JPH0283376A - ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 - Google Patents
ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
花2」3列行囲」υ1
本発明は6位がアリール又はヘテロアリールで置換され
たアミノ基を有する特定のベンゾオキサシロン化合物類
、或いはベンゾオキサシロンの6位アリールエーテル又
は6位へテロアリールエーテル(共にチオエーテルを含
む)誘導体に関する。 これらの化合物はりボキシゲナーゼ(LO)そしてシク
ロオキシゲナーゼ(CO)酵素に対する複合阻害剤であ
り、そして人間を含む明乳動物の抗アレルギー剤又は抗
炎症剤として有用である。
たアミノ基を有する特定のベンゾオキサシロン化合物類
、或いはベンゾオキサシロンの6位アリールエーテル又
は6位へテロアリールエーテル(共にチオエーテルを含
む)誘導体に関する。 これらの化合物はりボキシゲナーゼ(LO)そしてシク
ロオキシゲナーゼ(CO)酵素に対する複合阻害剤であ
り、そして人間を含む明乳動物の抗アレルギー剤又は抗
炎症剤として有用である。
【股へ1屍
乳清らによる欧州特許公開0249407号(1987
年12月16日付公開)は6位にアルキルアミノ基を有
する関連あるベンゾオキサシロン化合物を開示している
。それらの化合物もLOとCOの複合阻害剤である。 PCT特許出願番号P CT /′J P 84100
452(国際公開番号WO35101289>によれば
、抗炎症および抗血栓治療に有用なベンゾオキサシロン
およびベンゾチアゾロン誘導体が開示されている。当該
ベンゾオキサシロン誘導体はへテロ原子を含む側鎖部分
以外にベンゾ環上に必ず置換基を有し、この置換基はハ
ロ、低級アルキル又は低級アルコキシである。この先行
技術文献には、アリール−又はヘテロアリール−アミノ
置換ベンゾオキサシロン化合物についての開示は全くな
い。同一の文献に6−フェニルチオベンゾオキサゾロン
が若干、開示されてはいるが、前述のとおりすべてベン
ゾ環上に置換されている。さらに、これらの公知化合物
についてLOそしてCOの複合阻害作用は報告されてい
ない。 本発明者らは、LOおよびCOの両方を阻害する化合物
を創製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べ
る一連の有用な化合物群を見い出し本発明を完成した。 舌 7t・めの 本発明は次式[1]又は[11]で表わされる新規なベ
ンゾオキサシロン化合物あるいはその薬学的に許容され
る塩を提供する。 [式中、Xは酸素又は硫黄を表わし; R4は水素又は炭素数1ないし4のアルキルであり R2はへテロアリール(ここでヘテロアリール基はフリ
ル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリル
、チエニルよりなる群から選択される。) 又は次式で表わされる 【式中、Y、は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数1な
いし4のアルキル、炭素数1ないし4のアルコキシ、フ
ェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が炭
素数1ないし3のアルキルであるN−N−ジアルキルア
ミノであり;Y2は水素、炭素数1ないし4のアルキル
、炭素数1ないし3のアルコキシ又はハロであり;Y、
は水素又は炭素数1ないし4のアルキル、又は炭素数1
ないし3のアルコキシである。】 R1はフェニル又はピリジルて゛ある。]上式中、「ハ
ロJとは、フン素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 好適な化合物は[I1式の(ヒ合物であって、式中R,
が水素でありR2が であるものである。この好適な化合物群のなかで、特に
好ましい化ご物はY2.Y、が各々水素である化合物で
ある。Y、、Y2が各々炭素数1ないし4のアルキルで
あり、Y3が水素である化合物も特に好ましい。それら
の化き物中で、該炭素数1ないし4のアルキルがメチル
でそして「ハロ」がクロルである場合がさらに好ましい
。 R2がへテロアリールである時、それはピリジルである
ことが好ましい。好ましい化合物の一例はR3が水素で
ありR2が2−ピリジルである化合物である。 本発明の化合物の第2の好適な(ヒ合物群は[11]式
の化合物であって、式中Xが酸素又は硫黄であるもので
ある。 式[1]又は式[11]の化合物の薬学的に許容される
塩類とは、非毒性の酸付加塩を形成する塩類から得られ
る塩類を指し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩である。 本発明は式[1]又は式[II]の化合物と薬学的に許
容される担体又は希釈剤を含有してなる組成物を包含す
る。 本発明は、更に哺乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の[11式又は
[11]式の(ヒ合物を投与することからなるアレルギ
ー又は炎症状態を軽減又は治癒する方法を包含する。 さらに、本発明に包含される方法としては、哺乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する址の式[+]又は式[11]の化合物を投
与し、両酵累の作用を抑制する方法もある。 本発明の式[+]および式[11]のCヒ合物は下記の
反応工程に従って合成することができる。 −C−Z (Xl) 好ましい一工程として、上のスキームに定義されている
ように所望の置換基R1そしてR2を含む式[1[[]
のヒドロキシアニリンとベンゼンジアゾニウム塩をカッ
プリング反応させて、式[IV]の化合物を得る。ベン
ゼンジアゾニウムクロライドのような必要とされるベン
ゼンジアゾニウム塩は標準的な手法により得られる。こ
のカップリング反応は、例えば、水のような反応不活性
溶媒中で行われる0反応試薬は通常0℃ないし5℃の反
応温度で混合され、環境温度にまで昇温(典型的には1
時間程かけて)される。出発物質である式[I[[]の
ヒドロキシアニリンは既知の化合物であるか、あるいは
通常の合成法でもって容易に入手可能である。 R3が水素である式[11の化合物は別の工程に従い、
簡便に合成できる。この合成に必要とされるのは、式[
V]のアミンである。ここでR2は前記で定義されたと
おりでありR4は例えば、ホルミル又はt−ブトキシカ
ルボニルのような適当なアミン保護基である。 式[■]の化合物と式[■〕の2−ベンジルオキシ−4
−フルオロニトロベンゼンを反応させると[■]の化合
物を得る。同様に、XとR2が前記のように定義された
式[■]の化合物は式[■]の化合物と反応し、式[[
]の化合物を与える。この反応は炭酸カリウム又はカリ
ウムt−ブトキサイドのような塩基の存在下、反応不活
性溶媒中、例えば、N−Nジメチルホルムアミド中で行
われる0反応温度はアミン保護基の性質に依存する。例
えば、R1がホルミルである時、約100℃ないし12
0°Cの高温でもって、炭酸カリウムが使用される。R
4がし一ブトキシカルボニルの時、反応はカリウムt−
ブトキサイド存在下、環境温度で行われる。R4がホル
ミル又は他の塩基に敏感な基である時、保護基の脱離が
この反応工程でおこり、反応生成物[■コで既にR6が
消失している。R1がt−ブトキシカルボニルならば、
保護基の除去は最終生成物式[+]の化合物が得られて
から行なうことが好ましい、この場合式[!]中、R1
はt−ブトキシカルボニルを表わす。 式[IX]の化合物を製造するには、式[■]の化合物
の合成に用いるのと実質的に同じ反応条件を採用する。 好ましい反応条件は次のとおりである。 反応温度0℃ないし25℃;カリウムt−ブトキサイド
の存在下、N−Nジメチルホルムアミド溶媒;そして1
/2ないし1時間の反応時間。 式[■]、[■]そして[[]の化合物のいづれかを水
素添加反応に供し、生成する式[XI又は[XT]の中
間体と式[XI]の化合物と反応させると式[I]又は
[I[]の生成物を得る0式[Xll]で、Zと21は
共に容易に脱離する脱離基である。典型的に、水素添加
反応は、パラジウム炭素を触媒とし、酢酸エチルのよう
な極性溶媒中、低い水素圧(1ないし3気圧)、環境温
度で行われる。水素添加は通常数時間内に完了する。二
官能基性の中間体[XIそして[XI]は単離して、常
法に従い、例えば、再結晶クロマトグラフィーで精製す
ることができる。 しかしながら、これらの中間体を単離せず、次の段階で
式[X[]の試薬と反応系中、接触させるのがより便利
である。このワンステップ工程は、水素添加反応に続い
て、反応液中にほぼ笠モル量の式[■]の化合物を溶媒
とともにあるいは溶媒なしで加え反応を継続させる0式
[XI[]の化合物の代表例はホスゲン、ジメチルカー
ボネート、ジエチルカーボネート、尿素、N、N−カル
ボジイミダゾール、メチルクロルギ酸、そしてギ酸トリ
クロルメチルである6本発明に於いてギ酸トリクロルメ
チルが好ましい反応試薬である。 前記の反応([X]→[1]、[XI]=[tl])に
用いる溶媒は水素添加反応の溶媒と同じものが又はそれ
に混和でき且つ不活性のものであるべきである。 好ましい溶媒は酢酸エチルである。反応はO′cないし
25°C1好ましくは約5℃で行われ、この好′a温度
なら反応は約5ないし60分で実質的に完了する。式[
+]そして[II]の生成物ベンゾオキサシロンは常法
に従って、例えば再結晶又はクロマトグラフィーで、単
離そして精製する。 R9がメチルである式[1]の化合物は、好適には、対
応するR6が水素である式[1’lの化き物の6−アミ
ノ位をメチル化することにより製造する。 このメチル化反応は式[1]の化合物とホルムアルデヒ
ドからインモニュウム誘導体を形成し、これを還元する
ことにより簡便に行われる0反応のための試薬は水素化
ホウ素ナトリウムであり、反応体1モルに対して5モル
程度の過剰量用いる。かくして、式[Hの化合物、ホル
ムアルデヒド、そして水素化ホウ素ナトリウムの三者を
0℃ないし25℃の反応温度で、例えばテトラヘドロフ
ランのような不活性溶媒中、混合する。得られた生成物
は常法により単離、精製する。 本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当J1の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液
中あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易
に製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留
去により得ることができる。 九± 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝に対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
(peritonealcavity reside
nt cells)を用いる細胞培養検定によって測
定した。その結果、好適な化合物は低いIC5゜値(酵
素を50%阻害する濃度)を示し、それらの値はりボキ
シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ夫々に対する阻害に
ついてI X 10”’MないしlXl0−’Mの範囲
であった。 本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群によって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用ならし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、皮
膚疾患、リューマチ性関節炎、変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。 本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラット後肢浮腫試@(例えば、C,AWinterら
、Proc、 Soe、 Exp、 B iol
、 [1。 544頁、1962年)に従って、検定できる。この試
験によると前記の好適な化り物は、ラット体重1kgあ
たり50mg用量の経口投与により浮腫の抑制率50%
以上を示した。 前記の様々な症状の治療に際して、式[I]及び式[1
]の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩は単
独で、又は好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈
剤とともに薬用組成物として人体に標準的な薬学的手法
に従い投与される。 本発明の化合物は様々な憤用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合は
、1日投与対象の体重1kgあたり約0.1mg〜20
Bを1回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経
口投与が望まれるなら、有効な投与量は体重1kgあた
り約0.11Iy〜約1.0mgの範囲であろう、ある
場合には、これらの設定値をこえた投与量を用いること
も必要である。なぜなら投与量そのものは個々の患者の
年令、体重、薬に対する反応、容態そして投与される化
合物の効力等によるからである。 経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤、粉剤、
ロゼンジ、シロップ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。 カプセルの場合、有用な希釈剤はラクトース、乾燥した
トウモロコシ澱粉等である。経口投与のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分は乳化剤又は懸濁剤と混合さ
れる。所望なら、甘味剤および/又は香料を加えてもよ
い、筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用には活性成分の滅菌
水性溶液が通常、調製され、そして溶液のpHが調節さ
れそして緩衝化させる。 夫1涯 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。 核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド(D M S O−d、)溶液中、27
0Mヘルツで測定した。そしてピークの位置はテトラメ
チルシラン(T M S )から下流p 11 彌単位
で報告されている。ピークの形状を記述するのに次のよ
うな略号を用いる。 S−単一線、d−二重線、t−三重線、q−四重線、I
I+=多重線、bs−幅広い単一線。 2−フエニルジアゾ−5−フェニルアミノフェノール(
1,0y、3.46ミリモル)を酢酸エチル中、5%パ
ラジウム炭素(200B)上、1.5時間に水素添加し
た。この水素添加反応液にトリクロルメチルクロルギ酸
(3,46ミリモル)を5℃で加えた。撹拌を室温で1
0分間継続した。水を反応混合物に加え、室温でさらに
30分間撹拌した。パラジウム炭素を炉別しそしてP液
に飽和炭酸水素ナトリウム液を加えた。有Fr1物を酢
酸エチル(30ts1.3回)で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、減圧下濃縮すると油状粗生成物が得られた。この油
状物をシリカゲル上、クロマトグラフにがり酢酸エチル
/ヘキサン(1対1)で流出すると496Bの漂記化合
物を得た。 融点167−168℃ IR(ヌジオール):350Q、3450,3280.
17401650cm−’ HNMR:11.38(1)r、s、IH)、8.07
(9,III)、7.20(t、211)、6.75−
7.01(鱗、6+1)。 元漂」■L(CI 38 lo N 202として)計
算値: C,69,01,I+、4.413. N、1
2.38$実測値: C,68,94,1,4,45,
N、12.35$火1涯り二[ 実施rIA1の方法に従って、適当な出発化合物を用い
て下記の化合物を合成した。 実施例No。 In(Cm−’) R2融点(”C) (ffジオール)NMR 6,60(d、ill> 。 2.23(s、311) (m、1ll) 、7.22−7.17(m、IH)
、7.06(d、IB)6.91−6.88(鍮、11
1) 6−(4−クロルフェニル)アミノ−2−ベンゾニトロ
ベンゼン(2,07g、5.83ミリモル)を5%パラ
ジウム炭素(1,OOg)上で、酢酸エチル中、2時間
水素添加した。この水素添加反応液に5℃の温度で、ト
リクロルメチルクロルギ酸(5,83ミリモル)を加え
た。これを室温で30分間撹拌した0反応混合物に水(
20ml)を加え、室温でさらに15分間撹拌した。パ
ラジウム炭素をP別し、飽和炭酸水素ナトリウム液をP
液に加えた。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で
抽出した。抽出液を、飽和食塩水液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、減圧上濃縮すると、粗生成物(
固体)を得た。この粗生成物を酢酸エチル−n−ヘキサ
ンから再結晶すると560IIII?の標記化合物が得
られた。 融点189−191℃ IR(ヌジオール): 3440.1760cmHNM
R: 11.41(br、s、IH)、8.22(s
、11)、7.237.19(輪、211) 、7.0
2−6.95(蹟、4H) 、6.86(dd、LH)
元1j目L(CI 3 H+ s N 202 C1と
して)計算値: C,59,89,H,3,48,N、
10.751実測値: C,59,96,H,3,47
,N、10.801夾l−九影二17 実施例7の方法に従って・、適当な出発化合物を用いて
下記の化合物を合成した。 実施例No。 融点 IR(c+a−’) (ヌジオール) 3.70(s、3H) 6.83(dd、18) 実施例7の方法に従って、適当な出発化合物を用いて、
下記の化合物を合成した。 2.36(s、31() ■ IR(0!l−’ ) N−t−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジニチル
フエニル)アミノ−2 ベンジロキシニト ロベンゼン(1,9g、4.09ミリモル)を酢酸エチ
ル中、5%パラジウム炭素上、2時間水素添加を行なっ
た。パラジウム炭素を炉別し、そしてr液を5℃に冷却
した。これにトリエチルアミン(4,10ミリモル)を
加えた。この溶液を5℃に保ち、トリクロルメチルクロ
ルギ酸(4,09ミリモル)を加えた。室温で撹拌を3
0分間続けた。水(2On+f)を反応混合物に加え、
室温で15分間撹拌した。これに飽和基酸水素ナトリウ
ム液を加え、そして有機物を酢酸エチル(120mj!
、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去すると、
粗生成物が油状物質として得られるが、これをシリカゲ
ル上、クロマトグラフにかけて、酢酸エチル−ヘキサン
で流出すると1.21g(収率80%)のN−t−ブト
キシカルボニル−6−(2,6−シエチルフエニル)ア
ミノ−2−ベンゾオキサシロンを得た。そのNMRスペ
クトルは次の吸収ピークを示した。 11.58(br、s、IH)、7.32−7.19(
m、4■)、6.96(d、IH。 J−8,8Hz) 、6.70(dd、IH,J:8.
8Hz) 、2.44(11+、4H) 。 13B(2,9H)、1.09(t、all)ppmN
−t−ブトキシカルボニル−6−(2,6−ジニチルフ
エニル)アミノ−2−ベンゾオキサシロン(4,1,1
1,1ミリモル)の塩化メチレン(50ml)液に、室
温でトリフルオロ酢酸(111ミリモル)を加えた。こ
の溶液を2時間撹拌した。溶媒を留去して、水を加えた
。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。乾燥溶液を濃縮乾固し、残渣をエタノール
から再結晶して2.512(収率59%)のN−)リフ
ルオロアセチル−6−(2,6−ジニチルフエニル)ア
ミノ−2〜ベンゾオキサシロンを得た。 上記の化合物(1,36g、3.6ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン溶液14−1に水酸化リチウム・−水和物
(749mg、17.9ミリモル)の水溶液(3,5!
l>を加えた。60℃に加温して2時間撹拌を続けた。 溶媒を留去し、残渣の油に水を加えた。有機物を酢酸エ
チル(20e/、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液
を濃縮しそしてシリカゲル上、クロマトグラフにかけ酢
酸エチル−〇−ヘキサン(1:1)で流出して0.92
.の標記化合物を得た。 融点140−141℃ I R(K B r) : 3400,3200,30
00,17130,1645c+aHNMR:11.1
(br、s、11()、7.2(br、s、III)、
7.15(s、311) 、6.78(d、III、に
8.111z) 、6.26(d、ill、J2.21
1z) 、6.13(dd 、 ill 、 J:8.
1.2.211z) 、 2.47(g 、 411J
ニア、311z) 、1..04(L、611.Jニア
、311z)元素分析(C+tH、N 202として)
計算値、 C,72,33; II、6.43. N、
9.92$実測1ia: C,72,19; II、6
.29; N、9.90$実施I3’121の方法に従
って、N−L−ブトキシく− カルボニル−4−(2−N、Nジメチルアミノフェニル
)アミノ−2−ベンジロキシニトロベンゼンから出発し
て、標記化合物を合成した。 爽1健11 6−N−メ ルーN′−フェニルアミノ−2=3Mの硫
酸と40%ホルマリンの混合溶液に対して、6−フェニ
ルアミノ−2−ベンゾオキサシロンと水素化ホウ素ナト
リウムの懸濁液を一10℃で滴下した0滴下が終るとジ
クロルメタンを加え、そして5%炭酸水素ナトリウム塩
を加えて水相を塩基性にした。有機相を分離し飽和食塩
水で洗浄した。[酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣をジクロルメタン−エーテルから再結晶
すると標記化合物が得られた。 融点136−137℃ IR(KBr)+ 3290.1790,1740.
1600cm−’HN M R: 11.52(br
、s、IH) 、7.24−7.18(w+、2H)
。 7.08−7.02(m 、211) 、6.88−6
.79(m 、411) 、3.22(s、3H) =Jヒ アニリン(29,6ミリモル)を稀塩1i12(5,7
mlの濃塩酸と水6dの混合液)に溶解し、0℃に冷却
した。 この溶液に0℃−5℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液(亜
硝酸ナトリウム2.06.を29社の水に溶解)を加え
、30分間撹拌した0次にI−ヒドロキシジフェニルア
ミン(5,03g、27.5ミリモル)を水酸化ナトリ
ウム水溶液(水酸化ナトリウム3.4gを34m1の水
に溶解)に溶解した溶液を調製した。この溶液を0℃−
5℃に保ち、前記のアニリン液を30分間以上かけて、
滴下した0滴下終了後、撹拌を1時間続けた。有機物を
酢酸エチル(20mf。 2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しな。減圧下これを濃縮して油状
の粗生成物を得た。油状物をシリカゲル上でクロマトに
かけ、クロロホルムで流出して2.93gの標記化合物
を得た。 融点176−177℃ ’ HN M R: 13.26(br、s、IH)
、9.11(br、s、IH) 。 7.80−7.05(n、IH) 、6.68(dd、
IH,に8.8,2.2Hz) 。 6.48(br、s、IH) 。 同様に適当なジフェニルアミンを出発物質として製造例
Aの方法を使用して下記の2−フエニルジアゾ−5−フ
ェニルアミノフェノールを合成した。 2−フエニルジアゾ−5−(3−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(2−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−)リル)アミンフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−n−ブチルフェニル)
フェノール。 2−フェニル−5−(2−ピリジル)アミノフェノール
も又、同様にして合成した。 窒素雰囲気下、N−フォルミルーP−クロロアニリン(
3,47g、22.3ミリモル)、4−フルオロ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン(6,06g、24.5
ミリモル)そして炭酸カリウム(6,16g、44.6
ミリモル)のジメチルホルムアミド(30+*1)溶液
を120℃に加熱撹拌して2時間反応させた。反応混合
物を冷却し、水50−1を加えた。沈澱した固体を集め
、アセトンから再結晶して標記化合物3.419(43
%)を得た。 融点176−177℃ ’HNMR: 9.24(s、IH)、7.94(d
、IH,J=8.8Hz)。 7.50−7.33(m、711) 、7.17−7.
13(τm、2H) 、6.76(d。 IH,J:2.211z) 、6.62(dd、18.
J:8.8,2.2Hz> 、5.27(s、2H)。 同様に適当なN−フォルミルアニリン誘導体を出発物質
として製造例Bの方法を使用して下記のベンジルオキシ
ニトロベンゼンを合成した。 4−(3−エチルフェニル)アミノ−2−ベンジルオキ
シニトロベンゼン。 4−(3,4−ジメチルフェニル)アミノ−2−ベンジ
ルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジメチルフェニル)アミノ−2ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(2−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(34,5−トリメトキシフェニル)アミノ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−カルボキシメチルフェニル)アミノ−2−ベ
ンジルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ
−2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−フェノキシフェニル)アミノ−2−ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−N、N−ジメチルアミノフェニル)アミノ−
2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 ロベンゼン 窒素雰囲気下、N−t−ブトキシカルボニル−2,6−
ジメチルアニリン(1,8g、7.59ミリモル)、4
−フルオロ−2−ベンジルオキシニトロベンゼン(1,
70g、7.59ミリモル)、そしてカリウムt−ブト
キサイドのジメチルホルムアミド(12n+1)溶液を
室温で9時間−Jn押した。ジメチルホルムアミドを減
圧上留去し、残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチル(
30m1.2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧濃縮すると粗生成物が得られ、これをアセトンから
再結晶して3.401?(95%)の標記化合物を得た
。 I R(K B r) : 30001720cmH
N M R: 7.88(d、III、J:9.511
z)、7.41−7.19(+、9H) 、6.73(
IH,dd、J:9.5Hz、2.2Hz) 、5.1
5(s、211) 、2.3(m、4H) 、1.35
(s、911) 、1.03(t、611) 。 pp+a 同様にN−t−ブトキシカルボニル−2−N、N−ジメ
チルアニリンを出発物質として前記の方法により、N−
t−ブトキシカルボニル−4−(2N、N−ジメチルア
ミノフェニル)アミノ−2−ベンジルオキシニトロベン
ゼンを合成した。 光訓しχ肱呈− アスピリン等、従来の非ステロイド系抗炎症剤はシクロ
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい、一方、本発明の1ヒh物はりボキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼをバランスよく阻害するの
で、抗炎症、抗アレルギー作用を有する上に胃腸障害細
胞保護作用を併せもつ、従って、本発明の化合物は副作
用が少なく、安全な抗炎症薬として特に有用である。 手続補正書
年12月16日付公開)は6位にアルキルアミノ基を有
する関連あるベンゾオキサシロン化合物を開示している
。それらの化合物もLOとCOの複合阻害剤である。 PCT特許出願番号P CT /′J P 84100
452(国際公開番号WO35101289>によれば
、抗炎症および抗血栓治療に有用なベンゾオキサシロン
およびベンゾチアゾロン誘導体が開示されている。当該
ベンゾオキサシロン誘導体はへテロ原子を含む側鎖部分
以外にベンゾ環上に必ず置換基を有し、この置換基はハ
ロ、低級アルキル又は低級アルコキシである。この先行
技術文献には、アリール−又はヘテロアリール−アミノ
置換ベンゾオキサシロン化合物についての開示は全くな
い。同一の文献に6−フェニルチオベンゾオキサゾロン
が若干、開示されてはいるが、前述のとおりすべてベン
ゾ環上に置換されている。さらに、これらの公知化合物
についてLOそしてCOの複合阻害作用は報告されてい
ない。 本発明者らは、LOおよびCOの両方を阻害する化合物
を創製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べ
る一連の有用な化合物群を見い出し本発明を完成した。 舌 7t・めの 本発明は次式[1]又は[11]で表わされる新規なベ
ンゾオキサシロン化合物あるいはその薬学的に許容され
る塩を提供する。 [式中、Xは酸素又は硫黄を表わし; R4は水素又は炭素数1ないし4のアルキルであり R2はへテロアリール(ここでヘテロアリール基はフリ
ル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリル
、チエニルよりなる群から選択される。) 又は次式で表わされる 【式中、Y、は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数1な
いし4のアルキル、炭素数1ないし4のアルコキシ、フ
ェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が炭
素数1ないし3のアルキルであるN−N−ジアルキルア
ミノであり;Y2は水素、炭素数1ないし4のアルキル
、炭素数1ないし3のアルコキシ又はハロであり;Y、
は水素又は炭素数1ないし4のアルキル、又は炭素数1
ないし3のアルコキシである。】 R1はフェニル又はピリジルて゛ある。]上式中、「ハ
ロJとは、フン素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 好適な化合物は[I1式の(ヒ合物であって、式中R,
が水素でありR2が であるものである。この好適な化合物群のなかで、特に
好ましい化ご物はY2.Y、が各々水素である化合物で
ある。Y、、Y2が各々炭素数1ないし4のアルキルで
あり、Y3が水素である化合物も特に好ましい。それら
の化き物中で、該炭素数1ないし4のアルキルがメチル
でそして「ハロ」がクロルである場合がさらに好ましい
。 R2がへテロアリールである時、それはピリジルである
ことが好ましい。好ましい化合物の一例はR3が水素で
ありR2が2−ピリジルである化合物である。 本発明の化合物の第2の好適な(ヒ合物群は[11]式
の化合物であって、式中Xが酸素又は硫黄であるもので
ある。 式[1]又は式[11]の化合物の薬学的に許容される
塩類とは、非毒性の酸付加塩を形成する塩類から得られ
る塩類を指し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩である。 本発明は式[1]又は式[II]の化合物と薬学的に許
容される担体又は希釈剤を含有してなる組成物を包含す
る。 本発明は、更に哺乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の[11式又は
[11]式の(ヒ合物を投与することからなるアレルギ
ー又は炎症状態を軽減又は治癒する方法を包含する。 さらに、本発明に包含される方法としては、哺乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する址の式[+]又は式[11]の化合物を投
与し、両酵累の作用を抑制する方法もある。 本発明の式[+]および式[11]のCヒ合物は下記の
反応工程に従って合成することができる。 −C−Z (Xl) 好ましい一工程として、上のスキームに定義されている
ように所望の置換基R1そしてR2を含む式[1[[]
のヒドロキシアニリンとベンゼンジアゾニウム塩をカッ
プリング反応させて、式[IV]の化合物を得る。ベン
ゼンジアゾニウムクロライドのような必要とされるベン
ゼンジアゾニウム塩は標準的な手法により得られる。こ
のカップリング反応は、例えば、水のような反応不活性
溶媒中で行われる0反応試薬は通常0℃ないし5℃の反
応温度で混合され、環境温度にまで昇温(典型的には1
時間程かけて)される。出発物質である式[I[[]の
ヒドロキシアニリンは既知の化合物であるか、あるいは
通常の合成法でもって容易に入手可能である。 R3が水素である式[11の化合物は別の工程に従い、
簡便に合成できる。この合成に必要とされるのは、式[
V]のアミンである。ここでR2は前記で定義されたと
おりでありR4は例えば、ホルミル又はt−ブトキシカ
ルボニルのような適当なアミン保護基である。 式[■]の化合物と式[■〕の2−ベンジルオキシ−4
−フルオロニトロベンゼンを反応させると[■]の化合
物を得る。同様に、XとR2が前記のように定義された
式[■]の化合物は式[■]の化合物と反応し、式[[
]の化合物を与える。この反応は炭酸カリウム又はカリ
ウムt−ブトキサイドのような塩基の存在下、反応不活
性溶媒中、例えば、N−Nジメチルホルムアミド中で行
われる0反応温度はアミン保護基の性質に依存する。例
えば、R1がホルミルである時、約100℃ないし12
0°Cの高温でもって、炭酸カリウムが使用される。R
4がし一ブトキシカルボニルの時、反応はカリウムt−
ブトキサイド存在下、環境温度で行われる。R4がホル
ミル又は他の塩基に敏感な基である時、保護基の脱離が
この反応工程でおこり、反応生成物[■コで既にR6が
消失している。R1がt−ブトキシカルボニルならば、
保護基の除去は最終生成物式[+]の化合物が得られて
から行なうことが好ましい、この場合式[!]中、R1
はt−ブトキシカルボニルを表わす。 式[IX]の化合物を製造するには、式[■]の化合物
の合成に用いるのと実質的に同じ反応条件を採用する。 好ましい反応条件は次のとおりである。 反応温度0℃ないし25℃;カリウムt−ブトキサイド
の存在下、N−Nジメチルホルムアミド溶媒;そして1
/2ないし1時間の反応時間。 式[■]、[■]そして[[]の化合物のいづれかを水
素添加反応に供し、生成する式[XI又は[XT]の中
間体と式[XI]の化合物と反応させると式[I]又は
[I[]の生成物を得る0式[Xll]で、Zと21は
共に容易に脱離する脱離基である。典型的に、水素添加
反応は、パラジウム炭素を触媒とし、酢酸エチルのよう
な極性溶媒中、低い水素圧(1ないし3気圧)、環境温
度で行われる。水素添加は通常数時間内に完了する。二
官能基性の中間体[XIそして[XI]は単離して、常
法に従い、例えば、再結晶クロマトグラフィーで精製す
ることができる。 しかしながら、これらの中間体を単離せず、次の段階で
式[X[]の試薬と反応系中、接触させるのがより便利
である。このワンステップ工程は、水素添加反応に続い
て、反応液中にほぼ笠モル量の式[■]の化合物を溶媒
とともにあるいは溶媒なしで加え反応を継続させる0式
[XI[]の化合物の代表例はホスゲン、ジメチルカー
ボネート、ジエチルカーボネート、尿素、N、N−カル
ボジイミダゾール、メチルクロルギ酸、そしてギ酸トリ
クロルメチルである6本発明に於いてギ酸トリクロルメ
チルが好ましい反応試薬である。 前記の反応([X]→[1]、[XI]=[tl])に
用いる溶媒は水素添加反応の溶媒と同じものが又はそれ
に混和でき且つ不活性のものであるべきである。 好ましい溶媒は酢酸エチルである。反応はO′cないし
25°C1好ましくは約5℃で行われ、この好′a温度
なら反応は約5ないし60分で実質的に完了する。式[
+]そして[II]の生成物ベンゾオキサシロンは常法
に従って、例えば再結晶又はクロマトグラフィーで、単
離そして精製する。 R9がメチルである式[1]の化合物は、好適には、対
応するR6が水素である式[1’lの化き物の6−アミ
ノ位をメチル化することにより製造する。 このメチル化反応は式[1]の化合物とホルムアルデヒ
ドからインモニュウム誘導体を形成し、これを還元する
ことにより簡便に行われる0反応のための試薬は水素化
ホウ素ナトリウムであり、反応体1モルに対して5モル
程度の過剰量用いる。かくして、式[Hの化合物、ホル
ムアルデヒド、そして水素化ホウ素ナトリウムの三者を
0℃ないし25℃の反応温度で、例えばテトラヘドロフ
ランのような不活性溶媒中、混合する。得られた生成物
は常法により単離、精製する。 本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当J1の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液
中あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易
に製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留
去により得ることができる。 九± 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリポキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝に対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
(peritonealcavity reside
nt cells)を用いる細胞培養検定によって測
定した。その結果、好適な化合物は低いIC5゜値(酵
素を50%阻害する濃度)を示し、それらの値はりボキ
シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ夫々に対する阻害に
ついてI X 10”’MないしlXl0−’Mの範囲
であった。 本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は哺乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群によって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用ならし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息、皮
膚疾患、リューマチ性関節炎、変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。 本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラット後肢浮腫試@(例えば、C,AWinterら
、Proc、 Soe、 Exp、 B iol
、 [1。 544頁、1962年)に従って、検定できる。この試
験によると前記の好適な化り物は、ラット体重1kgあ
たり50mg用量の経口投与により浮腫の抑制率50%
以上を示した。 前記の様々な症状の治療に際して、式[I]及び式[1
]の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩は単
独で、又は好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈
剤とともに薬用組成物として人体に標準的な薬学的手法
に従い投与される。 本発明の化合物は様々な憤用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口、非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合は
、1日投与対象の体重1kgあたり約0.1mg〜20
Bを1回又は多数回に分けて投与すればよい。もし非経
口投与が望まれるなら、有効な投与量は体重1kgあた
り約0.11Iy〜約1.0mgの範囲であろう、ある
場合には、これらの設定値をこえた投与量を用いること
も必要である。なぜなら投与量そのものは個々の患者の
年令、体重、薬に対する反応、容態そして投与される化
合物の効力等によるからである。 経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤、粉剤、
ロゼンジ、シロップ、トローチ、カプセル、エリキシル
剤、水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラクトース、トウモロコシ澱
粉であり、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も
よく添加される。 カプセルの場合、有用な希釈剤はラクトース、乾燥した
トウモロコシ澱粉等である。経口投与のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分は乳化剤又は懸濁剤と混合さ
れる。所望なら、甘味剤および/又は香料を加えてもよ
い、筋肉、腹腔、皮下、静脈注射用には活性成分の滅菌
水性溶液が通常、調製され、そして溶液のpHが調節さ
れそして緩衝化させる。 夫1涯 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。 核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド(D M S O−d、)溶液中、27
0Mヘルツで測定した。そしてピークの位置はテトラメ
チルシラン(T M S )から下流p 11 彌単位
で報告されている。ピークの形状を記述するのに次のよ
うな略号を用いる。 S−単一線、d−二重線、t−三重線、q−四重線、I
I+=多重線、bs−幅広い単一線。 2−フエニルジアゾ−5−フェニルアミノフェノール(
1,0y、3.46ミリモル)を酢酸エチル中、5%パ
ラジウム炭素(200B)上、1.5時間に水素添加し
た。この水素添加反応液にトリクロルメチルクロルギ酸
(3,46ミリモル)を5℃で加えた。撹拌を室温で1
0分間継続した。水を反応混合物に加え、室温でさらに
30分間撹拌した。パラジウム炭素を炉別しそしてP液
に飽和炭酸水素ナトリウム液を加えた。有Fr1物を酢
酸エチル(30ts1.3回)で抽出した。酢酸エチル
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、減圧下濃縮すると油状粗生成物が得られた。この油
状物をシリカゲル上、クロマトグラフにがり酢酸エチル
/ヘキサン(1対1)で流出すると496Bの漂記化合
物を得た。 融点167−168℃ IR(ヌジオール):350Q、3450,3280.
17401650cm−’ HNMR:11.38(1)r、s、IH)、8.07
(9,III)、7.20(t、211)、6.75−
7.01(鱗、6+1)。 元漂」■L(CI 38 lo N 202として)計
算値: C,69,01,I+、4.413. N、1
2.38$実測値: C,68,94,1,4,45,
N、12.35$火1涯り二[ 実施rIA1の方法に従って、適当な出発化合物を用い
て下記の化合物を合成した。 実施例No。 In(Cm−’) R2融点(”C) (ffジオール)NMR 6,60(d、ill> 。 2.23(s、311) (m、1ll) 、7.22−7.17(m、IH)
、7.06(d、IB)6.91−6.88(鍮、11
1) 6−(4−クロルフェニル)アミノ−2−ベンゾニトロ
ベンゼン(2,07g、5.83ミリモル)を5%パラ
ジウム炭素(1,OOg)上で、酢酸エチル中、2時間
水素添加した。この水素添加反応液に5℃の温度で、ト
リクロルメチルクロルギ酸(5,83ミリモル)を加え
た。これを室温で30分間撹拌した0反応混合物に水(
20ml)を加え、室温でさらに15分間撹拌した。パ
ラジウム炭素をP別し、飽和炭酸水素ナトリウム液をP
液に加えた。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で
抽出した。抽出液を、飽和食塩水液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、減圧上濃縮すると、粗生成物(
固体)を得た。この粗生成物を酢酸エチル−n−ヘキサ
ンから再結晶すると560IIII?の標記化合物が得
られた。 融点189−191℃ IR(ヌジオール): 3440.1760cmHNM
R: 11.41(br、s、IH)、8.22(s
、11)、7.237.19(輪、211) 、7.0
2−6.95(蹟、4H) 、6.86(dd、LH)
元1j目L(CI 3 H+ s N 202 C1と
して)計算値: C,59,89,H,3,48,N、
10.751実測値: C,59,96,H,3,47
,N、10.801夾l−九影二17 実施例7の方法に従って・、適当な出発化合物を用いて
下記の化合物を合成した。 実施例No。 融点 IR(c+a−’) (ヌジオール) 3.70(s、3H) 6.83(dd、18) 実施例7の方法に従って、適当な出発化合物を用いて、
下記の化合物を合成した。 2.36(s、31() ■ IR(0!l−’ ) N−t−ブトキシカルボニル−4−(2,6−ジニチル
フエニル)アミノ−2 ベンジロキシニト ロベンゼン(1,9g、4.09ミリモル)を酢酸エチ
ル中、5%パラジウム炭素上、2時間水素添加を行なっ
た。パラジウム炭素を炉別し、そしてr液を5℃に冷却
した。これにトリエチルアミン(4,10ミリモル)を
加えた。この溶液を5℃に保ち、トリクロルメチルクロ
ルギ酸(4,09ミリモル)を加えた。室温で撹拌を3
0分間続けた。水(2On+f)を反応混合物に加え、
室温で15分間撹拌した。これに飽和基酸水素ナトリウ
ム液を加え、そして有機物を酢酸エチル(120mj!
、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄しそし
て硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去すると、
粗生成物が油状物質として得られるが、これをシリカゲ
ル上、クロマトグラフにかけて、酢酸エチル−ヘキサン
で流出すると1.21g(収率80%)のN−t−ブト
キシカルボニル−6−(2,6−シエチルフエニル)ア
ミノ−2−ベンゾオキサシロンを得た。そのNMRスペ
クトルは次の吸収ピークを示した。 11.58(br、s、IH)、7.32−7.19(
m、4■)、6.96(d、IH。 J−8,8Hz) 、6.70(dd、IH,J:8.
8Hz) 、2.44(11+、4H) 。 13B(2,9H)、1.09(t、all)ppmN
−t−ブトキシカルボニル−6−(2,6−ジニチルフ
エニル)アミノ−2−ベンゾオキサシロン(4,1,1
1,1ミリモル)の塩化メチレン(50ml)液に、室
温でトリフルオロ酢酸(111ミリモル)を加えた。こ
の溶液を2時間撹拌した。溶媒を留去して、水を加えた
。有機物を酢酸エチル(50ml、2回)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。乾燥溶液を濃縮乾固し、残渣をエタノール
から再結晶して2.512(収率59%)のN−)リフ
ルオロアセチル−6−(2,6−ジニチルフエニル)ア
ミノ−2〜ベンゾオキサシロンを得た。 上記の化合物(1,36g、3.6ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン溶液14−1に水酸化リチウム・−水和物
(749mg、17.9ミリモル)の水溶液(3,5!
l>を加えた。60℃に加温して2時間撹拌を続けた。 溶媒を留去し、残渣の油に水を加えた。有機物を酢酸エ
チル(20e/、2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液
を濃縮しそしてシリカゲル上、クロマトグラフにかけ酢
酸エチル−〇−ヘキサン(1:1)で流出して0.92
.の標記化合物を得た。 融点140−141℃ I R(K B r) : 3400,3200,30
00,17130,1645c+aHNMR:11.1
(br、s、11()、7.2(br、s、III)、
7.15(s、311) 、6.78(d、III、に
8.111z) 、6.26(d、ill、J2.21
1z) 、6.13(dd 、 ill 、 J:8.
1.2.211z) 、 2.47(g 、 411J
ニア、311z) 、1..04(L、611.Jニア
、311z)元素分析(C+tH、N 202として)
計算値、 C,72,33; II、6.43. N、
9.92$実測1ia: C,72,19; II、6
.29; N、9.90$実施I3’121の方法に従
って、N−L−ブトキシく− カルボニル−4−(2−N、Nジメチルアミノフェニル
)アミノ−2−ベンジロキシニトロベンゼンから出発し
て、標記化合物を合成した。 爽1健11 6−N−メ ルーN′−フェニルアミノ−2=3Mの硫
酸と40%ホルマリンの混合溶液に対して、6−フェニ
ルアミノ−2−ベンゾオキサシロンと水素化ホウ素ナト
リウムの懸濁液を一10℃で滴下した0滴下が終るとジ
クロルメタンを加え、そして5%炭酸水素ナトリウム塩
を加えて水相を塩基性にした。有機相を分離し飽和食塩
水で洗浄した。[酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣をジクロルメタン−エーテルから再結晶
すると標記化合物が得られた。 融点136−137℃ IR(KBr)+ 3290.1790,1740.
1600cm−’HN M R: 11.52(br
、s、IH) 、7.24−7.18(w+、2H)
。 7.08−7.02(m 、211) 、6.88−6
.79(m 、411) 、3.22(s、3H) =Jヒ アニリン(29,6ミリモル)を稀塩1i12(5,7
mlの濃塩酸と水6dの混合液)に溶解し、0℃に冷却
した。 この溶液に0℃−5℃で、亜硝酸ナトリウム水溶液(亜
硝酸ナトリウム2.06.を29社の水に溶解)を加え
、30分間撹拌した0次にI−ヒドロキシジフェニルア
ミン(5,03g、27.5ミリモル)を水酸化ナトリ
ウム水溶液(水酸化ナトリウム3.4gを34m1の水
に溶解)に溶解した溶液を調製した。この溶液を0℃−
5℃に保ち、前記のアニリン液を30分間以上かけて、
滴下した0滴下終了後、撹拌を1時間続けた。有機物を
酢酸エチル(20mf。 2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しな。減圧下これを濃縮して油状
の粗生成物を得た。油状物をシリカゲル上でクロマトに
かけ、クロロホルムで流出して2.93gの標記化合物
を得た。 融点176−177℃ ’ HN M R: 13.26(br、s、IH)
、9.11(br、s、IH) 。 7.80−7.05(n、IH) 、6.68(dd、
IH,に8.8,2.2Hz) 。 6.48(br、s、IH) 。 同様に適当なジフェニルアミンを出発物質として製造例
Aの方法を使用して下記の2−フエニルジアゾ−5−フ
ェニルアミノフェノールを合成した。 2−フエニルジアゾ−5−(3−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(2−)リル)アミノフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−)リル)アミンフェノ
ール。 2−フエニルジアゾ−5−(4−n−ブチルフェニル)
フェノール。 2−フェニル−5−(2−ピリジル)アミノフェノール
も又、同様にして合成した。 窒素雰囲気下、N−フォルミルーP−クロロアニリン(
3,47g、22.3ミリモル)、4−フルオロ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン(6,06g、24.5
ミリモル)そして炭酸カリウム(6,16g、44.6
ミリモル)のジメチルホルムアミド(30+*1)溶液
を120℃に加熱撹拌して2時間反応させた。反応混合
物を冷却し、水50−1を加えた。沈澱した固体を集め
、アセトンから再結晶して標記化合物3.419(43
%)を得た。 融点176−177℃ ’HNMR: 9.24(s、IH)、7.94(d
、IH,J=8.8Hz)。 7.50−7.33(m、711) 、7.17−7.
13(τm、2H) 、6.76(d。 IH,J:2.211z) 、6.62(dd、18.
J:8.8,2.2Hz> 、5.27(s、2H)。 同様に適当なN−フォルミルアニリン誘導体を出発物質
として製造例Bの方法を使用して下記のベンジルオキシ
ニトロベンゼンを合成した。 4−(3−エチルフェニル)アミノ−2−ベンジルオキ
シニトロベンゼン。 4−(3,4−ジメチルフェニル)アミノ−2−ベンジ
ルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジメチルフェニル)アミノ−2ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(2−メトキシフェニル)アミノ−2−ベンジルオ
キシニトロベンゼン。 4−(34,5−トリメトキシフェニル)アミノ−2−
ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−カルボキシメチルフェニル)アミノ−2−ベ
ンジルオキシニトロベンゼン。 4−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ
−2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 4−(4−フェノキシフェニル)アミノ−2−ベンジル
オキシニトロベンゼン。 4−(4−N、N−ジメチルアミノフェニル)アミノ−
2−ベンジルオキシニトロベンゼン。 ロベンゼン 窒素雰囲気下、N−t−ブトキシカルボニル−2,6−
ジメチルアニリン(1,8g、7.59ミリモル)、4
−フルオロ−2−ベンジルオキシニトロベンゼン(1,
70g、7.59ミリモル)、そしてカリウムt−ブト
キサイドのジメチルホルムアミド(12n+1)溶液を
室温で9時間−Jn押した。ジメチルホルムアミドを減
圧上留去し、残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチル(
30m1.2回)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。 減圧濃縮すると粗生成物が得られ、これをアセトンから
再結晶して3.401?(95%)の標記化合物を得た
。 I R(K B r) : 30001720cmH
N M R: 7.88(d、III、J:9.511
z)、7.41−7.19(+、9H) 、6.73(
IH,dd、J:9.5Hz、2.2Hz) 、5.1
5(s、211) 、2.3(m、4H) 、1.35
(s、911) 、1.03(t、611) 。 pp+a 同様にN−t−ブトキシカルボニル−2−N、N−ジメ
チルアニリンを出発物質として前記の方法により、N−
t−ブトキシカルボニル−4−(2N、N−ジメチルア
ミノフェニル)アミノ−2−ベンジルオキシニトロベン
ゼンを合成した。 光訓しχ肱呈− アスピリン等、従来の非ステロイド系抗炎症剤はシクロ
オキシゲナーゼのみを阻害するため、炎症を抑えるとと
もに副作用として同酵素の阻害に基づく胃腸障害を起こ
しやすい、一方、本発明の1ヒh物はりボキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼをバランスよく阻害するの
で、抗炎症、抗アレルギー作用を有する上に胃腸障害細
胞保護作用を併せもつ、従って、本発明の化合物は副作
用が少なく、安全な抗炎症薬として特に有用である。 手続補正書
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式[ I ]又は[II]で表わされる化合物あるい
はその薬学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ]▲数式、化
学式、表等があります▼[II] [式中、Xは酸素又は硫黄を表わし; R_1は水素又は炭素数1ないし4のアルキルであり; R_2は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Y_1は水素、ヒドロキシル、ハロ、炭素数1
ないし4のアルキル、炭素数1ないし3のアルコキシ、
フェノキシ、カルボキシメチル又は当該アルキル部分が
炭素数1ないし3のアルキルであるN・N−ジアルキル
アミノであり;Y_2は水素、炭素数1ないし4のアル
キル、炭素数1ないし3のアルコキシ又はハロであり;
Y_3は水素又は炭素数1ないし4のアルキル又は炭素
数1ないし3のアルコキシである。)で表わされ; R_3はフェニル又はピリジルである。] 2、[ I ]式の化合物であって、式中、R_1が水素
であり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 3、Y_2およびY_3が各々水素である請求項2記載
の化合物。 4、Y_1およびY_2が各々炭素数1ないし4のアル
キルでありY_3が水素である請求項2記載の化合物。 5、[ I ]式の化合物であって、式中R_1が水素で
あり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 6、[ I ]式の化合物であって、式中R_1がメチル
であり、R_2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 7、[II]式の化合物であって、式中Xが硫黄である請
求項1記載の化合物。 8、[II]式の化合物であって、式中Xが酸素である請
求項1記載の化合物。 9、アレルギー症状又は炎症の治療に有効な量の請求項
1記載の化合物と薬学的に許容される担体からなるアレ
ルギー症状又は炎症治療用組成物。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63234539A JPH0283376A (ja) | 1988-09-19 | 1988-09-19 | ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 |
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