JPH02152921A

JPH02152921A - 経皮吸収外用製剤

Info

Publication number: JPH02152921A
Application number: JP63304451A
Authority: JP
Inventors: Yasunori Morimoto; 雍憲森本; Kenji Sugibayashi; 堅次杉林; Misao Miyamoto; 操宮本; Kamiyoshi Yugawa; 湯川　上営
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-12-01
Filing date: 1988-12-01
Publication date: 1990-06-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロー
ルまたは酒石酸メトプロロールを含む経皮吸収外用製剤
に関する。

〔従来の技術〕

塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロール、酒石
酸メトプロロール等はβ−遮断作用を有する薬物で、狭
心症、不整脈等の予防および治療に用いられている。一
般に本薬物は経口投与されるが、肝臓において初回通過
効果を受けやすく個人により最高血中濃度に大きなばら
つきがあったり、また食事等の要因により血中濃度が変
動しやすい、比較的薬効の持続時間が短い等の欠点があ
った。

本発明者らは、上記欠点を改善する目的で、経口投与に
代わり、経皮投与する方法に関して検討を行なった。薬
物を経皮吸収させることの利点として、薬効の持続化が
比較的容易であること、薬物の体内濃度の調節が比較的
容易であること、皮膚組繊から血流に入るため肝臓での
初回通過代謝を受けないこと、薬物投与を中断したい時
には何時でも中断できる等の点を挙げることができる。

然しなから、本来正常な皮膚は、異物の体内への侵入を
防ぐバリヤーの役割を果しており、皮膚から薬理効果を
発現するに十分な量の薬物を吸収させることには限界が
あった。このため薬物の吸収を高める種々な方法が検討
されてきている。

特開昭５７−８１４０８に記載の方法は薬理学的活性成
分、エタノールまたは２−プロパツールと浸透性増強担
体を含む局所用組成物に関する。浸透性増強担体は（ｉ
）ジオール化合物と（ｉｉ）エステル又はアシル化物か
ら成る二成分系である。

特開昭６０−６９０１５には、ある特定のアルコールと
ジメチルスルホキシドを必須成分とする外用製剤が開示
されている。その実施例においては、ある特定のアルコ
ールとジメチルスルホキシドの併用により、塩酸プロプ
ラノロールの高水準の経皮吸収性が得られたことが述べ
られている。

特開昭６１−２４５１７にはテープ基材、粘着剤、経皮
吸収促進剤、プロプラノロールおよび／またはピンドロ
ールからなる循ｌｆｉ器疾患用貼布治療製剤が開示され
ており、経皮吸収促進剤としてはイソプロピルミリステ
ートまたはイソプロパルラル−トを用いることが示され
ている。

特開昭６０−１９９８３４はＮ−エトキシカルボニル−
３−モルホリノシドノンイミン（−船名モルシドミン）
を含有する経皮吸収外用製剤に関する。その「発明の詳
細な説明」において薬物を経皮吸収させるには各薬物に
固有の吸収促進剤を探さねばならないと述べたうえで、
モルシドミンに対する有効な経皮吸収促進剤として、特
定の脂肪族モノカルボン酸、脂肪族１価アルコール、脂
肪族モノアミド、脂肪族モノアミンを挙げている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレ
ノロール、または酒石酸メトプロロールの経皮吸収性が
高められた経皮吸収外用製剤を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノ
ロールまたは酒石酸メトプロロールの経皮吸収を高める
方法を鋭意研究した結果、（１）ある特定の高級アルコ
ールまたは高級脂肪酸と（２）エタノール、イソプロパ
ツール、水から選ばれる溶媒とを併用することにより、
これら薬物の経皮吸収を著しく高めうろことを見い出し
本発明を完成しすなわち本発明は■塩酸プロプラノロー
ル、塩酸オクスプレノロールまたは酒石酸メトプロロー
ルから選ばれた一種の薬物、 ■ある特定の高級アルコールとある特定の高級脂肪酸か
ら選ばれた１種または２種以上の混合物および■エタノ
ール、イソプロパツールと水から選ばれた１種または２
種以上の混合物を必須成分として含有してなる経皮吸収
外用製剤である。

本発明における高級アルコールとは、一般式Ｒ，Ｏ１［
（式中りはＣ１゜〜Ｃ２゜の飽和のまたはα位以外の炭
素原子に二重結合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味す
る。）により表わされる高級アルコールである。好まし
い例として、デシルアルコール、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリル
アルコール、２−ヘプチルウンデカノール、２−オクチ
ルドデカノール、オレイルアルコール、リルイルアルコ
ール、リルニルアルコール等を挙げることができる。よ
り好ましい例としては、ラウリルアルコール、２−ヘキ
シルデカノール、２−ヘプチルウンデカノール、２−オ
クチルドデカノール、オレイルアルコール等を挙げるこ
とができる。

本発明における高級脂肪酸とは、一般式Ｒ２Ｃ００Ｈ（
式中Ｒ２はＣ，〜Ｃ１７の飽和のまたはα位以外の炭素
原子に二重結合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味する
。）により表わされる高級脂肪酸である。

好ましい例としては、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン
酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン
酸等を挙げることができる。

より好ましい例としては、イソステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸等を挙げることができる。

塩１プロプラノロール、塩酸オクスプレノロール、酒石
酸メトプロロールのエタノール、イソプロパツール、水
の溶液または懸濁液からの皮膚吸収性は低い。また例え
ば、これら薬物のオレイン酸懸濁液、あるいはオレイル
アルコール懸濁液からの皮膚吸収性も低い。しかしなが
ら、上述した高級アルコールまたは高級脂肪酸とエタノ
ール、イソプロパツール、または水とを併用した系から
の薬物の皮膚吸収性は高く、その吸収量は薬理効果を発
揮するのに十分な量である。

溶媒として水を用いた場合、高級アルコールまたは高級
脂肪酸は水と混和しないが、このような場合には界面活
性剤等を添加することにより高級アルコールまたは高級
脂肪酸を水中に均一に分散させることができる。また溶
媒として水とエタノールまたはインプロパツールの混合
系の場合、これら溶媒のある適切な混合割合においては
、高級アルコールまたは高級脂肪酸は均一溶解するが、
高級アルコールまたは高級脂肪酸が混和しないような溶
媒の混合割合においては、界面活性剤等を添加すること
により高級アルコールまたは高級脂肪酸を溶媒中に均一
分散させることができる。

製剤中の■塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロ
ールまたは酒石酸メトプロロール、■高級アルコール、
高級脂肪酸等■エタノール、イソプロパツール、水等の
好ましい含有量は、■が０゜０５〜２０御ｔ％、■がｌ
〜２５誓ｔ％、■が１０〜９８ｗｔ％である。さらに好
ましい含有量は■が０゜１〜１０御ｔ％、■が３〜２０
−ｔ％１、■が３０〜９５ｗｔ％である。本発明に係る
外用製剤は、そのままあるいは製薬上許容される添加剤
などを配合して軟膏、硬膏、ゲル剤、貼付剤、テープ剤
などの外用製剤として皮膚に適用される。例えばカルボ
キシビニルポリマー等の水溶性高分子、カオリン等の賦
型剤、グリセリン等の保湿剤、その他乳化剤、界面活性
剤、酸化防止剤等を添加して経皮吸収外用製剤を得るこ
とができる。

〔実施例〕

以下実験例、実施例などによって本発明を説明するが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実験例実験はヘアレスラット（オス、体重１５０ｇ、埼玉実験
動物Ｑ１より入手）の腹部皮膚を摘出し、これを褐色フ
ランツ型セルに設置して行なった。

セルのレシーバ−側に生理食塩水を満たし、摘出皮膚の
真皮側が生理食塩水と接するように設置した。セル温度
を３７°Ｃに保ち、角質層側に一定量のサンプルを適用
した後、一定時間ごとに真皮側の生理食塩水０．５ｍｆ
をサンプリングして皮膚を透過した薬物量を測定した。

なお、セルの面積は３、８　ｃ＋ａであり、レシーバ−
側の容積は２０ｍｆｆ１である。またレシーバ−側は生
理食塩水をサンプリング後、新たに生理食塩水を加えて
常に皮膚の真皮側と生理食塩水とが接するように保った
。

実施例１〜９表１に示した組成にて薬物溶液または懸濁液を作製した
。この溶液′または懸濁液１００μｌを摘出皮膚の角質
層側に塗布し、薬物の皮膚透過性を測定した。実施例６
〜９では懸濁液であったので、十分に撹拌しながら１０
０μ！を採取して皮膚に塗布した。表１には８時間後の
薬物の累積透過量を示したが、透過量は非常に大きかっ
た。

比較例１〜７表２に示した組成にて薬物溶液または懸濁液を作製し、
実施例と同様にして薬物の皮膚透過性を測定した。表２
には８時間後の薬物の累積透過量を示したが、実施例と
比べて薬物透過１は少なかった。　　　　　　　　　　
　（以下、余白）実施例１０塩酸オクスプレノロール３ｇ、ポリアクリル酸ソータ（
昭和電工型、ビスコメートＮＰ−６００（商品名））５
ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学型
、メトローズ６５Ｓ１（−５０（商品名））Ｉｇ、オレ
イルアルコール６ｇ。

グリセリン１０ｇをパワーホモジナイザー（日本精機製
作断裂）にとり、　５０００ｒｐｍで５分間撹拌した。

次にカルボキシビニルポリマー（和光純薬製、ハイビス
ワコー　１０３　（商品名））の５％水溶液４０ｇを力
■えて１１０００ｒｐで１０分間撹拌後、水３５ｇを加
えて３０００ｒｐｍで３０分間撹拌してゲル剤を作製し
た。このゲル１００μ２を摘出皮膚の角質層側に塗布し
て、薬物の皮膚透過性を測定した。８時間後の薬物の累
積透過量は２２０μｇ／ｃイであった。

〔効　果〕

上述の組成■高級アルコールと高級脂肪酸から選ばれた
１種または２種以上の混合物と、■エタノール、イソプ
ロパツールと水から選ばれた１種または２種以上の混合
物とを併用することによって塩酸プロプラノロール、塩
酸オクスプレノロールまたは酒石酸メトプロロールの経
皮吸収性を顕著に高めた経皮吸収外用製剤が得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の［１］、［２］および［３］の組成物を含
有することを特徴とする経皮吸収外用製剤［１］塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロール
または酒石酸メトプロロール［２］一般式Ｒ＿１ＯＨ（式中Ｒ＿１はＣ＿１＿０〜Ｃ
＿２＿０の飽和のまたはα位以外の炭素原子に二重結合
を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味する。）により表わ
される高級アルコールと一般式Ｒ＿２ＣＯＯＨ（式中Ｒ
＿２はＣ＿９〜Ｃ＿１＿７の飽和のまたはα位以外の炭
素原子に二重結合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味す
る。）により表わされる高級脂肪酸から選ばれた１種ま
たは２種以上の混合物［３］エタノール、イソプロパノールと水から選ばれた
１種または２種以上の混合物。
（２）高級アルコールがラウリルアルコール、２−ヘキ
シルデカノール、２−ヘプチルウンデカノール、２−オ
クチルドデカノールまたはオレイルアルコールであり、
高級脂肪酸がイソステアリン酸、オレイン酸またはリノ
ール酸である請求項（１）に記載の経皮吸収外用製剤。