロ[2,2,21オクタンは下記の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、アダムス酸化白金
(0,6g)の存在下において酢酸(100cc)Bよ
び無水酢酸(5,6cc)中の2−アセチルアミノ−2
−シアノ−ビシクロ[2,2,2]オクタン(5,8g
)から出発し、蒸発からの残渣をシリカゲル(200g
)を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの(75
/25容量)混合物を用いて溶離させる直径が5.5c
mのカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、そして5
0ccの留分を集めた。800〜1750ccの間の留
分を濃縮乾固した。2−アセチルアミノ−2−アセチル
アミノメチル−ビシクロ[2,2,2]オクタン(5゜
45g)がこのようにして薄黄色の粘着性の油状で得ら
れた。
(0,6g)の存在下において酢酸(100cc)Bよ
び無水酢酸(5,6cc)中の2−アセチルアミノ−2
−シアノ−ビシクロ[2,2,2]オクタン(5,8g
)から出発し、蒸発からの残渣をシリカゲル(200g
)を含有しており酢酸エチルおよびエタノールの(75
/25容量)混合物を用いて溶離させる直径が5.5c
mのカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、そして5
0ccの留分を集めた。800〜1750ccの間の留
分を濃縮乾固した。2−アセチルアミノ−2−アセチル
アミノメチル−ビシクロ[2,2,2]オクタン(5゜
45g)がこのようにして薄黄色の粘着性の油状で得ら
れた。
NMRスペクトル(200MHz、DMSO1δppm
) 7.35(t、−CH,−NH−Co−CH,)6.3
0(s、−NH−CO−CH,)3 、45 (d 、
−CHx N H−CO−CHs )1.82およ
び1.98(2s−Co CHsおよび−Co C
Hs”) 1.35〜2.25(錯体、環の[2H)。
) 7.35(t、−CH,−NH−Co−CH,)6.3
0(s、−NH−CO−CH,)3 、45 (d 、
−CHx N H−CO−CHs )1.82およ
び1.98(2s−Co CHsおよび−Co C
Hs”) 1.35〜2.25(錯体、環の[2H)。
2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロC2,2,
21オクタンは下記の方法で得られた。
21オクタンは下記の方法で得られた。
ビシクロ[2,2,21オクタノン(9,92g)をジ
エチルエーテル(100cc)中に溶解させ、ヨウ化亜
鉛(0,5g)を加え、そして次にトリメチルシリルシ
アニド(10g)のジエチルエーテル(20cc)中溶
液を得られた懸濁液に加えた。撹拌を20〜25°Cの
間において30分間続け、次に0°Cにおいて飽和され
ているアンモニアのメタノール中溶液(120cc)を
加え、そして得られた溶液を4時間還流させた。溶媒を
残渣を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(150cc
)中に加え、無水酢酸(12cc)を加え、そして混合
物を20°Cで16時間撹拌した。溶媒を濃縮した後に
、残渣をシリカゲル(1500g)を含有しておりジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの(5000c c用には
90/10、次に50150容量)混合物を用いて溶離
させる直径が10cmのカラム上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、そして50ccの留分を集めた。6050〜
6450ccの間の留分を濃縮乾固した。このようにし
て2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2
,21オクタン(5,9g)が薄黄色の粘着性の油状で
得られた。
エチルエーテル(100cc)中に溶解させ、ヨウ化亜
鉛(0,5g)を加え、そして次にトリメチルシリルシ
アニド(10g)のジエチルエーテル(20cc)中溶
液を得られた懸濁液に加えた。撹拌を20〜25°Cの
間において30分間続け、次に0°Cにおいて飽和され
ているアンモニアのメタノール中溶液(120cc)を
加え、そして得られた溶液を4時間還流させた。溶媒を
残渣を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(150cc
)中に加え、無水酢酸(12cc)を加え、そして混合
物を20°Cで16時間撹拌した。溶媒を濃縮した後に
、残渣をシリカゲル(1500g)を含有しておりジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの(5000c c用には
90/10、次に50150容量)混合物を用いて溶離
させる直径が10cmのカラム上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、そして50ccの留分を集めた。6050〜
6450ccの間の留分を濃縮乾固した。このようにし
て2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2
,21オクタン(5,9g)が薄黄色の粘着性の油状で
得られた。
NMRスペクトル(300M Hz 、 CD CQ
s、δppm) 5.9 (s 、 N HCOCHs )2.05(
s−Co CHs) 1.6〜2.5(錯体、環の12H)。
s、δppm) 5.9 (s 、 N HCOCHs )2.05(
s−Co CHs) 1.6〜2.5(錯体、環の12H)。
ビシクロ[2,2,2]オクタンはB、ロツシェ(RO
CUE)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリイ(J、 Org、 Chem、)、上9
(21)、3881−7(1984)により記されてい
る条件下で製造できた。
CUE)他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリイ(J、 Org、 Chem、)、上9
(21)、3881−7(1984)により記されてい
る条件下で製造できた。
実施例8
工程は実施例1中の如くであっI;が、メタノール(5
cc)$5よび水酸化ナトリウムの水中ill’液(3
cc)中のエンドラセミ体の形状の8−アミ/−8−ア
ミノメチル−トリシクロ[5,2,1,0/2.61デ
カンニ塩酸塩(0,37g)並びに水溶液(6cc)中
のテトラクロロ白金酸カリウム(0゜61g)から出発
した。
cc)$5よび水酸化ナトリウムの水中ill’液(3
cc)中のエンドラセミ体の形状の8−アミ/−8−ア
ミノメチル−トリシクロ[5,2,1,0/2.61デ
カンニ塩酸塩(0,37g)並びに水溶液(6cc)中
のテトラクロロ白金酸カリウム(0゜61g)から出発
した。
エンドラセミ体状のシス−(8−アミノ−8−アミノメ
チル−トリシクロ[5,2,1,0/2,6]デカン)
ジクロロ白金(0,42g)がこのようにして314℃
で分解を伴い融解する黄色−ベージュ色の粉末の形状で
得られた。
チル−トリシクロ[5,2,1,0/2,6]デカン)
ジクロロ白金(0,42g)がこのようにして314℃
で分解を伴い融解する黄色−ベージュ色の粉末の形状で
得られた。
エンドラセミ体の形状の8−アミノ−8−アミノメチル
−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンニ塩酸
塩は下記の方法で得られた。
−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンニ塩酸
塩は下記の方法で得られた。
エンドラセミ体の形状の8−アミノ−トリシクロ[5,
2,1,0/2.61デシル−8−カルボキサミド(0
,40g)を無水テトラヒドロ7ラン(30CC)中に
懸濁させ、そして「ジメチルボランスルフィド」錯体の
テトラヒドロ7ラン中2N溶液(5cc)を滴々添加し
I;。得られた溶液を20時間還流し、冷却後に、塩酸
のジエチルエーテル中2N溶液(10cc)を加えた。
2,1,0/2.61デシル−8−カルボキサミド(0
,40g)を無水テトラヒドロ7ラン(30CC)中に
懸濁させ、そして「ジメチルボランスルフィド」錯体の
テトラヒドロ7ラン中2N溶液(5cc)を滴々添加し
I;。得られた溶液を20時間還流し、冷却後に、塩酸
のジエチルエーテル中2N溶液(10cc)を加えた。
濃縮乾固した後に、得られt;粉末を水(5cc)中に
溶解させ、そしてジクロロメタン(locc)の存在下
での4N水溶液状の水酸化ナトリウムの添加によりpH
をIOに調節した。傾斜後に、水相をジクロロメタン(
2X5CC)で再抽出し、−緒にした有機相を水(5c
c)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧
下(5,2kPa)で濃縮乾固した。
溶解させ、そしてジクロロメタン(locc)の存在下
での4N水溶液状の水酸化ナトリウムの添加によりpH
をIOに調節した。傾斜後に、水相をジクロロメタン(
2X5CC)で再抽出し、−緒にした有機相を水(5c
c)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧
下(5,2kPa)で濃縮乾固した。
得られた無色の油をエタノール(5cc)中に溶解させ
、そして塩酸のジエチルエーテル中2N溶液(5cc)
を加えた。生成した沈澱を傾斜し、そしてジエチルエー
テル(2X2CC)で洗浄した。
、そして塩酸のジエチルエーテル中2N溶液(5cc)
を加えた。生成した沈澱を傾斜し、そしてジエチルエー
テル(2X2CC)で洗浄した。
エンドラセミ体状の8−アミノ−8−アミノメチル−ト
リシクロ[5,2,1,O/2.6]デカンニ塩酸塩(
0,44g)が282−285°Cで分解を伴い融解す
る白色結晶の形状で得られた。
リシクロ[5,2,1,O/2.6]デカンニ塩酸塩(
0,44g)が282−285°Cで分解を伴い融解す
る白色結晶の形状で得られた。
エンドラセミ体の形状の8−アミノ−トリシクロ[5,
2,1,,0/2.6]デシル−8−カルボキサミドは
下記の方法で得られた。
2,1,,0/2.6]デシル−8−カルボキサミドは
下記の方法で得られた。
工程は実施例11中の如くであったが、木炭上の10%
パラジウム(0,5g)の存在下においてエタノール(
300cc)および塩酸の水中IN溶液(12cc)中
のエンドラセミ体の形状の8−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−トリシクロ[5゜2.1.Q/2.61デシ
ル−8−カルボキサミド(3,12g)から出発し、1
40kPaの水素圧下で50°Cに4時間保った。触媒
を濾別しそして湯液を濃縮乾固し、残渣を水(100c
c)中に加え、pH1oまでアルカリ性とし、ジクロロ
メタンで抽出した後に、このようにして8−アミノ−ト
リシクロ[5,2,i 、0/2.6]デシル−8−カ
ルボキサミド(1,62g)が131 ℃で融解する明
るい白色の小板の形状で得られた。
パラジウム(0,5g)の存在下においてエタノール(
300cc)および塩酸の水中IN溶液(12cc)中
のエンドラセミ体の形状の8−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−トリシクロ[5゜2.1.Q/2.61デシ
ル−8−カルボキサミド(3,12g)から出発し、1
40kPaの水素圧下で50°Cに4時間保った。触媒
を濾別しそして湯液を濃縮乾固し、残渣を水(100c
c)中に加え、pH1oまでアルカリ性とし、ジクロロ
メタンで抽出した後に、このようにして8−アミノ−ト
リシクロ[5,2,i 、0/2.6]デシル−8−カ
ルボキサミド(1,62g)が131 ℃で融解する明
るい白色の小板の形状で得られた。
エンドラセミ体の形状の8−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−トリシクロ[5,2,1,0/2゜6]デシル
−8−カルボキサミドは下記の方法で製造された。
アミノ−トリシクロ[5,2,1,0/2゜6]デシル
−8−カルボキサミドは下記の方法で製造された。
工程は実施例11中の如くであったが、無水テトラヒド
ロフラン(150cc)および無水トリエチルアミン(
2,05c c)中のエンドラセミ体の形状の8−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−トリシクロ[5,2,1
,O/2.61デシル−8−カルボンfi(4,8g)
並びにクロロ蟻酸イソブチル(2゜1cc)から出発し
、次にアンモニアを泡立たせた。生成した沈澱を水(2
00cc)中に注ぎ、傾斜し、水(3850cc)で洗
浄し、′そして炉中で80℃において乾燥した。このよ
うにして8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−トリシ
クロ〔5゜2.1.O/2.6]デシル−8−カルボキ
サミドが148℃で融解する白色粉末の形状で得られた
。
ロフラン(150cc)および無水トリエチルアミン(
2,05c c)中のエンドラセミ体の形状の8−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−トリシクロ[5,2,1
,O/2.61デシル−8−カルボンfi(4,8g)
並びにクロロ蟻酸イソブチル(2゜1cc)から出発し
、次にアンモニアを泡立たせた。生成した沈澱を水(2
00cc)中に注ぎ、傾斜し、水(3850cc)で洗
浄し、′そして炉中で80℃において乾燥した。このよ
うにして8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−トリシ
クロ〔5゜2.1.O/2.6]デシル−8−カルボキ
サミドが148℃で融解する白色粉末の形状で得られた
。
エンドラセミ体の形状の8−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−トリシクロ[5,2,1,O/2゜6]デシル
−8−カルボン酸は下記の方法で製造された。
アミノ−トリシクロ[5,2,1,O/2゜6]デシル
−8−カルボン酸は下記の方法で製造された。
工程は実施例11中の如くであったが、水酸化ナトリウ
ムの水中IN溶液(60cc)中のエンドおよびエキソ
ラセミ体類の(6/l)の比の混合物の形状の8−アミ
ノ−トリシクロ[5,2,1,O/2.61デシル−8
−カルボン酸(5,3g)並びにクロロ蟻酸イソブチル
(3,85c c)から出発した。過剰量のクロロ蟻酸
ベンジルをジエチルエーテルで抽出し、次に水相をpH
1に酸性化し、油で抽出し、それを次にジクロロメタン
と共に傾斜し、そして濃縮後に水およびエタノールの(
30/70容量)混合物(250cc)中で再結晶化さ
せると、エンドラセミ体状の8−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−トリシクロ[5,2,1,0/2゜6]デ
シル−8−カルボン酸が122℃で融解する白色粉末の
形状で得られた。
ムの水中IN溶液(60cc)中のエンドおよびエキソ
ラセミ体類の(6/l)の比の混合物の形状の8−アミ
ノ−トリシクロ[5,2,1,O/2.61デシル−8
−カルボン酸(5,3g)並びにクロロ蟻酸イソブチル
(3,85c c)から出発した。過剰量のクロロ蟻酸
ベンジルをジエチルエーテルで抽出し、次に水相をpH
1に酸性化し、油で抽出し、それを次にジクロロメタン
と共に傾斜し、そして濃縮後に水およびエタノールの(
30/70容量)混合物(250cc)中で再結晶化さ
せると、エンドラセミ体状の8−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−トリシクロ[5,2,1,0/2゜6]デ
シル−8−カルボン酸が122℃で融解する白色粉末の
形状で得られた。
エンドおよびエキソラセミ体類の(6/l)の比の混合
物の形状の8−アミノ−トリシクロ[5,2゜1.0/
2.6]デンル−8−カルボン酸は、J、R。
物の形状の8−アミノ−トリシクロ[5,2゜1.0/
2.6]デンル−8−カルボン酸は、J、R。
スフリン(SUFRIN)他、モレキュラー・7アーマ
コロジイ(Mo1. Pharmacol、)、15.
661−677(1979)により記されている条件下
で得られt:。
コロジイ(Mo1. Pharmacol、)、15.
661−677(1979)により記されている条件下
で得られt:。
実施例9
工程は実施例1中の如くであったが、メタノール(5c
c)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(6cc)
中のエキソラセミ体の形状の8−アミノ−8−アミノメ
チル−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンニ
塩酸塩(0,80g)並びに水溶液(12cc)中のテ
トラクロロ白金酸カリウム(1,24g)から出発した
。
c)および水酸化ナトリウムの水中IN溶液(6cc)
中のエキソラセミ体の形状の8−アミノ−8−アミノメ
チル−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンニ
塩酸塩(0,80g)並びに水溶液(12cc)中のテ
トラクロロ白金酸カリウム(1,24g)から出発した
。
シス−(8−アミノ−8−アミノメチル−トリシクロ[
5,2,1,0/2.6]デカン)ジクロロ白金(0,
85g)がこのようにしてエキソラセミ体の形状で31
8℃で分解を伴い融解する黄色−ベージュ色の粉末の形
状で得られた。
5,2,1,0/2.6]デカン)ジクロロ白金(0,
85g)がこのようにしてエキソラセミ体の形状で31
8℃で分解を伴い融解する黄色−ベージュ色の粉末の形
状で得られた。
エキソラセミ体の形状の8−アミノ−8−アミノメチル
−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンは下記
の方法で得られた。
−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカンは下記
の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、塩酸の水中6N溶
液(50cc)中のエキソラセミ体の形状の8−アセチ
ルアミノ−8−アセチルアミノメチル−トリシクロ[5
,2,1,0/2.6]デカン(1゜97g)から出発
し、還流下に24時間保った。
液(50cc)中のエキソラセミ体の形状の8−アセチ
ルアミノ−8−アセチルアミノメチル−トリシクロ[5
,2,1,0/2.6]デカン(1゜97g)から出発
し、還流下に24時間保った。
蒸発からの残渣をエタノール(20cc)およびジエチ
ルエーテル(80cc)中に加えると、エキソラセミ体
状の6−アミノ−8−アミノメチル−トリシクロ[5,
2,1,0/2.6]デカンニ塩酸塩(1,26g)が
273−5°Cで融解する白色結晶の形状で得られた。
ルエーテル(80cc)中に加えると、エキソラセミ体
状の6−アミノ−8−アミノメチル−トリシクロ[5,
2,1,0/2.6]デカンニ塩酸塩(1,26g)が
273−5°Cで融解する白色結晶の形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の8−アセチルアミノ−8−アセ
チルアミノメチル−トリシクロ[5,2゜1.0/2.
6]デカンは下記の方法で得られた。
チルアミノメチル−トリシクロ[5,2゜1.0/2.
6]デカンは下記の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、アダムス酸化白金
(0,6g)の存在下において酢酸(100CC)およ
び無水酢酸(5,6cc)中のエキソラセミ体の形状の
8−アセチルアミノ−8−シアノ−トリシクロ[5,2
,1,0/2.6]デカン(5,8g)から出発し、蒸
発からの残渣をエタノールおよび水の(25/75容量
)混合物(200cc)中で再結晶化させると、エキソ
ラセミ体状の8−アセチルアミノ−8−アセチルアミノ
メチル−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカン
(4,33g)が204℃で融解する明るい白色の結晶
の形状で得られた。
(0,6g)の存在下において酢酸(100CC)およ
び無水酢酸(5,6cc)中のエキソラセミ体の形状の
8−アセチルアミノ−8−シアノ−トリシクロ[5,2
,1,0/2.6]デカン(5,8g)から出発し、蒸
発からの残渣をエタノールおよび水の(25/75容量
)混合物(200cc)中で再結晶化させると、エキソ
ラセミ体状の8−アセチルアミノ−8−アセチルアミノ
メチル−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカン
(4,33g)が204℃で融解する明るい白色の結晶
の形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の8−アセチルアミノ8−シアノ
−トリシクロ[5,2,1,O/2.6]デカンは下記
の方法で得られた。
−トリシクロ[5,2,1,O/2.6]デカンは下記
の方法で得られた。
工程は実施例1中の如くであったが、ジエチルエーテル
(loocc)および無水酢酸(3,85CC)中のエ
キソラセミ体の形状の8−アミノ−8−シアノ−トリシ
クロ[5,2,1,0/2.61デカン(4g)から出
発すると、エキソラセミ体状の8−アセチルアミノ−8
−シアノ−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカ
ン(4,35g)が141℃で融解する微細白色結晶の
形状で得られた。
(loocc)および無水酢酸(3,85CC)中のエ
キソラセミ体の形状の8−アミノ−8−シアノ−トリシ
クロ[5,2,1,0/2.61デカン(4g)から出
発すると、エキソラセミ体状の8−アセチルアミノ−8
−シアノ−トリシクロ[5,2,1,0/2.6]デカ
ン(4,35g)が141℃で融解する微細白色結晶の
形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の8−アミノ−8−シアノ−トリ
シクロ[5,2,1,0/2.6]デカンはそれの塩酸
塩から定量的に得られ、後者はJ、R,スフリン(SU
FRIN)他、モレキュラー・ファーマコロジイ(Mo
1. Pharmacol、)、15,661−677
(1979)により記されている条件下で純粋なエキソ
ラセミ体の形状で得られl;。
シクロ[5,2,1,0/2.6]デカンはそれの塩酸
塩から定量的に得られ、後者はJ、R,スフリン(SU
FRIN)他、モレキュラー・ファーマコロジイ(Mo
1. Pharmacol、)、15,661−677
(1979)により記されている条件下で純粋なエキソ
ラセミ体の形状で得られl;。
実施例1O
テトラクロロ白金酸カリウム(2,07g)およびヨウ
化カリウム(3,32g)の水(20cc)中溶液を1
5分間にわたり80°Cにした。このようにして得られ
たテトラアイオド白金酸カリウムの溶液を次ニエキソ(
l R,2R,4S)および(is。
化カリウム(3,32g)の水(20cc)中溶液を1
5分間にわたり80°Cにした。このようにして得られ
たテトラアイオド白金酸カリウムの溶液を次ニエキソ(
l R,2R,4S)および(is。
2S、4R)ラセミ体の形状の2−アミノ−2−アミノ
メチル−ビシクロ[2,2,1]へプタンニ塩酸塩(1
,06g)のメタノール(5cc)および水酸化ナトリ
ウムの水中IN溶液(10c c)中溶液に加えた。2
5℃において光の不存在下で3時間撹拌した後に、生成
した沈澱をガラス7リツト上で傾斜し、水(3X5cc
)でそして次にアセトン(5CC)で洗浄すると、この
ようにしてジアイオド錯体(2,67g)が得られた。
メチル−ビシクロ[2,2,1]へプタンニ塩酸塩(1
,06g)のメタノール(5cc)および水酸化ナトリ
ウムの水中IN溶液(10c c)中溶液に加えた。2
5℃において光の不存在下で3時間撹拌した後に、生成
した沈澱をガラス7リツト上で傾斜し、水(3X5cc
)でそして次にアセトン(5CC)で洗浄すると、この
ようにしてジアイオド錯体(2,67g)が得られた。
この錯体全部をメタノール(10cc)および水(90
cc)中に懸濁させ、硝酸銀(1,55g)を加え、そ
して次に混合物を光の不存在下で4時間撹拌した。生成
したヨウ化銀を傾斜させた後に、溶液を3μの孔寸法を
有するカートリッジ上で透明にした。
cc)中に懸濁させ、硝酸銀(1,55g)を加え、そ
して次に混合物を光の不存在下で4時間撹拌した。生成
したヨウ化銀を傾斜させた後に、溶液を3μの孔寸法を
有するカートリッジ上で透明にした。
塩化カリウム(1,01g)をこのようにして得られた
ジアコ白金二硝酸塩に加え、そして混合物を光の不存在
下で4時間撹拌した。生成した沈澱を傾斜しそして水(
3XlOcc)で洗浄した。エキソラセミ体−水塩状の
シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,1]へブタン)ジクロロ白金(1,34g)がこ
のようにして333℃で分解を伴い融解する黄色−ベー
ジュ色の粉末の形状で得られた。
ジアコ白金二硝酸塩に加え、そして混合物を光の不存在
下で4時間撹拌した。生成した沈澱を傾斜しそして水(
3XlOcc)で洗浄した。エキソラセミ体−水塩状の
シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,1]へブタン)ジクロロ白金(1,34g)がこ
のようにして333℃で分解を伴い融解する黄色−ベー
ジュ色の粉末の形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の2−アミノ−2−アミノメチル
−ビシクロ[2,2,1]へプタンニ塩酸塩は下記の方
法で得られた。
−ビシクロ[2,2,1]へプタンニ塩酸塩は下記の方
法で得られた。
工程は実施例3中の如くであったが、塩酸の水中6N溶
液(250cc)中のエキソラセミ体の形状の2−アセ
チルアミノ−2−アセチルアミノメチル−ビシクロ[2
,2,1]へブタン(7,85g)から出発し、還流下
で8時間保ち、蒸発からの残渣をエタノール(looc
c)およびジエチルエーテル(300cc)中に加える
と、2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2
,1]へプタンニ塩酸塩(6,87g)が271’Oで
融解する白色結晶の形状で得られた。
液(250cc)中のエキソラセミ体の形状の2−アセ
チルアミノ−2−アセチルアミノメチル−ビシクロ[2
,2,1]へブタン(7,85g)から出発し、還流下
で8時間保ち、蒸発からの残渣をエタノール(looc
c)およびジエチルエーテル(300cc)中に加える
と、2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2,2
,1]へプタンニ塩酸塩(6,87g)が271’Oで
融解する白色結晶の形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の2−アセチルアミノ−2−アセ
チルアミノメチル−ビシクロ[2,2,l]へブタンは
下記の方法で得られた。
チルアミノメチル−ビシクロ[2,2,l]へブタンは
下記の方法で得られた。
工程は実施例3中の如くであったが、アダムス酸化白金
(0,7g)の存在下における酢酸(250CC)およ
び無水酢酸(7,5cc)中のエキソラセミ体の形状の
2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビンクロ[2,2,
1]へブタン(7,14g)から出発し、蒸発からの残
渣を水およびエタノールの(80/20容量)混合物(
loOcc)中に加えると、2−アセチルアミノ−2−
アセチルアミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタ
ン(8,7g)がこのようにして208℃で融解する微
細白色結晶の形状で得られた。
(0,7g)の存在下における酢酸(250CC)およ
び無水酢酸(7,5cc)中のエキソラセミ体の形状の
2−アセチルアミノ−2−シアノ−ビンクロ[2,2,
1]へブタン(7,14g)から出発し、蒸発からの残
渣を水およびエタノールの(80/20容量)混合物(
loOcc)中に加えると、2−アセチルアミノ−2−
アセチルアミノメチル−ビシクロ[2,2,1]へブタ
ン(8,7g)がこのようにして208℃で融解する微
細白色結晶の形状で得られた。
エキソラセミ体の形状の2−アセチルアミノ−2−シア
ノ−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得
られた。
ノ−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得
られた。
工程は実施例3中の如くであったが、ジエチルエーテル
(100cc)および無水酢酸(4,7cc)中のエキ
ソおよびエンドラセミ体の(8/l)の比の混合物の形
状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,l]
ヘプタン(6,33g)から出発すると、2−アセチル
アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,1]へブタン
(7,14g)が164°Cで融解する微細白色結晶の
形状で得られた。
(100cc)および無水酢酸(4,7cc)中のエキ
ソおよびエンドラセミ体の(8/l)の比の混合物の形
状の2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,l]
ヘプタン(6,33g)から出発すると、2−アセチル
アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,1]へブタン
(7,14g)が164°Cで融解する微細白色結晶の
形状で得られた。
H,S、テーガー(TAGER)他、ザ・ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J、
Amer、 Chem、 Soc、)、94(3)、
968−972(1972)により記されている条件を
用いると、最少量の塩酸IN水溶液からの2回の連続的
再結晶化後に、232−233℃で融解する2アミノ−
2−シアノ−ビシクロ[2,2,1]へブタンが得られ
た。
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J、
Amer、 Chem、 Soc、)、94(3)、
968−972(1972)により記されている条件を
用いると、最少量の塩酸IN水溶液からの2回の連続的
再結晶化後に、232−233℃で融解する2アミノ−
2−シアノ−ビシクロ[2,2,1]へブタンが得られ
た。
2−アミノ−2−シアノ−ビシクロ[2,2,11へブ
タンはそれの塩酸塩の中和により約20°Cで結晶化す
る無色の油状で定量的に得られ、そしてそれはエキソお
よびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合物に相当
していた。
タンはそれの塩酸塩の中和により約20°Cで結晶化す
る無色の油状で定量的に得られ、そしてそれはエキソお
よびエンドラセミ体類の(8/l)の比の混合物に相当
していた。
実施例11
エンドラセミ体の形状の2−アミノ−2−アミノメチル
−ビシクロ[2,2,1]へブタン(0,098g)を
光の不存在下でメタノール(locc)および水(15
cc)の中に溶解させ、トリクロロ(エチレン)白金酸
カリウム(ツァイゼ塩X0.258 g)のメタノール
(5cc)中溶液を加えた。混合物を35°Cに3時間
加熱し、そして次に撹拌を20°Cで20時間続けた。
−ビシクロ[2,2,1]へブタン(0,098g)を
光の不存在下でメタノール(locc)および水(15
cc)の中に溶解させ、トリクロロ(エチレン)白金酸
カリウム(ツァイゼ塩X0.258 g)のメタノール
(5cc)中溶液を加えた。混合物を35°Cに3時間
加熱し、そして次に撹拌を20°Cで20時間続けた。
生成した沈澱を傾斜し、メタノールおよび水の(501
50容量)混合物(2×2.5cc)でそして次にメタ
ノール(2,5cc)で洗浄した。このようにしてエン
ド(IR,2S。
50容量)混合物(2×2.5cc)でそして次にメタ
ノール(2,5cc)で洗浄した。このようにしてエン
ド(IR,2S。
4S)および(ls、2R,4R)ラセミ体二水塩状の
シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,l]ヘプタン)ジクロロ白金(0,150g)が
322°Cで分解を伴い融解する黄色−べ−シュ色の粉
末の形状で得られた。
シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ[2
,2,l]ヘプタン)ジクロロ白金(0,150g)が
322°Cで分解を伴い融解する黄色−べ−シュ色の粉
末の形状で得られた。
エンドラセミ体の形状の2−アミノ−2−アミノメチル
−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得ら
れた。
−ビシクロ[2,2,1]へブタンは下記の方法で得ら
れた。
エンドラセミ体の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2
,l]ヘプチル−2−カルボキサミド(0,308g)
を窒素下で無水テトラヒドロフラン(25CC)中に溶
解させ、そしてジボランの無水テトラヒドロ7ラン中I
N溶液(10cc)を加えI;。
,l]ヘプチル−2−カルボキサミド(0,308g)
を窒素下で無水テトラヒドロフラン(25CC)中に溶
解させ、そしてジボランの無水テトラヒドロ7ラン中I
N溶液(10cc)を加えI;。
混合物を20時間還流し、0°Cに冷却した後に、エタ
ノール(20cc)を加え、その後、注意しながら塩酸
のジエチルエーテル中2N溶液(5cc)を加えた。溶
媒を減圧下(5,2kPa)で濃縮乾固し、残渣を水(
20cc)中に加え、そして混合物を水酸化ナトリウム
の水中IN溶液の添加によりpH1o*でアルカリ性と
し、そして次にジクロロメタン(3X20cc)で抽出
した。このようにして2−アミノ−2−アミノメチル−
ビシクロ[2,2,1]へブタンが薄黄色の油状で得ら
れ、このジアミンは291℃で融解する白色の粉末であ
るそれの塩酸塩により同定することができた。
ノール(20cc)を加え、その後、注意しながら塩酸
のジエチルエーテル中2N溶液(5cc)を加えた。溶
媒を減圧下(5,2kPa)で濃縮乾固し、残渣を水(
20cc)中に加え、そして混合物を水酸化ナトリウム
の水中IN溶液の添加によりpH1o*でアルカリ性と
し、そして次にジクロロメタン(3X20cc)で抽出
した。このようにして2−アミノ−2−アミノメチル−
ビシクロ[2,2,1]へブタンが薄黄色の油状で得ら
れ、このジアミンは291℃で融解する白色の粉末であ
るそれの塩酸塩により同定することができた。
エンドラセミ体の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2
,1]へブチル−2−カルボキサミドは下記の方法で得
られた。
,1]へブチル−2−カルボキサミドは下記の方法で得
られた。
エンドラセミ体の形状の2−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
キサミド(4,32g)をエタノール(150cc)お
よび塩酸の水中IN溶液(15cc)中に懸濁させ、そ
して次に木炭上の10%パラジウム(0,5g)を加え
た。混合物に50℃において140kPaの水素圧を4
時間かけた。冷却し、触媒を濾別し、モして濾液を減圧
下(5,2kPa)で濃縮乾固した後に、残渣を水(1
00cc)中に加え、混合物を水酸化ナトリウムの水中
2N溶液の添加によりpH1Oのアルカリ性とし、そし
てジクロロメタン(4X100cc)で抽出した。この
ようにして2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチ
ル−2−カルボキサミドが178°Cで融解する明るい
白色の小板の形状で得られた。
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
キサミド(4,32g)をエタノール(150cc)お
よび塩酸の水中IN溶液(15cc)中に懸濁させ、そ
して次に木炭上の10%パラジウム(0,5g)を加え
た。混合物に50℃において140kPaの水素圧を4
時間かけた。冷却し、触媒を濾別し、モして濾液を減圧
下(5,2kPa)で濃縮乾固した後に、残渣を水(1
00cc)中に加え、混合物を水酸化ナトリウムの水中
2N溶液の添加によりpH1Oのアルカリ性とし、そし
てジクロロメタン(4X100cc)で抽出した。この
ようにして2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチ
ル−2−カルボキサミドが178°Cで融解する明るい
白色の小板の形状で得られた。
エンドラセミ体の形状の2−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
キサミドは下記の方法で製造された。
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
キサミドは下記の方法で製造された。
エンドラセミ体の形状の2−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
ン酸(11,6g)を無水テトラヒドロ7ラン(200
cc)および無水トリエチルアミン(6,2cc)中に
溶解させた。−20℃に冷却した後に、クロロ蟻酸イソ
ブチル(5,7cc)を加え、そして得られた白色の懸
濁液を一20〜0℃の間において1時間撹拌し、そして
次にアンモニアを撹拌しなから0℃において混合物が飽
和するまで泡立たせた。撹拌を次に20℃で16時間続
け、そして生成した沈澱を水(700cc)中に注ぎ、
傾斜し、水(3X50cc)で洗浄し、そして炉中で8
0℃において乾燥した。このようにして2−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチ
ル−2−カルボキサミド(9,5g)が188℃で融解
する白色粉末の形状で得られた。
アミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチル−2−カルボ
ン酸(11,6g)を無水テトラヒドロ7ラン(200
cc)および無水トリエチルアミン(6,2cc)中に
溶解させた。−20℃に冷却した後に、クロロ蟻酸イソ
ブチル(5,7cc)を加え、そして得られた白色の懸
濁液を一20〜0℃の間において1時間撹拌し、そして
次にアンモニアを撹拌しなから0℃において混合物が飽
和するまで泡立たせた。撹拌を次に20℃で16時間続
け、そして生成した沈澱を水(700cc)中に注ぎ、
傾斜し、水(3X50cc)で洗浄し、そして炉中で8
0℃において乾燥した。このようにして2−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ビシクロ[2,2,1]へブチ
ル−2−カルボキサミド(9,5g)が188℃で融解
する白色粉末の形状で得られた。
エンドラセミ体の形状の2−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−ビシクロ[2,2,l]へブチル−2−カルボ
ン酸は下記の方法で製造された。
アミノ−ビシクロ[2,2,l]へブチル−2−カルボ
ン酸は下記の方法で製造された。
エンドおよびエキソラセミ体類の(12/l)の比の混
合物の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2゜11へブ
チル−2−カルボン酸(12,4g)を水酸化ナトリウ
ムの水中IN溶液(220cc)中に溶解サセfニー。
合物の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2゜11へブ
チル−2−カルボン酸(12,4g)を水酸化ナトリウ
ムの水中IN溶液(220cc)中に溶解サセfニー。
−10℃に冷却した後に、クロロ蟻aベンジル(18,
3c c)を加え、混合物を次に5時間撹拌し、そして
温度を自然に−lOから+30°Cに戻した。次に過剰
量のクロロ蟻酸ベンジルをジエチルエーテル(2X10
0cc)で抽出し、次に水相を濃塩酸の添加によりpH
1に酸性化し、そして次に傾斜した油をジクロロメタン
(3×100cc)で抽出した。減圧下(5,2kPa
)におけるジクロロメタンの再濃縮後に、油状残渣を水
およびエタノールの(65/35容量)混合物(300
cc)から再結晶化させた。このようにして2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2,2,11へ
ブチル−2−カルボン酸(13,5g)が129℃で融
解する白色粉末の形状で得られた。
3c c)を加え、混合物を次に5時間撹拌し、そして
温度を自然に−lOから+30°Cに戻した。次に過剰
量のクロロ蟻酸ベンジルをジエチルエーテル(2X10
0cc)で抽出し、次に水相を濃塩酸の添加によりpH
1に酸性化し、そして次に傾斜した油をジクロロメタン
(3×100cc)で抽出した。減圧下(5,2kPa
)におけるジクロロメタンの再濃縮後に、油状残渣を水
およびエタノールの(65/35容量)混合物(300
cc)から再結晶化させた。このようにして2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2,2,11へ
ブチル−2−カルボン酸(13,5g)が129℃で融
解する白色粉末の形状で得られた。
エンドおよびエキソラセミ体類の(12/l)の比の混
合物の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2゜1]へブ
チル−2−カルボン酸は、H,N、クリステンセン(C
H1l?l5TENSEN)他、ザ・ジャーナル・オブ
・バイロジカル・ケミストリイ(J、Biol。
合物の形状の2−アミノ−ビシクロ[2,2゜1]へブ
チル−2−カルボン酸は、H,N、クリステンセン(C
H1l?l5TENSEN)他、ザ・ジャーナル・オブ
・バイロジカル・ケミストリイ(J、Biol。
Chem、)、244(6)、1510−20(196
9)により記されている条件下で得られた。
9)により記されている条件下で得られた。
本発明はまた、活性成分としての少なくとも1種の式(
I)の白金錯体(遊離形または塩形)を相容性でそして
薬学的に許容可能な1種以上の希釈剤または佐薬と一緒
に含有している薬学的組成物も提供する。これらの組成
物は非経口的に使用できる。
I)の白金錯体(遊離形または塩形)を相容性でそして
薬学的に許容可能な1種以上の希釈剤または佐薬と一緒
に含有している薬学的組成物も提供する。これらの組成
物は非経口的に使用できる。
非経口的投与用の組成物は、殺菌性の水性もしくは非水
性溶液、懸濁液または乳化液であることができる。使用
される溶媒または賦形薬は、例えば、プロピレングリコ
ール、ホリエチレングリコール、植物注油、例えばオリ
ーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸
エチル、である。これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、
乳化剤または分散剤、を含有することもできる。殺菌は
種々の方法で、例えば殺バクテリア性フィルターを用い
ることにより、殺菌剤を組成物中に加えることにより、
照射により、または加熱により、実施できる。それらは
固体の殺菌性組成物の形状で製造することもでき、それ
らを使用時に殺菌水中にまたは他の殺菌性注射媒体中に
溶解させる。
性溶液、懸濁液または乳化液であることができる。使用
される溶媒または賦形薬は、例えば、プロピレングリコ
ール、ホリエチレングリコール、植物注油、例えばオリ
ーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸
エチル、である。これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、
乳化剤または分散剤、を含有することもできる。殺菌は
種々の方法で、例えば殺バクテリア性フィルターを用い
ることにより、殺菌剤を組成物中に加えることにより、
照射により、または加熱により、実施できる。それらは
固体の殺菌性組成物の形状で製造することもでき、それ
らを使用時に殺菌水中にまたは他の殺菌性注射媒体中に
溶解させる。
人間の治療においては、本発明に従う薬剤は特に消化器
系の癌、肺癌、こう丸または卵巣の癌の治療用に並びに
頭および首の癌の治療用に有用である。
系の癌、肺癌、こう丸または卵巣の癌の治療用に並びに
頭および首の癌の治療用に有用である。
一般的な方法で、年令、体重および治療する患者に固有
の他の全ての要素の関数として医師が最適であると考え
る投与量を決める。
の他の全ての要素の関数として医師が最適であると考え
る投与量を決める。
好適な投与形態は静脈内投与である。−例としては、本
発明に従う薬剤を男性に対して静脈内に1回の処置光た
り250〜1000mg/m”の体重の量で投与するこ
とができる。
発明に従う薬剤を男性に対して静脈内に1回の処置光た
り250〜1000mg/m”の体重の量で投与するこ
とができる。
下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。
る。
実施例
50cc瓶に殺菌性条件下でシス−(l−アミノ−1−
アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]オクタン)ジク
ロロ白金水和物(835,3mg)を充填し、そして使
用時に瓶に加えるための殺菌性等優性グルコース溶液(
50cc)を含有しているアンプルを準備した。
アミノメチル−ビシクロ[3,2,1]オクタン)ジク
ロロ白金水和物(835,3mg)を充填し、そして使
用時に瓶に加えるための殺菌性等優性グルコース溶液(
50cc)を含有しているアンプルを準備した。
このようにして製造された8 00 m gのシス−(
l−アミノ−1−アミノメチル−ビシクロ[3゜2.1
1オクタン)ジクロロ白金を含有している溶液はそのま
ま潅流液体中への加えることができる。
l−アミノ−1−アミノメチル−ビシクロ[3゜2.1
1オクタン)ジクロロ白金を含有している溶液はそのま
ま潅流液体中への加えることができる。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1、式:
[式中、
R3およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして xlおよびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: (ここでnは0、■または2であり、モしてnが1であ
る時には、R1およびR7は同一もしくは異なっており
そして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル
基を形成し、或いはnが2である時には、R6およびR
7は水素原子である) の基、または式: (ここでn、R@およびR1は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして xlおよびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: (ここでnは0、■または2であり、モしてnが1であ
る時には、R1およびR7は同一もしくは異なっており
そして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル
基を形成し、或いはnが2である時には、R6およびR
7は水素原子である) の基、または式: (ここでn、R@およびR1は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類。
2、R1およびR2がそれらが結合している炭素原子と
一緒になってビシクロ[2,2,1]へブタン、ビシク
ロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[2,2゜2]オ
クタン、ビシクロ[3,2,2]ノナン、ビシクロ[3
,3,1]ノナン、アダマンタン、デカヒドロナフタレ
ン、テトラヒドロナフタレン、スピロ[5,5]ウンデ
カン、トリシフc7[5,2,1,0/2.6]デカン
もしくはインダン基を形成するか、またはR,およびR
2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−
タロマニル、3−ダマ12ル、4−ホモピペリジニル、
4−ピペリジニル、3−ピロリジニル、3−キヌクリジ
ニル、4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフ
リール、4−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒ
ドロチオフリールもしくは4−テトラヒドロピニル基を
形成する、上記lの白金錯体およびそれの水和物類並び
に存在している場合のそれの塩類。
一緒になってビシクロ[2,2,1]へブタン、ビシク
ロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[2,2゜2]オ
クタン、ビシクロ[3,2,2]ノナン、ビシクロ[3
,3,1]ノナン、アダマンタン、デカヒドロナフタレ
ン、テトラヒドロナフタレン、スピロ[5,5]ウンデ
カン、トリシフc7[5,2,1,0/2.6]デカン
もしくはインダン基を形成するか、またはR,およびR
2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−
タロマニル、3−ダマ12ル、4−ホモピペリジニル、
4−ピペリジニル、3−ピロリジニル、3−キヌクリジ
ニル、4−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロフ
リール、4−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒ
ドロチオフリールもしくは4−テトラヒドロピニル基を
形成する、上記lの白金錯体およびそれの水和物類並び
に存在している場合のそれの塩類。
3、R1およびR3がそれらが結合している炭素原子と
一緒になってビシクロ[2,2,2]へブタン、アダマ
ンタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[
2,2,2]オクタンまたはトリシクロ[5゜2.1.
0/2.6]デカン基を形成し、ソl、テX。
一緒になってビシクロ[2,2,2]へブタン、アダマ
ンタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[
2,2,2]オクタンまたはトリシクロ[5゜2.1.
0/2.6]デカン基を形成し、ソl、テX。
およびX、が塩素原子または式:
%式%
(ここでnはlであり、そしてR6およびR7は水素原
子もしくはメチル基であるかまたは一緒になってシクロ
ブチル基を形成する)の基を形成する、上記lの白金錯
体およびそれの水和物類並びに存在している場合のそれ
の塩類。
子もしくはメチル基であるかまたは一緒になってシクロ
ブチル基を形成する)の基を形成する、上記lの白金錯
体およびそれの水和物類並びに存在している場合のそれ
の塩類。
4、シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビシクロ
[2,2,1]へブタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
[2,2,1]へブタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
5、シス−(2−アミノ−2−アミノエチル−ビシクロ
[3,2、1]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
[3,2、1]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
6、シス−(2−アミノ−2−アミノメチルアダマンタ
ン)ジクロロ白金である上記1の白金錯体およびそれの
水和物類。
ン)ジクロロ白金である上記1の白金錯体およびそれの
水和物類。
7、シス−(3−アミノ−3−アミノエチル−ビシクロ
[3,2,1]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
[3,2,1]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
8、シス−(2−アミノ−2−アミノメチル−ビンクロ
[2,2,2]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
[2,2,2]オクタン)ジクロロ白金である上記lの
白金錯体およびそれの水和物類。
9、式:
[式中、
R3およびR8はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして XIおよびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: %式% しくは異なっておりそして水素原子もしくはアルキル基
であるかまたはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロブチル基を形成し、或いはnが2である時
には、R6およびR7は水素原子である) の基、または式: %式% (ここで0%R6およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、テトラクロロ白金
酸カリウムを式: nが1である時には、R6およびR7は同一もゝNH2 [式中、 R1およびR2は上記で定義されている如くである1 のジアミンと反応させ、次にXlおよびX、が塩素原子
以外である錯体を得ようと希望する時には、得られた塩
素化された錯体を特許請求の範囲第1項記載のジカルボ
キシル化されたまたはホスホノカルボキシル化された錯
体に転化させ、そして希望により得られたホスホノカル
ボキシル化された錯体を塩に転化させることを特徴とす
る方法。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして XIおよびx2は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: %式% しくは異なっておりそして水素原子もしくはアルキル基
であるかまたはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってシクロブチル基を形成し、或いはnが2である時
には、R6およびR7は水素原子である) の基、または式: %式% (ここで0%R6およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、テトラクロロ白金
酸カリウムを式: nが1である時には、R6およびR7は同一もゝNH2 [式中、 R1およびR2は上記で定義されている如くである1 のジアミンと反応させ、次にXlおよびX、が塩素原子
以外である錯体を得ようと希望する時には、得られた塩
素化された錯体を特許請求の範囲第1項記載のジカルボ
キシル化されたまたはホスホノカルボキシル化された錯
体に転化させ、そして希望により得られたホスホノカル
ボキシル化された錯体を塩に転化させることを特徴とす
る方法。
10、テトラクロロ白金酸カリウムを過剰量のヨウ化カ
リウムの存在下でジアミンと反応させ、そして中間生成
物として得られたジアイオド錯体を硝酸銀およびつぎい
過剰量のアルカリ金属塩化物で処理してXlおよびx2
が塩素原子である白金錯体を生成する、上記9の方法。
リウムの存在下でジアミンと反応させ、そして中間生成
物として得られたジアイオド錯体を硝酸銀およびつぎい
過剰量のアルカリ金属塩化物で処理してXlおよびx2
が塩素原子である白金錯体を生成する、上記9の方法。
11、式:
[式中、
R8およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロlji子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして xlおよびX!は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: %式% (ここでnは0% lまたは2であり、モしてnが1で
ある時には、R6およびR7は同一もしくは異なってお
りそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチ
ル基先形成し、或いはnが2である時には、R。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロlji子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして xlおよびX!は塩素原子を表わすか、或いは一緒にな
って式: %式% (ここでnは0% lまたは2であり、モしてnが1で
ある時には、R6およびR7は同一もしくは異なってお
りそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチ
ル基先形成し、或いはnが2である時には、R。
およびR7は水素原子である)
の基、または式:
%式%
(ここでn、R,およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、トリクロロ(エチ
レン)白金酸カリウムを式:[式中、 R8およびR2は上記で定義されている如くである] のジアミンと反応させ、次にxlおよびX2が塩素原子
以外である白金錯体を得ようと希望する時には、得られ
t;二塩素化された錯体をジカルボキシル化されたまた
はホスホノカルボキシル化された錯体に転化させ、そし
て希望により得られたホスホノカルボキシル化された錯
体を塩に転化させることを特徴とする方法。
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、トリクロロ(エチ
レン)白金酸カリウムを式:[式中、 R8およびR2は上記で定義されている如くである] のジアミンと反応させ、次にxlおよびX2が塩素原子
以外である白金錯体を得ようと希望する時には、得られ
t;二塩素化された錯体をジカルボキシル化されたまた
はホスホノカルボキシル化された錯体に転化させ、そし
て希望により得られたホスホノカルボキシル化された錯
体を塩に転化させることを特徴とする方法。
12、得られた塩素化された錯体を最初に式:1式中、
R1およびR1は上記9または11で定義されている如
くである] のシアコニ硝酸塩錯体に転化させ、そして次に該二硝酸
塩錯体を式: %式% [式中、 R6およびR7およびnは上記9または11で定義され
ている如くである] の酸の塩と反応させることにより、該塩素化された錯体
をジカルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル
化された錯体に転化させ、そして必要に応じてホスホノ
カルボキシル化された錯体をそれの塩から遊離させ、そ
して適宜他の塩に転化させる、上記9、IOまたは11
の方法。
くである] のシアコニ硝酸塩錯体に転化させ、そして次に該二硝酸
塩錯体を式: %式% [式中、 R6およびR7およびnは上記9または11で定義され
ている如くである] の酸の塩と反応させることにより、該塩素化された錯体
をジカルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル
化された錯体に転化させ、そして必要に応じてホスホノ
カルボキシル化された錯体をそれの塩から遊離させ、そ
して適宜他の塩に転化させる、上記9、IOまたは11
の方法。
13、得られI;塩素化された錯体を最初に式:[式中
、 R3およびR2は上記9または11で定義されている如
くである] のシアコニ硝酸塩錯体に転化させ、そして次に該二硝酸
塩錯体をアニオン交換樹脂(OH形)および式: %式% [式中、 Rt、Rtおよびnは上記9または11で定義されてい
る如くである] の酸の上に通すことにより、該塩素化された錯体をジカ
ルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化され
た錯体に転化させ、そして次に適宜得られt;錯体を塩
に転化させる、上記9.10または11の方法。
、 R3およびR2は上記9または11で定義されている如
くである] のシアコニ硝酸塩錯体に転化させ、そして次に該二硝酸
塩錯体をアニオン交換樹脂(OH形)および式: %式% [式中、 Rt、Rtおよびnは上記9または11で定義されてい
る如くである] の酸の上に通すことにより、該塩素化された錯体をジカ
ルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化され
た錯体に転化させ、そして次に適宜得られt;錯体を塩
に転化させる、上記9.10または11の方法。
+4.少なくとも1種の式:
[式中、
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜l!個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして X、およびX、は塩素原子を表わすか、或いは(ここで
nは011または2であり、モしてnが1である時には
、R1およびR7は同一もしくは異なっておりそして水
素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれらが結合
している炭素原子と一緒になってシクロブチル基を形成
し、或いはnが2である時には、R6およびR2は水素
原子である) の基、または式: %式% (ここでn1R,およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] いる場合のそれの塩類を含有している、薬学的組 酸物。
になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和の多
環式炭素環式基、または5〜l!個の環原子と酸素、硫
黄および窒素から選択された1個のへテロ原子とを含有
しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはアルコ
キシカルボニル基により置換されている飽和もしくは部
分的に飽和した単一、ニーもしくは三−環式複素環式基
を形成し、そして X、およびX、は塩素原子を表わすか、或いは(ここで
nは011または2であり、モしてnが1である時には
、R1およびR7は同一もしくは異なっておりそして水
素原子もしくはアルキル基であるかまたはそれらが結合
している炭素原子と一緒になってシクロブチル基を形成
し、或いはnが2である時には、R6およびR2は水素
原子である) の基、または式: %式% (ここでn1R,およびR7は上記で定義されている如
くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] いる場合のそれの塩類を含有している、薬学的組 酸物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1およびR_2はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和
の多環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素
、硫黄および窒素から選択された1個のヘテロ原子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単−、二−もしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして X_1およびX_2は塩素原子を表わすか、或いは一緒
になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでnは0、1または2であり、そしてnが1であ
る時には、R_6およびR_7は同一もしくは異なって
おりそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたは
それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブ
チル基を形成し、或いはnが2である時には、R_6お
よびR_7は水素原子である) の基、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでn、R_6およびR_7は上記で定義されてい
る如くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類。 2、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1およびR_2はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和
の多環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素
、硫黄および窒素から選択された1個のヘテロ原子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単−、二−もしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして X_1およびX_2は塩素原子を表わすか、或いは一緒
になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでnは0、1または2であり、そしてnが1であ
る時には、R_6およびR_7は同一もしくは異なって
おりそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたは
それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブ
チル基を形成し、或いはnが2である時には、R_6お
よびR_7は水素原子である) の基、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでn、R_6およびR_7は上記で定義されてい
る如くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、テトラクロロ白金
酸カリウムを式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1およびR_2は上記で定義されている如くである
] のジアミンと反応させ、次にX_1およびX_2が塩素
原子以外である錯体を得ようと希望する時には、得られ
た塩素化された錯体を特許請求の範囲第1項記載のジカ
ルボキシル化されたまたはホスホノカルボキシル化され
た錯体に転化させ、そして希望により得られたホスホノ
カルボキシル化された錯体を塩に転化させることを特徴
とする方法。 3、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1およびR_2はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和
の多環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素
、硫黄および窒素から選択された1個のヘテロ原子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単−、二−もしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして X_1およびX_2は塩素原子を表わすか、或いは一緒
になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでnは0、1または2であり、そしてnが1であ
る時には、R_6およびR_7は同一もしくは異なって
おりそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたは
それらが結合している炭素原子と一緒になつてシクロブ
チル基を形成し、或いはnが2である時には、R_6お
よびR_7は水素原子である) の基、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでn、R_6およびR_7は上記で定義されてい
る如くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類の製造方法において、トリクロロ(エチ
レン)白金酸カリウムを式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1、およびR_2は上記で定義されている如くであ
る] のジアミンと反応させ、次にX_1およびX_2が塩素
原子以外である白金錯体を得ようと希望する時には、得
られた二塩素化された錯体をジカルボキシル化されたま
たはホスホノカルボキシル化された錯体に転化させ、そ
して希望により得られたホスホノカルボキシル化された
錯体を塩に転化させることを特徴とする方法。 4、少なくとも1種の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R_1およびR_2はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、炭素数が7〜12の飽和もしくは不飽和
の多環式炭素環式基、または5〜11個の環原子と酸素
、硫黄および窒素から選択された1個のヘテロ原子とを
含有しておりここで該窒素は未置換であるかもしくはア
ルコキシカルボニル基により置換されている飽和もしく
は部分的に飽和した単−、二−もしくは三−環式複素環
式基を形成し、そして X_1およびX_2は塩素原子を表わすか、或いは一緒
になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでnは0、1または2であり、そしてnが1であ
る時には、R_6およびR_7は同一もしくは異なって
おりそして水素原子もしくはアルキル基であるかまたは
それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブ
チル基を形成し、或いはnが2である時には、R_6お
よびR_7は水素原子である) の基、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでn、R_6およびR_7は上記で定義されてい
る如くである) の基を形成し、ここで 上記のアルキル基およびアルキル部分はそれぞれ直鎖も
しくは分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有している] の白金錯体およびそれの水和物類並びに存在している場
合のそれの塩類を含有している、薬学的組成物。
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