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JPH0265785A - 光学活性２‐アリールプロピオン酸の製造方法 - Google Patents

光学活性２‐アリールプロピオン酸の製造方法

Info

Publication number
JPH0265785A
JPH0265785A JP1097707A JP9770789A JPH0265785A JP H0265785 A JPH0265785 A JP H0265785A JP 1097707 A JP1097707 A JP 1097707A JP 9770789 A JP9770789 A JP 9770789A JP H0265785 A JPH0265785 A JP H0265785A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microorganism
enantiomer
acid
naphthyl
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1097707A
Other languages
English (en)
Inventor
Alison J Reid
アリソン・ジーン・ライド
Gareth T Phillips
ガレス・トーマス・フイリツプス
Arthur F Marx
アーサー・フリードリヒ・マルクス
Smet Marie Jose De
マリエ・ヨーゼ・デ・スメツト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shell Internationale Research Maatschappij BV
Original Assignee
Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888809434A external-priority patent/GB8809434D0/en
Priority claimed from GB898905378A external-priority patent/GB8905378D0/en
Application filed by Shell Internationale Research Maatschappij BV filed Critical Shell Internationale Research Maatschappij BV
Publication of JPH0265785A publication Critical patent/JPH0265785A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、光学活性の非ステロイド系抗炎症剤ナプロキ
セン［Ｓ−２−（６−、ｚ　！−キシー２−すフチル）
プロピオン酸〕、並びにその医薬上許容しうる塩類およ
びエステル類の製造に関するものである。
〔従来の技術〕
公知のナブロキサンの製造方法はラセミ型の２（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸をＭｍしかつ次い
でこれを分割することからなっており、たとえばヨーロ
ンバ特許出願第１４３３７１号明細書に記載されている
。ラセミ型酸の５０％は望ましくないＲ−エナンチオマ
であるため、この方法の最大理論収率は５０％である。
〔発明の要点］ 驚くことに今回、望ましくないＲ−エナンチオマを成る
種の微生物により所望のＳ−エナンチオマに変換しうろ
ことが突き止められた。
本発明によれば、Ｒ−２−（６−ノドキシ−２ナフチル
）プロピオン酸またはその医薬上許容しうる塩もしくは
エステルを、Ｒ−エナンチオマを対応のＳ−エナンチオ
マに変換しうる立体特異性の反転酵素系を有する微生物
にまたはこの酵素系を含有する微生物の抽出物に供給す
ることを特徴とする５−２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸またはその医薬上許容しうる塩もし
くはエステルの製造方法が提供される。
好ましくは、Ｒ−酸を微生物に供給する。これは、実質
的にＳ−エナンチオマを含有せずに或いはＳ−エナンチ
オマとの混合物（たとえばラセミ混合物）として微生物
に供給することができる。
成る種の微生物は２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸のエステルを加水分解しうることが判るで
あろう、したがって、Ｒ−酸のエステルをこの種の微生
物に供給すれば、この方法の生成物はＳ−酸となり、Ｓ
−エステルとはならない。
生成物が遊離酸であれば、所望に応しこれを当業界で周
知された方法により医薬上許容しうる塩もしくはエステ
ルに変換することができる。
本発明による方法に使用される微生物は真菌類または細
菌類とすることができる。
この方法を実施するのに適した真菌類はポツリチス属（
Ｂｏｔｒｙｔｉｓ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｅｃｉｌ
ｌｉｕｍ）または好ましくはコルジセプス属（Ｃｏｒｄ
ｙｃｅｐｓ）、ビウベリア属（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ）、
クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）また
はエキソフイアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）の−員、た
とえばコルジセプス・ミリタリス（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ
　ｍ１ｌｉｔａｒｉｓ）、ビウベリア・パンアナ（Ｂｅ
ａｕｖｅｒｉａ　ｂａｓｓｉａｎａ）　、クラスポリウ
ム゛レジナエ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ　ｒｅｓｉｎ
ａｅ）　、エキソフィアラ・ジーンセルメイ（Ｅｘｏｐ
ｈｉａｌａ　ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ）およびエキソフィ
アラ・ウイルパンシイ（Ｅｘｏｐｈ　ｉａ　Ｉａｗｉｌ
ｈＸｉｎｓｉｉ）の菌種を包含する。この方法を実施す
るの適した細菌類はノルカルシア属（Ｎｏｒｃａｒｄｉ
ａ）、バチルス属（Ｂａｃｈｉｌｌｕｓ）、シェードモ
ナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ミコバクテリウム
属（Ｍｙｃ。
ｂａｃ、ｔｅｒｉｕｍ）、アースロバフタ−属（＾ｒｔ
ｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、ロイコノストック属（Ｌｃｕｃ
ｏｎＯｓｔｏｃ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｃｕｓ）ま
たはストレプトミセス属（ＳＬｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
、成し料よ々ｒましくはロドコッカス属Ｒｈｏｄｏｃｏ
ｃｃｕｓ）　、たとえば菌種ロドコッカス　ロドクラウ
ス（Ｒｈ＋：＋ｄｏｃｏｃｃｕｓ　ｒｈｏｄｏｃｈｒｏ
ｕｓ）を包含すこれら菌種の例は次の通りである；コル
ジセプス・ミリクリスＣＢＳ　２６７．８５およびエキ
ソフイアラ・ジーンセルメイＣＢＳ　２５８．８６　　
（１９Ｂ　５年６月７日付１すでオランダ国、ザ・セン
トラールヒ゛ウロー・プール・シンメルカルチャー（Ｃ
ＢＳ）に寄託（ＣＢＳ　２６７．８５）および１９８６
年５月１５日イ寸けで同機関に寄託（ＣＢＳ　２５８．
８６））　；エキソフイアラウィルハンシイ（ＣＢＳ５
４７．８８＞　　ＣＩ’９８８年９月６日付けでオラン
ダ国、ザ・セントラールビウロー・シンメルカルチャー
（ＣＢＳ）に寄託〕；　ロドコッカス・ロドクラウスＭ
Ｃｌ８１２５６６　　（１９８７年１０月１６日付けで
英国、ザ・ナショナル・コレクションス・オブ・インダ
ストリアル・アンド・マリーン・バクテリアに寄託）；
ビウベリア・パンアナＤＳＭ　８７５　、ＡＴＣＣ１３
１４４［１９８８年６月１３日付レナでし旧３２５４２
９として英国、ザ・コモンウエルスマイコロジカル・イ
ンスティチェートに再寄託〕；クラドスポリウム・レジ
ナエＣＢＳ　１７７．６２　（１９８８年６月１３日付
けで寄託番号３２５４３０として英国、ザ・コモンウェ
ルス・マイコロジカル・インスティチュートにホルモコ
ニス・レジナエ（）Ｉｏｒｍｏｃｏｎｉｓｒｅｓｉｎａ
ｅ）として再寄託〕：並びにその変種もしくは突然変異
種。
立体特異的反転は一般に全菌体の存在下に行われるが、
立体特異性の反転酵素系を本発明の実施前に微生物から
完全に或いは部分的に抽出することもできる。不必要な
分離、酵素の精製および酵素の固定化工程を避けるため
、一般に酵素は菌体成分の少なくとも幾分かと一緒に存
在する。菌体に関連してこれらは往存もしくは死滅した
もの、完全なもの、何らかの方法で処理したもの、或い
はそれ自身で固定化されかつ、必要に応じホモゲナイズ
されたものとすることができ、ただし酵素成分自身は反
転を進行させうるように活性かつ安定な形態で保持され
るものとする。酵素または菌体の固定化は酵素反転活性
が完全に保持される限り、当業界で知られた任意の方法
により行うことができる。
好ましくは微生物は立体特異的反転に使用する前に約１
〜１０日間培養され、次いで菌体を液体栄養培地（好ま
しくは最小液体培養地）に懸濁し、かつ２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸を菌体の作用にか
ける。上記培養の後、菌体を培地から分離した後、これ
ら菌体を最小液体培地に懸濁することができる。立体特
異性につき使用する微生物を増殖させるには、資化性炭
素源（たとえばグルコース、ラクテート、シェークロー
スなど）と窒素源（たとえば硫酸アンモニウム、硝酸ア
ンモニウム、塩化アンモニウムなど）を有機栄養ａ（た
とえば酵母抽出物、麦芽抽出物、ペプトン、内袖出物な
ど）および無機栄養ａ（たとえば＠量の燐酸塩、マグネ
シウム、カリウム、亜鉛、鉄およびその他の金属）のた
めの試薬と共に含有する通常の培地を使用することがで
きる。
代案の培地としては、必要に応じ１種もしくはそれ以上
の成分を添加したツアペック−ドックス培地が使用され
る。＠生物の増殖に際し、０〜４５°Ｃの温度および３
．５〜８の範囲のＰＨを維持する。
好ましくは、微生物を２０〜３７℃の温度かつ４〜７の
ｐＨにて増殖させる。
微生物の増殖に際し必要とされる好気的条件は充分確立
された任意の方法にしたがって与えることができ、ただ
し酸素の供給は微生物の代謝要求を満たすのに充分な量
とする。これは特に便利には、気体酸素を好ましくは空
気として供給することにより達成される。立体特異的反
転の間微生物は通常の上記培地を用いて増殖段階となる
。
好ましくは立体特異的反転の間、微生物は最小培地（ｍ
ｉｎｉｍａｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｍｅｄｉｕｍ）を用い
てほぼ非増殖段階に保つことができる。最小培地として
は、必要に応じ資化性炭素′ａ（たとえばグルコース、
ラフテース、シェークロースなど）と必要に応じ窒素源
（たとえば硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化
アンモニウムなど）とを必要に応じ有機栄養＃（たとえ
ば酵母抽出物、麦芽抽出物、ペプトン、内袖出物など）
および必要に応し無機栄養ａ（たとえば微量の燐酸塩、
マグネシウム、カリウム、亜鉛、鉄およびその他の金属
）のためのｊＡ′薬と共に含有する通常の培地を使用す
ることができる。微生物は、たとえば資化性炭素源を除
いて或いは窒素源を除いて非増殖段階に保つことができ
る。この段階では、０〜４５°Ｃの温度および３．５〜
８のｐＨが維持される。好ましくは、微生物は２０〜３
７°Ｃの温度かつ４〜７のＰＨに保持される。この段階
に必要とされる好気的条件は上記方法にしたがって与え
ることができ、ただし酸素の供給は微生物の代謝要求を
満たすのに充分とするが、さらにＲ−エナンチオマを対
応のＳエナンチオマに変換するのに充分な量とする。
上記微生物により生成されるＳ−エナンチオマは、この
種の生成物につきそれ自体公知の任意の方法にしたがっ
て回収しかつ精製することができる。
本発明の方法に使用する微生物はＲ−エナンチオマをＳ
−エナンチオマに変換しうるが、Ｓ−エナンチオマをＲ
−エナンチオマに変換しえないことが判明した。したが
って、本発明による方法を用いて、Ｒ−エナンチオマを
実質的に含有しないＳ−エナンチオマをその後の分割の
必要性なしにイ」！）ｊノ 製造することができる。これは驚異的であると共に有利
である。
さらに、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸に構造上返信したアリールプロピオン酸のＲ−エナ
ンチオマ、特に２−（４−イソブチルフェニル）プロパ
ン酸（イブプロフェン）および２−（２−フルオロ−４
−ビフェニル）プロパン酸（フリルビプロフェン）は、
本発明の方法により対応のＳ−エナンチオマに変換され
ないことが判明した。したがって、２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸のＲ−エナンチオマをＳ
−エナンチオマに変換しうるという事実は、特に驚異的
である。
〔実　施　例〕
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
使用した培地は次の通りである： 二ンー二トベ　クー゛　　ス 使用＠（ｇ／ｆｆ１） 硝酸ナトリウム　　　　　　　３．００塩化カリうム　
　　　　　　　０．５０グリセロ燐酸マグ不ンウム　　
０．５０硫酸第一鉄　　　　　　　　　０．０１硫酸カ
リウム　　　　　　　　０．３５シエークロース　　　
　　　　３０ 添加物二０．１％（Ｗ／Ｖ）の麦芽抽出物および０．１
％（Ｗ／Ｖ）　ノ酵母抽出物。ＰＨを５．５に調整。
募直温府辿（ハ豆 盪（ｇＺｌ 燐酸二水素カリウム　　　　　８゜９２燐酸水素二ナト
リウム　　　　２．８４燐酸水素二アンモニウム　　　
１．０ 硫酸アンモニウム　　　　　　０．２ 塩化カリウム　　　　　　　　０．２ クエン酸三ナトリウム　　　　０．２９４硫酸カルシウ
ム・２Ｈ□ＯＯ，００５ 硫酸マグネシウム・７Ｈ！ＯＯ，２ ＰＳ　２　Ｔ／Ｅ　　　　　　　　Ｉ　Ｏ，Ｏｄ／１且
呈Ｌエフ旦 （ＮＨａ）ｚＳＯ，−Ｆｅ５０．−６Ｈ！ＯＯ，２５ｇ
Ｚ　ｎ　Ｓ　Ｏａ　・７　Ｈｚ　Ｏ ＭｎＣ＋　・４ＨｚＯ ＣｕＳＯ４・５Ｈ−Ｏ ＣｏＣ１ｚ　・６ＨｚＯ Ｈｘ　Ｂ　Ｏｓ ＮａｚＭＯＯ４＋　　ＨｚＯ １２の蒸留水に熔解 、［且泣適廼 噛（ｇＺｇ） 硝酸アンモニウム 硫酸アンモニウム 燐酸二水素カリウム 燐酸水素二ナトリウム 硫酸カリウム 硫酸マグネノウム・７８．０ 硫酸第−銖 塩化カルシウム・２８．０ 硫酸亜鉛・７Ｈ２０ 硫酸マンガン・４１１　、０ ０．０５ｇ ０、０３　ｇ ０．０１５ｇ ０．０１５ｇ ０、００５　ｇ Ｏ，ＯＯ５５ｇ ０．０１ｇ １．２ ２．０ １．５ １．５ ０．５ ０．４ ０、１ ０、０６６ ０、０　１　０７ ０、　ＯＯ６６ 硫酸銅・５ＨｔＯＯ，００３１ 硼酸　　　　　　　　　　　　　０．０００　／１モリ
ブデン酸ナトリウム・２Ｈ，ＯＯ，００１２塩化コバル
ト−６Ｈ，ＯＯ，０００７ ニトリロ三酢酸三ナトリウム塩　０．２ｐ　Ｈ５，５に
調整。
ハ　　土立量　　　ＰＳＩＩＩ　　　　Ｈ７，ＯＫＨ！
ＰＯ４２，１ｇ＃２ （ＮＨ４）２ＨＰＯ＊　　　　　　　　　１．０　　　
ｇＺ１（ＮＨ，）、Ｈ２Ｏ，０，９ｇＺｅ ＫＣＩ　　　　　　　　　　　　　　０．２　　　ｇ／
ｅＣａＳＯ＝　・２ＨｚＯＯ，００５ｇ／ｌＭｇＳＯ４
・７Ｈ，ＯＯ，２ｇＺｌ （Ｎ　Ｈｚ）　Ｓ　Ｏ−・Ｆ　ｅ　Ｓ　Ｏ−・６　Ｈｚ
　Ｏ２，５ｍｇ／　ｌＺｎＳＯ４・７ＨｚＯＯ，５１ｇ
／ｌ ＭｎＣ１ｘ　・４Ｈ！ＯＯ，３１１８／　ｌＣｕＳ　０
４　・５Ｈｚｏ　　　　　　　　０．１５　　ｍｇ／　
ｌＣｏＣ１ｚ・６ＨｚＯＯ，１，５１１ｇ＃ＨｉＢＯｉ
　　　　　　　　　　　　０．０５　　■／ｉＮａｔＭ
ｏＯ，・２Ｈｚ０　　　　　　０．０５５■／ｌＫ１ ０．１ １１Ｉｇ／ｅ ｐ　Ｈ６，８に調整。
コルジセプス・ミリタリスＣＢ　Ｓ　２６７．８５　ヲ
ツアベックードノクス寒天スラント上に保ち、かつ使用
するためツアペック−ドックス培地に接種し、５０−の
培地を含有する２　５０　ａｌの三角フラスコにて振と
うしなから好気的条件を維持して増殖させた。
菌糸を回収しかつ上記したように最小増殖培地５０ｄ中
にて振とうおよび好気的条件を維持しながら再び培養し
た。この培養物にＲ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸（２０＋＋＋ｇ）を添加し、これをさ
らに２５゛Ｃにて４日間培養した。
培養物を５Ｎ塩酸によりｐ　Ｈ２，０まで酸性化し、か
つ混合物をジクロルメタンで抽出した。
回収した酸の量を、ＨＰＬＣ（ギルソン・イソクラチッ
ク系）により次の条件で測定した；ＵＶ検出：２５４ｎ
ｍ カラム　＝スフエリソルダ３５０　　ＤＳ２（２５０Ｘ
４．９ｍｎ＋） 移動相　；燐酸によりｐ　Ｈ３，７に調整された５０ｍ
Ｍの燐酸二水素カリウム、シ アン化メチル中３５％（ν／ｖ） 流速　　：１．５組＾１ｎ 注入　　：５μＰ 温度　　：室温 滞留時間：約３．ｉｎ＋１ｎ ｉＷ２１１化およびキラルＨＰ　Ｉ−Ｃ分析は次のよう
に行った； ナフタレンメチルアミドへの誘導化；ジクロルメタン抽
出物（３Ｉｄ）を２００μｅの沃化ブロモメチルピリジ
ニウム（ジメチルホルムアミド中５％−／　ｖ　）およ
び２００ｕｊｌ！の１−ナフタレンメチルアミンン容液
（ジクロルメタン中１０％Ｖ／ν）と反応させた。この
混合物を回動させかつ６０°Ｃにて１０分間加熱し、次
いで窒素下に乾燥すると共にイソオクタン／ジクロルメ
タン（２：　１．ｖ／ν）（３ｄ）および０．５Ｍ硫酸
（２ｄ）で抽出した。
キラルＨＰ　Ｌ　Ｃ条件： ＵＶ検出：２８０ｎｍ カラム　：ベーカー結合ＤＮＰＧ （２５０Ｘ　４．９ｍｍ） 移動相　：イソオクタン／メタノール／クロロホルム（
９０：３　：　７．ν／Ｖ）流速　　：　２　ＩＲ１／
ａ＋ｉｎ 注入　　：２０ＩＰ 温度　　二室温 滞留時間：Ｓ−エナンチオマ、約２４ｍ１ｎＲ−エリン
チオマ、約２６閘ｉｎ　。
Ｒ−エナンチオマからＳ−エナンチオマへの反転を観察
した１回収された酸は全部（７，８■、３１］％）がＳ
−型であった。
微生物にＳ−エナンチオマを供給物として用いた比較実
験は、対応のＲ−エナンチすマを蓄積しなかった。
実施例１の手順を反復したが、ただし基質として２にの
ラセミ型２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸を使用した。菌体を含む基質の培養を２４時間行
い、次いで実施例１に記載したように抽出および分析を
行って、酸生成物（１１，６ｍｇ、５８％）を得た。回
収した酸におけるＳ−エナンチオマの比率は８８％であ
ると判明した。
下記第１表により示した微生物を用いて実施例１の手順
を反復することにより、表中に示した比−ドの生成物中
のＳ−エナンチオマを得た。微生物Ｒ，ロドクラウスＮ
ＣＩ　８１２５６６を上記のＦＳＸ培地にてセンターウ
ェルから蒸気として供給されたヘプタンの上で３０°Ｃ
にて増殖させた。
Ｂ、バシアナＤＳＭ８７５を用いる場合は５０■のＷ’
ｄを使用したのに対し、残余の実験では２０ｌｌ１ｇの
基質を用いた。
Ｓ−エナンチオマから出発した比較実験は、対応のＲ−
エナンチオマを蓄積しなかった。
エキソフィアラ・ウィルファンシイ（ＣＢＳ５４７．８
８）を使用するため酵母抽出物（０，０１１１／ν％）
とグリセリン（０，５ｗ／ｖ％）とが補充された最小塩
培地（ＰＳ［ｌＩ）に接種し、かつ１００ｍ２の培地を
入れた５　００　ｔｅｌのパンフル付きフラスコにて攪
拌しなから３０’Ｃで４８時間増殖させた。
培Ｎ物を新鮮培地で２０倍希釈し、かつ３０°Ｃで２４
時間増殖させた。菌体を遠心分離により集め、かつグリ
セリンを含まない同じ培地に再懸濁させた。懸濁物の菌
体濃度はｌｄ当りｌＯ〜１５■の乾燥菌体であった。
２−の大豆油もしくは２ｒｎｌの７．５％・ンイーン８
０（登録商標）または５■の２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパンｆｉｌ　（Ｒ／ＳもしくはＲ）を自
存する培地を、１０−の懸濁物に添加した。これら混合
物を１２５１１１のパンフル付きフラスコ中で３０°Ｃ
にて下表に示す時間にわたり振とうした。
Ｐ！濁物を８５％燐酸によりＰ　Ｈ２，０に酸性化し、
次いでジクロルメタンで抽出した。
回収した酸の址を、下記するようにＨＰＬＣで測定した
。酸のエナンチオマ比を、誘導化の後にキラルＨＰＬＣ
により下記するように決定した。
これらの結果を第２表（Ｒ／Ｓ酸出発物質）および第３
表（Ｒ酸出発物質）に示す。
−メ　キシ−フ　ル　　ロピオン　の 淀」ｔ ２−の抽出物を、窒素下で６０°Ｃにて蒸発させること
により４縮した。残留物を２ｄのアセトニトリル／水（
２：　１．ｖ／ν）に溶解し、かつクロムバンクボリゴ
シル６０ＤＩＯＣＮカラム（２５０償鴫、直径４．６−
−）を用いるＨＰＬＣによりアセトニトリル１０．０３
ＭのＮａＨｚＰＯ−（３６，６４，ｖ／ｖ）（ｐＨ５゜
０）で溶出させて分析した。酸を２５４ｎｍにて分光光
度法で検出した。
を添加した後に抽出した。有機層を脱水し、かつベーカ
ーのアミノプロピル共有ＤＮＢＰＧカラム（２５０ｎｍ
、直径４．６ａｖ＋）を用いるＨＰＬＣによリイオクタ
ン／クロロホルム／メタノール（９０ニア；３．ν／Ｖ
／Ｖ）で溶出させて分析した。化合物を２８０ｎｍにて
分光光度法により検出した。
８〜１２ｄの抽出物を、６０°Ｃにおける窒素下での蒸
発によって濃縮した。乾燥残留物を２１ｄ、のジクロル
メタンに熔解し、かつジメチルホルムアミドにおける沃
化２−ブロモ−１−メチル−ピリジニウムの溶液（５０
ｉＩｇ／ｄ）　２００μＰおよびジクロルメタンにおけ
るｌ−ナフタレンメチルアミンの溶液（ｌ　ＯＯ１ｇ＃
り　　２００μｉと反応させた０反応混合物を窒素下で
６０゛ｃにて乾燥した。
残留物を２ｄのイソオクタン／ジクロルメタン（２：　
Ｉ　、ｖ／ｖ）に？８解し、かツ２　ｍｌのＩＮＨｃＩ
イブプロフェンのいずれかのエナンチオマの反転を、実
施例１に示したように増殖させた次の微生物を用いて試
験した。基質を培地５０−当りｌ１０ｌｌ１で使用した
。生成物の単離および特性化を、比較化合物としての単
一エナンチオマを用いて上記したように行った。
（以下余白） 第−二り一麦 １−」Ｌ−表 （Ｓ：Ｒ１１ ＡＴＣＣ１３１４４ ＣＢＳ２５８．８６ 第４表に示した最初の４種の微生物はフルルビプロフェ
ンのＲ−もしくはＳ−エナンチオマを反転させなかった
。Ｅ、ウィルパンシイＣＢＳ５４７．８８はＲ−エナン
チオマを反転させず、かつ１００％の回収率を与えた。
第６表 エキソフィアラ・ウィルパンシイＣＢＳ５４７．８８を
用いる（Ｒ／５）−１（６−ノドキシ−２ナフチル）プ
ロピオン酸から（Ｓ）−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸への変換なし　　　　　２４　　３
２／６８　　　７４ツイーン ０／１００ ９２±１４傘 大豆油 ０／１００ ＊実験は３反復で行った。これらの結果は、この方法に
洗剤を使用すれば特に有利であることを示している。
１−ニし一表 エキソフィアラ・ウイルパンシイＣＢＳ５４７．８８を
用いる２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸のＲ−エナンチオマの変換Ｒ−エナンチオマ　８　　
６１／３９　　　１００１６　　　０／１００　　　　
　　８０＊基質は、上記したように７．５％ツイーン−
８０（登録商標）における溶液として添加した。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）Ｒ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
    ピオン酸またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステ
    ルを、Ｒ−エナンチオマを対応のＳ−エナンチオマに変
    換しうる立体特異性の反転酵素系を有する微生物にまた
    はこの酵素系を含有する微生物の抽出物に供給すること
    を特徴とするＳ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
    プロピオン酸またはその医薬上許容しうる塩もしくはエ
    ステルの製造方法。
  2. （２）Ｒ−酸を微生物に供給する請求項１記載の方法。
  3. （３）Ｒ−酸をＳ−エナンチオマとのラセミ混合物とし
    て微生物に供給する請求項２記載の方法。
  4. （４）微生物がコルジセプス属、ビウベリア属、クラド
    スポリウム属もしくはエキソフィアラ属の真菌類である
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. （５）微生物がコルジセプス・ミリタリス、ビウベリア
    ・バシアナ、クラドスポリウム・レジナエまたはエキソ
    フィアラ・ジーンセルメイの菌種に属する請求項４記載
    の方法。
  6. （６）微生物がコルジセプス・ミリタリスＣＢＳ２６７
    ．８５、ビウベリア・バシアナＤＳＭ８７５（ＡＴＣＣ
    １３１４４）、クラドスポリウム・レジナエＣＢＳ１７
    ７．６２もしくはエキソフィアラ・ジーンセルメイＣＢ
    Ｓ２５８．８６、またはその変種もしくは突然変位種で
    ある請求項５記載の方法。
  7. （７）立体特異的反転の生成物が遊離酸の形態であり、
    これをその後に医薬上許容しうる塩もしくはエステルに
    変換する請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
JP1097707A 1988-04-21 1989-04-19 光学活性２‐アリールプロピオン酸の製造方法 Pending JPH0265785A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919029A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen spaltung von 2-arylpropionsaeure-vinylester
US5457051A (en) * 1993-03-09 1995-10-10 Sepracor, Inc. Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom
US5580783A (en) * 1994-10-12 1996-12-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Enzymatic process for the preparation of chiral α-tertiary carboxylic acid esters
US5750764A (en) * 1995-11-17 1998-05-12 Aeci Limited Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
AU2003900909A0 (en) 2003-02-27 2003-03-13 Goyen Controls Co. Pty Limited Bladder valve
CN104557521A (zh) * 2013-10-28 2015-04-29 湖南理工学院 一种采用离心萃取器多级逆流萃取分离萘普生对映体的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1215924A (en) * 1983-07-27 1986-12-30 David W. Bewick Process for producing optically active aryloxypropionic acids and derivatives thereof useful as herbicides
IT1208109B (it) * 1983-11-23 1989-06-06 Alfa Chem Ital Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici
GB8600245D0 (en) * 1986-01-07 1986-02-12 Shell Int Research Preparation of 2-arylpropionic acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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