JPH02248A - 安息香酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２．４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシ
−４−ジメチルアミノ）ベンジルピリミジン〔アジドブ
リム（ａｄｉｔｏｐｒｉｍ）　］の製造中間体として興
味のある４−（ジメチルアミノ）−３．５−ジメトキシ
安息香酸メチルの新規な製造方法に関する。

アジドブリムの経済的利用、特に獣医薬の分野における
経済的利用に関して、例えば西独特許明細書環２．４４
３．６８２号に記載されているような既知の製造方法を
使用しなければならなかった従来においては該化合物の
高い製造費が障害となっていた。

本発明の方法によれば、アジドグリムは既知の製造方法
で可能であったコストよりも実質的に経済的コストで製
造が可能となる。この結果は、ｐ−アミノ安息香酸を臭
素化して４−アミノ−３゜５−ジブロモ安息香酸とし、
これを４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸に変え
、しかる後メチル化して４−（ジメチルアミノ）−３，
５−ジメトキシ安息香酸メチルにするという方法の開発
によって達成される。最後に述べた化合物は、それ自体
既知の方法でアジドブリムに転換可能である４−（ジメ
チルアミノ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドに
還元することができる。この反応順序において、４−ア
ミノ−３，５−ジブロモ安息香酸の転換及び４−アミン
基のメチル化は、通常の方法を使用する場合にくらべ、
収率が不満足であるか、または望ましくない副生成物が
多量に生成するという点においては難点を有する。

今回、４−アミノ−３，５−ジブロモ安息香酸をＣｕ　
２０及びジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ドの存在下でナトリウムメチレートのようなアルカリメ
チレートと反応させる場合には、メトキシ基による臭素
原子の置換が驚くべき好収率で進行することが見い出さ
れた。さらに、かくして得られる４−アミノ−３，５−
ジメトキシ安息香酸のアルカリ炭酸塩又はアルカリ炭酸
水素塩、例えば炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウムのよ
うな塩基の存在下での硫酸ジメチルによるメチル化が、
低級脂肪族又は、脂環式ケトンを溶媒として使用した場
合に、驚くべき高収率で進行することが見い出された。

従って、４−（ジメチルアミノ）−３，５−ジメトキシ
安息香酸メチルを製造する本発明による方法は、４−ア
ミノ−３，５−ジブロモ安息香酸をＣｕ　２０及びジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの存在下に
アルカリメチレートと反応させて、４−アミノ−３，５
−ジメトキシ安息香酸を生成せしめ、これを低級脂肪族
又は脂環式ケトン中にて塩基の存在下に加熱しながら硫
酸ジメチルでメチル化することを特徴とするものである
。

最初のプロセスステップでは、出発物質である４−アミ
ノ−３，５−ジブロモ安息香酸を基準にして約等モル量
のＣｕ　２Ｏを使用する。アルカリメチレートとしては
、メタノール中のナトリウムメチレートを大過剰で、例
えば出発物質を基準にして１０倍モルまでの過剰で使用
するのが有利である。さらに、ジメチルホルムアミド又
はジメチルアセトアミドは大過剰で、例えば出発物質を
基準にして約１０〜２０倍モル量で加える。ジメチルホ
ルムアミド及びジメチルアセトアミドはアシル化剤とし
て作用し中間的に形成されるＮ−ホルミル又はＮ−アセ
チル基は、反応混合物を処理する過程で塩基性媒体中で
開裂する＠反応は加熱しながら実施される。好都合には
、加熱は反応混合物の沸点までで行なわれ、溶媒の大部
分は大気圧で留去される。処理のため、残留物をアルカ
リ、例えば水酸化ナトリウム溶液と共に加熱し、ろ過し
、ろ液を酸性（ｐＨ５〜６）にし、生成物をろ過又は適
当な溶媒での抽出により単離し、洗浄し、乾燥する。

第２のプロセスステップにおいて、４−アミノ−３，５
−ジメトキシ安息香酸を塩基、好ましくは炭酸カリウム
の存在下に硫酸ジメチルでメチル化する。メチル化剤は
、おおよそ化学量論的量で使用するのが有利である。ア
セトン、エチルメチルケトン、イソプロピルメチルケト
ン、イソブチルメチルケトン及びシクロヘキサノンが、
本ステップにおいて溶媒として使用される低級脂肪族又
は脂環式ケトンの具体例である。アセトン及びエチルメ
チルケトンが好適である。反応温度は約５０〜７０°Ｃ
が有利である。反応混合物は通常の方法、例えば抽出に
よって処理することができる。

次の実施例によって本発明をさらに説明する。

実施例１ ２５８ｇの酸化銅（１）及び１６７０ｍＱのナトリウム
メチレート溶液（３０％メタノール溶液）を、撹拌し且
つアルゴンを通じながら１５分間煮沸還流（８８〜９３
°Ｃ）した。この温度で５３１９の３．５−ジブロモ−
４−アミノ安息香酸、１６７０ｍＱのナトリウムメチレ
ート溶液（３０％メタノール溶液）及び２７０Ｏｎ＋Ｑ
のジメチルホルムアミド（モレキュラシーブで乾燥した
）からなる溶液を、同時に蒸留しながら滴下して加えた
。次に、溶媒をさらに蒸留して除いた。合計で２２００
ｍ１２を留去した。生じた赤色の懸濁液をさらに４５分
間１１３〜１１４℃で撹拌し、しかる後、１３００＋＋
＋１２のジメチルホルムアミドを水流真空（ｗａｔｅｒ
−ｊｅｔ　ｖａｃｕｍｅ）で留去した。４Ｎの水酸化ナ
トリウム水溶液７５００ｍｆｆ１を生じｔ；赤色の残留
物に加え、懸濁液を約１００°Ｃで３０分間撹拌した。

それによって、再度８００ｍｆｆを留去した。熱い懸濁
液を内部ガラス吸引フィルター上で吸引ろ過し、残留物
を１８００ｍ１２の熱水中に３回懸濁させ、毎回ろ過し
た。その溶液を５℃に冷却し・撹拌しなから２０００ｍ
ａの酢酸でｐＨ５に調整した・生じた褐色の懸濁液を吸
引ろ過し、残留物を１０１００Ｏの氷水で洗浄した。残
留物を水流真空中で６０°Ｃにて乾燥した。かくして得
られた粗生成物を３２００ｍａのメタノールと共に煮沸
し、褐色ノ懸濁液を吸引ろ過して、ろ液を蒸発乾固した
。３１３９）（８８％）の４−アミノ−３，５−ジメト
キシ安息香酸を得た。

実施例２ １００９の４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸及
び２２３９の炭酸カリウムを撹拌しながら２０１１？の
エチルメチルケトン中で、７０℃に加熱し、１５．２ｍ
１１の硫酸ジメチルで処理した。

反応混合物を還流温度（〜８０℃）に加熱し、この温度
で１時間撹拌した。しかる後、ｌ〇−の酢酸を加え、反
応混合物を〜８０°Ｃでさらに３０分間撹拌し、５０℃
に冷却し、ろ過し、残留物を２００ｍ＜２のエチルメチ
ルケトン（５０℃）で洗浄し、−緒にしたろ液を蒸発さ
せた。１１７ｇの粗生成物が得られ、１０９の木炭を加
えて６〜７倍量のメタノール／水（１：１）溶液から結
晶化し、９５〜１００ｇ　（７９〜８４％）の４−ジメ
チルアミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸、融点６５〜
６９℃を得た。

実施例３ １０ｇの４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸及び
２４．５９の炭酸カリウムを６５ｍｇのアセトン中で５
０℃に加熱し、１７ＩＩＩａの硫酸ジメチルで処理した
。反応混合物をこの温度で５時間撹拌し、３０℃に冷却
し、５０＋ｎＱの水、次いで８０ｍｇの１０％塩酸で処
理した。反応混合物を各々１００ｍｇの酢酸イソプロピ
ルで、３回抽出した。水相に、４ｍＱの２８％水酸化ナ
トリウム溶液を加えてｐＨ９に調整し、各々１００ｍ１
２の酢酸イソプロピルで３回抽出した。有機相を各々１
００ｍｆｆの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。粗生成物（１４９）を１５０ｍＱのヘキ
サンから再結晶して、８．８９　　（７３％）の４−ジ
メチルアミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチルエス
テル、ｍ、ｐ、７２．５〜７４℃を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−アミノ−３，５−ジブロモ安息香酸をＣｕ＿２
   Ｏ及びジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド
   の存在下にアルカリメチレートと反応させて４−アミノ
   −３，５−ジメトキシ安息香酸を生成せしめ、これを、
   低級脂肪族又は脂環式ケトン中にて塩基の存在下に加熱
   しながら硫酸ジメチルでメチル化することを特徴とする
   ４−（ジメチルアミノ）−３，５−ジメトキシ安息香酸
   メチルの製造方法。 ２、メチル化をアセトン又はエチルメチルケトン中で行
   うことを特徴とする請求項１記載の方法。