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JPH0283376A - ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 - Google Patents

ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物

Info

Publication number
JPH0283376A
JPH0283376A JP63234539A JP23453988A JPH0283376A JP H0283376 A JPH0283376 A JP H0283376A JP 63234539 A JP63234539 A JP 63234539A JP 23453988 A JP23453988 A JP 23453988A JP H0283376 A JPH0283376 A JP H0283376A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63234539A
Other languages
English (en)
Inventor
Masami Nakane
中根 正己
Fumitaka Ito
文隆 伊藤
Shunei Ogura
小倉 俊英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Japan Inc
Pfizer Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Pfizer Pharmaceuticals KK
Pfizer Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Pharmaceuticals KK, Pfizer Pharmaceuticals LLC filed Critical Pfizer Pharmaceuticals KK
Priority to JP63234539A priority Critical patent/JPH0283376A/ja
Priority to PT91742A priority patent/PT91742A/pt
Priority to ZA897096A priority patent/ZA897096B/xx
Priority to NO89893713A priority patent/NO893713L/no
Priority to DK458789A priority patent/DK458789A/da
Priority to FI894403A priority patent/FI894403A/fi
Priority to IL91677A priority patent/IL91677A0/xx
Priority to HU894878A priority patent/HU202506B/hu
Priority to AU41553/89A priority patent/AU607866C/en
Priority to IE892982A priority patent/IE892982L/xx
Priority to EP89309531A priority patent/EP0360566A3/en
Priority to KR1019890013526A priority patent/KR920007497B1/ko
Publication of JPH0283376A publication Critical patent/JPH0283376A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
花2」3列行囲」υ1 本発明は6位がアリール又はヘテロアリールで置換され
たアミノ基を有する特定のベンゾオキサシロン化合物類
、或いはベンゾオキサシロンの6位アリールエーテル又
は6位へテロアリールエーテル(共にチオエーテルを含
む)誘導体に関する。 これらの化合物はりボキシゲナーゼ(LO)そしてシク
ロオキシゲナーゼ(CO)酵素に対する複合阻害剤であ
り、そして人間を含む明乳動物の抗アレルギー剤又は抗
炎症剤として有用である。
【股へ1屍 乳清らによる欧州特許公開0249407号(1987
年12月16日付公開)は6位にアルキルアミノ基を有
する関連あるベンゾオキサシロン化合物を開示している
。それらの化合物もLOとCOの複合阻害剤である。 PCT特許出願番号P CT /′J P 84100
452(国際公開番号WO35101289>によれば
、抗炎症および抗血栓治療に有用なベンゾオキサシロン
およびベンゾチアゾロン誘導体が開示されている。当該
ベンゾオキサシロン誘導体はへテロ原子を含む側鎖部分
以外にベンゾ環上に必ず置換基を有し、この置換基はハ
ロ、低級アルキル又は低級アルコキシである。この先行
技術文献には、アリール−又はヘテロアリール−アミノ
置換ベンゾオキサシロン化合物についての開示は全くな
い。同一の文献に6−フェニルチオベンゾオキサゾロン
が若干、開示されてはいるが、前述のとおりすべてベン
ゾ環上に置換されている。さらに、これらの公知化合物
についてLOそしてCOの複合阻害作用は報告されてい
ない。 本発明者らは、LOおよびCOの両方を阻害する化合物
を創製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べ
る一連の有用な化合物群を見い出し本発明を完成した。 舌   7t・めの 本発明は次式[1]又は[11]で表わされる新規なベ
ンゾオキサシロン化合物あるいはその薬学的に許容され
る塩を提供する。 [式中、Xは酸素又は硫黄を表わし; R4は水素又は炭素数1ないし4のアルキルであり R2はへテロアリール(ここでヘテロアリール基はフリ
ル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリル
、チエニルよりなる群から選択される。) 又は次式で表わされる 【式中、Y、は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数1な
いし4のアルキル、炭素数1ないし4のアルコキシ、フ
ェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が炭
素数1ないし3のアルキルであるN−N−ジアルキルア
ミノであり;Y2は水素、炭素数1ないし4のアルキル
、炭素数1ないし3のアルコキシ又はハロであり;Y、
は水素又は炭素数1ないし4のアルキル、又は炭素数1
ないし3のアルコキシである。】 R1はフェニル又はピリジルて゛ある。]上式中、「ハ
ロJとは、フン素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 好適な化合物は[I1式の(ヒ合物であって、式中R,
が水素でありR2が であるものである。この好適な化合物群のなかで、特に
好ましい化ご物はY2.Y、が各々水素である化合物で
ある。Y、、Y2が各々炭素数1ないし4のアルキルで
あり、Y3が水素である化合物も特に好ましい。それら
の化き物中で、該炭素数1ないし4のアルキルがメチル
でそして「ハロ」がクロルである場合がさらに好ましい
。 R2がへテロアリールである時、それはピリジルである
ことが好ましい。好ましい化合物の一例はR3が水素で
ありR2が2−ピリジルである化合物である。 本発明の化合物の第2の好適な(ヒ合物群は[11]式
の化合物であって、式中Xが酸素又は硫黄であるもので
ある。 式[1]又は式[11]の化合物の薬学的に許容される
塩類とは、非毒性の酸付加塩を形成する塩類から得られ
る塩類を指し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩である。 本発明は式[1]又は式[II]の化合物と薬学的に許
容される担体又は希釈剤を含有してなる組成物を包含す
る。 本発明は、更に哺乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の[11式又は
[11]式の(ヒ合物を投与することからなるアレルギ
ー又は炎症状態を軽減又は治癒する方法を包含する。 さらに、本発明に包含される方法としては、哺乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する址の式[+]又は式[11]の化合物を投
与し、両酵累の作用を抑制する方法もある。 本発明の式[+]および式[11]のCヒ合物は下記の
反応工程に従って合成することができる。 −C−Z (Xl) 好ましい一工程として、上のスキームに定義されている
ように所望の置換基R1そしてR2を含む式[1[[]
のヒドロキシアニリンとベンゼンジアゾニウム塩をカッ
プリング反応させて、式[IV]の化合物を得る。ベン
ゼンジアゾニウムクロライドのような必要とされるベン
ゼンジアゾニウム塩は標準的な手法により得られる。こ
のカップリング反応は、例えば、水のような反応不活性
溶媒中で行われる0反応試薬は通常0℃ないし5℃の反
応温度で混合され、環境温度にまで昇温(典型的には1
時間程かけて)される。出発物質である式[I[[]の
ヒドロキシアニリンは既知の化合物であるか、あるいは
通常の合成法でもって容易に入手可能である。 R3が水素である式[11の化合物は別の工程に従い、
簡便に合成できる。この合成に必要とされるのは、式[
V]のアミンである。ここでR2は前記で定義されたと
おりでありR4は例えば、ホルミル又はt−ブトキシカ
ルボニルのような適当なアミン保護基である。 式[■]の化合物と式[■〕の2−ベンジルオキシ−4
−フルオロニトロベンゼンを反応させると[■]の化合
物を得る。同様に、XとR2が前記のように定義された
式[■]の化合物は式[■]の化合物と反応し、式[[
]の化合物を与える。この反応は炭酸カリウム又はカリ
ウムt−ブトキサイドのような塩基の存在下、反応不活
性溶媒中、例えば、N−Nジメチルホルムアミド中で行
われる0反応温度はアミン保護基の性質に依存する。例
えば、R1がホルミルである時、約100℃ないし12
0°Cの高温でもって、炭酸カリウムが使用される。R
4がし一ブトキシカルボニルの時、反応はカリウムt−
ブトキサイド存在下、環境温度で行われる。R4がホル
ミル又は他の塩基に敏感な基である時、保護基の脱離が
この反応工程でおこり、反応生成物[■コで既にR6が
消失している。R1がt−ブトキシカルボニルならば、
保護基の除去は最終生成物式[+]の化合物が得られて
から行なうことが好ましい、この場合式[!]中、R1
はt−ブトキシカルボニルを表わす。 式[IX]の化合物を製造するには、式[■]の化合物
の合成に用いるのと実質的に同じ反応条件を採用する。 好ましい反応条件は次のとおりである。 反応温度0℃ないし25℃;カリウムt−ブトキサイド
の存在下、N−Nジメチルホルムアミド溶媒;そして1
/2ないし1時間の反応時間。 式[■]、[■]そして[[]の化合物のいづれかを水
素添加反応に供し、生成する式[XI又は[XT]の中
間体と式[XI]の化合物と反応させると式[I]又は
[I[]の生成物を得る0式[Xll]で、Zと21は
共に容易に脱離する脱離基である。典型的に、水素添加
反応は、パラジウム炭素を触媒とし、酢酸エチルのよう
な極性溶媒中、低い水素圧(1ないし3気圧)、環境温
度で行われる。水素添加は通常数時間内に完了する。二
官能基性の中間体[XIそして[XI]は単離して、常
法に従い、例えば、再結晶クロマトグラフィーで精製す
ることができる。 しかしながら、これらの中間体を単離せず、次の段階で
式[X[]の試薬と反応系中、接触させるのがより便利
である。このワンステップ工程は、水素添加反応に続い
て、反応液中にほぼ笠モル量の式[■]の化合物を溶媒
とともにあるいは溶媒なしで加え反応を継続させる0式
[XI[]の化合物の代表例はホスゲン、ジメチルカー
ボネート、ジエチルカーボネート、尿素、N、N−カル
ボジイミダゾール、メチルクロルギ酸、そしてギ酸トリ
クロルメチルである6本発明に於いてギ酸トリクロルメ
チルが好ましい反応試薬である。 前記の反応([X]→[1]、[XI]=[tl])に
用いる溶媒は水素添加反応の溶媒と同じものが又はそれ
に混和でき且つ不活性のものであるべきである。 好ましい溶媒は酢酸エチルである。反応はO′cないし
25°C1好ましくは約5℃で行われ、この好′a温度
なら反応は約5ないし60分で実質的に完了する。式[
+]そして[II]の生成物ベンゾオキサシロンは常法
に従って、例えば再結晶又はクロマトグラフィーで、単
離そして精製する。 R9がメチルである式[1]の化合物は、好適には、対
応するR6が水素である式[1’lの化き物の6−アミ
ノ位をメチル化することにより製造する。 このメチル化反応は式[1]の化合物とホルムアルデヒ
ドからインモニュウム誘導体を形成し、これを還元する
ことにより簡便に行われる0反応のための試薬は水素化
ホウ素ナトリウムであり、反応体1モルに対して5モル
程度の過剰量用いる。かくして、式[Hの化合物、ホル
ムアルデヒド、そして水素化ホウ素ナトリウムの三者を
0℃ないし25℃の反応温度で、例えばテトラヘドロフ
ランのような不活性溶媒中、混合する。得られた生成物
は常法により単離、精製する。 本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当J1の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液
中あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易
に製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留
去により得ることができる。 九± 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝に対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
(peritonealcavity  reside
nt  cells)を用いる細胞培養検定によって測
定した。その結果、好適な化合物は低いIC5゜値(酵
素を50%阻害する濃度)を示し、それらの値はりボキ
シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ夫々に対する阻害に
ついてI X 10”’MないしlXl0−’Mの範囲
であった。 本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群によって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用ならし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、皮
膚疾患、リューマチ性関節炎、変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。 本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラット後肢浮腫試@(例えば、C,AWinterら
、Proc、  Soe、  Exp、  B iol
、  [1。 544頁、1962年)に従って、検定できる。この試
験によると前記の好適な化り物は、ラット体重1kgあ
たり50mg用量の経口投与により浮腫の抑制率50%
以上を示した。 前記の様々な症状の治療に際して、式[I]及び式[1
]の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩は単
独で、又は好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈
剤とともに薬用組成物として人体に標準的な薬学的手法
に従い投与される。 本発明の化合物は様々な憤用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合は
、1日投与対象の体重1kgあたり約0.1mg〜20
Bを1回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経
口投与が望まれるなら、有効な投与量は体重1kgあた
り約0.11Iy〜約1.0mgの範囲であろう、ある
場合には、これらの設定値をこえた投与量を用いること
も必要である。なぜなら投与量そのものは個々の患者の
年令、体重、薬に対する反応、容態そして投与される化
合物の効力等によるからである。 経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤、粉剤、
ロゼンジ、シロップ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。 カプセルの場合、有用な希釈剤はラクトース、乾燥した
トウモロコシ澱粉等である。経口投与のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分は乳化剤又は懸濁剤と混合さ
れる。所望なら、甘味剤および/又は香料を加えてもよ
い、筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用には活性成分の滅菌
水性溶液が通常、調製され、そして溶液のpHが調節さ
れそして緩衝化させる。 夫1涯 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。 核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド(D M S O−d、)溶液中、27
0Mヘルツで測定した。そしてピークの位置はテトラメ
チルシラン(T M S )から下流p 11 彌単位
で報告されている。ピークの形状を記述するのに次のよ
うな略号を用いる。 S−単一線、d−二重線、t−三重線、q−四重線、I
I+=多重線、bs−幅広い単一線。 2−フエニルジアゾ−5−フェニルアミノフェノール(
1,0y、3.46ミリモル)を酢酸エチル中、5%パ
ラジウム炭素(200B)上、1.5時間に水素添加し
た。この水素添加反応液にトリクロルメチルクロルギ酸
(3,46ミリモル)を5℃で加えた。撹拌を室温で1
0分間継続した。水を反応混合物に加え、室温でさらに
30分間撹拌した。パラジウム炭素を炉別しそしてP液
に飽和炭酸水素ナトリウム液を加えた。有Fr1物を酢
酸エチル(30ts1.3回)で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、減圧下濃縮すると油状粗生成物が得られた。この油
状物をシリカゲル上、クロマトグラフにがり酢酸エチル
/ヘキサン(1対1)で流出すると496Bの漂記化合
物を得た。 融点167−168℃ IR(ヌジオール):350Q、3450,3280.
17401650cm−’ HNMR:11.38(1)r、s、IH)、8.07
(9,III)、7.20(t、211)、6.75−
7.01(鱗、6+1)。 元漂」■L(CI 38 lo N 202として)計
算値: C,69,01,I+、4.413. N、1
2.38$実測値: C,68,94,1,4,45,
N、12.35$火1涯り二[ 実施rIA1の方法に従って、適当な出発化合物を用い
て下記の化合物を合成した。 実施例No。 In(Cm−’) R2融点(”C)  (ffジオール)NMR 6,60(d、ill> 。 2.23(s、311) (m、1ll) 、7.22−7.17(m、IH) 
、7.06(d、IB)6.91−6.88(鍮、11
1) 6−(4−クロルフェニル)アミノ−2−ベンゾニトロ
ベンゼン(2,07g、5.83ミリモル)を5%パラ
ジウム炭素(1,OOg)上で、酢酸エチル中、2時間
水素添加した。この水素添加反応液に5℃の温度で、ト
リクロルメチルクロルギ酸(5,83ミリモル)を加え
た。これを室温で30分間撹拌した0反応混合物に水(
20ml)を加え、室温でさらに15分間撹拌した。パ
ラジウム炭素をP別し、飽和炭酸水素ナトリウム液をP
液に加えた。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で
抽出した。抽出液を、飽和食塩水液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、減圧上濃縮すると、粗生成物(
固体)を得た。この粗生成物を酢酸エチル−n−ヘキサ
ンから再結晶すると560IIII?の標記化合物が得
られた。 融点189−191℃ IR(ヌジオール): 3440.1760cmHNM
R:  11.41(br、s、IH)、8.22(s
、11)、7.237.19(輪、211) 、7.0
2−6.95(蹟、4H) 、6.86(dd、LH)
元1j目L(CI 3 H+ s N 202 C1と
して)計算値: C,59,89,H,3,48,N、
10.751実測値: C,59,96,H,3,47
,N、10.801夾l−九影二17 実施例7の方法に従って・、適当な出発化合物を用いて
下記の化合物を合成した。 実施例No。 融点 IR(c+a−’) (ヌジオール) 3.70(s、3H) 6.83(dd、18) 実施例7の方法に従って、適当な出発化合物を用いて、
下記の化合物を合成した。 2.36(s、31() ■ IR(0!l−’ ) N−t−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジニチル
フエニル)アミノ−2 ベンジロキシニト ロベンゼン(1,9g、4.09ミリモル)を酢酸エチ
ル中、5%パラジウム炭素上、2時間水素添加を行なっ
た。パラジウム炭素を炉別し、そしてr液を5℃に冷却
した。これにトリエチルアミン(4,10ミリモル)を
加えた。この溶液を5℃に保ち、トリクロルメチルクロ
ルギ酸(4,09ミリモル)を加えた。室温で撹拌を3
0分間続けた。水(2On+f)を反応混合物に加え、
室温で15分間撹拌した。これに飽和基酸水素ナトリウ
ム液を加え、そして有機物を酢酸エチル(120mj!
、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去すると、
粗生成物が油状物質として得られるが、これをシリカゲ
ル上、クロマトグラフにかけて、酢酸エチル−ヘキサン
で流出すると1.21g(収率80%)のN−t−ブト
キシカルボニル−6−(2,6−シエチルフエニル)ア
ミノ−2−ベンゾオキサシロンを得た。そのNMRスペ
クトルは次の吸収ピークを示した。 11.58(br、s、IH)、7.32−7.19(
m、4■)、6.96(d、IH。 J−8,8Hz) 、6.70(dd、IH,J:8.
8Hz) 、2.44(11+、4H) 。 13B(2,9H)、1.09(t、all)ppmN
−t−ブトキシカルボニル−6−(2,6−ジニチルフ
エニル)アミノ−2−ベンゾオキサシロン(4,1,1
1,1ミリモル)の塩化メチレン(50ml)液に、室
温でトリフルオロ酢酸(111ミリモル)を加えた。こ
の溶液を2時間撹拌した。溶媒を留去して、水を加えた
。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。乾燥溶液を濃縮乾固し、残渣をエタノール
から再結晶して2.512(収率59%)のN−)リフ
ルオロアセチル−6−(2,6−ジニチルフエニル)ア
ミノ−2〜ベンゾオキサシロンを得た。 上記の化合物(1,36g、3.6ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン溶液14−1に水酸化リチウム・−水和物
(749mg、17.9ミリモル)の水溶液(3,5!
l>を加えた。60℃に加温して2時間撹拌を続けた。 溶媒を留去し、残渣の油に水を加えた。有機物を酢酸エ
チル(20e/、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液
を濃縮しそしてシリカゲル上、クロマトグラフにかけ酢
酸エチル−〇−ヘキサン(1:1)で流出して0.92
.の標記化合物を得た。 融点140−141℃ I R(K B r) : 3400,3200,30
00,17130,1645c+aHNMR:11.1
(br、s、11()、7.2(br、s、III)、
7.15(s、311) 、6.78(d、III、に
8.111z) 、6.26(d、ill、J2.21
1z) 、6.13(dd 、 ill 、 J:8.
1.2.211z) 、 2.47(g 、 411J
ニア、311z) 、1..04(L、611.Jニア
、311z)元素分析(C+tH、N 202として)
計算値、 C,72,33; II、6.43. N、
9.92$実測1ia: C,72,19; II、6
.29; N、9.90$実施I3’121の方法に従
って、N−L−ブトキシく− カルボニル−4−(2−N、Nジメチルアミノフェニル
)アミノ−2−ベンジロキシニトロベンゼンから出発し
て、標記化合物を合成した。 爽1健11 6−N−メ ルーN′−フェニルアミノ−2=3Mの硫
酸と40%ホルマリンの混合溶液に対して、6−フェニ
ルアミノ−2−ベンゾオキサシロンと水素化ホウ素ナト
リウムの懸濁液を一10℃で滴下した0滴下が終るとジ
クロルメタンを加え、そして5%炭酸水素ナトリウム塩
を加えて水相を塩基性にした。有機相を分離し飽和食塩
水で洗浄した。[酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣をジクロルメタン−エーテルから再結晶
すると標記化合物が得られた。 融点136−137℃ IR(KBr)+  3290.1790,1740.
1600cm−’HN M R:  11.52(br
、s、IH) 、7.24−7.18(w+、2H) 
。 7.08−7.02(m 、211) 、6.88−6
.79(m 、411) 、3.22(s、3H) =Jヒ アニリン(29,6ミリモル)を稀塩1i12(5,7
mlの濃塩酸と水6dの混合液)に溶解し、0℃に冷却
した。 この溶液に0℃−5℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液(亜
硝酸ナトリウム2.06.を29社の水に溶解)を加え
、30分間撹拌した0次にI−ヒドロキシジフェニルア
ミン(5,03g、27.5ミリモル)を水酸化ナトリ
ウム水溶液(水酸化ナトリウム3.4gを34m1の水
に溶解)に溶解した溶液を調製した。この溶液を0℃−
5℃に保ち、前記のアニリン液を30分間以上かけて、
滴下した0滴下終了後、撹拌を1時間続けた。有機物を
酢酸エチル(20mf。 2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しな。減圧下これを濃縮して油状
の粗生成物を得た。油状物をシリカゲル上でクロマトに
かけ、クロロホルムで流出して2.93gの標記化合物
を得た。 融点176−177℃ ’ HN M R: 13.26(br、s、IH) 
、9.11(br、s、IH) 。 7.80−7.05(n、IH) 、6.68(dd、
IH,に8.8,2.2Hz) 。 6.48(br、s、IH) 。 同様に適当なジフェニルアミンを出発物質として製造例
Aの方法を使用して下記の2−フエニルジアゾ−5−フ
ェニルアミノフェノールを合成した。 2−フエニルジアゾ−5−(3−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(2−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−)リル)アミンフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−n−ブチルフェニル)
フェノール。 2−フェニル−5−(2−ピリジル)アミノフェノール
も又、同様にして合成した。 窒素雰囲気下、N−フォルミルーP−クロロアニリン(
3,47g、22.3ミリモル)、4−フルオロ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン(6,06g、24.5
ミリモル)そして炭酸カリウム(6,16g、44.6
ミリモル)のジメチルホルムアミド(30+*1)溶液
を120℃に加熱撹拌して2時間反応させた。反応混合
物を冷却し、水50−1を加えた。沈澱した固体を集め
、アセトンから再結晶して標記化合物3.419(43
%)を得た。 融点176−177℃ ’HNMR:  9.24(s、IH)、7.94(d
、IH,J=8.8Hz)。 7.50−7.33(m、711) 、7.17−7.
13(τm、2H) 、6.76(d。 IH,J:2.211z) 、6.62(dd、18.
J:8.8,2.2Hz> 、5.27(s、2H)。 同様に適当なN−フォルミルアニリン誘導体を出発物質
として製造例Bの方法を使用して下記のベンジルオキシ
ニトロベンゼンを合成した。 4−(3−エチルフェニル)アミノ−2−ベンジルオキ
シニトロベンゼン。 4−(3,4−ジメチルフェニル)アミノ−2−ベンジ
ルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジメチルフェニル)アミノ−2ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(2−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(34,5−トリメトキシフェニル)アミノ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−カルボキシメチルフェニル)アミノ−2−ベ
ンジルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ
−2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−フェノキシフェニル)アミノ−2−ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−N、N−ジメチルアミノフェニル)アミノ−
2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 ロベンゼン 窒素雰囲気下、N−t−ブトキシカルボニル−2,6−
ジメチルアニリン(1,8g、7.59ミリモル)、4
−フルオロ−2−ベンジルオキシニトロベンゼン(1,
70g、7.59ミリモル)、そしてカリウムt−ブト
キサイドのジメチルホルムアミド(12n+1)溶液を
室温で9時間−Jn押した。ジメチルホルムアミドを減
圧上留去し、残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチル(
30m1.2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧濃縮すると粗生成物が得られ、これをアセトンから
再結晶して3.401?(95%)の標記化合物を得た
。 I R(K B r) :  30001720cmH
N M R: 7.88(d、III、J:9.511
z)、7.41−7.19(+、9H) 、6.73(
IH,dd、J:9.5Hz、2.2Hz) 、5.1
5(s、211) 、2.3(m、4H) 、1.35
(s、911) 、1.03(t、611) 。 pp+a 同様にN−t−ブトキシカルボニル−2−N、N−ジメ
チルアニリンを出発物質として前記の方法により、N−
t−ブトキシカルボニル−4−(2N、N−ジメチルア
ミノフェニル)アミノ−2−ベンジルオキシニトロベン
ゼンを合成した。 光訓しχ肱呈− アスピリン等、従来の非ステロイド系抗炎症剤はシクロ
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい、一方、本発明の1ヒh物はりボキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼをバランスよく阻害するの
で、抗炎症、抗アレルギー作用を有する上に胃腸障害細
胞保護作用を併せもつ、従って、本発明の化合物は副作
用が少なく、安全な抗炎症薬として特に有用である。 手続補正書

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次式[ I ]又は[II]で表わされる化合物あるい
    はその薬学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ]▲数式、化
    学式、表等があります▼[II] [式中、Xは酸素又は硫黄を表わし; R_1は水素又は炭素数1ないし4のアルキルであり; R_2は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Y_1は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数1
    ないし4のアルキル、炭素数1ないし3のアルコキシ、
    フェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が
    炭素数1ないし3のアルキルであるN・N−ジアルキル
    アミノであり;Y_2は水素、炭素数1ないし4のアル
    キル、炭素数1ないし3のアルコキシ又はハロであり;
    Y_3は水素又は炭素数1ないし4のアルキル又は炭素
    数1ないし3のアルコキシである。)で表わされ; R_3はフェニル又はピリジルである。] 2、[ I ]式の化合物であって、式中、R_1が水素
    であり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 3、Y_2およびY_3が各々水素である請求項2記載
    の化合物。 4、Y_1およびY_2が各々炭素数1ないし4のアル
    キルでありY_3が水素である請求項2記載の化合物。 5、[ I ]式の化合物であって、式中R_1が水素で
    あり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 6、[ I ]式の化合物であって、式中R_1がメチル
    であり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 7、[II]式の化合物であって、式中Xが硫黄である請
    求項1記載の化合物。 8、[II]式の化合物であって、式中Xが酸素である請
    求項1記載の化合物。 9、アレルギー症状又は炎症の治療に有効な量の請求項
    1記載の化合物と薬学的に許容される担体からなるアレ
    ルギー症状又は炎症治療用組成物。
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