JPH0261468B2

JPH0261468B2 -

Info

Publication number: JPH0261468B2
Application number: JP57094444A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Koichi Fujimoto; Eiji Nakayama; Sadao Ishihara; Shigeki Muramatsu; Akiko Ando; Junya Ide
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-06-02
Filing date: 1982-06-02
Publication date: 1990-12-20
Also published as: JPS58210074A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤の原料化合物として有用なチア
ゾール酢酸誘導体およびその製造法に関するもの
である。本発明で供するチアゾール酢酸誘導体は一般式 K0598 （上記式中、R¹は水素原子またはカルボキシル
基の保護基を示し、R²およびR³は水素原子また
はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる新規
なチアゾール酢酸誘導体またはその塩である。前記一般式（）中のR¹，R²およびR³につい
て更に具体的に説明すると、R¹としては水素原
子または通常よく使われるカルボキシル保護基で
あり、保護基としては炭素数１乃至６個のアルキ
ル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ターシヤリーブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、アラルキル基（例えば
ベンジル、ジフエニルメチル等）、アリール基
（例えばフエニル等）、トリ低級アルキルシリル基
（例えばトリメチルシリル、ターシヤリ−ブチル
ジメチルシリル等）などがあげられる。上記カル
ボキシル保護基には、アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ニトロ等の置換基が存
在してもよい。（例えばシアノエチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル等）これらカルボキシル保護
基は保護の目的を達する限り、この発明の要旨を
変更することなく広範な変化が可能である。さらに本化合物（）のカルボン酸塩も本発明
に含まれるが、そのような塩としては金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カ
ルシウム塩等）、有機塩（トリエチルアミン塩、
テトラブチルアンモニウム塩等）があげられる。 R²，R³としては水素原子またはアミノ基の保
護基であり、ここで保護基とは脂肪族アシル基、
芳香族若しくは複素環を有するアシル基または炭
酸アシルのようなアシル基、またはアラルキル基
のことで、例えば低級アルカノイル（例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチロイル等）、アロイル
（例えばベンゾイル、ナフトイル等）、アリールア
ルカノイル（例えばフエニルアセチル、フエニル
プロピオニル等）、複素環式カルボニル（例えば
テノイル、フロイル、ニコチノイル等）、アルコ
キシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ターシヤリーブトキシカルボ
ニル等）、アラルコキシカルボニル（例えばベン
ジルオキシカルボニル等）またはアリールオキシ
カルボニル（例えばフエノキシカルボニル等）の
ような炭酸アシル基、トリフエニルメチル基のよ
うなアラルキル基があげられる。上記アシル基は
適当な置換基を有していてもよく、そのような置
換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、メルカプト、アルキルスル
ホニル、アリールアルホニル、低級アルキル等が
あげられ、これらはさらに組合わされていてもよ
い。（例えばクロルアセチル、シアノエトキシカ
ルボニル、ｐ−トルエンスルホニルエトキシカル
ボニル等）。さらに、R¹およびR²はジアシル基ま
たは一緒になつて二塩基性酸アシル基（例えばフ
タロイル、マレオイルまたはスクシニル等）を形
成していてもよい。つぎに本発明化合物（）の製造方法につい
て、詳しく説明する。化合物（）の内、カルボ
キシル基が保護された化合物、すなわち一般式 K0599 （式中、R²およびR³は前述したものと同意義を
有し、R⁴はカルボキシル保護基を示す。）で表わ
される化合物は次の工程式により製造しうる。 K0600 K0601 （式中、R²，R³およびR⁴は前述したものと同意
義を有し、Ｙは求核性脱離基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）本工程の出発原料（）の置換基R⁴は、すで
に具体的に詳しく述べた化合物（）のR¹の説
明におけるカルボキシル保護基と同一である。化
合物（）における求核性脱離基Ｙはアニオンと
して脱離する残基のことであり、ハロゲン（例え
ばクロル、ブロム、ヨード等）、アルキルスルホ
ニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ等）、アリールスルホニ
ルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、アラルキル
スルホニルオキシ基（例えばベンジルスルホニル
オキシ等）アルカノイルオキシ基（例えばアセト
キシ、プロピオニルオキシ等）、アロイルオキシ
基（例えばベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾ
イルオキシ等）、アリールアルカノイルオキシ基
（例えばフエニルアセトキシ等）があげられる。工程Ａは化合物（）と化合物（）とを溶媒
中、塩基の存在下で反応させて行なわれる。使用
される溶媒としては例えばヘキサン、ベンゼンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２−ジ
クロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルトリアミドのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等が
あげられるが、本反応に影響を与えない溶媒であ
ればいずれも制限をうけるものではない。使用さ
れる塩基としては特に限定はないが、アルカリ若
しくはアルカリ土類、金属炭酸塩若しくは重炭酸
塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等）、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水
酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属水素化物
（例えば水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アミ
ド（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン、リチウムアミド、
ナトリウムアミド等）、アルキルリチウム（例え
ばｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム等）、有
機アミン類（例えばトリエチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５−エン、１，
５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−５−エ
ン等）、四級アンモニウムヒドロキシド類（例え
ばテトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベン
ジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド等）が
あげられる。またトリメチルシリル化アミド類
〔例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド等〕も塩基として使用できる。反応温度は特
に限定はないが、通常０乃至100℃で行われ、反
応時間は30分乃至24時間である。本反応におい
て、相間移動触媒（例えばベンジルトリエチルア
ンモニウムクロライド、テトラｎ−ブチルアンモ
ニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩等）の
存在下では、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロ
ルメタン、１，２−ジクロルエタン等）中、アル
カリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム等）の水溶液と攪
拌することによつても容易に進行する。反応終了後、本反応の目的物（）は、有機溶
媒で抽出し、水洗後、乾燥し、有機溶媒を留去す
ることにより得ることができ、さらに場合によつ
ては減圧蒸留で精製することも可能である。本発明の工程Ｂは、一般式（）で示される化
合物を溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることに
より行われる。使用される溶媒としてはヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、四
塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、酢酸エチルのようなエステル類があげられ
るが、本反応に影響を及ぼさない溶媒が望まし
い。ハロゲン化剤としては、分子状ハロゲン（例
えば塩素、臭素等）、スルフリルハライド（例え
ば塩化スルフリル等）、Ｎ−ハロゲン化アミド
（例えばＮ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロル
コハク酸イミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、１，
３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン
等）等があげられる。使用されるハロゲン化剤は
化合物（）に対して等モル量が望ましい。反応
温度はハロゲン化剤の種類にもよるが、通常０乃
至100℃で行われる。反応時間は30分乃至24時間
で行われる。反応終了後、本反応の目的物は、反
応溶液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去することに
よつて得ることができる。本発明の工程Ｃは一般式（）で示される化合
物を溶媒中、チオ尿素誘導体（）と反応させる
ことにより行われる。使用される溶媒としてはヘ
キサン、ベンゼンのような炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メ
タノールエタノールのようなアルコール類、酢
酸エチルのようなエステル類、アセトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類等があげられるが、本
反応に影響を及ぼさない溶媒が好ましい。反応温
度は０乃至100℃で行われる。反応時間は30分乃
至24時間である。反応終了後、反応混合物に炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の水溶液を
加えて中和し、本反応目的物（）が析出してい
る場合には、これを取し、析出していない場合
には、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、水
洗、乾燥、溶媒の留去により目的物を得ることが
できる。本発明は、このようにして得られる化合物
（）のカルボキシル保護基を除去して、一般式 K0602 （式中、R²およびR³は前述したものと同意義を
有する。）で表わされる化合物を製造する方法を
含む。脱保護の方法としては、有機化学でよく知
られている方法であり、例えばメチル、エチル若
しくはベンジルエステル等のアルカリ加水分解ま
たは酸加水分解、ターシヤリーブチル、ジフエニ
ルメチル若しくはｐ−メトキシベンジルエステル
等のトリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等のル
イス酸処理による脱保護、ベンジル若しくはｐ−
ニトロベンジルエステル等の接触還元による脱保
護法等があげられる。さらに本発明は、一般式 K0603 （式中、R¹は前述したものと同意義を有する。）
で表わされる化合物のアミノ基をアシル化剤また
はアルキル化剤で処理して、一般式 K0604 （式中、R¹は前述したものと同意義を有し、R⁵
は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R⁶
はアミノの保護基を示す。）で表わされる化合物
を製造する方法を含む。一般式（XI）中のR⁵お
よびR⁶は、すでに記述した一般式（）中のR²
およびR³の説明におけるアミノ基の保護基と同
一である。化合物（）を広く知られている方法
により、ギ酸−酢酸混合無水物、無水酢酸、無水
フタル酸のような酸無水物、アセチルクロライ
ド、クロルアセチルクロライド、ベンゾイルクロ
ライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルクロ
ライドのような酸ハライド、トリフエニルメチル
クロライドのようなアラルキルハライド等と反応
させて、Ｎ−保護化合物（XI）が製造される。本
反応は無溶媒または溶媒中、反応温度−20乃至
100℃、反応時間は30分乃至24時間で行われる。
使用される溶媒はヘキサン、ベンゼンのような炭
化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、１，
２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのよ
うなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル
類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルトリアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類等があげられるが、本反応に影響を与えな
い溶媒が好ましい。本反応はギ酸−酢酸混合酸無
水物、無水酢酸、クロルアセチルクロライド等の
ように塩基を加えなくても進行するが、ベンジル
オキシカルボニルクロライド、トリフエニルメチ
ルクロライド等のような試薬の使用にはピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基を
加えることにより反応が速やかに進行する。本発明化合物（）は種々の新規な抗菌作用を
有するβ−ラクタム化合物を合成するために重要
な中間体であるが、一例として経口用セフアロス
ポリン誘導体の製造例を下式に示す。 K0605 K0606 K0607 すなわち、本発明のカルボン酸化合物（XI）ま
たはその反応性誘導体を７−アミノセフアロスポ
リン誘導体（XII）と反応させ、一般式（Ｘ）を
有する化合物を製造し、これより常法に従つてア
ミノ基の保護基を除去することによつて、目的と
する経口用セフアロスポリン誘導体を得ることが
できる。次に実施例および参考例をあげて、本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれによつて
限定されるものではない。実施例１（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−
３−オキソ−酪酸メチル（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−３−オ
キソ−酪酸メチル26ｇと２−フルオロ−１−（メ
タンスルホニルオキシ）エタン26ｇと無水炭酸カ
リウム45ｇとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
200ml中、室温で２時間、50℃で３時間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル
層を分離し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残留物を減圧蒸留して目的
化合物27.1ｇを得た。沸点：82℃（１mmHg）。 NMR（CDCl₃）δ：2.38（3H，ｓ，CO−CH₃），
3.85（3H，ｓ，OCH₃），4.24（2H，ｓ）と4.6
〜5.1（2H，ｍ，OCH₂CH₂F）実施例２（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−
３−オキソ−酪酸メチル（Ｚ）−２−（２−ヒドロキシイミノ）−３−オ
キソ−酪酸メチル5.7ｇと１−ブロモ−２−フル
オロエタン５ｇと無水炭酸カリウム７ｇとをＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド20ml中、室温で８時間
攪拌する。反応混合物を実施例１と同様に処理し
て沸点82℃（１mmHg）目的化合物4.0ｇを得た。
この化合物の物理定数は実施例１で得た化合物と
全く一致した。実施例３４−ブロモ−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキ
シイミノ）−３−オキソ−酪酸メチル（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−
３−オキソ−酪酸メチル９ｇのジクロルメタン50
ml溶液に沸騰還流しながら、臭素2.41mlのジクロ
ルメタン５ml溶液の少量を加え、約20分攪拌して
いるとき急速に反応が開始し臭素の色が消失する
ので、さらに臭素溶液を全量滴加する。滴加後１
時間還流した後、冷却し、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を留去して、液状の目的化
合物12.6ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ：3.87（3H，ｓ，OCH₃），
4.32（2H，ｓ，BrCH₂CO），4.15〜5.2（4H，
ｍ，FCH₂CH₂O）実施例４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メ
チルチオ尿素4.3ｇと無水酪酸ナトリウム５ｇの水
40ml懸濁液に氷冷下、４−ブロモ−（Ｚ）−２−
（２−フルオロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸
メチル12.6ｇのメタノール30ml溶液を加え、室温
で２時間攪拌する。反応混合物は一度溶液状態と
なり、再び結晶が析出する。反応混合物に氷冷
下、炭酸水素カリウム７ｇの水70ml溶液を少しず
つ加えたあと、さらに30分攪拌した後、析出する
結晶を取、水洗、ジイソプロピルエーテルで洗
浄して、目的化合物8.7ｇを得た。融点180〜182℃ NMR（CDSO−d₆）δ：3.80（3H，ｓ，
OCH₃），4.1〜5.0（4H，ｍ，FCH₂CH₂O），
6.90（1H，ｓ，チアゾール環プロトン），7.22
（2H，br.s，NH₂）実施例５２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチ
ル20ｇを水酸化ナトリウム4.8ｇの水50ml、メタ
ノール100ml溶液に加え、室温で20時間攪拌する。
メタノールを留去し、残留の水液液に濃塩酸およ
び3N塩酸を加えてPH2.9に調整する。この溶液を
約50mlまで減圧濃縮すると淡茶色の結晶性粉末
3.4ｇが析出する。粉末を取した母液を冷蔵庫
中に一夜放置すると、淡黄色の結晶として目的物
が析出する。取し、冷水、アセトンで洗浄し
て、目的化合物13.7ｇを得た。融点152〜154℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ：3.9〜5.1（4H，ｍ，
FCH₂CH₂O），6.81（1H，ｓ，チアゾール環
プロトン）、7.16（3H，br.s，NH₃）実施例６２−（２−クロルアセトアミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）酢酸メチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸メチ
ル3.0ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10ml溶
液に氷塩浴で冷却下、クロルアセチルクロリド
1.1mlを−５〜３℃で加える。混合物を室温で１
時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分離する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
と、目的物が結晶として得られる。これをジエチ
ルエーテルを用いて取して目的化合物3.5ｇを
得た。融点131℃ NMR（CDCl₃）δ：3.85（3H，ｓ，OCH₃），
4.34（2H，ｓ，ClCH₂CO），4.1〜5.2（4H，
ｍ，FCH₂CH₂O），7.61（1H，ｓ，チアゾー
ル環プロトン）実施例７２−（２−クロルアセトアミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）酢酸２−（２−クロルアセトアミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミ
ノ）酢酸メチル2.0ｇを水酸化カリウム2.0ｇの水
20mlとエタノール20ml溶液に氷冷下加え、つぎに
室温で２時間攪拌する。酢酸エチル、水を加え、
水層を分離する。水層に酢酸エチルを加えてお
き、濃塩酸を加えてPH２にして、酢酸エチル層を
分離する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、結晶として目的物を得る。ジエチルエ
ーテルを用いて取して、目的化合物1.84ｇを得
た。融点150℃で着色し、166℃で発泡分解。 NMR（DMSO−d₆）δ：4.38（2H，ｓ，
ClCH₂CO），4.0〜5.1（4H，ｍ，
FCH₂CH₂O），7.54（1H，ｓ，チアゾール環
プロトン）実施例８２−（２−ホルムアミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）
酢酸無水酢酸11mlと98〜100％ギ酸4.5mlの混合物を
40℃、１時間攪拌した後、氷冷し、これに２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸6.9ｇを加
え、室温で４時間攪拌する。反応混合物は約１時
間後にほゞ均一な溶液となり、つぎに目的物が結
晶として析出してくる。ジエチルエーテル７mlを
加え、１時間攪拌後、結晶を取し、ジエチルエ
ーテルでよく洗浄する。結晶を再度ジエチルエー
テル中で懸濁し、攪拌後、取して、目的化合物
5.2ｇを得た。融点158℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ：4.0〜5.2（4H，ｍ，
FCH₂CH₂O），7.56（1H，ｓ，チアゾール環
プロトン）、8.55（1H，ｓ，NH），12.45
（1H，br.s，HCO）参考例１ (A)ピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−クロ
ルアセトアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（２−フルオロエトキシイミノ）アセト
アミノ〕−３−メトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレートＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.30mlとオキシ
塩化リン0.35ml混合物を40℃、１時間攪拌後、減
圧下（５mmHg）30分間放置する。これに酢酸エ
チル５ml加え、さらに２−（２−クロルアセトア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フ
ルオロエトキシイミノ）酢酸1.17ｇ加え、室温で
５分間攪拌して均一な溶媒とする。この溶液をピ
パロイルオキシメチル７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートの
ｐ−トルエンスルホン酸塩2.0ｇとＮ，Ｎ−ジエ
チルアニリン2.1mlのジクロルメタン15ml溶液に
−10℃で加える。混合物を30分間−５〜−10℃で
攪拌後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル層を
分離する。酢酸エチル層を硫酸水素カリウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残留物をクロロホルム−酢酸エチル１：１を溶媒
系とするシリカゲル・カラムクロマトに付して、
粉末状の目的物1.63ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ：1.22（9H，ｓ，ｔ−ブチ
ル），3.29（3H，ｓ，OCH₃），3.52（2H，br.
s，２位H₂），4.2〜4.3（6H，ｍ，３位CH₂，
ClCH₂CO，FCH₂CH₂Oの内の２個分），4.5
〜5.05（2H，ｍ，FCH₂CH₂Oの内の２個分）、
5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）5.80（2H，
ｓ，エステルCH₂），5.82（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５，8.5Hz，７位Ｈ），7.24（1H，ｓ，チア
ゾール環プロトン），7.64（1H，ｄ，Ｊ＝8.5
Hz，７位NH） (B)ピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミノ〕−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−クロル
アセトアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミノ〕
−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート1.53ｇとＮ，N′−ジ−ｎ−ブチルチ
オ尿素886mgのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10
ml溶液を40℃、８時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をクロロホルム−メタノール20：
１を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトに
付して、粉末状の目的化合物を得た。 NMR（CDCl₃）δ：1.23（9H，ｓ，ｔ−ブチ
ル），3.31（3H，ｓ，OCH₃），3.55（2H，ｓ，
２位CH₂），4.22（2H，ｓ，

【式】），4.29（2H，ｓ，OCH₂ −），4.5〜4.8（1H，ｍ，

【式】）、4.9〜5.2 （1H，ｍ，

【式】），5.02（1H，ｄ，６位のＨ，Ｊ＝5.8Hz），5.83（2H，ｓ，−
COOCH₂OCO−），5.72（2H，br.s，NH₂），
5.92（1H，ｑ，７位のＨ，Ｊ＝5.8，10Hz）
6.79（1H，ｓ，チアゾールのＨ），7.58（1H，
ｄ，CONH，Ｊ＝10Hz）参考例２ (A)ピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−ホル
ムアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミノ〕
−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート２−（２−ホルムアミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢
酸418mgとピバロイルオキシメチル７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレートのｐ−トルエンスルホン酸塩848mgと
を参考例１(A)と同様の方法により反応させて、粉
末状の表題化合物870mgを得た。 NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ：1.22（9H，
ｓ，ｔ−ブチル），3.29（3H，ｓ，OCH₃），
3.54（2H，br.s，２位H₂），4.22（2H，ｓ，３
位CH₂），4.1〜5.05（4H，ｍ，FCH₂CH₂O），
5.06（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ），5.80
（2H，ｓ，エステルCH₂），5.82（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５，8.5Hz，７位Ｈ），7.30（1H，ｓ，
チアゾール環プロトン）、8.41（1H，ｄ，ア
ミドNH），9.41（1H，brd，Ｊ＝8.5Hz，７位
NH），12.31（1H，brs，HCO） (B)ピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−フ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミノ〕−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートピバロイルオキシメチル７−〔２−（２−ホルム
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−
フルオロエトキシイミノ）アセトアミノ〕−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート0.82ｇのメタノール15ml懸濁液に濃塩酸
0.5mlを加え、室温、1.5時間攪拌する。反応液に
酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和する。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粉末状の目
的化合物0.8ｇを得た。そのNMRスペクトルは参
考例１で得られた数値と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 K0588 （式中、R¹は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示し、R²およびR³は水素原子またはア
ミノ基の保護基を示す。）で表わされるチアゾー
ル酢酸誘導体またはその塩。２一般式 K0589 （式中、R⁴はカルボキシル基の保護基を示す。）
で表わされる化合物を一般式 FCH₂CH₂Y （式中、Ｙは求核性脱離基を示す。）で表わされ
るフツ素化合物と反応させて、一般式 K0590 （式中、R⁴は前述したものと同意義を有する。）
を有する化合物とし、この化合物をハロゲン化剤
で処理して、一般式 K0591 （式中、R⁴は前述したものと同意義を有し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。）を有する化合物とし、
この化合物を一般式 K0592 （式中、R²およびR³は水素原子またはアミノ基
の保護基を示す。）を有するチオ尿素誘導体と反
応させることを特徴とする一般式 K0593 （式中、R²，R³およびR⁴は前述したものと同意
義を有する。）を有するチアゾール酢酸誘導体の
製造法。３一般式 K0594 （式中、R⁴はカルボキシル基の保護基を示し、
R²およびR³は水素原子またはアミノ基の保護基
を示す。）で表わされる化合物をカルボキシル基
の保護基の除去反応に付することを特徴とする一
般式 K0595 （式中、R²およびR³は前述したものと同意義を
有する。）を有するチアゾール酢酸誘導体の製造
法。４一般式 K0596 （式中、R¹は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示す。）で表わされる化合物をアシル化
剤またはアルキル化剤と反応させることを特徴と
する一般式 K0597 （式中、R¹は前述したものと同意義を有し、R⁵
は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R⁶
はアミノ基の保護基を示す。）で表わされるチア
ゾール酢酸誘導体の製造法。