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CN114478520A - Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用 - Google Patents

Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用 Download PDF

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CN114478520A
CN114478520A CN202111253598.1A CN202111253598A CN114478520A CN 114478520 A CN114478520 A CN 114478520A CN 202111253598 A CN202111253598 A CN 202111253598A CN 114478520 A CN114478520 A CN 114478520A
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methyl
azaspiro
pyrrolo
oxy
pyridin
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CN202111253598.1A
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刘兴国
苏明波
吴一哲
高安慧
周星露
钟利
胡苗
黄景来
景杭辉
金欣欣
朱建荣
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Baiji Hongye Nantong Pharmaceutical Technology Co ltd
Hangzhou Hertz Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Baiji Hongye Nantong Pharmaceutical Technology Co ltd
Hangzhou Hertz Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种Bcl‑2蛋白凋亡诱导剂，还公开了该化合物以及包含该化合物的药物组合物在制备治疗与抗凋亡蛋白BCL‑2相关疾病如感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和细胞增殖异常疾病药物中的应用。本发明化合物具有强效的BCL2/BAK阻断活性，对BCL‑2(G101V)和BCL‑2(D103Y)具有强效的抑制活性，对突变的细胞株具有强效的增殖抑制活性。可应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从抗凋亡蛋白BCL‑2抑制中获益的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常等。

Description

Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
技术领域
本发明涉及一类可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白的化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病。
背景技术
细胞凋亡通过两条不同的通路实现调控，即外部通路和内部通路。外部通路，由细胞表面死亡受体介导，内部通路涉及B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白。Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白如BCL-2、BCL-XL和MCL-1等，和促进凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等。
抗凋亡Bcl-2家族成员被发现在肿瘤细胞中出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl-2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，这些靶点包括Bcl-2和Bcl-XL。Bcl-2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl-XL的表达与疾病程度和分期相关，在肝细胞癌中，Bcl-XL的表达可以作为预后的独立指标。
Bcl-2抑制剂在文献中已有报道，如WO 2011149492A/CN110546151A/WO2020140005A2/WO2019210828A1等，公开了一种细胞凋亡诱导剂，但是许多都存在半衰期较短或者毒性较大等问题。
研究报道，部分患者接受Bcl-2抑制剂治疗后出现耐药。BCL-2的基因出现G101V突变和D103Y突变，降低BCL-2抑制剂的疗效(Cancer Discov.2019,9,342-353)。亟需寻找更加适合BCL-2抑制剂耐药患者的治疗。
因此，亟需开发疗效更好、稳定性更高、安全性更优异，且对突变细胞株更加有效的新型Bcl-2抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新化合物、其药学可接受的盐及其药物组合物，以及作为药物的应用。
一种化合物，具有通式(I)所示的结构：
Figure BDA0003323220880000021
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中：
m选自0、1、2、3；
成环时，Z被两个取代基取代成环；不成环时，Z被一个取代基取代；
Z选自(CH2)u、NH、O、S、C(O)(表示C＝O)、S(O2)(表示S上存在两个S＝O基团)、OC(O)、N(H)C(O)(表示Z取代分别发生在N和C上)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代(＝O)、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NH(CH2)Ra、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、-P(O)RbRc，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Rd取代；当Z为包含两个或两个以上主链以“OC(O)”为例，OC(O)对取代顺序没有限定，即实际取代时，可能是左侧O原子与苯环相连，也可以表示羰基碳原子与苯环相连。
Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Re取代；
Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；
X为NR8、CR8R8’、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2；
其中：
X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：
当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；
当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3、4、5；
s选自0、1、2、3、4、5；
t选自0、1、2、3、4；
u选自0、1、2、3、4；
环A0选自环烷烃、环烯烃基、桥环、杂环烷基、杂环烯烃基、芳基或者杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH2)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；
两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个Rk取代；
Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk可各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基。
一种化合物，具有通式(II)所示的结构：
Figure BDA0003323220880000041
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：
m选自0、1、2、3；
Z选自(CH2)u、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NH(CH2)Ra、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、-P(O)RbRc，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Rd取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Re取代；
Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；
X为NR8或CR8R8’；其中：
X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：
当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；
当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3、4、5；
s选自0、1、2、3、4、5；
t选自0、1、2、3、4；
u选自0、1、2、3、4；
环A选自环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；
两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个Rk取代；
Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基。
作为优选，式(I)中*标注的C为R构型或者S构型。
作为优选，一种化合物具有通式(II-A)或(II-B)所示的结构：
Figure BDA0003323220880000051
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明优选的化合物，具有通式(III-A)或(III-B)的结构：
Figure BDA0003323220880000061
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：Y1、Y2、Y3、Z、R2、R5、R6、R7、n、r、q、s的定义如通式(I)中所定义。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(IV-A)或(IV-B)的结构：
Figure BDA0003323220880000062
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：Y1、Y2、Y3、Z、R2、R5、R6、n、r、q的定义如通式(III-A)、(III-B)中所定义。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(V-A)的结构：
Figure BDA0003323220880000071
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：Y1、Y2、Y3、R2、R5、R6、n、r、q的定义如通式IV-A中所定义。
本发明优选的化合物具有通式(V-B1)、(V-B2)、(V-B3)、(V-B4)、(V-B5)的结构：
Figure BDA0003323220880000072
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：Y1、Y2、Y3、R2、R5、R6、r、q的定义如通式(IV-B)中所定义。
作为进一步优选，本发明的化合物具有通式VI-A1、VI-A2的结构：
Figure BDA0003323220880000081
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中，Y1、Y2、Y3、R5、R6、r、q的定义如通式V-A中所定义；
T选自不存在、NRn、O、S；
Rk、Rn独立地选自氢、氘、烷烃、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基可进一步被1或者多个Ro取代；
Ro选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基；
n1选自0、1、2、3。
作为优选，其中成B环时，Z选自O、NH、CH2、CO；不成环时，Z选自H；
Y1、Y2、Y3独自选自CR9、N；
R1为H、硝基；
R3为H；R4为H；R5为H；
R7为H。作为优选，本发明的化合物具有通式(VII)的结构：
Figure BDA0003323220880000082
Figure BDA0003323220880000091
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中，
Y1、Y2、Y3、R2、R5、R6、R7、r、q、s的定义如通式(I)中所定义；
作为优选，本发明的化合物具有通式(VIII-A1)、(VIII-A2)、(VIII-A3)、(VIII-A4)、(VIII-A5)的结构：
Figure BDA0003323220880000092
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
Y1、Y2、Y3、R2、R5、R6、r、q的定义如通式VII中所定义；
作为优选，本发明的化合物具有通式(IX)所示的结构：
Figure BDA0003323220880000101
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
X选自NR11、O；
L1选自化学键、烷基、环烷基、杂环基、桥环基、螺环基；
环C选自环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基、杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、羟基、烷氧羰基、螺环基、烯基、炔基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
f选自0、1、2、3、4；
作为优选，通式(I)～(IX)所述的化合物中：
Rm可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
作为优选，通式I～IX所述的化合物，*标注的C优选S构型；
作为进一步优选，成B环时，R2为甲基、甲氧羰基、4-羟基环己基氧甲基、与B环共用一个C原子形成的螺环结构(包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、N-甲基取代氮杂环戊烷基、N-甲基取代氮杂环己烷基)、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(二甲胺基)乙基、吗啉甲基、(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基、(1,1-二氧基硫代吗啉)甲基、(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基、(4-羟基环己基)甲基、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、(4-(甲基磺胺基)哌啶-1-基)甲基、(4-甲氧羰基氨基吡啶-1-基)甲基、(二甲胺基)甲基、(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基、2-(1,1-二氧基硫代吗啉)乙基、四氢-2H-吡喃-4-基、((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基、1-甲氧羰基哌啶-4-基、1-乙酰哌啶-4-基、4-羟基环己基、氧代、(4-羟基-4-甲基环己基)甲基、(1,4-二恶烷-2-基)甲基。
没有成环时，(4-羟基-4-甲基环己基)甲基、(4-氟-1-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基、(1,4-二恶烷-2-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(4-氟哌啶-4-基)甲基、吗啉-2-基甲基、(4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基、4-(((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基、(4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲基、((4-(2-(二甲氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基、(4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基、(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基、(4-氟-1-(乙氧酰基)哌啶-4-基)甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-异丙基氧基丙基、3-(二甲氨基)丙基、(4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基、吡咯烷-3-基甲基、(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、(4-氟-1-(甲氧酰基)哌啶-4-基)甲基、4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基、哌啶-4-基甲基、5-氧代吡咯烷-2-基)甲基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基、(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基))哌啶-4-基)甲基、(4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基、(4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基、哌啶-4-甲酰基、(4-羟基-4-甲基环己基)甲基、(4-羟基环己基)甲基、(3-羟基-3-甲基环丁基)甲基、(3-羟基环丁基)甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-异丙基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲基、(1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基、(1-环戊基-4-氟哌啶-4-基)甲基、((4-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基))哌啶-4-基)甲基、(4-氟-1-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基、(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基、(4-氟-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-4-基)甲基、((四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基、(4-氟-1-(异丙基氧酰基)哌啶-4-基)甲基、(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基、(2-氧代哌啶-4-基)甲基、(6-氧代哌啶-3-基)甲基、(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基、(4-氨基-4-甲基环己基)甲基、(4-氨基环己基)甲基、3-氨基-3-甲基环丁基甲基、3-氨基环丁基甲基。
另外，没有成环时，两个发生在X(比如N)的取代基，与X可以形成环结构，包括单环、多环(螺环结构)，比如与R2与X可以形成6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)。
作为优选，通式中
Figure BDA0003323220880000112
部分优选为如下结构段：
Figure BDA0003323220880000111
Figure BDA0003323220880000121
作为优选，所述的Bcl-2抑制剂优选为以下具体化合物：
Figure BDA0003323220880000122
Figure BDA0003323220880000131
Figure BDA0003323220880000141
Figure BDA0003323220880000151
Figure BDA0003323220880000161
Figure BDA0003323220880000171
Figure BDA0003323220880000181
Figure BDA0003323220880000191
Figure BDA0003323220880000201
Figure BDA0003323220880000211
Figure BDA0003323220880000221
Figure BDA0003323220880000231
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。作为优选，所述化合物为如下化合物：
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(001)
(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(002)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(003)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3,5-二氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(004)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(005)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(006)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2-氧代-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(007)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3,3-二甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(008)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丁烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(009)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环戊烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(010)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((1'-甲基-5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,3'-吡咯烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(011)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-((1'-甲基-5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,4'-哌啶]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(012)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((1'-甲基-5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,3'-哌啶]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(013)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((2,2-二甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(014)
7-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2,2-二甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-羧酸甲酯(015)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)氧基)-N-(((2,2-二甲基-3-(吗啉代甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(016)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(017)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-(甲氧基甲基)-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(018)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-(3-((((1r，4r)-4-羟基环己基)氧基)甲基)-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(019)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-甲基-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(020)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(021)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(022)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-(吗啉甲基)-5-硝基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(023)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(024)
N-((4-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(025)
(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶酰胺(026)
(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶酰胺(027)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶酰胺(028)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(029)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(030)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶酰胺(031)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(032)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(033)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3,5-二氟-N-((4-(((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(034)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(035)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(036)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)烟酰胺(037)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)烟酰胺(038)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(039)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(040)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(041)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-5-硝基-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(042)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(043)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-(((S)-3-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(044)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((S)-3-((4-乙酰哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(045)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((S)-3-((4-羟基环己基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(046)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(047)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-(2-吗啉乙基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(048)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(049)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(050)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(051)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(052)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(二甲胺基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(053)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-氰基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(054)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(055)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(056)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-((4-(甲基磺胺基)哌啶-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(057)
(1-(((S)-7-(N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰)磺胺甲酰基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(058)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((S)-3-((二甲胺基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(059)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-(((S)-3-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(060)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-(((S)-3-(2-(1,1-二氧基硫代吗啉)乙基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(061)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(062)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-((3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(063)
4-(7-(N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰)氨磺酰基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3-基)哌啶-1-羧酸甲酯(064)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-(1-乙酰哌啶-4-基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(065)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-(4-羟基环己基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(066)
2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-5-基)氧基]-4-(2-(((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(067)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(((S)-3-甲基-3-(2-吗啉乙基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(068)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-(4-羟基环己基)-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(069)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-((3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(070)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((S)-2,2-二甲基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺(071)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(072)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丁烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(073)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(074)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((S)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)磺酰基)苯甲酰胺(075)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-硝基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)磺酰基)苯甲酰胺(076)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-3-氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)磺酰基)苯甲酰胺(077)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((1-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-7-硝基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(078)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-5-基)磺酰基)苯甲酰胺(079)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((1-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-7-硝基吲哚-5-基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(080)
N-((1-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)-7-硝基吲哚-5-基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(081)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-2-氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-5-基)磺酰基)苯甲酰胺(082)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((7-硝基-2-氧基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)磺酰基)苯甲酰胺(083)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(084)
N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(085)
N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(086)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(087)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(088)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(089)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(090)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(091)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(092)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(093)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(094)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-(2-(二甲氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(095)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(096)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(097)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(098)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(099)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(100)
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(101)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(102)
乙基4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸乙酯(103)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(104)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((3-异丙基氧基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(105)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(106)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(107)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(108)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(109)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(110)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(111)
N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(112)
N-((4-((1,4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(113)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(114)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(115)
N-((4-((1,4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(116)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(117)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(118)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(119)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(120)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(121)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(122)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(123)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(124)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(125)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(126)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(127)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(128)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(129)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(130)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(131)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(132)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(133)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(134)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(135)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(136)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-苯基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(137)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-苯基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(138)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(139)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(叔丁基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(140)
4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸甲酯(141)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(142)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(143)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)(144)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(145)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(146)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(147)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(148)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(149)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(150)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(151)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(152)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(153)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(154)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(155)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(156)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-甲基苯甲酰胺(157)
6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-2,3-二氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(158)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(159)
N-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺(160)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(哌啶-4-甲酰胺基)苯基)磺酰基)烟酰胺(161)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(162)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(163)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(164)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(165)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(166)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(167)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(168)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(169)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(170)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(171)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(172)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1-异丙基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基))氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(173)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(174)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(175)
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(176)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(177)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(178)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(179)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(180)
(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-环戊基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(181)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(182)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(183)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(184)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-环戊基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(185)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(186)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(187)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(188)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(189)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(190)
(S)-4-(((4-(N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟碱酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯(191)
(S)-4-(((4-(N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟碱酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸乙酯(192)
(S)-4-(((4-(N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟碱酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸异丙酯(193)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(194)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(195)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2-氧代哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(196)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((6-氧代哌啶-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(197)
(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(甲基((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(198)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-氨基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(199)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1r，4r)-(4-氨基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(200)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s，3s)-3-氨基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(201)
4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，3r)-3-氨基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(202)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1r，4r)-4-(二甲氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(203)4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((((1s，4s)-4-(二甲氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(204)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1r，3r)-3-(二甲氨基)环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(205)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1s，3s)-3-(二甲氨基)环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(206)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(207)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((((((1r，4r)-4-(2-羟基丙烷-2-基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(208)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((((((1R)-3-羟基环戊基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(209)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((((((1R)-3-(羟甲基)环戊基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)烟酰胺(210)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((3-(羟甲基)环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)烟酰胺(211)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-羟基-1-(氧烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(212)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((((((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(213)
4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((((((1s，3s)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(214)
(S)-4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-异丁基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(215)
(S)-4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-新戊基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(216)
术语说明
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本发明参考的所有专利文献、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本发明中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本发明中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-j”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-4，C1-10，C3-10等。
本发明所用术语“烷基”是指一个具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或一个具有三至六个碳原子的支链饱和的单价烃基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等。烷基可以是无取代或单取代或多取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；烷基的取代基选自D(氘)、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、异丙酯、胺甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“环烷基”是指具有三个至十个碳原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中一个或两个碳原子可以由一个氧替代。该环烷基可以是无取代或取代的，其取代基选自D、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“烯基”指由碳和氢原子组成，含至少一个双键且具有2至10个碳原子的直链或支链的烃链基团(即C2-C10烯基)，包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二-烯基等。烯基可被一个或者多个取代基取代，所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基。
本发明所用术语“炔基”指由碳和氢原子组成，含至少一个叁键且具有2至10个碳原子的直链或支链的烃链基团(即C2-C10炔基)，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。炔基可被一个或者多个取代基取代，所述取代基独立为D、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“烷氨基”是指烷基-NH-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氨基”的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基等。“烷氨基”还包括取代烷氨基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“芳基”是指6到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环、茚环、二氢茚基(茚满基)。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自D、卤素(优选为氟、氯、溴、碘)、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、C1-C6烷基(优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等)、C1-C6羟烷基(优选为羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基等)、C1-C6烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等)、卤代C1-C6烷基(优选为卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、卤代丁基、卤代异丁基、卤代仲丁基、卤代叔丁基等)、卤代C1-C6羟烷基(优选为卤代羟甲基、卤代羟乙基、卤代羟丙基、卤代羟异丙基等)、卤代C1-C6烷氧(优选为卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙基氧基、卤代丁氧基、卤代异丁基氧基、卤代仲丁基氧基、卤代叔丁基氧基等)基、C3-C6环烷基(优选为环丙基、环戊基、环己基等)、卤代C3-C6环烷基(优选为卤代环丙基、卤代环戊基、卤代环己基等)、3至10元杂环基(优选为四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基；芳环的取代，可以是单取代(比如邻位、间位、对位取代)，也可以是双取代或者三取代等。
本发明所用术语“杂芳基”指5到14个环原子的单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)，相当于上述“芳基”中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂芳基(杂环芳基)可以是：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“杂环基”是指具有三个至十个环原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性环基，具有一个及以上的选自N、O、S的杂原子，且可有1个或多个化学键为双键或三键。该杂环基可以是无取代或取代的，其取代基选自D、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、氧代、硫代、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“螺环基”是指一种多环结构，在这种多环结构中至少有2个环存在共用一个原子(一般为C原子)的情况，在这种多环结构中可以有一个或多个化学键是双键或者三键，且可以有一个或多个杂原子存在。该螺环基可以是无取代或取代的，其取代基选自D、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基、卤代烷基。
本发明所用术语“桥环基”是指一种多环结构，在这种多环结构中至少有2个环存在共用2个或2个以上原子的情况，在这种多环结构中可以有一个或多个化学键是双键或者三键，且可以有一个或多个杂原子存在。该桥环基可以是无取代或取代的，其取代基选自D、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。卤代烷基。
本发明所用术语“环烯基”是指具有三个至十个碳原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性烃基且至少含有一个双键，优选为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等，其中一个或两个碳原子可以由一个氧原子替代。该环烯基可以是无取代或取代的，其取代基选自D、卤素、硝基、羟基、羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、甲酰胺、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6羟烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基酰胺基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、3至10元杂环基，或者氨基或单取代或多取代氨基，其中氨基的取代基可以相同也可以不同，选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。卤代烷基：
本发明所用术语“羟烷基”是指-烷基-OH，其中烷基如上所定义。本发明所用“羟烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基等。“羟烷基”还包括取代羟烷基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“氨基烷基”是指-烷基-NH2，其中烷基如上所定义。本发明所用“氨基烷基”的实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基等。“氨基烷基”还包括取代氨基烷基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在N上。
本发明所用术语“烷基羰基”是指烷基-C(O)-，其中烷基如上所定义。“烷基羰基”还包括取代烷基羰基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。其中“C(O)”代表C＝O。
本发明所用术语“烷氧羰基”：是指烷基-O-C(O)-，其中烷基如上所定义。“烷氧羰基”还包括取代烷氧羰基，其取代基可为D、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基、3至10元杂环基、C6-C12芳基、C5-C14杂芳基。
本发明所用术语“卤代羟烷基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的羟烷基基团，其中羟烷基如上所定义。“卤代羟烷基”可被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“卤代烷氨基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的烷氨基基团，其中烷氨基如上所定义。“卤代烷氨基”可被卤素取代一次或多次。
为避免歧义，例如：当提到烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和/或杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。
“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒酸盐和碱盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铵、钙、镁、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵、钙、镁、钾和钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。
“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性，需要与至少一种药学上可接受的无毒碱制备其盐，这些碱选自无机和有机碱。例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、氨基葡萄糖、组氨酸，海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。更为优选为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
化合物或其药学上可接受的盐的“给予”或“给药”是指为需要治疗的个体提供本发明中的化合物或其药学可接受的盐。
“有效量”是指化合物或其药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其他所需的变化。
“药物组合物”包括：混合有本发明的化合物(有效成分)和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，并且对施用对象无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物(如黑猩猩，和其他猿类和猴子)；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防；缓解、减轻或改善疾病或症状；抑制疾病或病症，即控制其发展。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时使用，尽管尚未诊断此疾病。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。这些官能团包括氨基、羧基、巯基和羟基。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
“NH保护基”包含，但不仅限于，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰(Pht)、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“C(O)OH”保护基包含，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“OH或SH”保护基包含，但不仅限于，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧，较优的取代基可以按Cahn-Ingold-Prelog优先规则确定。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为Z或E相对构型。例如，见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le NobleJ.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有不对称中心，这些不对称中心可以独立的为R或S构型“R”和“S”的定义见IUPAC 1974Recommendations for Section E,FundamentalStereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物，若R和S构型的量相同，则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则手性碳原子的构型以量多的构型表示，优选对映体过量约85-90％，更优选约95-99％，进一步约99％以上。因此，本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
本发明同位素标记化合物可作为测定Bcl-2抑制剂效果的结合试验的标准化合物。含同位素的化合物可用于药学研究，评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径，研究化合物的体内代谢(in vivo metabolic fate)(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可判断是给予患者的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Katoetal,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。
一种如上述任一项所述化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从BCL-2活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
本发明所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
例如，使用辅佐药物可增强本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。或者，例如，如果使用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论治疗何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本发明所述化合物与其他治疗剂合用情况下，给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。因此本文描述的化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
式(I)、(II)、(III-A)或式(III-B)(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B1)～(V-B5)、(VI-A1)、(VI-A2)、(VII)、(VIII-A1)～(VIII-A5)、IX所示的化合物与如下一种或多种药物合用预期有效：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增殖、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞衔接器)的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAPs)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰RNA(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
特定的，其中所述病症、障碍或病灶包括但不仅限于感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常疾病。
特定的，其中所述的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病包括但不限于哮喘、由中性粒细胞趋化性导致的疾病(例如，心肌梗死和中风的再灌注损伤和炎症性关节炎)、感染性休克、T细胞介导的疾病、免疫抑制相关疾病(如预防器官移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎)、胰腺炎、与血管发生或血管生成相关疾病(例如急性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、皮肤病如银屑病、湿疹和硬皮病)；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。
特定的，其中所述细胞增殖异常疾病包括癌性增殖性疾病、非癌性增殖性疾病，包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤、表皮样癌、血管瘤、肺癌或胃癌，再狭窄和良性前列腺肥大(BPH)。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，可以通过任何常规途径给药；本发明所述的化合物可以形成固体、半固体、液体或气体形态的药物制剂，比如片剂、胶囊、注射剂、混悬液、洗剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂、吸入剂等形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约500mg活性物质。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有强效的BCL2/BAK阻断活性和体外抗肿瘤细胞增殖抑制活性。可应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从抗凋亡蛋白BCL-2抑制中获益的感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病或细胞增殖异常等。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(001)
Figure BDA0003323220880000491
步骤1，将(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.5g)和异丙基硼酸(3.1g)溶解于15mL1,4-环氧六环和3mL水的混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钾(6g)和Pd(dffp)2Cl2(0.9g)，加热至回流反应过夜。TLC监测，反应完毕之后降至室温，加入乙酸乙酯，分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到产物(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.4g)，收率85％。
步骤2，将(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3g)溶解于18mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(9mL)，在室温下搅拌反应过夜。TLC监测，反应完毕之后，减压浓缩干溶剂，得到粗品(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷(1.92g)，产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3，将(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷(1.85g)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(2.4g)溶解于25mL1,2-二氯乙烷中，室温下搅拌15分钟后加入醋酸硼氢化钠(4.2g)，反应约4小时之后，TLC监测反应完毕，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相分离之后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物(S)-2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(3.6g)，收率90％。LC-MS(ESI-MS):413[M+H]+。
步骤4，将(S)-2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁基酯(3g)溶解于15mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(7.5mL)，在室温下搅拌反应过夜。TLC监测，反应完毕之后，减压浓缩干溶剂，加入二氯甲烷重新溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和清水洗涤，分离有机相，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物(S)-2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.92g)，收率83％。
步骤5，将2,4-二氟苯甲酸甲酯(3.5g)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(4.1g)溶解于50mL二乙二醇二甲醚中，加入磷酸钾(6.4g)，加热至回流反应约12小时。TLC监测，反应完成后降温至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(3.04g)，收率53％。LC-MS(ESI-MS):287[M+H]+。
步骤6，将(S)-2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.56g)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.72g)溶解于20mLDMF中，加入碳酸钠(3.2g)，加热至回流反应过夜。TLC监测，反应基本完全后降至室温，加入水和大量乙酸乙酯萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸甲酯(1.79g)，收率62％。LC-MS(ESI-MS):579[M+H]+。
步骤7，将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸甲酯(1.5g)溶解于15mL甲醇和15mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入3N氢氧化钠水溶液(10mL)，加热至50℃反应约3小时，TCL监测反应完毕，用4N盐酸水溶液中和至pH约为5左右。用二氯甲烷萃取，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸(1.25g)，收率85％。LC-MS(ESI-MS):565[M+H]+。
步骤8，将3-溴-4-氯-5-硝基苯磺酰胺(3.2g)和1-氨基环丙甲醇(0.78g)溶解于40mL乙腈中，加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，8.2mL)，加热至回流搅拌反应过夜。TLC监测，反应完成后降至室温，减压浓缩干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化得到固体产物3-溴-4-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-5-硝基苯磺酰胺(2.2g)，收率65％。LC-MS(ESI-MS):366[M+H]+。
步骤9，将3-溴-4-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-5-硝基苯磺酰胺(1.83g)溶解于30mL甲苯中，加入碳酸铯(3.26g)、CuI(200mg)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(118mg)，在氮气保护下加热回流反应约6小时。TLC监测，反应完毕后降至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机相无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到产物5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-磺酰胺(0.76g)，收率53％。LC-MS(ESI-MS):286[M+H]+。
步骤10，将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯甲酸(0.17g)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.2mL)，HATU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲，0.15g)，在室温搅拌约1小时，然后加入5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-磺酰胺(0.11g)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，6mg)，加完之后继续在室温反应过夜。TLC监测反应完成后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，水洗和饱和食盐水洗涤，分离有机相减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(112mg)，收率45％。LC-MS(ESI-MS):832[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.66–8.54(m,1H),8.27–8.20(m,1H),8.17–8.10(m,1H),7.98(d,1H),7.79–7.71(m,2H),7.56–7.48(m,1H),7.30–7.10(m,3H),6.67–6.50(m,2H),6.06–5.97(m,1H),5.41–5.30(m,1H),4.13–4.02(m,2H),3.34–2.89(m,8H),2.37–2.21(m,2H),2.14–1.74(m,8H),1.60–1.42(m,8H),1.15–0.86(m,5H).
实施例2：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(002)
Figure BDA0003323220880000511
参数实施例1的合成方法，把2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯，可合成得到目标化合物(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(90mg)，LC-MS(ESI-MS):833[M+H]+。
实施例3：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(003)
Figure BDA0003323220880000521
参数实施例1的合成方法，把2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为2,3,4三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(66mg)，LC-MS(ESI-MS):850[M+H]+。
实施例4：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3,5-二氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(004)
Figure BDA0003323220880000522
参数实施例1的合成方法，把2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3,5-二氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((5-硝基-2H,4H-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-3,1'-环丙烷]-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(73mg)，LC-MS(ESI-MS):868[M+H]+。
实施例5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(005)
Figure BDA0003323220880000523
参考实施例1的合成方法，把2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯，把1-氨基环丙甲醇替换为(S)-2-氨基-3-吗啉丙烷-1-醇，可合成得到目标化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)吡啶酰胺(59mg)，LC-MS(ESI-MS):906[M+H]+。
实施例6：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(006)
Figure BDA0003323220880000531
参考实施例1的合成方法，把2,4-二氟苯甲酸甲酯替换为2,3,4三氟苯甲酸甲酯，把1-氨基环丙甲醇替换为(S)-2-氨基-3-吗啉丙烷-1-醇，可合成得到目标化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((((S)-3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(38mg)，LC-MS(ESI-MS):923[M+H]+。
实施例7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(024)
Figure BDA0003323220880000532
Figure BDA0003323220880000541
步骤1制备中间体24-1：7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮盐酸盐(24-1)
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(10.00g，42.00mmol)溶解于1，4-二氧六环(52.00mL)，再加入4mol/L HCl(52.00mL)的1，4-二氧六环(52.00mL)，加热至60℃反应4h。TLC监测反应完成后直接浓缩反应液近干，加入甲基叔丁基醚(100.00mL)，室温打浆1h后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚漂洗后减压干燥16h，得到中间体24-1(7.30g)，收率99％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝140[M+H]+。
步骤2制备中间体24-2：3-氟-5-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸甲酯(24-2)：
将3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.38g，13.75mmol，1.00eq)和中间体24-1(2.42g，13.75mmol)溶解于DMF中，加入碳酸钠(7.30g，68.74mmol)，升温至100℃反应12h。TLC监测，反应完成后加入EA和水萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体24-2(2.20g)，收率54％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝293[M+H]+。
步骤3制备中间体24-3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸甲酯(24-3)
将中间体24-2(1.54g，5.27mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(778.00mg，5.80mmol)溶解于二乙二醇二甲醚(30.00mL)中，加入磷酸钾(1.34g，6.32mmol)，在110℃油浴中加热搅拌反应9h。TLC监测，反应完成后冷却至室温，减压浓缩至二乙二醇二甲醚近干，加入甲基四氢呋喃和水萃取，分离有机相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体24-3(817.00mg)，收率38％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝407[M+H]+。
步骤4制备中间体24-4：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸甲酯(24-4)
将中间体24-3(924.00mg，2.27mmol)和(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷(559.00mg，2.96mmol)溶解于DCM(80.00mL)中，加入STAB(三乙酰氧基硼氢化钠，1.45g，6.82mmol)，在室温下反应10h。TLC监测反应完成后，加入水和DCM萃取，分离DCM相，干燥过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体24-4(1.10g)，收率83％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝580[M+H]+。
步骤5制备中间体24-5：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸(24-5)
将中间体24-4(1.10g，1.90mmol)溶解于THF(20.00mL)中，加入3M NaOH水溶液(19.00mL，18.97mmol)，再加入水(20.00mL)，60℃加热6h。TLC监测反应完成后，浓缩THF，用2N HCl盐酸水溶液调节PH约为5，再用饱和碳酸氢钠调节PH约为10左右。向反应液中加入甲基四氢呋喃萃取产物，分离浓缩有机相，加入甲基叔丁基醚(30.00mL)室温打浆1h后抽滤，50℃常压鼓风干燥16h后，得到中间体24-5(996.00mg)，收率92％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝566[M+H]+。
步骤6制备中间体24-6：4-(氨基甲基)-1-甲基环己醇(24-6)
将((4-氧代环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.80mmol)溶解于THF(40.00mL)中，内置温度计测内温，充氮气保护，置于-40℃低温冷却，控制内温保持在-30℃至-40℃，滴加甲基溴化镁的THF溶液(35.20mL，35.20mmol)，滴加完毕后置于0℃保温2h后加水(5.00ml)淬灭反应。TLC监测，加入EA和水萃取，分液，水相再用EA反萃一次，合并2次EA(乙酸乙酯)相，浓缩后加入DCM(20.00mL)，室温下再加入TFA(三氟乙酸，6.00g，52.80mmol)，反应15h过夜。TLC监测反应完毕，浓缩反应液近干，得到中间体24-6(566.00mg)，收率26％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝144[M+H]+。
步骤7制备中间体24-7：4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(24-7)
将中间体24-6(566.00mg，2.35mmol)溶解于THF(10.00mL)中，加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(484.00mg，2.35mmol)，再加入TEA(2.20g，22.00mmol)，室温反应8h。TLC监测反应完毕后，直接浓缩反应液，加入DCM和水萃取，分离有机相，经硅胶柱层析分离纯化得到粗品中间体24-7(623.00mg)，收率77％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝344[M+H]+。
步骤8制备中间体24-8：4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(24-8)
将中间体24-7(623.00mg，1.81mmol，1.00eq)经制备HPLC分离纯化，得到中间体24-8，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝344[M+H]+。
步骤9制备化合物24：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(024)
将中间体24-5(679.00mg，1.20mmol)溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺、HATU，在室温下搅拌约1h，再加入中间体24-8(275.00mg，0.80mmol)和DMAP，继续在室温反应过夜。TLC监测反应完成后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，水洗和饱和食盐水洗涤，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体化合物024，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝891[M+H]+。
实施例8：N-((4-((((S)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(025)
Figure BDA0003323220880000561
参考实施例7的合成方法，把中间体24-6替换为(1,4-二恶烷-2-基)甲胺盐酸盐，可合成得到目标化合物025，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝865[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),8.91(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(t,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.3Hz,1H),8.13–8.08(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.59–7.56(m,1H),7.41–7.38(m,1H),7.22(d,J＝15.2Hz,4H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),6.50–6.46(m,1H),6.37–6.24(m,1H),4.03–3.73(m,8H),3.73–3.65(m,2H),3.56–3.26(m,6H),3.16–2.92(m,7H),2.51–2.13(m,4H),1.90–1.77(m,4H),1.56–1.50(m,5H).
实施例9：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶酰胺(026)
Figure BDA0003323220880000562
参考实施例7的合成方法，把中间体24-6替换为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(并省略手型拆分步骤)，可合成得到目标化合物026，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝863[M+H]+。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.63(s,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(t,J＝5.5Hz,1H),8.28(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.43(t,J＝3.0Hz,1H),7.26–7.17(m,3H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),6.57–6.46(m,1H),6.31(d,J＝2.3Hz,1H),4.10–4.04(m,2H),3.69–3.63(m,1H),3.49–3.42(m,2H),3.40–3.25(m,4H),3.24–3.18(m,1H),3.17–2.96(m,6H),2.39–2.30(m,1H),2.25–2.17(m,1H),2.08–1.89(m,3H),1.85–1.74(m,6H),1.71–1.65(m,1H),1.58–1.40(m,10H).
实施例10：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯)磺酰基)吡啶酰胺(027)
Figure BDA0003323220880000571
参考实施例7的合成方法，把中间体24-6替换为(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，可合成得到目标化合物027，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝876[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.46–8.38(m,2H),8.04–7.93(m,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝3.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.72–6.65(m,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),3.17–3.09(m,7H),3.04–2.99(m,3H),2.97–2.92(m,3H),2.35–2.15(m,2H),1.85–1.68(m,11H),1.54–1.44(m,6H),1.42–1.32(m,8H),0.92–0.82(m,1H).
实施例11：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶酰胺(028)
Figure BDA0003323220880000572
参考实施例7的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物028，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝889[M+H]+。
实施例12：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶酰胺(029)
Figure BDA0003323220880000573
参考实施例11的合成方法，把(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物029，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝917[M+H]+。
实施例13：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-((S)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(030)
Figure BDA0003323220880000581
参考实施例11的合成方法，把(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物030，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝879[M+H]+。
实施例14：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-((S)-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶酰胺(031)
Figure BDA0003323220880000582
参考实施例11的合成方法，把(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物031，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝867[M+H]+。
实施例15：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(032)
Figure BDA0003323220880000583
参考实施例7合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,3,4-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物032，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝908[M+H]+。
实施例16：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(033)
Figure BDA0003323220880000584
参考实施例7的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物033，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝908[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.42–8.30(m,2H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(t,J＝9.5Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.39(t,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝11.4Hz,4H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.21(s,1H),3.19(q,J＝6.8,6.3Hz,3H),2.76(t,J＝5.7Hz,3H),2.66(t,J＝5.4Hz,2H),1.64(dd,J＝13.2,3.8Hz,3H),1.48(tt,J＝16.2,4.2Hz,8H),1.31–1.24(m,4H),1.21–1.15(m,9H),1.07(d,J＝13.8Hz,9H).
实施例17：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3,5-二氟-N-((4-(((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(034)
Figure BDA0003323220880000591
参考实施例7的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物034，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝926[M+H]+。
实施例18：(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(035)
Figure BDA0003323220880000592
制备中间体35-1：2,2,2-三氟乙酸与7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮(1:1)(35-1)
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(5.0g，20.9mmol)溶解于DCM(100.00mL)中，缓慢加入TFA(15.50mL)，加热至40℃回流反应2h，TLC监测反应完毕后直接浓缩反应液近干，得到中间体35-1(4.80g)，收率97％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝140[M+H]+。
制备中间体35-2：4-氯-6-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酸甲酯(35-2)
将4,6-二氯烟酸甲酯(13.94g，67.66mmol)、中间体35-1(16.00g，67.66mmol)、碳酸钠(35.86g，338.3mmol)溶解于DMF中，升温至80℃，反应2h。TLC监测反应完毕后加入EA和水萃取，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得到中间体35-2(3.97g)，收率19％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝309[M+H]+。
制备中间体35-3：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酸甲酯(35-3)
将中间体35-2(3.00g，9.72mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(1.40g，10.70mmol)、CS2CO3(9.50g，29.16mmol)溶解于DMF(60.00mL)中，在100℃油浴中加热搅拌反应2h，反应完成后冷却至室温，加入EA和水萃取，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体35-3(3.20g)，收率81％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝407[M+H]+。
制备化合物35：(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(035)
参考实施例9的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，可合成得到目标化合物035，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝863[M+H]+。
1H NMR(400MHz,)δ11.71(d,J＝2.9Hz,1H),8.56–8.47(m,2H),8.27(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝3.0Hz,1H),7.31–7.12(m,3H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.72(s,1H),3.80(ddd,J＝11.4,4.5,1.8Hz,2H),3.25–3.21(m,4H),3.19(d,J＝2.0Hz,2H),3.13(q,J＝4.6,4.0Hz,2H),2.30–2.19(m,1H),1.86(tdt,J＝12.8,9.1,5.0Hz,4H),1.60–1.55(m,2H),1.43(d,J＝7.8Hz,1H),1.29(dd,J＝6.7,3.6Hz,4H),1.24–1.21(m,2H),1.20(d,J＝3.7Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,4H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H).
实施例19：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(084)
Figure BDA0003323220880000601
参考实施例9的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,3,4-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物084，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.33(s,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.52–8.47(m,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.38(m,3H),6.78(d,J＝11.9Hz,2H),6.43–6.41(m,1H),4.11–4.03(m,3H),3.52–3.38(m,4H),3.27–3.20(m,4H),3.14–2.93(m,7H),2.10–1.92(m,7H),1.78–1.71(m,5H),1.64–1.54(m,8H),1.48–1.32(m,3H).实施例20：N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(085)
Figure BDA0003323220880000602
参考实施例19的合成方法，把(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐替换为(1,4-二恶烷-2-基)甲胺盐酸盐，可合成得到目标化合物085，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝882[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(t,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.42–7.32(m,6H),6.75(t,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝9.3Hz,1H),6.38(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.95–3.76(m,6H),3.73–3.66(m,1H),3.58–3.45(m,2H),3.44–3.24(m,3H),3.19–3.10(m,1H),3.06–2.89(m,5H),2.53–2.37(m,3H),2.17–2.04(m,2H),1.93–1.83(m,1H),1.79–1.61(m,3H),1.59–1.50(m,2H),1.47–1.37(m,2H),1.35–1.28(m,5H).
实施例21：N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(086)
Figure BDA0003323220880000611
制备中间体86-1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(86-1)
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(5.00g，19.92mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.94g，21.91mmol)、磷酸钾(5.07g，23.91mmol)溶解于二乙二醇二甲醚(70.00mL)中，升温至100℃反应21h。TLC监测反应完毕后加入H2O和2M的盐酸水溶液，调节PH至中性，真空油泵减压浓缩二乙二醇二甲醚，加入EA和水萃取，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体中间体86-1(3.30g)，收率45％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝365[M+H]+。
制备中间体86-2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴-6-氟苯甲酸(86-2)
将中间体86-1(3.30g，9.04mmol)溶解于THF(66.00mL)中，加入3M NaOH水溶液(31.00mL，90.40mmol)，60℃加热14h。TLC监测反应完毕后，直接浓缩THF，调节PH大约至2～3，过滤，滤饼用水漂洗，PE漂洗，常压50℃烘干可得固体中间体86-2(2.90g)，收率91％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝351[M+H]+。
制备中间体86-3：2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(86-3)
将2-(2-异丙基苯基)吡咯烷(7.00g，37.00mmol)、2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13.30g，55.5mmol)溶解于DCM(150.00mL)，室温搅拌10min后加入STAB(三乙酰氧基硼氢化钠，31.40g，148.00mmol)，室温反应1h。TLC监测反应完毕后，加入DCM和水萃取，分离有机相，浓缩近干，再次加入DCM(150.00mL)溶解产物，加入TFA(50.00mL)，室温反应16h。LC-MS跟踪反应完毕后，直接浓缩反应液近干，加水溶解，用饱和碳酸氢钠调解PH大约至8～10，加入DCM萃取分液，分离DCM相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析可得中间体86-3(6.60g)，收率57％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝313[M+H]+。
制备中间体86-4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(86-4)
将中间体86-2(800.00mg，2.28.00mmol)、中间体86-3(1.43g，4.56mmol)、Aphos((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二-叔丁基膦,[4-(二甲氨基)苯基]双(叔丁基)苯基，182.00mg，0.68mmol)和Pd3(dba)2(418.00mg，1.92mmol)溶解于THF(16.00mL)和甲苯(16.00mL)的混合溶液中，室温搅拌5min，加入1mol/L的THF的LiHMDS(18.00ml，18.24mmol)溶液，然后升温至50℃反应4h。LC-MS跟踪反应完毕后，将反应体系降温至0℃，加入2mol/L的HCl水溶液调节PH大约至5～6，再用饱和碳酸氢钠调节PH至8，加入EA和水萃取，分离有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化，所得产物继续用甲基叔丁基醚打浆过滤，可得固体中间体86-4(690.00mg)，收率52％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝583[M+H]+。
制备化合物86：N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(086)
参考实施例7步骤6～9的合成方法，把中间体24-5替换为中间体86-4，将中间体24-6替换为(1,4-二恶烷-2-基)甲胺盐酸盐，，可合成得到目标化合物086，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝882[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.40(s,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.59–8.56(m,1H),8.10(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dt,J＝25.2,7.5Hz,4H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.48–6.45(m,1H),6.28(dd,J＝14.9,2.3Hz,1H),5.99–5.89(m,1H),4.02–3.93(m,2H),3.92–3.88(m,2H),3.88–3.86(m,1H),3.85–3.79(m,2H),3.78–3.65(m,3H),3.56–3.51(m,1H),3.45–3.20(m,6H),3.17–2.90(m,8H),2.30–2.18(m,2H),2.08–1.96(m,2H),1.89–1.79(m,4H),0.96–0.83(m,3H).
实施例22：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(087)
Figure BDA0003323220880000621
参考实施例21的合成方法，把(1,4-二恶烷-2-基)甲胺盐酸盐替换为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐，可合成得到目标化合物087，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(t,J＝5.5Hz,1H),8.19–8.06(m,2H),7.59(d,J＝2.5Hz,2H),7.44(t,J＝2.9Hz,1H),7.29–7.17(m,3H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(d,J＝2.9Hz,1H),6.26(d,J＝14.8Hz,1H),5.93–5.81(m,1H),4.11–4.05(m,2H),3.56–3.37(m,3H),3.33–3.23(m,4H),3.05–2.81(m,5H),2.31–2.22(m,2H),2.10–1.93(m,5H),1.86–1.72(m,6H),1.53–1.41(m,9H),0.94–0.85(m,2H).
实施例23：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(088)
Figure BDA0003323220880000631
参考实施例19的合成方法，把中间体(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐替换为中间体(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，可合成得到目标化合物088，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝893[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.40–8.33(m,2H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(dt,J＝9.2,2.2Hz,3H),7.41(dd,J＝6.2,2.7Hz,3H),7.28–7.21(m,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,2H),6.81–6.74(m,1H),6.27(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),2.92–2.77(m,6H),2.04–1.98(m,1H),1.89–1.74(m,13H),1.57–1.47(m,14H),1.43–1.38(m,5H),0.93–0.84(m,2H).
实施例24：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(089)
Figure BDA0003323220880000632
制备中间体89-1：4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(89-1)
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.9g，8.61mmol)溶解于THF(60.00mL)中，依次加入4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，8.61mmol)、TEA(2g，8.61mmol)，30℃搅拌反应12h。LC-MS跟踪反应完成后，加入EA和水萃取，分离有机相，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体中间体89-1(2.88g)，收率：77.4％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝433[M+H]+。
制备化合物89：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(089)
参考实施例19的合成方法，把2,3,4-三氟苯甲酸甲酯替换为3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯，中间体3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替换为中间体89-1，可合成得到产物4-(((4-(N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。将所得产物溶解于二氯甲烷(20.00mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(8.00mL)，在室温下搅拌反应14h，过滤干燥，减压浓缩，可合成得到目标化合物089，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,2H),7.96(d,J＝2.7Hz,2H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(s,2H),7.47(s,2H),7.41(s,5H),7.28(s,2H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.37(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.68(s,1H),3.84(d,J＝6.5Hz,2H),3.79(d,J＝6.3Hz,4H),3.06(s,4H),3.02–2.95(m,5H),2.37(s,1H),2.07(d,J＝9.8Hz,12H),2.01(s,4H),1.52(s,2H),1.25(s,6H),1.15(d,J＝6.7Hz,8H).
实施例25：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(090)
Figure BDA0003323220880000641
参考实施例24的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为2-氨基甲基-4-BOC-吗啉，可合成得到目标化合物090，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝864[M+H]+。
实施例26：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(091)
Figure BDA0003323220880000642
将化合物089(1.32g，1.50mmol)、2-吗啉乙酸(0.30g，2.07mmol)、HOBT(0.27g，2.00mmol)溶解于乙腈(5.00mL)中，加入EDAC.HCl(0.38g，2.00mmol)，反应搅拌12h。TCL监测反应完毕后加入EA和水萃取，分离有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物091(1.18g)，收率：78％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝1007[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(t,J＝6.5Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.1Hz,1H),7.53–7.44(m,3H),7.28(d,J＝8.1Hz,3H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),6.40–6.34(m,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.5Hz,2H),3.58-3.21(m,4H),2.85(t,J＝11.8Hz,1H),1.88(t,J＝13.2Hz,10H),1.46(d,J＝5.6Hz,3H),1.42–1.35(m,6H),1.30–1.25(m,8H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例27：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(092)
Figure BDA0003323220880000651
参考实施例26的合成方法，把2-吗啉乙酸替换为2-(二甲氨基)乙酸，可合成得到目标化合物092，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝965[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.47(dd,J＝8.0,4.2Hz,2H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝3.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.07(m,3H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),6.34(t,J＝2.6Hz,1H),4.23(d,J＝13.1Hz,1H),3.82(d,J＝13.9Hz,2H),3.70(dd,J＝20.8,6.7Hz,6H),3.19–3.10(m,3H),3.07–2.98(m,3H),2.92–2.82(m,1H),2.21(dq,J＝12.5,6.9,5.4Hz,1H),1.94–1.67(m,9H),1.57–1.34(m,9H),1.31–1.12(m,11H).
实施例28：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-(吗啉甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(093)
Figure BDA0003323220880000652
参考实施例1的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为中间体2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，(1-氨基环丙基)甲醇替换为2-氨基-3-吗啉丙烷-1-醇，可合成得到化合物093，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝905[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.84(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,3H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.29–7.17(m,4H),6.67(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.40–6.32(m,1H),6.19(d,J＝2.3Hz,1H),4.24(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.98–3.86(m,3H),3.63(t,J＝4.7Hz,7H),2.94(t,J＝5.5Hz,3H),2.29–2.22(m,1H),1.95–1.81(m,4H),1.76(s,1H),1.38(ddd,J＝23.7,12.9,7.4Hz,8H),1.27–1.14(m,12H)。
实施例29：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(094)
Figure BDA0003323220880000661
参考实施例26的合成方法，把化合物089替换为化合物090，可合成得到目标化合物094，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝991[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.52(d,J＝6.5Hz,2H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(dd,J＝21.0,9.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝3.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),7.06(dd,J＝12.6,9.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.37–6.32(m,1H),4.13(t,J＝11.3Hz,1H),4.00–3.72(m,3H),3.09(ddd,J＝41.8,21.5,8.4Hz,12H),2.39(dt,J＝20.7,4.6Hz,6H),2.23(s,1H),1.84–1.71(m,4H),1.60–1.34(m,9H),1.18(dd,J＝9.6,6.8Hz,10H)。
实施例30：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-(2-(二甲氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(095)
Figure BDA0003323220880000662
参考实施例29的合成方法，把2-吗啉乙酸替换为2-(二甲氨基)乙酸，可合成得到目标化合物095，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝949[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.50–8.44(m,2H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.55–7.38(m,4H),7.24–7.11(m,4H),6.98(t,J＝8.2Hz,1H),6.37–6.29(m,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),3.19–2.95(m,12H),2.26–2.12(m,2H),1.87–1.64(m,6H),1.45(dddd,J＝41.8,19.3,11.7,7.3Hz,11H),1.25(d,J＝4.8Hz,2H),1.17(t,J＝6.3Hz,10H).
实施例31：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(096)
Figure BDA0003323220880000663
将化合物089(1.20g，1.36mmol)溶解于DMF(20.00mL)中，加入氧杂环丁烷-3-酮(0.30g，4.08mmol)，室温搅拌2h，加入氰基硼氢化钠(0.17g，2.72mmol)，冰醋酸调解pH大约至5.5后，室温搅拌12h。TCL监测反应完毕后，加水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠溶液(500.00mL)洗涤，用DCM和水萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到固体产物096(920.00mg)，收率：72.3％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝936[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.51(s,2H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.23–7.12(m,4H),6.65(s,1H),6.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.53(d,J＝6.5Hz,2H),4.43(d,J＝6.1Hz,2H),3.87–3.79(m,1H),3.73–3.65(m,3H),3.18(t,J＝8.2Hz,3H),3.10–3.04(m,3H),3.00(d,J＝5.5Hz,2H),2.28–2.17(m,1H),2.07–1.89(m,3H),1.82(dd,J＝15.6,7.7Hz,7H),1.71(dd,J＝12.6,7.2Hz,3H),1.57–1.44(m,4H),1.25(d,J＝5.1Hz,2H),1.17(d,J＝3.0Hz,6H)。
实施例32：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶甲酰胺(097)
Figure BDA0003323220880000671
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物090，可合成得到化合物097，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝920[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.51(s,2H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(d,J＝3.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝9.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.35(s,1H),4.56(d,J＝6.5Hz,2H),4.47(q,J＝5.4Hz,3H),3.88(d,J＝11.2Hz,2H),3.79–3.75(m,2H),3.19(s,3H),3.08(d,J＝6.7Hz,3H),3.01(t,J＝5.5Hz,2H),2.76(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.22(q,J＝8.3,6.6Hz,1H),1.99(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),1.81(s,4H),1.55(d,J＝11.3Hz,2H),1.46(d,J＝5.6Hz,2H),1.40(d,J＝4.4Hz,2H),1.27–1.25(m,1H),1.19(d,J＝8.6Hz,9H)。
实施例33：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(099)
Figure BDA0003323220880000672
制备中间体99-1：4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(099-1)
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.00g，4.54mmol)溶解于THF(20.00mL)中，加入4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g，4.54mmol)，冰浴降温至0℃，分批加入NaH(727mg，18.17mmol)，在0℃搅拌反应5h，LC-MS跟踪反应完毕后加入DCM和水萃取，分离有机相，过滤干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体99-1(1.76g)，收率：89.3％，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝434[M+H]+。
制备化合物099：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(099)
参考实施例24的合成方法，把中间体89-1替换为99-1，可合成得到目标化合物099，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝881[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,3H),7.66–7.62(m,1H),7.46(d,J＝17.1Hz,3H),7.28(s,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,1H),6.36(s,1H),4.38(d,J＝20.5Hz,3H),3.11(d,J＝4.6Hz,1H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.94(d,J＝5.6Hz,2H),2.27(d,J＝11.3Hz,1H),2.14(s,1H),2.12(s,1H),2.04(s,1H),1.86(s,2H),1.47(s,2H),1.42–1.40(m,2H),1.36(s,1H),1.32(s,1H),1.25(d,J＝3.6Hz,5H),1.21(d,J＝6.7Hz,5H),1.16(d,J＝6.7Hz,5H)。
实施例34：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(098)
Figure BDA0003323220880000681
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物099，可合成得到目标化合物098，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝937[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.01–7.93(m,3H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝3.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.29–7.25(m,2H),7.20(dd,J＝17.9,7.6Hz,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.37–6.34(m,1H),4.55(d,J＝6.5Hz,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),4.29(d,J＝20.3Hz,2H),3.10(d,J＝7.3Hz,1H),3.04(d,J＝6.8Hz,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.60–2.57(m,2H),2.23(d,J＝4.2Hz,1H),2.08(d,J＝2.8Hz,1H),1.94(d,J＝12.4Hz,2H),1.88(s,2H),1.79–1.74(m,2H),1.47(t,J＝5.6Hz,2H),1.40(d,J＝4.9Hz,2H),1.35(s,1H),1.31(s,1H),1.25(d,J＝3.4Hz,5H),1.22–1.18(m,5H),1.15(d,J＝6.9Hz,5H)。
实施例35：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(100)
Figure BDA0003323220880000691
参考实施例24和实施例26的合成方法，把实施例26中的中间体89-1替换为中间体99-1，可合成得到目标化合物100，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝1008[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.03–7.99(m,1H),7.97–7.92(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝3.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.25–7.17(m,2H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.38–6.34(m,1H),4.33(d,J＝19.6Hz,2H),4.23(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(d,J＝13.5Hz,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,6H),3.32(s,2H),3.31–3.29(m,2H),3.27(d,J＝3.6Hz,1H),3.11(d,J＝13.4Hz,1H),3.05(s,2H),2.97(t,J＝5.3Hz,2H),2.44(t,J＝4.6Hz,4H),2.00(d,J＝12.6Hz,1H),1.88(d,J＝13.7Hz,3H),1.77(d,J＝4.9Hz,1H),1.65(q,J＝8.3Hz,1H),1.52(d,J＝8.7Hz,1H),1.48(t,J＝5.7Hz,2H),1.42–1.39(m,2H),1.37(d,J＝4.1Hz,1H),1.25(d,J＝3.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,4H),1.16(d,J＝6.8Hz,4H)。
实施例36：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(101)
Figure BDA0003323220880000692
参考实施例35的合成方法，把2-吗啉乙酸-酮替换为2-(二甲氨基)乙酸，可合成得到目标化合物101，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝966[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝16.9Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J＝6.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(s,1H),6.35(s,1H),4.34–4.31(m,1H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),3.81(d,J＝14.7Hz,2H),3.68(s,2H),3.33–3.29(m,3H),3.15(d,J＝8.5Hz,3H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.98–2.93(m,3H),2.53(s,4H),2.21(dd,J＝11.6,6.8Hz,1H),1.99(s,1H),1.81–1.74(m,4H),1.52(s,2H),1.45(d,J＝5.8Hz,2H),1.40(s,2H),1.36(s,1H),1.25(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,7H)。
实施例37：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(102)
Figure BDA0003323220880000701
参考实施例7的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯(得与中间体24-5对应的中间体102-5)，(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，其中中间体24-7不经过手型拆分，直接进行实施例7中第9步(与中间体102-5)的反应，可合成得到目标化合物102，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝891[M+H]+。
实施例38：4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸乙酯(103)
Figure BDA0003323220880000702
参考实施例24和实施例26的合成方法，把实施例26中的3,5-二氟吡啶甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，2-吗啉乙酸替换为碳酸氢乙酯，可合成得到目标化合物103，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝969[M+H]+。
实施例39：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(104)
Figure BDA0003323220880000703
参考实施例18的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，把(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐替换为替换为N,N-二甲基乙二胺，可合成得到目标化合物104，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝836[M+H]+。
实施例40：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((3-异丙基氧基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(105)
Figure BDA0003323220880000711
参考化实施例39的合成方法，把N,N-二甲基乙二胺替换为3-异丙氧基丙-1-胺，可合成得到目标化合物105，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝865[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(t,J＝2.3Hz,1H),8.58(t,J＝5.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.21–7.08(m,3H),6.91(d,J＝9.3Hz,1H),6.60(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.31(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.13(d,J＝2.3Hz,1H),3.49–3.46(m,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,4H),3.25–3.20(m,3H),2.95(d,J＝7.0Hz,2H),2.87(d,J＝5.7Hz,2H),2.46(q,J＝1.8Hz,2H),2.19(d,J＝7.3Hz,1H),1.78(q,J＝6.1Hz,4H),1.70(d,J＝2.8Hz,1H),1.60(s,1H),1.48–1.41(m,1H),1.36–1.24(m,5H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例41：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)磺酰基)苯甲酰胺(106)
Figure BDA0003323220880000712
参考化实施例28的合成方法，把2-氨基-3-吗啉丙烷-1-醇替换为2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇，可合成得到目标化合物106，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝918[M+H]+。
实施例42：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(107)
Figure BDA0003323220880000713
参考实施例39的合成方法，把N,N-二甲基乙二胺替换为N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺，可合成得到目标化合物107，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝850[M+H]+。
实施例43：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(108)
Figure BDA0003323220880000721
参考实施例19的合成方法，把2,3,4-三氟苯甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物108，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝863[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.59–8.55(m,1H),8.53(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48–7.43(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.39–6.36(m,2H),3.79(dd,J＝11.4,4.2Hz,3H),3.21(d,J＝6.6Hz,4H),3.05(d,J＝7.3Hz,4H),2.18(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),1.87–1.74(m,4H),1.67(d,J＝8.9Hz,1H),1.60–1.54(m,3H),1.44(d,J＝11.2Hz,1H),1.28(d,J＝9.5Hz,1H),1.23–1.18(m,4H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H),1.11(s,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,4H)。
实施例44：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(109)
Figure BDA0003323220880000722
参考实施例27的合成方法，把3,5-二氟吡啶甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物109，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝965[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.60–8.45(m,2H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.44(q,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝20.6,7.3Hz,2H),6.41–6.33(m,2H),4.25–4.14(m,1H),3.89–3.60(m,6H),2.89–2.82(m,1H),2.53(s,5H),2.18(q,J＝8.0,5.2Hz,1H),1.94–1.66(m,8H),1.26–1.07(m,23H)。
实施例45：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(110)
Figure BDA0003323220880000723
参考实施例36的合成方法，把3,5-二氟吡啶甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物110，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝966[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.95–7.88(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(dd,J＝5.6,2.7Hz,2H),7.23(dt,J＝9.3,4.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.35(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),6.33(d,J＝8.7Hz,1H),4.40–4.30(m,2H),4.19(q,J＝3.1,2.5Hz,1H),4.14–3.97(m,2H),3.62–3.55(m,2H),3.23(s,4H),3.08(q,J＝7.3Hz,3H),2.99(dd,J＝13.0,3.4Hz,3H),2.67(s,5H),2.31–2.20(m,1H),1.99–1.88(m,4H),1.76–1.60(m,2H),1.30(t,J＝3.5Hz,1H),1.23(d,J＝7.4Hz,5H),1.20(d,J＝4.1Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,4H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(111)
Figure BDA0003323220880000731
参考实施例45的合成方法，把2-(二甲氨基)乙酸替换为2-吗啉乙酸，可合成得到目标化合物111，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝1008[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(d,J＝4.1Hz,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.42(d,J＝3.1Hz,1H),7.20(d,J＝27.7Hz,3H),6.37–6.34(m,2H),4.38–4.32(m,2H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.90(d,J＝13.4Hz,1H),3.54(t,J＝4.6Hz,5H),3.21(d,J＝7.0Hz,4H),3.12–2.99(m,6H),2.91–2.85(m,1H),2.41(s,5H),2.30–2.21(m,1H),1.88(q,J＝13.1,11.3Hz,5H),1.72(dd,J＝15.2,10.0Hz,2H),1.45(s,2H),1.20(s,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例47：N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(112)
Figure BDA0003323220880000732
参考实施例20的合成方法，把2,3,4-三氟苯甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物112，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝865[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.58(m,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝3.0Hz,1H),7.16(dt,J＝17.3,10.0Hz,4H),6.41–6.36(m,2H),3.74(ddt,J＝9.3,6.6,3.3Hz,3H),3.64–3.55(m,2H),3.54–3.48(m,1H),3.47(d,J＝2.9Hz,1H),3.44–3.39(m,2H),3.38–3.33(m,2H),3.31(s,1H),3.28(d,J＝1.7Hz,1H),3.25(s,1H),3.24–3.20(m,2H),3.14–3.09(m,2H),3.04(d,J＝5.2Hz,2H),2.22–2.15(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.44(td,J＝7.9,4.0Hz,1H),1.34–1.24(m,2H),1.18(s,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,5H),1.09(d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例48：N-((4-((1,4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(113)
Figure BDA0003323220880000741
参考实施例33的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，把4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为(1,4-二恶烷-2-基)甲醇可合成得到目标化合物113，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝866[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.32(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.46–7.42(m,2H),7.24(d,J＝6.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.39–6.32(m,2H),4.21(q,J＝4.9,4.0Hz,2H),3.83(ddt,J＝9.5,4.9,2.4Hz,1H),3.78(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),3.74–3.69(m,1H),3.63–3.59(m,1H),3.56(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),3.42(d,J＝2.6Hz,1H),3.40–3.39(m,1H),3.37(s,1H),3.34–3.29(m,2H),3.23(q,J＝6.7Hz,2H),3.07(ddd,J＝24.9,13.3,5.7Hz,4H),2.32–2.18(m,1H),1.95–1.72(m,4H),1.42(d,J＝9.4Hz,1H),1.25(dd,J＝13.7,4.7Hz,2H),1.20–1.18(m,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,5H),1.07(d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例49：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(115)
Figure BDA0003323220880000742
参考实施例48的合成方法，把(1,4-二恶烷-2-基)甲醇替换为4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物115，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝881[M+H]+。
实施例50：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(114)
Figure BDA0003323220880000751
参考实施例25的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物114，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝864[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(t,J＝5.9Hz,1H),7.93–7.84(m,3H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.4Hz,1H),6.34(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),6.30(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(d,J＝9.5Hz,1H),3.82(d,J＝4.8Hz,1H),3.62(d,J＝10.7Hz,2H),3.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.43(d,J＝6.9Hz,1H),3.40(d,J＝7.0Hz,1H),3.23(dd,J＝13.7,6.9Hz,2H),3.18(d,J＝11.5Hz,1H),3.05(s,2H),3.01–2.97(m,3H),2.91–2.85(m,1H),2.75(t,J＝11.7Hz,1H),2.31(d,J＝8.2Hz,1H),2.19–2.05(m,1H),1.72–1.65(m,2H),1.61–1.53(m,1H),1.42(d,J＝7.3Hz,2H),1.30–1.25(m,1H),1.20(d,J＝5.6Hz,2H),1.14(s,2H),1.11(d,J＝1.9Hz,3H),1.09(d,J＝2.0Hz,4H)。
实施例51：N-((4-((1,4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶甲酰胺(116)
Figure BDA0003323220880000752
参考实施例48的合成方法，把2,6-二氯烟酸甲酯替换为3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯，可合成得到目标化合物116，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝866[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(t,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.92–7.77(m,2H),7.49(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.42(t,J＝3.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.21–7.09(m,4H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),6.29(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.17–4.07(m,2H),3.82–3.68(m,3H),3.62–3.53(m,2H),3.42(ddd,J＝15.3,9.0,2.8Hz,4H),3.01(q,J＝5.2Hz,2H),2.92(d,J＝5.7Hz,2H),2.19(dq,J＝15.3,8.1Hz,1H),1.76(dd,J＝33.5,10.0Hz,4H),1.49–1.27(m,7H),1.22–1.04(m,9H)。
实施例52：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(117)
Figure BDA0003323220880000761
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物114，可合成得到目标化合物117，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝920[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.61–8.51(m,2H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.49–7.42(m,2H),7.18(s,4H),6.43–6.35(m,2H),4.50(d,J＝6.5Hz,2H),4.40(dt,J＝6.1,3.0Hz,2H),3.82(ddd,J＝11.2,3.2,1.9Hz,1H),3.75–3.69(m,1H),3.57–3.47(m,3H),3.40–3.36(m,2H),3.21(d,J＝6.9Hz,1H),3.09(d,J＝29.6Hz,4H),2.74–2.67(m,1H),2.00–1.85(m,3H),1.79–1.68(m,3H),1.42(d,J＝16.9Hz,2H),1.30–1.09(m,19H),0.84–0.77(m,1H).
实施例53：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(118)
Figure BDA0003323220880000762
参考实施例36的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为4,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物118，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝966[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.50–7.42(m,3H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.08(pd,J＝7.2,1.7Hz,2H),6.34(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),5.74(s,1H),4.27(dd,J＝20.2,4.9Hz,2H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.82–3.75(m,1H),3.50(dd,J＝19.0,6.7Hz,5H),3.07(d,J＝17.8Hz,6H),2.90(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.12(dt,J＝12.8,8.1Hz,1H),1.71(d,J＝8.8Hz,4H),1.46(dd,J＝9.9,6.6Hz,2H),1.31(ddd,J＝11.5,7.4,4.4Hz,4H),1.19(d,J＝6.4Hz,12H),1.11(t,J＝6.4Hz,6H)。
实施例54：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(119)
Figure BDA0003323220880000771
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物115，可合成得到目标化合物119，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝937[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.35–8.29(m,1H),8.12–8.06(m,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝3.0Hz,2H),7.21(d,J＝26.7Hz,3H),6.40–6.32(m,2H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.42–4.27(m,5H),3.06(dq,J＝28.7,8.0,7.6Hz,5H),2.08–1.98(m,3H),1.92–1.71(m,8H),1.29–1.05(m,19H)。
实施例55：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(121)
Figure BDA0003323220880000772
参考实施例19的合成方法，把2,3,4-三氟苯甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物121，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(t,J＝2.3Hz,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝3.0Hz,1H),7.34–7.19(m,5H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.80(ddd,J＝11.3,4.5,1.8Hz,2H),3.26–3.17(m,8H),2.74(d,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝5.4Hz,2H),1.80(dh,J＝10.8,3.5Hz,3H),1.56(ddd,J＝12.7,4.0,1.8Hz,2H),1.42(dq,J＝21.9,4.7Hz,6H),1.23–1.14(m,9H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例56：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(135)
Figure BDA0003323220880000773
参考实施例24的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，可合成得到目标化合物135，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.51–8.25(m,4H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.52–7.44(m,3H),7.18–7.03(m,5H),6.40–6.28(m,1H),3.71(dd,J＝20.4,6.6Hz,3H),2.93(t,J＝12.4Hz,4H),2.07–1.87(m,5H),1.75(q,J＝24.7,20.4Hz,7H),1.29(d,J＝8.2Hz,3H),1.26–1.22(m,3H),1.19(s,2H),1.11(t,J＝8.2Hz,9H),0.80(d,J＝7.2Hz,1H)。
实施例57：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(125)
Figure BDA0003323220880000781
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物135，可合成得到目标化合物125，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝936[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.55–8.46(m,2H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.19(dd,J＝20.9,11.2Hz,4H),6.38(t,J＝2.6Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.66(dd,J＝20.7,6.3Hz,2H),2.52(dt,J＝11.4,3.7Hz,2H),2.24(s,1H),2.00–1.61(m,13H),1.43(d,J＝9.1Hz,1H),1.37–1.05(m,19H).
实施例58：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(122)
Figure BDA0003323220880000782
参考实施例24和实施例57的合成方法，把实施例57中的4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物122，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝902[M+H]+。
实施例59：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(123)
Figure BDA0003323220880000783
参考实施例58的合成方法，把2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷替换为2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物123，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝916[M+H]+。
实施例60：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(7-(氧杂环丁烷-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(124)
Figure BDA0003323220880000791
参考实施例58的合成方法，把2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷替换为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物124，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝930[M+H]+。
实施例61：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(126)
Figure BDA0003323220880000792
参考实施例24和实施例57的合成方法，把实施例57中的中间体89-1替换为中间体99-1，可合成得到目标化合物126，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝937[M+H]+。
实施例62：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(127)
Figure BDA0003323220880000793
参考实施例24和实施例27的合成方法，把实施例27中的中间体24-3替换为中间体35-3，可合成得到目标化合物127，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝965[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.66(d,J＝6.4Hz,2H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,3H),7.22(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),6.44–6.38(m,1H),4.38–4.14(m,4H),3.85–3.70(m,4H),3.58(dq,J＝13.3,7.0Hz,13H),2.91(q,J＝12.6Hz,2H),2.46(s,5H),2.11–1.80(m,10H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例63：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(133)
Figure BDA0003323220880000801
参考实施例24的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物133，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝897[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.51(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(t,J＝3.0Hz,1H),7.34–7.15(m,7H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),6.37–6.25(m,2H),3.70(dd,J＝20.8,6.5Hz,3H),3.21(dd,J＝10.2,6.7Hz,5H),3.02(d,J＝7.3Hz,1H),2.92(d,J＝3.5Hz,3H),2.82–2.57(m,5H),1.99(d,J＝11.4Hz,7H),1.22–1.16(m,8H),1.07(d,J＝6.7Hz,4H),0.80(d,J＝7.0Hz,1H)。
实施例64：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(120)
Figure BDA0003323220880000802
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物133，可合成得到目标化合物120，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝953[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,2H),7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝3.0Hz,1H),7.35–7.21(m,5H),7.04(d,J＝9.3Hz,1H),6.36–6.24(m,2H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),3.62(dd,J＝20.6,6.3Hz,3H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.67(t,J＝5.3Hz,2H),2.55(d,J＝10.8Hz,2H),2.12–1.93(m,6H),1.83–1.76(m,3H),1.49–1.35(m,6H),1.24–1.13(m,9H),1.07(d,J＝6.7Hz,4H),0.81(s,1H)。
实施例65：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(130)
Figure BDA0003323220880000803
参考实施例27的合成方法，把化合物089替换为化合物133，可合成得到目标化合物130，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝982[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.35–8.29(m,2H),7.85(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.36(t,J＝3.0Hz,1H),7.30(d,J＝13.7Hz,1H),7.18–7.14(m,2H),7.07(td,J＝7.1,1.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.23(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.21–4.11(m,1H),3.85(d,J＝13.7Hz,1H),3.61(dd,J＝21.4,6.5Hz,5H),2.96–2.87(m,11H),2.64(d,J＝7.2Hz,2H),1.75–1.67(m,4H),1.44(q,J＝5.0Hz,5H),1.20(d,J＝4.3Hz,5H),1.12(d,J＝2.5Hz,4H),1.08(s,7H)。
实施例66：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(128)
Figure BDA0003323220880000811
参考实施例34的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物128，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝954[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),7.88(s,1H),7.53(s,1H),7.41(d,J＝3.1Hz,1H),7.35–7.28(m,6H),7.16(s,2H),6.34(d,J＝7.5Hz,1H),6.28(d,J＝3.3Hz,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,3H),4.43(s,3H),4.26(s,1H),4.21(s,1H),3.45(s,1H),2.78(s,3H),2.00–1.83(m,14H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,7H),0.84–0.77(m,6H)。
实施例67：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-(2-(二甲氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(129)
Figure BDA0003323220880000812
参考实施例36的合成方法，把3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物129，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝983[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(t,J＝2.3Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.40–7.30(m,2H),7.18(dd,J＝11.7,2.3Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,5.9Hz,3H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.24(dd,J＝20.3,5.2Hz,3H),3.72(t,J＝7.0Hz,3H),3.09(dd,J＝18.0,10.4Hz,3H),2.96–2.88(m,1H),2.77–2.63(m,4H),2.19–2.10(m,1H),1.92(qd,J＝14.9,13.6,5.8Hz,3H),1.72(dt,J＝12.5,6.6Hz,4H),1.52–1.42(m,4H),1.38(d,J＝10.0Hz,3H),1.22–1.16(m,9H),1.11(dd,J＝10.2,6.8Hz,7H)。
实施例68：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(134)
Figure BDA0003323220880000821
参考实施例63的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物134，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝865[M+H]+。
实施例69：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(131)
Figure BDA0003323220880000822
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物134，可合成得到目标化合物131，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝921[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.52(s,1H),7.40(t,J＝3.0Hz,1H),7.33–7.11(m,5H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),6.36–6.24(m,2H),4.56–4.42(m,4H),3.66(s,1H),3.49–3.35(m,1H),2.81–2.62(m,6H),2.50(ddd,J＝7.4,4.4,1.9Hz,1H),1.99–1.91(m,3H),1.87(s,1H),1.42(d,J＝21.8Hz,6H),1.30(d,J＝4.1Hz,1H),1.27–1.14(m,10H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H),0.91–0.66(m,3H)。
实施例70：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(132)
Figure BDA0003323220880000823
参考实施例69的合成方法，把(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物132，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝921[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.72–7.49(m,3H),7.41(t,J＝3.0Hz,1H),7.32–7.24(m,4H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.27(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.60–4.42(m,5H),4.18(t,J＝6.6Hz,1H),3.70(s,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,1H),2.76(t,J＝5.9Hz,4H),2.70–2.59(m,4H),2.31–2.21(m,1H),2.03–1.91(m,5H),1.41(ddt,J＝15.9,12.3,6.6Hz,9H),1.29(d,J＝3.2Hz,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,4H),0.91–0.76(m,4H)。
实施例71：2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(136)
Figure BDA0003323220880000831
参考实施例7的合成方法3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物136，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝908[M+H]+。
实施例72：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-苯基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(137)
Figure BDA0003323220880000832
参考实施例16的合成方法，把 (S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为2-苯基吡咯烷，可合成得到目标化合物137，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝866[M+H]+。
实施例73：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-苯基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(138)
Figure BDA0003323220880000833
参考实施例72的合成方法，把2,4,5-三氟苯甲酸甲酯替换为4,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物138，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝849[M+H]+。
实施例74：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(139)
Figure BDA0003323220880000841
参考实施例72的合成方法，把2-苯基吡咯烷替换为2-(2-氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物139，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝884[M+H]+。
实施例75：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(叔丁基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(140)
Figure BDA0003323220880000842
参考实施例72的合成方法，把2-苯基吡咯烷替换为2-(叔丁基)吡咯烷，可合成得到目标化合物140，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝846[M+H]+。
实施例76：4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸甲酯(141)
Figure BDA0003323220880000843
参考实施例38的合成方法，把碳酸氢乙酯替换为碳酸氢甲酯，可合成得到目标化合物141，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝955[M+H]+。
实施例77：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(142)
Figure BDA0003323220880000844
参考实施例7的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，可合成得到目标化合物142，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝890[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.53–8.40(m,2H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.78(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.62(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(q,J＝4.7,3.2Hz,2H),7.17(dt,J＝20.3,7.7Hz,3H),7.03(d,J＝9.3Hz,1H),6.38(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),5.71(s,1H),4.21(s,1H),3.24(t,J＝6.3Hz,6H),3.11(d,J＝12.7Hz,3H),2.21(s,1H),1.96–1.77(m,3H),1.69–1.57(m,4H),1.54–1.43(m,3H),1.30–1.23(m,5H),1.18(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,4H),1.10–1.01(m,9H).
实施例78：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(143)
Figure BDA0003323220880000851
参考实施例77的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物143，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝891[M+H]+。
实施例79：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)(144)
Figure BDA0003323220880000852
参考实施例64的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(氨甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物144，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝951[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.32(t,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.1Hz,1H),7.37(t,J＝3.0Hz,1H),7.30(d,J＝13.7Hz,1H),7.23–7.06(m,4H),6.80(s,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.24(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.74(s,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.54(d,J＝6.8Hz,4H),3.23(d,J＝2.8Hz,4H),3.13–3.00(m,3H),2.77–2.61(m,5H),2.00–1.91(m,2H),1.54(dd,J＝7.0,4.2Hz,5H),1.49–1.36(m,8H),1.11(dd,J＝11.0,6.7Hz,8H).
实施例80：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(148)
Figure BDA0003323220880000861
参考实施例63的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物148，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝879[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.41(d,J＝29.6Hz,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.65–7.56(m,1H),7.45–7.28(m,8H),6.85(s,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),3.24(q,J＝5.2,3.7Hz,8H),2.81–2.71(m,6H),2.65(d,J＝7.1Hz,3H),2.01–1.91(m,4H),1.79(d,J＝14.3Hz,4H),1.60(s,1H),1.37–1.30(m,5H),1.07(d,J＝6.7Hz,5H),0.90–0.77(m,2H).
实施例81：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(147)
Figure BDA0003323220880000862
参考实施例56的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物147，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝862[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.48–8.31(m,4H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.61–7.43(m,3H),7.15(dt,J＝26.4,7.8Hz,3H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),6.39–6.32(m,1H),5.73(s,1H),3.21(dt,J＝12.9,3.5Hz,6H),2.78(td,J＝12.8,3.0Hz,3H),2.16(d,J＝16.2Hz,1H),1.91–1.67(m,8H),1.35–1.07(m,20H).
实施例82：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(145)
Figure BDA0003323220880000863
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物147，可合成得到目标化合物145，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝918[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.52–8.44(m,2H),8.30(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.16(dt,J＝27.1,7.4Hz,4H),7.02(s,1H),6.41–6.35(m,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),4.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.11(q,J＝6.7Hz,3H),2.70(d,J＝10.9Hz,2H),2.28–2.11(m,1H),2.01–1.90(m,1H),1.87(s,6H),1.69–1.58(m,4H),1.27–1.18(m,12H),1.11(dd,J＝21.6,6.7Hz,9H),0.81(s,1H).
实施例83：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(146)
Figure BDA0003323220880000871
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物148，可合成得到目标化合物146，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝935[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(t,J＝2.3Hz,1H),8.36(dd,J＝8.9,4.0Hz,2H),7.87(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.38(t,J＝3.0Hz,1H),7.25(dt,J＝22.3,16.6Hz,6H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.49(t,J＝6.6Hz,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(p,J＝6.6Hz,3H),3.21(t,J＝6.1Hz,6H),3.08(d,J＝7.4Hz,3H),2.75(q,J＝7.8,6.3Hz,4H),2.64(d,J＝5.8Hz,2H),1.68(d,J＝13.0Hz,3H),1.41(td,J＝11.4,5.8Hz,6H),1.18(dd,J＝12.0,5.5Hz,8H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H).
实施例84：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(149)
Figure BDA0003323220880000872
参考实施例63的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为2-(氨基甲基)-5-氧代吡咯烷，可合成得到目标化合物149，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝879[M+H]+。
实施例85：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(150)
Figure BDA0003323220880000881
参考实施例63的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为3-(2-氨基乙基)-2-氧代咪唑烷，可合成得到目标化合物150，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝894[M+H]+。
实施例86：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(151)
Figure BDA0003323220880000882
参考实施例64的合成方法，把2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物151，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝953[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(t,J＝2.3Hz,1H),8.44–8.36(m,2H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝3.0Hz,1H),7.35–7.10(m,6H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.62(d,J＝6.2Hz,1H),3.57(d,J＝6.3Hz,1H),2.70(dt,J＝37.1,5.7Hz,5H),2.56–2.49(m,2H),2.02–1.88(m,5H),1.85–1.60(m,7H),1.51–1.34(m,6H),1.31–1.12(m,7H),1.07(d,J＝6.7Hz,4H).
实施例87：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(153)
Figure BDA0003323220880000883
参考实施例64的合成方法，把氧杂环丁烷-3-酮替换为丙-2-酮，可合成得到目标化合物153，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝939[M+H]+。
实施例88：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(155)
Figure BDA0003323220880000891
参考实施例64的合成方法，把氧杂环丁烷-3-酮替换为2,2,2-三氟乙醛，可合成得到目标化合物155，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝979[M+H]+。
实施例89：(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(152)
Figure BDA0003323220880000892
参考实施例57的合成方法，把2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物152，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝936[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.55–8.44(m,2H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.55–7.46(m,2H),7.28–7.08(m,4H),6.43–6.34(m,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.66(dd,J＝20.7,6.3Hz,2H),3.12(s,4H),2.56–2.48(m,2H),2.26(d,J＝24.4Hz,1H),1.96(dt,J＝12.5,6.4Hz,4H),1.89–1.58(m,10H),1.45(s,1H),1.40–1.05(m,16H).
实施例90：(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(154)
Figure BDA0003323220880000893
参考实施例89的合成方法，把氧杂环丁烷-3-酮替换为丙-2-酮，可合成得到目标化合物154，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝922[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.51–8.41(m,2H),8.34(s,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.15(dt,J＝25.5,7.4Hz,5H),6.36(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.71(dd,J＝19.8,6.5Hz,2H),2.81(s,3H),2.21–2.10(m,1H),2.07–1.91(m,4H),1.83(d,J＝34.7Hz,7H),1.44(s,2H),1.30(dt,J＝6.4,3.2Hz,3H),1.27–1.23(m,3H),1.16–1.06(m,17H),0.84–0.75(m,2H).
实施例91：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(156)
Figure BDA0003323220880000901
参考实施例57的合成方法，把氧杂环丁烷-3-酮替换为2,2,2-三氟乙醛，可合成得到目标化合物156，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝962[M+H]+。
实施例92：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-甲基苯甲酰胺(157)
Figure BDA0003323220880000902
参考实施例64的合成方法，把2,4,5-三氟苯甲酸甲酯替换为2,4-二氟-5-甲基苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物157，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝949[M+H]+。
实施例93：6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-2,3-二氟-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基))哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(158)
Figure BDA0003323220880000903
参考实施例64的合成方法，把2,4,5-三氟苯甲酸甲酯替换为2,3,4,6-四氟苯甲酸甲酯，可合成得到目标化合物158，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝971[M+H]+。
实施例94：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(159)
Figure BDA0003323220880000911
参考实施例64的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物158，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝949[M+H]+。
实施例95：N-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺(160)
Figure BDA0003323220880000912
参考实施例63的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物160，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝893[M+H]+。
实施例96：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(哌啶-4-甲酰胺基)苯基)磺酰基)烟酰胺(161)
Figure BDA0003323220880000913
参考实施例56的合成方法，把4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物161，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝876[M+H]+。
实施例97：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(162)
Figure BDA0003323220880000914
参考实施例33制备中间体99-1的合成方法，把(4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为(1r，4r)-4-(羟甲基)-1-甲基环己烷-1-醇，可得到产物(1r，4r)-4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺。
参考实施例7的合成方法，把3,5-二氟吡啶甲酸甲酯替换为2,4,5-三氟苯甲酸甲酯，中间体24-7替换为4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺，可合成得到目标化合物162，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝909[M+H]+。
实施例98：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(163)
Figure BDA0003323220880000921
参考实施例55的合成方法，把(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐替换为4-(氨基甲基)环己-1-醇，可合成得到目标化合物163，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝894[M+H]+。
实施例99：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(164)
Figure BDA0003323220880000922
参考实施例24的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，中间体24-6替换为4-(氨基甲基)环己-1-醇，可合成得到目标化合物164，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝877[M+H]+。
实施例100：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(165)
Figure BDA0003323220880000923
参考实施例16的合成方法，把((4-氧代环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯替换为((1s,3s)-(3-氧代环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，可合成得到目标化合物165，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝880[M+H]+。
实施例101：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(166)
Figure BDA0003323220880000931
参考实施例7的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，((4-氧代环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯替换为((3-氧代环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，可合成得到目标化合物166，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝863[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(d,J＝28.4Hz,2H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.17(dt,J＝27.1,7.5Hz,3H),6.99(d,J＝9.3Hz,1H),6.42–6.36(m,1H),4.88(s,1H),2.46(p,J＝1.8Hz,6H),2.22(s,1H),2.14–2.05(m,1H),2.03–1.95(m,2H),1.87(s,4H),1.73(td,J＝8.8,2.5Hz,4H),1.45(s,1H),1.33–1.23(m,5H),1.16(q,J＝6.3Hz,9H),1.08(d,J＝6.7Hz,4H),1.00(d,J＝6.1Hz,1H).
实施例102：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-((((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(167)
Figure BDA0003323220880000932
参考实施例16的合成方法，把中间体24-6替换为3-(氨基甲基)环丁烷-1-醇，可合成得到目标化合物167，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝866[M+H]+。
实施例103：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r，3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-6-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)烟酰胺(168)
Figure BDA0003323220880000933
参考实施例7的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，中间体24-6替换为3-(氨基甲基)环丁烷-1-醇，可合成得到目标化合物168，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝849[M+H]+。
实施例104：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(169)
Figure BDA0003323220880000941
参考实施例63的合成方法，把2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，4-(氨甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物169，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝851[M+H]+。
实施例105：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(170)
Figure BDA0003323220880000942
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物169，可合成得到目标化合物170，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝907[M+H]+。
实施例106：(S)-4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)烟酰胺(171)
Figure BDA0003323220880000943
参考实施例105的合成方法，把2,4,5-三氟苯甲酸甲酯替换为4,6-二氯烟酸甲酯，可合成得到目标化合物171，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝890[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.84–7.67(m,1H),7.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.17(dt,J＝19.6,7.9Hz,3H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.52(t,J＝6.7Hz,2H),4.39–4.27(m,2H),3.78(t,J＝6.0Hz,1H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.15(t,J＝6.5Hz,3H),2.82–2.71(m,1H),2.20(s,1H),2.01–1.58(m,6H),1.43(d,J＝11.5Hz,1H),1.37–0.95(m,20H),0.81(t,J＝6.6Hz,1H).
实施例107：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(172)
Figure BDA0003323220880000951
参考实施例104的合成方法，把3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替换为3-(氨基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，可合成得到目标化合物172，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝865[M+H]+。
实施例108：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-氟-N-((4-(((1-异丙基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺(173)
Figure BDA0003323220880000952
参考实施例31的合成方法，把化合物089替换为化合物172，可合成得到目标化合物173，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝907[M+H]+。
实施例109：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(174)
Figure BDA0003323220880000953
参考实施例16的合成方法，把(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物174，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝902[M+H]+。
实施例110：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(175)
Figure BDA0003323220880000961
参考实施例7的合成方法，把中间体24-3替换为中间体35-3，(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物175，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝885[M+H]+。
实施例111：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氟-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(176)
Figure BDA0003323220880000962
参考实施例109的合成方法，把(S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物176，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝902[M+H]+。
实施例112：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-6-(2-((S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(177)
Figure BDA0003323220880000963
参考实施例110的合成方法，把(S)-2-(2,3-二氟苯基)吡咯烷替换为(S)-2-(2,6-二氟苯基)吡咯烷，可合成得到目标化合物177，LC-MS(ESI-MS)：m/z＝885[M+H]+。
参考实施例1的合成方法，可以用相似的合成路线和方法合成得到如下化合物：
Figure BDA0003323220880000964
Figure BDA0003323220880000971
Figure BDA0003323220880000981
Figure BDA0003323220880000991
Figure BDA0003323220880001001
Figure BDA0003323220880001011
Figure BDA0003323220880001021
Figure BDA0003323220880001031
Figure BDA0003323220880001041
Figure BDA0003323220880001051
Figure BDA0003323220880001061
Figure BDA0003323220880001071
Figure BDA0003323220880001081
Figure BDA0003323220880001091
参考实施例88的合成方法，可以用相似的合成路线和方法合成得到如下化合物：
Figure BDA0003323220880001102
参考实施例91的合成方法，可以用相似的合成路线和方法合成得到如下化合物：
Figure BDA0003323220880001111
Figure BDA0003323220880001121
Figure BDA0003323220880001131
Figure BDA0003323220880001141
Figure BDA0003323220880001151
Figure BDA0003323220880001161
Figure BDA0003323220880001171
Figure BDA0003323220880001181
参考实施例31的合成方法，可以用相似的合成路线和方法合成得到如下化合物：
Figure BDA0003323220880001182
Figure BDA0003323220880001191
实施例217：BCL2/BAK蛋白相互作用阻断活性测试
用试剂盒(型号：BCL2/BAK(BH3)BINDING ASSAY KIT，Cisbio)中的稀释缓冲液将500nM的Tag1-BCL2蛋白母液稀释成5nM，同时将20μM的Tag2-BAK蛋白母液稀释成120nM，先每孔加入5μL的Tag1-BCL2蛋白稀释液，然后加入不同浓度的化合物(10000nM，4倍稀释，8个点，分别为：10000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44、0.61nM)，DMSO作为空白对照，最后每个孔加入5μL的Tag2-BAK蛋白稀释液，离心混匀，室温孵育15分钟。然后加入试剂盒中的anti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665，室温反应2小时。BIO-Tek NEO2多功能酶标仪进行读板(激发620nM，发射665nM),用GraphPad Prism 5.0计算IC50。结果见表1。
表1蛋白阻断抑制活性结果
Figure BDA0003323220880001201
Figure BDA0003323220880001211
Figure BDA0003323220880001221
+:IC50<10nM；++:10nM<IC50<100nM；+++:100nM<IC50<1000nM；++++:1000nM<IC50
表1结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2/BAK阻断活性。
Figure BDA0003323220880001222
实施例218BCL-XL酶分子水平活性试验
在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％DMSO)、4μLHis-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL-XL与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用Graphpad Prism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表2 BCL-XL酶分子水平活性试验
Figure BDA0003323220880001223
Figure BDA0003323220880001231
表2结果表明，本发明化合物对BCL-XL的抑制活性弱。
实施例219抗凋亡蛋白BCL2(G101V)的分子水平活性测试
抗凋亡蛋白BCL2(G101V)与凋亡促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL2(G101V)与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用Graphpad Prism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表3本发明化合物对BCL2(G101V)的抑制活性
Figure BDA0003323220880001232
Figure BDA0003323220880001241
表3结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2(G101V)抑制活性。
实施例220 BCL2(D103Y)分子水平活性试验
抗凋亡蛋白BCL2(D103Y)与凋亡促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％DMSO)、4μL His-tagged重组蛋白和4μL Biotin-tagged BIM蛋白多肽，反应1小时后，分别加入用检测缓冲液稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL2(D103Y)与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL2的背景孔和不含化合物的重组蛋白与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制抗凋亡蛋白与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用Graphpad Prism7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
表4化合物对BCL2(D103Y)的抑制活性
Figure BDA0003323220880001242
Figure BDA0003323220880001251
表4结果表明，本发明化合物具有强效的BCL2(D103Y)抑制活性。
实施例221肿瘤增殖抑制活性测试
通过测定化合物对RS4；11细胞增殖的抑制作用。RS4；11细胞分别培养于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。消化细胞，将细胞按RS4；11 30000/孔的细胞浓度接种于96孔板37℃ 5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(10000nM，4倍稀释，8个点，分别为：10000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44、0.61nM)的化合物于37℃ 5％CO2孵育，RS4；11孵育72小时。每孔加入20μL MTS。孵育2h后，每孔加入25μL 10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。结果见表5。
表5化合物对RS4；11细胞的增殖抑制作用
化合物编号 RS4；11(bcl-2)(nM) 化合物编号 RS4；11(bcl-2)(nM)
033 1.05 151 0.84
035 3.03 152 1.25
119 9.54 154 0.94
120 2.20 166 1.88
121 6.29 188 2.81
125 2.01 189 2.18
128 3.63 190 0.5
142 0.71 212 1.05
144 0.63 213 2.99
145 0.71 化合物a 15.5
146 2.49 ABT-199 9.32
表5结果表明，本发明化合物对RS4；11细胞具有强效增殖抑制活性。
实施例222肿瘤增殖抑制活性测试
通过测定化合物对Molt-4细胞增殖的抑制作用。Molt-4细胞分别培养于含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中。消化细胞，将Molt-4细胞按30000/孔的细胞浓度接种于96孔板37℃ 5％CO2孵育过夜。96孔板中加入不同浓度(10000nM，4倍稀释，8个点，分别为：10000、2500、625、156.25、39.06、9.76、2.44、0.61nM)的化合物于37℃ 5％CO2孵育，Molt-4孵育72小时。每孔加入20μL MTS。孵育2h后，每孔加入25μL 10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm和650nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。结果见表6。
表6化合物对Molt-4细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0003323220880001261
Figure BDA0003323220880001271
表6结果表明，本发明化合物对Molt-4细胞无明显增殖抑制活性。
实施例220小鼠吸收试验
雌性小鼠3只，试验前动物至少饲养3天以适应环境。给药前动物禁食过夜，自由饮水。
实验步骤：
1.化合物用5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水分别配置成1mg/mL的溶液。
2.将上述配好的溶液以口服灌胃的方式(10mg/kg)给到3只小鼠。
3.在5、15、30分钟，1、2、4、8、24小时小鼠尾静脉取血100微升，置于EDTA抗凝管中，并置于冰上。
4.血样取得后30分钟内于4摄氏度8000rpm离心5分钟，提取血浆。
5.取小鼠血浆20微升，加入60微升ACN溶液，涡旋混合后低温离心(4℃)10分钟(13000rpm)，取50微升上清以及150微升去离子水加入96孔板中，摇床混匀10分钟后取2微升进LC-MS/MS分析。

Claims (19)

1.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000011
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：
m选自0、1、2、3；
Z选自(CH2)u、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NH(CH2)Ra、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、-P(O)RbRc，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Rd取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Re取代；
Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；
X选自NR8、CR8R8’、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2；其中：
X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：
当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；
当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3、4、5；
s选自0、1、2、3、4、5；
t选自0、1、2、3、4；
u选自0、1、2、3、4；
环A选自烷基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH2)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；
两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个Rk取代；
Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环烷基。
2.一种化合物，其特征在，具有通式(II)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000031
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中：
m选自0、1、2、3；
Z选自(CH2)u、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基-Ra、NH(CH2)Ra、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、-P(O)RbRc，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Rd取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个Re取代；
Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；
X为NR8或CR8R8’；其中：
X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；
当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；
当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；
o选自0、1、2、3、4；
p选自0、1、2；
q选自0、1、2、3；
r选自0、1、2、3、4、5；
s选自0、1、2、3、4、5；
t选自0、1、2、3、4；
u选自0、1、2、3、4；
环A选自环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORg、SRg、烷基-Rg、NH(CH)Rg、C(O)Rg、S(O)Rg、SO2Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、NRhRi、C(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、-P(O)RhRi，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rj取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；
两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个Rk取代；
Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个Rm取代；
Rm选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有通式(III-A)或(III-B)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000041
Figure FDA0003323220870000051
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有通式(IV-A)或(IV-B)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000052
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于具有通式(V-A)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000053
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于具有通式(V-B1)、(V-B2)、(V-B3)、(V-B4)、(V-B5)的结构：
Figure FDA0003323220870000061
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，具有通式(VI-A1)、(VI-A2)的结构：
Figure FDA0003323220870000062
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
其中，T选自不存在、NRn、O、S；
Rk、Rn各自独立选自氢、氘、烷烃、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基可进一步被1或者多个Ro取代；
Ro选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基；
n1选自0、1、2、3。
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，式(I)中*标注的C为R构型或者S构型。
9.根据权利要求2任一项所述的化合物，其特征在于：
成B环时，Z选自O、NH、CH2、CO；不成环时，Z选自H；
Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；
R1为H、硝基；
R3为H；R4为H；R5为H；
R7为H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(VII)的结构：
Figure FDA0003323220870000071
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，具有通式(VIII-A1)、(VIII-A2)、(VIII-A3)、(VIII-A4)、(VIII-A5)的结构：
Figure FDA0003323220870000081
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式(IX)所示的结构：
Figure FDA0003323220870000082
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
X选自NR11、O；
L1选自化学键、烷基、环烷基、杂环基、桥环基、螺环基；
环C选自环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基、杂芳基；
R10、R11各自独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、羟基、烷氧羰基、螺环基、烯基、炔基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基；
f选自0、1、2、3、4。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于：
Rm可进一步被1个或者多个Rr取代；
Rr选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺、环烯基、桥环、芳基或者杂芳基。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，*标注的C优选S构型。
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有如下结构之一：
Figure FDA0003323220870000091
Figure FDA0003323220870000101
Figure FDA0003323220870000111
Figure FDA0003323220870000121
Figure FDA0003323220870000131
Figure FDA0003323220870000141
Figure FDA0003323220870000151
Figure FDA0003323220870000161
Figure FDA0003323220870000171
Figure FDA0003323220870000181
Figure FDA0003323220870000191
Figure FDA0003323220870000201
或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～15任一项所述的化合物中的一种或多种。
17.一种如权利要求1～15任一项所述化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从BCL-2活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
18.一种如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述药物选自烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂、抗增殖、抗病毒剂、aurora激酶抑制剂、其他细胞凋亡的启动子抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、双特异性T细胞衔接器的抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源基因同源物2受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫制剂、细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、针对哺乳动物的雷帕霉素抑制剂、微RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇类抗炎药、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶抑制剂、铂类化疗药物、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇3激酶抑制剂、BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoid植物生物碱、小干扰RNA、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂和类似物。
19.一种如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述疾病、障碍或病灶选自感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和细胞增殖异常疾病。
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