JPH08175986A - 経皮活性を示す５−アミノレブリン酸含有薬学組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経皮活性を示す５−アミノレブリン酸含有薬
学組成物。 【解決手段】 本発明は、５−アミノレブリン酸または
それの誘導体を含んでいて約１．８から約４．５のｐＨ
を示す、癌の治療で用いるための使用準備が出来ている
貯蔵安定性を示す組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、癌を治療するに適した、光毒
活性を示す化合物を含む経皮活性薬学組成物に関する。
より詳細には、本発明は、５−アミノレブリン酸または
それの光毒活性誘導体を含む薬学組成物、上記組成物の
製造方法および上記組成物の使用方法に関する。本発明
の組成物は、皮膚への局所塗布で患者に対して医学的受
容性があると共に物理的および化学的貯蔵安定性を示
す。

【０００２】

【従来技術】Ｈ．ＡｕｌｅｒおよびＧ．Ｓａｎｚｅｒの
調査（「ヒトおよび動物の腫瘍でポルフィリンが果す役
割に関する研究」（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒ
ｏｌｅ ｏｆ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ
ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｔｕｍｏｒｓ）、Ｚ．Ｋｒｅ
ｂｓｆｏｒｓｃｈ．５３、６５−６８（１９４２））か
ら、腫瘍性組織が特によくヘマトポルフィリンを吸収す
ることが知られるようになってきた。Ｒ．Ｌ．Ｌｉｐｓ
ｏｎ他（Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｏｃ．ＩＸ．Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｇｒ．１９６６、３９３）
は、放射線および光を用いた腫瘍細胞破壊でヘマトポル
フィリン誘導体を用いることを記述している。数多くの
著者が上記腫瘍細胞に対してヘマトポルフィリンと光が
示す破壊作用を立証した。Ｎ．Ｉ．Ｂｅｒｌｉｎ他の調
査（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．６４（１９５６）、８０−１
００から、ヒトの代謝作用で５−アミノレブリン酸がポ
ルフィリンに変化することが知られるようになってき
た。

【０００３】長年に渡ってこれらの発見が腫瘍患者を治
療する基礎として役立っており、それによって、その活
性を示す化合物が注射に加えて経口投与されてきた。し
かしながら、この２種の全身投与は、体がその体全体内
でそのアミノレブリン酸（「ＡＬＡ」）を光感受性ポル
フィリン誘導体に変化させると言った欠点を有してい
る。これによってその患者は光感受性を示すようにな
り、そのことから、その患者の皮膚全体を光照射から保
護する必要がある。この光感受性は２週間から４カ月に
渡って継続する可能性があり、その期間の間、全ての太
陽光からその患者を保護する必要がある。従って、その
活性化合物が代謝作用を受けて光感受性を示さない物質
に完全に変化するまで、通常、その患者を暗室に入れた
ままにする。従って、このような治療はその患者にとっ
て極めて不都合である。本技術分野では広範な努力が成
されたにも拘らず、上記問題に対する満足される解決法
は今まで入手不可能であった。

【０００４】ＷＯ ９１／０１７２７およびＫｅｎｎｅ
ｄｙ他の出版物であるＪ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏ
ｔｏｂｉｏｌ．、Ｂ：Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９０：１４
３−１４８の中で、その著者らは、Ｇｌａｘａｌ Ｂａ
ｓｅの中にＡＬＡを２０％溶解させた局所塗布剤として
その活性化合物を暴露の３から６時間前にその治療すべ
き組織に加えることを提案した。これの調合は、各塗布
および使用前に新しく行われた。

【０００５】Ｒ．Ｍ．Ｓｚｅｉｍｉｅｓ他（Ｐｈｏｔｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ、５９巻、７３−７６頁（１９９４））は、基底細胞
癌を光力学的に治療するための、浸透効力を示す局所塗
布５−ＡＬＡを記述している。プロピレングリコールの
中にＡＬＡを１０％および高分散ＳｉＯ₂を１０％入れ
た組成物の調合は、使用前に新しく行われた。このプロ
ピレングリコールは溶媒として用いられており、そして
その組成物の粘度を高める目的で高分散ＳｉＯ₂が用い
られた。しかしながら、その組成物は許容され得る浸透
率を示さなかった。腫瘍領域内で蛍光が均一に検出され
るには１２時間に及ぶ取り込み時間を要した。

【０００６】Ｓｖａｎｂｅｒｇ他「局所的δ−アミノレ
ブリン酸感作とレーザー照射を用いた皮膚非メラノーマ
悪性腫瘍の光力学治療」（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ
ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｎｏｎ−ｍｅｌａｎｏｍａ ｍ
ａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋ
ｉｎ ｕｓｉｎｇ ｔｏｐｉｃａｌ δ−ａｍｉｎｏｌ
ｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ ｌａｓｅｒ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏ
ｎ）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｄｅｒｍ．（１９９４）１
３０、７４３−７５１頁にはＡＬＡ含有クリームが記述
されており、これの調合は塗布前に新しく行われた。我
々はこの調合物のｐＨは１．４から１．７であることを
確認した。

【０００７】また、この活性化合物は皮膚層の中に深く
浸透しないことから、単なる局所投与で新生物を治療す
ることができるのは、その新生物の厚さが３ミリメート
ル以下の時のみであることも示されている。

【０００８】従って、本発明は、使用する以前に製造可
能である、即ち各使用で新しく調合するのではなく使用
準備が出来ている、薬学組成物または調合物を提供する
ことを意図している。本発明の別の目的は、化学的およ
び物理的に貯蔵安定性を示すことで工業的製造および臨
床的使用で充分な貯蔵寿命を有する薬学組成物を提供す
ることにある。本発明の別の目的は、従来技術で今まで
知られていた組成物よりも高い受動的浸透率でより深く
浸透する局所塗布可能薬学組成物を提供することにあ
る。

【０００９】

【発明の要約】本発明の教示に従い、５−アミノレブリ
ン酸またはそれの誘導体を含んでいて約４．５以下のｐ
Ｈを示す、使用準備が出来ている薬学組成物を用いるこ
とで、上に挙げた目的を達成することができる。この組
成物は、皮膚への局所塗布で医学的受容性があると共に
物理的および化学的貯蔵安定性を示す。本発明者らは、
本発明の組成物は化学的および物理的に安定なばかりで
なく、驚くべきことに、この組成物は酸性であるにも拘
らずこれに対して患者の皮膚が耐性を示すことを見い出
した。

【００１０】

【好適な態様の詳細な説明】本発明の組成物は好適には
約４．５以下のｐＨを示す。より好適には、このｐＨは
約１．８から約３．６であるべきである。このｐＨは約
０．９以上であるべきであり、好適には約１．８以上で
あるべきである。最も好適には、このｐＨは約１．８か
ら約３．１であるべきである。ｐＨがこの範囲である
と、この組成物の刺激レベルが低く、皮膚浸透レベルが
高いと共にこの組成物が貯蔵安定性を示す。

【００１１】この組成物の製造を、好適には、クリーム
または軟膏の形態か或は本分野の通常の技術者に知られ
ている他の形態で行うべきである。異なる種類の調合
物、例えばゲル、ミルク状物、ローション、リポソーム
懸濁液および水中油エマルジョンなどの中で、より好適
なものは水中油エマルジョンであった。この水中油エマ
ルジョンは化学的および物理的に安定であることを確認
し、そしてこれらは、本発明の組成物が示す低いｐＨ
値、即ち酸性ｐＨ値で薬学許容性を示す。更に、本発明
の組成物を含んでいる水中油エマルジョンは、好適な活
性剤である５−アミノレブリン酸をより速い速度でより
深く浸透させる。

【００１２】本発明の好適な水中油エマルジョンの中に
含める疎水性油／脂肪材料は、好適には炭化水素、より
好適には脂肪族炭化水素である。上記材料の１つの例
は、固体または液体であってもよいパラフィンである。
このパラフィンは好適にはワセリンまたはパラフィン液
もしくは白色パラフィンの形態であり、特に鉱油および
／またはペトロラタムなどの形態である。

【００１３】好適には、本発明の組成物に乳化剤を含め
るべきである。この乳化剤はアニオン性、カチオン性、
両性および／またはノニオン性であってもよい。本発明
の組成物で有用な乳化剤は、親油基、例えば約６から約
２２個の炭素原子を有するアルキル基などを含んでいる
べきである。これらのアルキル基は飽和もしくは不飽和
基であってもよい。更に、これらのアルキル基は線状も
しくは分枝していてもよい。本発明の組成物において、
親油基として有用なアルキル基はまた芳香族基またはア
ルキルアリール基を含んでいてもよい。

【００１４】本発明の組成物で有用な乳化剤はまた一般
に親水基を１個以上含んでいる。上記親水基の例にはカ
ルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ポリ燐酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩および／または酒石酸塩などが
含まれる。

【００１５】本発明の組成物で有用なカチオン性乳化剤
にはアミン塩および／または第四級アンモニウム化合物
が含まれる。両性乳化剤は−ＮＨ₃ ⁺、−−ＣＯＯ−など
の基または個々のベタイン構造を含んでいてもよい。本
発明の組成物で有用なノニオン性乳化剤の例はアルコー
ル類、ポリエーテル類、グリセロール基、ソルビトール
基、並びにペンタエリスリット、サッカロース、酢酸お
よび乳酸などの基である。望まれるならば、上記乳化剤
はまたその分子の中間部に親水性単位、例えばエステ
ル、ポリアミン、ポリアミドまたはポリエーテルなどを
含んでいてもよい。

【００１６】好適には、アルキルアルコール類の混合
物、例えばセチルアルコールとステアリルアルコールの
混合物を用いる。好適には、上記混合物にアニオン性ア
ルキレート、例えば炭素バックボーンが約１４から約１
８個の炭素原子を有する脂肪アルコールスルフェート類
などを少量含めるべきである。より好適には、セチルス
ルフェートおよびステアリルスルフェートを用い、最も
好適にはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩を用い
る。本発明の組成物では例えばセトステアリルアルコー
ルを用いる。

【００１７】本発明の組成物では、より好適には、ラウ
リル、セチル、ステアリルおよび／またはオレイルアル
コール類のポリエチレングリコールエーテル類を基とす
るノニオン性界面活性剤が乳化剤として有用性を示す。
好適なものはＡｌｔａｓ Ｃｈｅｍｉｅ社からＢｒｉｊ
のブランド名（例えばＢｒｉｊ ５８）の下で入手可能
なノニオン性界面活性剤である。好適には、このノニオ
ン性界面活性剤が全組成物の約１から約５重量％を構成
している。

【００１８】加うるに、また好適には、本発明の組成物
にポリオキシエチレン−２０セチルエーテルとして一般
的に知られている乳化剤であるＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ
ｌ１０００を約０．５から約５重量％の量で含めてもよ
い。

【００１９】また、本発明の組成物に増粘剤を含めても
よく、これは天然の増粘剤であるか或はそれの誘導体で
あってもよい。例えば、アルギン酸塩、ペクチンまたは
カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロースエー
テルなどを用いることができる。本発明の組成物に含め
ることができる他の増粘剤は合成の増粘剤、例えばポリ
アクリルおよびポリメタアクリル化合物、ポリビニルポ
リマー類、ポリカルボン酸およびポリエーテル類などで
ある。特に好適なものは無機増粘剤、例えば分散シリ
カ、ポリケイ酸塩および粘土鉱物、例えばモントモリロ
ナイト、ゼオライトおよび層状ケイ酸塩などである。

【００２０】好適には、活性化合物に関する皮膚浸透性
を改良する浸透増強剤を本発明の組成物に含める。上記
浸透増強剤の例にはデシルメチルスルホキサイド（Ｄｅ
ＭＳＯ）、増強用界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナト
リウムまたはそれの誘導体など、或は他の増強剤、例え
ばアセチルシステイン化合物および酸安定性を示すリポ
ソーム類などが含まれる。

【００２１】また、本発明の組成物に細菌があまり入り
込まないようにしておく目的で、クロロクレゾール、パ
ラベン類および／またはフェノキシエタノールなどの如
き防腐剤を本発明の組成物に含めることができる。

【００２２】特に明記しない限り、本明細書で示す全て
のパーセントは重量である。

【００２３】好適には、本発明の組成物に５−アミノレ
ブリン酸またはそれの誘導体を約２から約４０重量％含
める。より好適には、この組成物に５−アミノレブリン
酸を約１０から約３０重量％含める。好適には、上記組
成物に脂肪、ワックスおよび／または油を約５から約５
０重量％、乳化剤を約０から約１０重量％、浸透増強剤
を０から約１０重量％、および望まれるならば防腐剤を
約１重量％以下の量で含める。

【００２４】特に好適なものは、ペトロラタムを約５か
ら約１５重量％、鉱油を約０．１から約１０重量％、セ
チルアルコールを約０から約５重量％、ステアリルアル
コールを約０から約５重量％、Ｂｒｉｊ ５８を約１か
ら約５重量％、クロロクレゾールを約０．０１から約
０．０６重量％、燐酸（８５％）を約０から約０．３重
量％、および５−アミノレブリン酸を約５から約３０重
量％含んでいてその残りが水である本発明に従う組成物
である。

【００２５】別の好適な態様において、本発明の組成物
は、水を約２０重量％、５−アミノレブリン酸を約２０
重量％、ワセリンが９％入っているクリームを約５０重
量％、白色パラフィン（パラフィンリクイダム（ｐａｒ
ａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ））を３．６重量
％、セトステアリルアルコールを４．３２重量％、Ｃｅ
ｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００を１．３５重量％、ク
ロロクレゾールを０．０６重量％、燐酸二水素ナトリウ
ム二水化物を０．１８重量％および濃燐酸（８５％）を
０．００１２重量％含んでおり、その残りは精製水であ
る。好適には、このｐＨは約３である。

【００２６】本発明は更に本発明の薬学組成物を製造す
る方法にも関係している。本発明の方法に従い、水およ
び油、脂肪および／またはワックスと共に活性剤である
５−アミノレブリン酸を所望の追加的賦形剤および添加
剤と一緒に加えることによって、クリームまたは軟膏の
製造を行う。この混合物を用いて、本分野の通常の技術
者に知られている様式でエマルジョンを調合する。クリ
ームまたは軟膏のベースを最初に調合した後、活性材料
の水溶液を調合し、そして次に、この水溶液を上記クリ
ームベースに加える、古典的な上記組成物製造操作とは
対照的に、本発明の組成物の調合は下記の如くである：
クリームまたは軟膏のベースを脱気しそして／または不
活性雰囲気下に保持する（アルゴン、窒素またはヘリウ
ムガスを用いて）。そのアミノレブリン酸含有溶液を上
記クリームと密に混合するが、ここでは、上記混合を不
活性雰囲気下で実施する、例えば不活性ガスを用いて上
記混合物をパージ洗浄する（ｐｕｒｇｉｎｇ）。次に、
この最終生成物を、好適には気密性を示す、光透過性を
示さない耐酸性軟質容器の中に移す。

【００２７】本発明はまた本発明の組成物を動物、特に
ヒトの癌治療で用いることにも関係している。本発明の
組成物は局所塗布可能であり、そして本分野の技術者に
知られている技術、例えばイオン浸透療法、フォノフェ
レシス（ｐｈｏｎｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）などを用いてこ
の組成物を皮膚の中に送り込むことができる。

【００２８】以下に示す実施例は本発明を説明するもの
であり、本発明の範囲を制限するものでない。

【００２９】

【実施例】実施例１ ５００ｍＬのビーカーに水を２０ｇおよび５−アミノレ
ブリン酸を２０ｇ加えた後、その溶液が透明になるまで
室温でゆっくりと撹拌した。次に、この溶液の脱気を行
った後、窒素雰囲気下に保持した。このＡＬＡが入って
いる溶液に、ワセリナム・アルバム（ｖａｓｅｌｉｎｕ
ｍ ａｌｂｕｍ）が９ｇ、パラフィンリクイダムが３．
６ｇ、セトステアリルアルコールが４．３２ｇ、Ｃｅｔ
ｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００が１．３５ｇ、クロロク
レゾールが０．０６ｇ、燐酸二水素ナトリウム二水化物
が０．１８ｇ、濃燐酸（８５％）が０．００１２ｇおよ
び蒸留水が４１．４８８ｇ入っている、ブランド名Ｅｓ
ｓｅｘ Ｃｒｅａｍ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイ
ツ）の下で商業的に入手可能なクリームを６０ｇ加えた
後、１５分間撹拌した。

【００３０】この組成物を４分割した後、この分割した
組成物のｐＨを下記の４種のｐＨ：１．７８、２．４
０、２．９４および４．０３に調整した。この調合物を
５０℃の高温で貯蔵した後、２週および４週の間隔でＡ
ＬＡ含有量を測定することによってその分解を検査し
た。その試験結果を以下の表１に示し、これは、本発明
の組成物は１６週間貯蔵した後でも高いレベルで活性材
料を保持していることを示している。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例２ 実施例１に挙げた操作に従ってクリームを製造し、この
組成物を４分割した後、その各々のｐＨを下記の如く調
整した：ｐＨ １．８、ｐＨ ２．４、ｐＨ２．９およ
びｐＨ ３。ｐＨ３の組成物を更に２分割し、そしてそ
の１番目にラウリルスルホン酸ナトリウム（ＳＬＳ）を
最終含有量が０．１５％になるように導入し、そして２
番目の組成物に、その最終含有量が０．３０％になるよ
うに導入した。これらのクリームを用いて、ニュージー
ランド白色ラビット修飾Ｄｒａｉｚｅ ＰＤＩ試験で原
発性皮膚刺激を測定した（２４時間および７２時間後に
おける、無傷部位と剥離部位）。Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ
Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ Ｐａｒｔ １０：刺
激および感作に関する試験に従って、この原発性皮膚刺
激試験を実施したが、これはまた、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓ
ｔａｎｄａｒｄ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｈａｚａｒｄｓ：Ｐａｒｔ ７：「医学デバイスか
らの抽出物に関する皮膚刺激試験方法」の中にも記述さ
れている。また、無毛白子モルモット累積刺激試験を２
４、４８、７２および９６時間実施することで累積皮膚
刺激を測定した。この試験では、この無毛白子モルモッ
トに組成物を付け、このモルモットを連続４日間、１日
当たり４時間閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）下に置き、そ
の反応を記録した。この試験結果を以下の表２に挙げ
る。この表から、本発明のクリームは極めて低いｐＨを
示すにも拘らずこの酸性クリームに対して皮膚が充分な
耐性を示すことが分かるであろう。

【００３３】 表２ 原発性皮膚刺激および累積刺激 調合物＃ 原発性皮膚刺激 累積皮膚刺激 １Ａ、ｐＨ１.８ ２.０、穏やかな刺激 ２.７５ １Ｂ、ｐＨ２.９ ２.０、穏やかな刺激 ２.６７ １Ｃ、ｐＨ２.４ １.３、穏やかな刺激 ２.７５ ２Ａ、ｐＨ３ ２.１、穏やか− （データ相分離なし） （ＳＬＳを０.１５％ 中程度の刺激 添加） ２Ｂ、ｐＨ３ ２.０、穏やかな刺激 １.８３ （ＳＬＳを０.３０％ 添加）実施例３ Ｓｖａｎｂｅｒｇ他の中に挙げられいる操作に従って、
ペトロラタムを９．００％、鉱油を３．６０％、セトス
テアリルアルコールを４．３２％、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏ
ｇｏｌ １０００を１．３５％、クロロクレゾールを
０．０６％、燐酸二水素ナトリウム二水化物を０．１８
％、燐酸を０．００１２％、塩酸ＡＬＡを２０％および
精製水を６１．４８％含んでいる組成物を調合した。本
発明の教示に従って、塩酸５−アミノレブリン酸を２０
％およびＥＤＴＡナトリウムを０．２０％含んでおりそ
して１００％にするに充分な量で精製水を含んでいる別
の組成物を調合した。この溶液のｐＨを５０％ＮａＯＨ
で３に調整した。

【００３４】これらの２つの調合物を用いて、図１に示
した装置を用いた浸透試験をヒト死体の皮膚に関して実
施した。図１に示すＦｒａｎｚ拡散セルの上部に上記調
合物を位置させた。レセプタ溶液内に存在している活性
材料の濃度を測定することによって、活性材料の透過率
を測定した。活性材料の吸収率を経時的に測定してグラ
フとしてプロットし、これの代表的なものを図２に示
す。図２を調べることで分かるであろうように、両方の
調合物とも皮膚を充分に貫通してその中に入り込む。ｐ
Ｈ３の溶液が示す透過率は、Ｓｖａｎｂｅｒｇ調合物に
比較して約１．５倍高い。

【００３５】実施例４ インビトロ皮膚浸透試験を実施して下記の組成が示す透
過率を比較した：（１）ＷＯ ９１／０１７２７に従う
ＡＬＡ含有調合物（Ｇｌａｘａｌベース中２０％のＡＬ
Ａ）；（２）油中水エマルジョンクリーム（Ｅｕｃｅｒ
ｉｎ中２０％のＡＬＡ）；（３）ｐＨを１．７３に調整
した実施例３のＳｖａｎｂｅｒｇ調合物；および（４）
本発明の教示に従う調合物（これは、ペトロラタムを
９．００％、鉱油を３．６０％、セトステアリルアルコ
ールを４．３２％、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ １００
０を１．３５％、クロロクレゾールを０．０６％、燐酸
二水素ナトリウム二水化物を０．１８％、燐酸を０．０
０１２％、５−アミノレブリン酸を２０．０％および精
製水を含有させそして５０％のＮａＯＨを用いてｐＨを
３．０に調整した調合物）。組成物（３）および（４）
は両方とも水中油組成物である。実施例３および４に挙
げた如きＦｒａｎｚ拡散セルを用いて試験を実施した。
この試験結果を以下の表３に挙げる。組成物（４）が明
らかに向上したヒト死体皮膚透過率と貯蔵安定性を示す
ことが分かるであろう。

【００３６】 表３ 調合物の安定性 透過した量 （週） (μg/cm²) ５０℃／８ （１） ５０.４８ １００．６９％ （２） ０ １００．６９％ （３） １１５.７３ ９３.２６％ （４） ３４２.７４ ９５.３１（１６週） 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。

【００３７】１． 細胞毒感受性を示す表在性疾患を治
療するための、使用準備が出来ている、経皮的に作用す
る薬学組成物において、皮膚に局所塗布可能であり、物
理的および化学的安定性を示し、生物学的利用能を有し
そして約１．８から約４．５のｐＨを示す、５−アミノ
レブリン酸およびそれの誘導体から成る群から選択され
る化合物を含む組成物。

【００３８】２． 上記ｐＨが約１．８から約３．６で
ある第１項記載の組成物。

【００３９】３． 上記組成物が脂肪族炭化水素含有水
中油エマルジョンを構成している第１項記載の組成物。

【００４０】４． 上記組成物が軟膏を構成している第
３項記載の組成物。

【００４１】５． 上記組成物がクリームを構成してい
る第３項記載の組成物。

【００４２】６． 上記脂肪族炭化水素がパラフィンで
ある第３項記載の組成物。

【００４３】７． 上記パラフィンをワセリン、パラフ
ィンリクイダムおよびそれらの混合物から成る群から選
択する第６項記載の組成物。

【００４４】８． 乳化剤、増粘剤、浸透増強剤および
界面活性剤を更に含む第１項記載の組成物。

【００４５】９． 上記活性材料が該組成物の約２から
約４０重量％の量で存在している第３項記載の組成物。

【００４６】１０． 上記活性材料が該組成物の約８か
ら約３０重量％の量で存在している第９項記載の組成
物。

【００４７】１１． ５−アミノレブリン酸を約２から
約４０重量％、パラフィンを約５から約４０重量％、乳
化剤を約０から約７重量％および防腐剤を約０から約１
重量％含む第９項記載の組成物。

【００４８】１２． 上記油相がペトロラタムを約５か
ら約１５重量％含む第３項記載の組成物。

【００４９】１３． 上記油相が鉱油を約０．０１から
約１０重量％含む第３項記載の組成物。

【００５０】１４． ラウリル硫酸ナトリウムを約０．
０１から約１重量％含む第１項記載の組成物。

【００５１】１５． ５−アミノレブリン酸を約２から
約４０重量％、オイルを約５から約４０重量％、乳化剤
を約０から約７重量％および防腐剤を約０から約１重量
％の量で用いてこれらを密に混合しそしてそのｐＨを約
０．９から約４．５に調整することを含む、第８項記載
薬学組成物の製造方法。

【００５２】１６． 該オイルを乳化剤または防腐剤お
よび水と混合することでクリーム／軟膏ベースを１００
部生じさせた後、上記クリームベースを５−アミノレブ
リン酸の水溶液と混合することによって軟膏またはクリ
ームベースを製造する第１５項記載の方法。

【００５３】１７． 該組成物を混合した後、この組成
物の脱気を行い、次に不活性ガスでパージ洗浄する第１
６項記載の方法。

【００５４】１８． 上記ガスがアルゴン、窒素または
それらの混合物である第１７項記載の方法。

【００５５】１９． 第１項記載の薬学組成物を局所的
に塗布することによって癌を治療する方法。

【００５６】２０． イオン浸透療法またはフォノフェ
レシスを用いて上記薬学組成物を皮膚の中に送り込む第
１９項記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬剤の皮膚浸透測定で使用するＦｒａｎｚ拡散
セルを示している。

【図２】Ｌｕｎｄ（Ｓｖａｎｂｅｒｇ他）の調合物およ
び実施例３の調合物を用いた皮膚浸透試験の結果を示す
グラフである。

フロントページの続き (72)発明者 キヤサリン・ハドルストン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08876 サマービル・メリツトドライブ914ビー (72)発明者 ジヨナス・シー・テイ・ワング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08691 ロビンズビル・エルズワースドライブ23

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 細胞毒感受性を示す表在性疾患を治療す
   るための、使用準備が出来ている、経皮的に作用する薬
   学組成物において、皮膚に局所塗布可能であり、物理的
   および化学的安定性を示し、生物学的利用能を有しそし
   て約１．８から約４．５のｐＨを示す、５−アミノレブ
   リン酸およびそれの誘導体から成る群から選択される化
   合物を含む組成物。
2. 【請求項２】 ５−アミノレブリン酸を約２から約４０
   重量％、オイルを約５から約４０重量％、乳化剤を約０
   から約７重量％および防腐剤を約０から約１重量％の量
   で用いてこれらを密に混合しそしてそのｐＨを約０．９
   から約４．５に調整することを含む、請求項１記載薬学
   組成物の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の薬学組成物を局所的に塗
   布することによって癌を治療する方法。