JPH021159B2 - - Google Patents
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
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Description
【発明の詳細な説明】
女性の性ホルモンであるエストロンやエストラ
ジオールは、多くの生理学的過程に含まれ、広く
研究されて来た。これらステロイド類の生成は多
数の酵素により制御せられる。酵素のアロマター
ゼはテストステロンとアンドロステンジオン（男
性ホルモン、アンドロゲン類）の、エストラジオ
ール及びエストロン（女性ホルモン、エストロゲ
ン類）への転化における速度制限酵素である。こ
れらアンドロゲン類のエストロゲン類への非可逆
性転化は、酸化とＣ―10のメチル基を蟻酸として
除去することを含んでいる。Ｃ―１とＣ―２から
の1β及び2β―水素は二重結合を、形成して失わ
れ、それによつて３―ケトンのエノール化の後エ
ストロゲン類の芳香族性Ａ―環が生成される。ア
ンドロゲン類のテストステロンとアンドロステン
ジオンは、17β―ヒドロキシ―ステロイドデヒド
ロゲナーゼによつて相互転換することが可能で、
又エストロゲン類のエストラジオールとエストロ
ンは同様に相互転換されうる（図表１）。アンド
ロゲンのエストロゲンへの転化を制御するか、又
はこの転化を阻止するアロマターゼ阻害剤のよう
な材料は、エストロゲン類の存在により相乗化さ
れる臨床的症状の処置に治療上の用途をもつてい
る。そのようなアロマターゼ阻害剤は人間の胎盤
からのミクロゾーム酵素製剤を使用して同定され
ており、４―ヒドロキシ―及び４―アセトキシ―
アンドロスト―４―エン―３，17―ジオン、アン
ドロスタ―１，４，６―トリエン―３，17―ジオ
ン、アミノグルテチミツド
（aminoglutethimide）及びテストロラクトンが、
アロマターゼ阻害剤として確認されている。
ジオールは、多くの生理学的過程に含まれ、広く
研究されて来た。これらステロイド類の生成は多
数の酵素により制御せられる。酵素のアロマター
ゼはテストステロンとアンドロステンジオン（男
性ホルモン、アンドロゲン類）の、エストラジオ
ール及びエストロン（女性ホルモン、エストロゲ
ン類）への転化における速度制限酵素である。こ
れらアンドロゲン類のエストロゲン類への非可逆
性転化は、酸化とＣ―10のメチル基を蟻酸として
除去することを含んでいる。Ｃ―１とＣ―２から
の1β及び2β―水素は二重結合を、形成して失わ
れ、それによつて３―ケトンのエノール化の後エ
ストロゲン類の芳香族性Ａ―環が生成される。ア
ンドロゲン類のテストステロンとアンドロステン
ジオンは、17β―ヒドロキシ―ステロイドデヒド
ロゲナーゼによつて相互転換することが可能で、
又エストロゲン類のエストラジオールとエストロ
ンは同様に相互転換されうる（図表１）。アンド
ロゲンのエストロゲンへの転化を制御するか、又
はこの転化を阻止するアロマターゼ阻害剤のよう
な材料は、エストロゲン類の存在により相乗化さ
れる臨床的症状の処置に治療上の用途をもつてい
る。そのようなアロマターゼ阻害剤は人間の胎盤
からのミクロゾーム酵素製剤を使用して同定され
ており、４―ヒドロキシ―及び４―アセトキシ―
アンドロスト―４―エン―３，17―ジオン、アン
ドロスタ―１，４，６―トリエン―３，17―ジオ
ン、アミノグルテチミツド
（aminoglutethimide）及びテストロラクトンが、
アロマターゼ阻害剤として確認されている。
アロマターゼ阻害剤で処置される症状には、本
質に不変であるか、又は周期的な身体機能から生
ずる単に一時的なサージング（過渡的変動）であ
るかもしれないエストロゲンの高まつた水準を包
含する。このためアロマターゼ阻害剤は女性型乳
房のような症状における過エストロゲン血症の処
置に使用されており、結果として臨床的改善を生
じている。又これらは高まつたエストロゲン水準
から生ずる乏精液症と連合した男性不妊症の治療
に成功裏に使用されて来た。又アロマターゼ阻害
剤は、心筋梗塞に先行するかもしれない過エスト
ロゲン血症の処置に使用できる。
質に不変であるか、又は周期的な身体機能から生
ずる単に一時的なサージング（過渡的変動）であ
るかもしれないエストロゲンの高まつた水準を包
含する。このためアロマターゼ阻害剤は女性型乳
房のような症状における過エストロゲン血症の処
置に使用されており、結果として臨床的改善を生
じている。又これらは高まつたエストロゲン水準
から生ずる乏精液症と連合した男性不妊症の治療
に成功裏に使用されて来た。又アロマターゼ阻害
剤は、心筋梗塞に先行するかもしれない過エスト
ロゲン血症の処置に使用できる。
アロマターゼ阻害剤は又妊娠調節に有用であ
り、この場合これらは排卵周期の種々な段階で観
察されるエストロゲンのサージングを減少するこ
とによつて有効となるのであろう。このように４
―アセトキシアンドロスト―４―エン―３，17―
ジオンは、ねずみの排卵に要するエストロゲン産
生を妨げるのに有効であることがわかつている。
その上、多くの種において受精卵の着床のためエ
ストロゲン合成が必要であるから、アロマターゼ
阻害剤の性交後の投与は、特に飼いならされた愛
玩動物や野性生物の如娠を制御するのに有効であ
る。殊にアロマターゼ阻害剤のアンドロスタ―
１，４，６―トリエン―３，17―ジオンは、交尾
したねずみで着床を予防するのに効果的なことが
わかつた。又アロマターゼ阻害剤は雄の交尾行動
を減少する筈であろう。このような行動に対して
は脳のアロマテイゼエシヨンを要するものであ
る。とりわけ噛歯類動物の生殖抑制は、制御され
た交尾プログラムの間、雄と雌の処置にアロマタ
ーゼ阻害剤の使用によりなしとげられる。
り、この場合これらは排卵周期の種々な段階で観
察されるエストロゲンのサージングを減少するこ
とによつて有効となるのであろう。このように４
―アセトキシアンドロスト―４―エン―３，17―
ジオンは、ねずみの排卵に要するエストロゲン産
生を妨げるのに有効であることがわかつている。
その上、多くの種において受精卵の着床のためエ
ストロゲン合成が必要であるから、アロマターゼ
阻害剤の性交後の投与は、特に飼いならされた愛
玩動物や野性生物の如娠を制御するのに有効であ
る。殊にアロマターゼ阻害剤のアンドロスタ―
１，４，６―トリエン―３，17―ジオンは、交尾
したねずみで着床を予防するのに効果的なことが
わかつた。又アロマターゼ阻害剤は雄の交尾行動
を減少する筈であろう。このような行動に対して
は脳のアロマテイゼエシヨンを要するものであ
る。とりわけ噛歯類動物の生殖抑制は、制御され
た交尾プログラムの間、雄と雌の処置にアロマタ
ーゼ阻害剤の使用によりなしとげられる。
又多くの腫瘍型は、高くなつたエストロゲン産
生と連合せしめられていることを示す本質的な臨
床上の証拠がある。卵巣剔除術、副腎剔除術及び
下垂体剔除術は、エストロゲン量の減少手段とし
て、普通乳癌患者に行われている。手術をしない
手段は、ステロイド、抗―エトロゲン剤及びステ
ロイドの酵素的径路の阻害剤の高水準量での処置
を含む。抗―エストロゲン剤での処理は、約1/3
の患者に対象腫瘍の退行をもつ結果となつた。副
腎剔除術はホルモン性の腫瘍をもつ閉経後の婦人
の乳癌の退行を起すであろう。多分、その給源が
主として副腎からであるアンドロステンジオンか
ら誘導される利用できるエストロゲンの減少の結
果であろう。乳癌細胞の数系統の生長はエストロ
ゲン依存性であることが認められ、エストロゲン
作用に拮抗する化合物によつて抑制できる。
生と連合せしめられていることを示す本質的な臨
床上の証拠がある。卵巣剔除術、副腎剔除術及び
下垂体剔除術は、エストロゲン量の減少手段とし
て、普通乳癌患者に行われている。手術をしない
手段は、ステロイド、抗―エトロゲン剤及びステ
ロイドの酵素的径路の阻害剤の高水準量での処置
を含む。抗―エストロゲン剤での処理は、約1/3
の患者に対象腫瘍の退行をもつ結果となつた。副
腎剔除術はホルモン性の腫瘍をもつ閉経後の婦人
の乳癌の退行を起すであろう。多分、その給源が
主として副腎からであるアンドロステンジオンか
ら誘導される利用できるエストロゲンの減少の結
果であろう。乳癌細胞の数系統の生長はエストロ
ゲン依存性であることが認められ、エストロゲン
作用に拮抗する化合物によつて抑制できる。
このように、前に名をあげたそれらのようなア
ロマターゼ阻害剤類は、生理学的に活性なエスト
ロゲンが内分泌腺〔エンドロクリン
（endrocrine）〕腫瘍への到達を効果的に妨げる
か、又は内因的なエストロゲン合成をなしうるこ
れら腫瘍中でのエストロゲン生合成を低下させる
ことができ、これによつて転移性の乳癌の退行を
起す。
ロマターゼ阻害剤類は、生理学的に活性なエスト
ロゲンが内分泌腺〔エンドロクリン
（endrocrine）〕腫瘍への到達を効果的に妨げる
か、又は内因的なエストロゲン合成をなしうるこ
れら腫瘍中でのエストロゲン生合成を低下させる
ことができ、これによつて転移性の乳癌の退行を
起す。
子宮内膜癌は体内に生じた又は体外からの過剰
のエストロゲンの存在に関係している。生殖腺及
び栄養芽層の腫瘍は、体細胞の過エストロゲン化
を起し、このことは男性に種々な程度の女性化を
生ずることになる。女性では症状は患者の年令に
よつて、早発擬青春期から月経の不順、閉経後の
出血まで変化する。アロマターゼ阻害剤は、この
ような腫瘍をもつている患者の保存処置で、補助
治療に使用される。その理由はこれらが増大され
たエストロゲンの生合成の体細胞の圧出を減少す
るであろうからである。
のエストロゲンの存在に関係している。生殖腺及
び栄養芽層の腫瘍は、体細胞の過エストロゲン化
を起し、このことは男性に種々な程度の女性化を
生ずることになる。女性では症状は患者の年令に
よつて、早発擬青春期から月経の不順、閉経後の
出血まで変化する。アロマターゼ阻害剤は、この
ような腫瘍をもつている患者の保存処置で、補助
治療に使用される。その理由はこれらが増大され
たエストロゲンの生合成の体細胞の圧出を減少す
るであろうからである。
本発明は10―（２―アルキニル）ステロイドに
関する。即ち本発明は核間メチル基の代りに２―
アルキニル基を10―位置にもつているステロイド
に関する。この化合物は10―位置の核間メチル基
が、１―アルキニル基で更に置換された、19―
（１―アルキニル）ステロイド類と考えることも
できる。
関する。即ち本発明は核間メチル基の代りに２―
アルキニル基を10―位置にもつているステロイド
に関する。この化合物は10―位置の核間メチル基
が、１―アルキニル基で更に置換された、19―
（１―アルキニル）ステロイド類と考えることも
できる。
更に特定すると、本発明は次式
又は
を有する10―（２―アルキニル）ステロイドのア
ロマターゼ阻害剤に関する。
ロマターゼ阻害剤に関する。
式中、〓は単結合又は二重結合を表わし；Ｒは
水素又はC1〜4のアルキルであり；R1はメチルで
あり；R2は(H)（OH）又は＝０であり；R3はＨで
あり；R4はＨであり；R5はＨ又は５，６―の結
合が飽和されておるときにはR5は二価の＝０で
あることができ、また〓は両方とも単結合、Ｒが
Ｈ、R2が＝０のときはR5はβ―ヒドロキシであ
りうる 更に本発明はアロマターゼ阻害剤の製造に有用
で、下記の式 又は 又は をもつている新規な中間体類を包含している。
水素又はC1〜4のアルキルであり；R1はメチルで
あり；R2は(H)（OH）又は＝０であり；R3はＨで
あり；R4はＨであり；R5はＨ又は５，６―の結
合が飽和されておるときにはR5は二価の＝０で
あることができ、また〓は両方とも単結合、Ｒが
Ｈ、R2が＝０のときはR5はβ―ヒドロキシであ
りうる 更に本発明はアロマターゼ阻害剤の製造に有用
で、下記の式 又は 又は をもつている新規な中間体類を包含している。
式中、Ｒは水素又はC1〜4のアルキルであり；
R1はCH3又はC2H5であり；R2は(H)（OR8）又は
＝０あり；R3はＨ又はC1〜3のアルキルであり；
R5はＨ又はC1〜3のアルキルであり；R6はＨ又は
C1〜3のアルキルであり；R8はＨ又はC2〜4のアル
カノイルであり；かつR9とR10は各々OHか又は
R9とR10は一緒で０である。
R1はCH3又はC2H5であり；R2は(H)（OR8）又は
＝０あり；R3はＨ又はC1〜3のアルキルであり；
R5はＨ又はC1〜3のアルキルであり；R6はＨ又は
C1〜3のアルキルであり；R8はＨ又はC2〜4のアル
カノイルであり；かつR9とR10は各々OHか又は
R9とR10は一緒で０である。
本発明の化合物の製造法と使用法も、本発明の
範囲内に含まれる。
範囲内に含まれる。
式との化合物で、Ｒは水素又はメチル、エ
チル、プロピル又はブチルのようなC1〜4のアルキ
ルであつて、好ましいのは水素である。R1はメ
チル又はエチルであるが、メチルが好ましい。
R2はオキソ、(H)（ヒドロキシ）又は(H)（C2〜4の
アルカノイロキシ）であるが、ヒドロキシ又はア
ルカノイロキシ基がβ―立体配置をもつているの
が好ましい。R3は水素又はメチル、エチル又は
プロピルのようなC1〜3のアルキルであるが、水素
が好ましい。R4は水素、ヒドロキシ又はC1〜4の
アルカノイロキシであり、水素が好まれる。R5
は水素、メチル、エチル又はプロピルのような
C1〜3のアルキルであるか、５―６の結合が飽和さ
れているときには、R5は二価でありオキソとな
ることができる。R6とR7は各々が水素又はメチ
ル、エチル又はプロピルのようなC1〜3のアルキル
であるが、両方にとつて水素であることが好まし
い。R8は水素又はアセチル、プロピオニル又は
ブチリルのようなC2〜4のアルカノイルであるが、
R8には水素が好ましく、R8がアルカノイルのと
きにはアセチルが好ましい。この化合物は式で
示されるように４，５―二重結合をもつている
か、又は式で示されるように5α―水素をもつ
ている。式の化合物は更に１，２―二重結合及
び／又は６，７―二重結合をもつことができる。
式の化合物は又１，２―二重結合をもつことが
できる。好ましいのは４，５―二重結合のみをも
つている式の化合物である。
チル、プロピル又はブチルのようなC1〜4のアルキ
ルであつて、好ましいのは水素である。R1はメ
チル又はエチルであるが、メチルが好ましい。
R2はオキソ、(H)（ヒドロキシ）又は(H)（C2〜4の
アルカノイロキシ）であるが、ヒドロキシ又はア
ルカノイロキシ基がβ―立体配置をもつているの
が好ましい。R3は水素又はメチル、エチル又は
プロピルのようなC1〜3のアルキルであるが、水素
が好ましい。R4は水素、ヒドロキシ又はC1〜4の
アルカノイロキシであり、水素が好まれる。R5
は水素、メチル、エチル又はプロピルのような
C1〜3のアルキルであるか、５―６の結合が飽和さ
れているときには、R5は二価でありオキソとな
ることができる。R6とR7は各々が水素又はメチ
ル、エチル又はプロピルのようなC1〜3のアルキル
であるが、両方にとつて水素であることが好まし
い。R8は水素又はアセチル、プロピオニル又は
ブチリルのようなC2〜4のアルカノイルであるが、
R8には水素が好ましく、R8がアルカノイルのと
きにはアセチルが好ましい。この化合物は式で
示されるように４，５―二重結合をもつている
か、又は式で示されるように5α―水素をもつ
ている。式の化合物は更に１，２―二重結合及
び／又は６，７―二重結合をもつことができる。
式の化合物は又１，２―二重結合をもつことが
できる。好ましいのは４，５―二重結合のみをも
つている式の化合物である。
本発明による化合物類は、光学的に活性であつ
て、環接合における立体化学は天然のアンドロス
タン系と同じである。このようにＣ―８における
核間水素やＣ―13における核間置換のように、ア
ルキニル基の立体配置はβである。式との化
合物において、Ｂ／ＣとＣ／Ｄの環接合はトラン
スであり、式の化合物ではＡ／Ｂ環接合もトラ
ンスである。記載したように天然ステロイドの立
体配置をもつ化合物が活性な阻害剤である一方、
これら化合物とそれらの光学的対掌体との混合物
も本発明の範囲内に包含される。
て、環接合における立体化学は天然のアンドロス
タン系と同じである。このようにＣ―８における
核間水素やＣ―13における核間置換のように、ア
ルキニル基の立体配置はβである。式との化
合物において、Ｂ／ＣとＣ／Ｄの環接合はトラン
スであり、式の化合物ではＡ／Ｂ環接合もトラ
ンスである。記載したように天然ステロイドの立
体配置をもつ化合物が活性な阻害剤である一方、
これら化合物とそれらの光学的対掌体との混合物
も本発明の範囲内に包含される。
下記実施例に示されるそれらの他に、本発明に
よる特定の又代表的化合物は下記のものが含まれ
るが、これらに限定されない。
よる特定の又代表的化合物は下記のものが含まれ
るが、これらに限定されない。
7α―メチル―10―（２―プロピニル）エスト
ル―４―エン―３，17―ジオン、 6α，18―ジメチル―10―（２―プロピニル）
エストラ―１，４―ジエン―３，17―ジオン、 ４，17―ジヒドロキシ―16β―メチル―10（２
―プロピニル）エストラ―４，６―ジエン―３―
オン、 10―（２―プロピニル）エストラ―１，４―ジ
エン―３，６，17―トリオン、 17β―アセトキシ―6β，16α―ジメチル―10―
（２―プロピニル）5α―エストラン―３―オン、 18―メチル―10―（２―プロピニル）5α―エ
ストル―１―エン―３，17―ジオン、 17β―ヒドロキシ―10―（２―プロピニル）エ
ストラ―１，４―ジエン―３―オン、 ４―アセトキシ―17β―ヒドロキシ―10―（２
―プロピニル）エストル―４―エン―３―オン、 10―（２―ブチニル）エストル―４―エン―
３，17―ジオン、 本発明の種々な化合物類をつくるために使用さ
れる反応の系列を図表２に例示する。
ル―４―エン―３，17―ジオン、 6α，18―ジメチル―10―（２―プロピニル）
エストラ―１，４―ジエン―３，17―ジオン、 ４，17―ジヒドロキシ―16β―メチル―10（２
―プロピニル）エストラ―４，６―ジエン―３―
オン、 10―（２―プロピニル）エストラ―１，４―ジ
エン―３，６，17―トリオン、 17β―アセトキシ―6β，16α―ジメチル―10―
（２―プロピニル）5α―エストラン―３―オン、 18―メチル―10―（２―プロピニル）5α―エ
ストル―１―エン―３，17―ジオン、 17β―ヒドロキシ―10―（２―プロピニル）エ
ストラ―１，４―ジエン―３―オン、 ４―アセトキシ―17β―ヒドロキシ―10―（２
―プロピニル）エストル―４―エン―３―オン、 10―（２―ブチニル）エストル―４―エン―
３，17―ジオン、 本発明の種々な化合物類をつくるために使用さ
れる反応の系列を図表２に例示する。
このように既知の化合物である6β―ヒドロキ
シエストル―５(10)―エン―３，17―ジオンの環式
ビス（エチレンアセタール）(1)を、酢酸第二水銀
のような第二水銀塩の存在下にアルキルビニルエ
ーテル（この中でアルキル基は１〜４個の炭素原
子を含みエチルが好ましい）と反応させ、対応す
る６―ビニルエーテル（6β―ビニロキシ化合物）
(2)を与える。このビニルエーテルは加熱によつて
転位し、19―カルボキサルデヒド(3)を与え、これ
はウイテイツヒ反応で適当なクロロ置換イリドと
反応させて対応する19―（２―クロロ―１―アル
ケニル）ステロイド(4)を与える。より詳細に述べ
ると、アルデヒドは、テトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で（クロロメチル）トリフエニル
ホスホニウムクロライド又はジフエニルクロロメ
チルホスホネートと、リチウムジイソプロピルア
ミドのような強塩基からつくられたホスホランと
反応させ、19―（２―クロロ―１―エテニル）ス
テロイドを与える。得られたクロロ化合物は通常
シス―及びトランス―異性体の混合物であり、こ
れは普通には分離せず直接に次の段階に使用され
る。このクロロ化合物は、リチウムジイソプロピ
ルアミド、カリウム第三ブトキシド又はナトリウ
ムアミドのような強塩基を用いて脱ハロゲン化水
素し、アルキニル化合物(5)を与える。次に保護基
の環式ビス（エチレンアセタール）基が、この化
合物をｐ―トルエンスルホン酸のような酸の触媒
量の存在するアセトン又はブタノンと、又は鉱酸
を含有しているアルコール中での反応により除去
され、所望の10β―（２―プロピニル）化合物(6)
を生ずる。
シエストル―５(10)―エン―３，17―ジオンの環式
ビス（エチレンアセタール）(1)を、酢酸第二水銀
のような第二水銀塩の存在下にアルキルビニルエ
ーテル（この中でアルキル基は１〜４個の炭素原
子を含みエチルが好ましい）と反応させ、対応す
る６―ビニルエーテル（6β―ビニロキシ化合物）
(2)を与える。このビニルエーテルは加熱によつて
転位し、19―カルボキサルデヒド(3)を与え、これ
はウイテイツヒ反応で適当なクロロ置換イリドと
反応させて対応する19―（２―クロロ―１―アル
ケニル）ステロイド(4)を与える。より詳細に述べ
ると、アルデヒドは、テトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で（クロロメチル）トリフエニル
ホスホニウムクロライド又はジフエニルクロロメ
チルホスホネートと、リチウムジイソプロピルア
ミドのような強塩基からつくられたホスホランと
反応させ、19―（２―クロロ―１―エテニル）ス
テロイドを与える。得られたクロロ化合物は通常
シス―及びトランス―異性体の混合物であり、こ
れは普通には分離せず直接に次の段階に使用され
る。このクロロ化合物は、リチウムジイソプロピ
ルアミド、カリウム第三ブトキシド又はナトリウ
ムアミドのような強塩基を用いて脱ハロゲン化水
素し、アルキニル化合物(5)を与える。次に保護基
の環式ビス（エチレンアセタール）基が、この化
合物をｐ―トルエンスルホン酸のような酸の触媒
量の存在するアセトン又はブタノンと、又は鉱酸
を含有しているアルコール中での反応により除去
され、所望の10β―（２―プロピニル）化合物(6)
を生ずる。
この化合物はそれ自身本発明の有用で活性な化
合物である一方、その他の関連する化合物の製造
に極めて有用な中間体としても役立つ。それ故、
17―ケトンは例えば水素化ほう素カリウムのよう
なほう水素化還元剤で還元することができて、対
応する17β―ヒドロキシ化合物を与え、これは更
に各々が４個までの炭素原子を含有するアルカン
酸又は無水物で反応させることができて、対応す
る17―エステルを与える。
合物である一方、その他の関連する化合物の製造
に極めて有用な中間体としても役立つ。それ故、
17―ケトンは例えば水素化ほう素カリウムのよう
なほう水素化還元剤で還元することができて、対
応する17β―ヒドロキシ化合物を与え、これは更
に各々が４個までの炭素原子を含有するアルカン
酸又は無水物で反応させることができて、対応す
る17―エステルを与える。
10β―（２―プロピニル）エストル―４エン―
３，17―ジオン(6)は、又種々の脱水素剤で処理す
ることができ、化合物中に更に不飽和を導入す
る。このように、ジクロロジシアノキノンでの処
理は１，４―ジエンを与え、一方第三ブタノール
中のクロラニルでの処理は４，６―ジエンを与
え、又このジエンをジクロロジシアノキノンで処
理すると１，４，６―トリエンを与える。更にケ
タール(5)はメチルリチウムと、続いて臭化メチル
で処理すると、対応するブチニルケタールを与
え、又保護基が前記のようにして除去されると(6)
に対応する10―（２―ブチニル）化合物を与え
る。
３，17―ジオン(6)は、又種々の脱水素剤で処理す
ることができ、化合物中に更に不飽和を導入す
る。このように、ジクロロジシアノキノンでの処
理は１，４―ジエンを与え、一方第三ブタノール
中のクロラニルでの処理は４，６―ジエンを与
え、又このジエンをジクロロジシアノキノンで処
理すると１，４，６―トリエンを与える。更にケ
タール(5)はメチルリチウムと、続いて臭化メチル
で処理すると、対応するブチニルケタールを与
え、又保護基が前記のようにして除去されると(6)
に対応する10―（２―ブチニル）化合物を与え
る。
他方、ステロイドが飽和されている化合物を得
るためには、前に得た19―カルボキサルデヒド(3)
を使用することが必要である。３―及び17―位置
の保護基は、ｐ―トルエンスルホン酸のような酸
の存在しているアセトン又は２―ブタノンとの処
理によつて除去される。これはΔ4―３，17―ジ
ケトンを与え、これは17―ケトン及び19―カルボ
キサルデヒドを対応するアルコールへ還元するた
め還元剤、好ましくは水素化ほう素ナトリウムの
ようなほう水素化物で処理される。次にこの化合
物は４位置の不飽和(7)を還元するためアンモニア
中のリチウムで更に処理され、二個のアルコール
はピリジニウムクロロクロメイトとの反応によつ
てカルボニル基へと逆に酸化される。
るためには、前に得た19―カルボキサルデヒド(3)
を使用することが必要である。３―及び17―位置
の保護基は、ｐ―トルエンスルホン酸のような酸
の存在しているアセトン又は２―ブタノンとの処
理によつて除去される。これはΔ4―３，17―ジ
ケトンを与え、これは17―ケトン及び19―カルボ
キサルデヒドを対応するアルコールへ還元するた
め還元剤、好ましくは水素化ほう素ナトリウムの
ようなほう水素化物で処理される。次にこの化合
物は４位置の不飽和(7)を還元するためアンモニア
中のリチウムで更に処理され、二個のアルコール
はピリジニウムクロロクロメイトとの反応によつ
てカルボニル基へと逆に酸化される。
前に得たアルデヒドで実施したように、このア
ルデヒドはウイテイツヒ反応で適当なクロロ置換
イリドと反応させられると、対応する19―（２―
クロロ―１―アルケニル）ステロイド(8)を与え
る。より詳細に述べると、アルデヒドをテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中で、（クロロメ
チル）トリフエニルホスホニウムクロライドとリ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基から
つくつたホスホランを反応させると19―（２―ク
ロロ―１―エテニル）ステロイドを与える。分子
中の他の場所にある任意のその他のケトン基との
反応をさけるために、たゞ一当量のみのトリフエ
ニルホスホニウムクロライドを使用する。このク
ロロ化合物は普通にはシス―とトランス―異性体
の混合物として得られ、通常は分離されないで、
直接次の段階に使用される。この場合にはｐ―ト
ルエンスルホン酸のような酸の存在下でジケトン
をエチレングリコールと一緒に反応させることに
より、３―と17―位置に保護基を再び導入する。
クロロ化合物は次に脱ハロゲン化水素され、前に
述べたのと同じ方法で保護基が除去されると、
10β―（２―プロピニル）―5α―エストラ―３，
17―ジオンを与える。この化合物は例えばジクロ
ロジシアノキノンで更に脱水素することができ、
対応するΔ1―化合物の10β―（２―プロピニル）
―5α―エストル―１―エン―３，17―ジオンを
与える。
ルデヒドはウイテイツヒ反応で適当なクロロ置換
イリドと反応させられると、対応する19―（２―
クロロ―１―アルケニル）ステロイド(8)を与え
る。より詳細に述べると、アルデヒドをテトラヒ
ドロフランのような不活性溶媒中で、（クロロメ
チル）トリフエニルホスホニウムクロライドとリ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基から
つくつたホスホランを反応させると19―（２―ク
ロロ―１―エテニル）ステロイドを与える。分子
中の他の場所にある任意のその他のケトン基との
反応をさけるために、たゞ一当量のみのトリフエ
ニルホスホニウムクロライドを使用する。このク
ロロ化合物は普通にはシス―とトランス―異性体
の混合物として得られ、通常は分離されないで、
直接次の段階に使用される。この場合にはｐ―ト
ルエンスルホン酸のような酸の存在下でジケトン
をエチレングリコールと一緒に反応させることに
より、３―と17―位置に保護基を再び導入する。
クロロ化合物は次に脱ハロゲン化水素され、前に
述べたのと同じ方法で保護基が除去されると、
10β―（２―プロピニル）―5α―エストラ―３，
17―ジオンを与える。この化合物は例えばジクロ
ロジシアノキノンで更に脱水素することができ、
対応するΔ1―化合物の10β―（２―プロピニル）
―5α―エストル―１―エン―３，17―ジオンを
与える。
４―又は６―位置で酸素化された他の化合物
は、前に記載した材料からつくることができる。
このようにしてアルカリ性過酸化水素と10β―
（２―プロピニル）エストル―４―エン―３，17
―ジオン(6)との反応は、４，５―エポキシドを与
える。エポキシドの酢酸及び硫酸の痕跡量での処
理は、対応する４―ヒドロキシエストル―４―エ
ンを与える。他方、10β―（２―プロピニル）エ
ストル―５―エン―３，17―ジオンの環式ビス
（エチレンアセタール）(5)のｍ―クロロ過安息香
酸との反応は、対応する5α，6α―エポキシドを
与え、これは次に加水分解され（例えば、過塩素
酸の存在下で）、対応する5α，6β―ジオールを与
える。加水分解が酸の存在下に実施されると３―
と17―位置の保護基もこの反応により除去され
る。ジヨーンズ試薬のような酸化剤でジオールを
処理すると、対応する5α―ヒドロキシ―６―ケ
トンを与える。次にこの化合物は例えばベンゼン
中のｐ―トルエンスルホン酸によつて容易に脱水
され、希望の10―（２―プロピニル）エストル―
４―エン―３，６，17―トリオンを与える。
は、前に記載した材料からつくることができる。
このようにしてアルカリ性過酸化水素と10β―
（２―プロピニル）エストル―４―エン―３，17
―ジオン(6)との反応は、４，５―エポキシドを与
える。エポキシドの酢酸及び硫酸の痕跡量での処
理は、対応する４―ヒドロキシエストル―４―エ
ンを与える。他方、10β―（２―プロピニル）エ
ストル―５―エン―３，17―ジオンの環式ビス
（エチレンアセタール）(5)のｍ―クロロ過安息香
酸との反応は、対応する5α，6α―エポキシドを
与え、これは次に加水分解され（例えば、過塩素
酸の存在下で）、対応する5α，6β―ジオールを与
える。加水分解が酸の存在下に実施されると３―
と17―位置の保護基もこの反応により除去され
る。ジヨーンズ試薬のような酸化剤でジオールを
処理すると、対応する5α―ヒドロキシ―６―ケ
トンを与える。次にこの化合物は例えばベンゼン
中のｐ―トルエンスルホン酸によつて容易に脱水
され、希望の10―（２―プロピニル）エストル―
４―エン―３，６，17―トリオンを与える。
上記の出発材料として使用される6β―ヒドロ
キシ―エストル―５(10)―エン―３，17―ジオンの
環式ビス（エチレンアセタール）(1)は既知の化合
物であり対応する6β―アセトキシ化合物のアル
カリ加水分解により得られる。この化合物は四酢
酸鉛での処理によつて、19―ヒドロキシエストル
―５―エン―３，17―ジオンの環式ビス（エチレ
ンアセタール）から得られる。この同じ反応系列
は、他の適当に置換された化合物を、対応する
6β―ヒドロキシ化合へ転換に使用することがで
き、後者は次で上記の様なその後の反応に使用さ
れうる。
キシ―エストル―５(10)―エン―３，17―ジオンの
環式ビス（エチレンアセタール）(1)は既知の化合
物であり対応する6β―アセトキシ化合物のアル
カリ加水分解により得られる。この化合物は四酢
酸鉛での処理によつて、19―ヒドロキシエストル
―５―エン―３，17―ジオンの環式ビス（エチレ
ンアセタール）から得られる。この同じ反応系列
は、他の適当に置換された化合物を、対応する
6β―ヒドロキシ化合へ転換に使用することがで
き、後者は次で上記の様なその後の反応に使用さ
れうる。
Ｃ―16でアルキル化された化合物を得るには、
10―（２―プロピニル）―エストル―４―エン―
３，17―ジオンを水素化ほう素を使用して17β―
ヒドロキシ化合物に還元し、還流ベンゼン中のエ
チレングリコールとｐ―トルエンスルホン酸を使
用して３―ケトンをケタールに転換する。次に生
成する化合物を更にトリメチルシリルクロライド
と反応させると、対応する10―（３―トリメチル
シリル―２―プロピニル）化合物を与える。ラト
クリフ（Ratchiffe）等のJ.Org.Chem.35巻4000頁
（1970）により、ジクロロメタン中の三酸化クロ
ム／ピリジン錯体での17―アルコールの酸化は、
17―ケトンを再生し、これは例えばクロロ蟻酸メ
チルとカリウム第三ブトキシドとの反応によつて
Ｃ―16でモノアルキル化することができ、続いて
適当な低級アルキルハライドによつて16―アルキ
ル―16―メトキシカルボニルステロイドを与え
る。アルカリ加水分解と続いての酸性化及び加温
は脱カルボキシル化、脱ケタール化及びトリメチ
ルシリル基の除去を達成して、所望の16―アルキ
ル―10―（２―プロピニル）エストル―４―エン
―３，17―ジオンを与える。
10―（２―プロピニル）―エストル―４―エン―
３，17―ジオンを水素化ほう素を使用して17β―
ヒドロキシ化合物に還元し、還流ベンゼン中のエ
チレングリコールとｐ―トルエンスルホン酸を使
用して３―ケトンをケタールに転換する。次に生
成する化合物を更にトリメチルシリルクロライド
と反応させると、対応する10―（３―トリメチル
シリル―２―プロピニル）化合物を与える。ラト
クリフ（Ratchiffe）等のJ.Org.Chem.35巻4000頁
（1970）により、ジクロロメタン中の三酸化クロ
ム／ピリジン錯体での17―アルコールの酸化は、
17―ケトンを再生し、これは例えばクロロ蟻酸メ
チルとカリウム第三ブトキシドとの反応によつて
Ｃ―16でモノアルキル化することができ、続いて
適当な低級アルキルハライドによつて16―アルキ
ル―16―メトキシカルボニルステロイドを与え
る。アルカリ加水分解と続いての酸性化及び加温
は脱カルボキシル化、脱ケタール化及びトリメチ
ルシリル基の除去を達成して、所望の16―アルキ
ル―10―（２―プロピニル）エストル―４―エン
―３，17―ジオンを与える。
C6でのアルキル化は、前に引用した５，６―
エポキシドを使用してなしとげることができる。
これを還流しているテトラヒドロフラン中で適当
な低級アルキルグリニヤール試薬の過剰と反応さ
せると、対応する6β―アルキル―5α―ヒドロキ
シ化合物を与える。アセタール保護基は鉱酸によ
り除去され又アルコールの脱水はベンゼン中でｐ
―トルエンスルホン酸のような酸の処理により行
なわれる。このことは希望する6β―アルキル―
４―エン―３，17―ジオンを与える。
エポキシドを使用してなしとげることができる。
これを還流しているテトラヒドロフラン中で適当
な低級アルキルグリニヤール試薬の過剰と反応さ
せると、対応する6β―アルキル―5α―ヒドロキ
シ化合物を与える。アセタール保護基は鉱酸によ
り除去され又アルコールの脱水はベンゼン中でｐ
―トルエンスルホン酸のような酸の処理により行
なわれる。このことは希望する6β―アルキル―
４―エン―３，17―ジオンを与える。
７―アルキル置換基を含有する化合物は、前に
記載した４―エン―３，17―ジオン(6)から得るこ
とができる。同一の又は類似の化合物に対し前に
論じた手順によつて、これは４，６―ジエンに脱
水素化され、次に水素化ほう素により還元されて
17β―ヒドロキシ化合物を与え、アルコールは無
水酢酸を用いてエステル化される。生成した化合
物の17β―アセトキシ―10―（２―プロピニル）
エストル―４，６―ジエン―３―オンは、次でジ
（低級アルキル）銅リチウムと反応させられ、7α
―アルキル―４―エン―３―オンを与える。この
化合物は更に(6)に対して述べたように脱水素する
ことができる。
記載した４―エン―３，17―ジオン(6)から得るこ
とができる。同一の又は類似の化合物に対し前に
論じた手順によつて、これは４，６―ジエンに脱
水素化され、次に水素化ほう素により還元されて
17β―ヒドロキシ化合物を与え、アルコールは無
水酢酸を用いてエステル化される。生成した化合
物の17β―アセトキシ―10―（２―プロピニル）
エストル―４，６―ジエン―３―オンは、次でジ
（低級アルキル）銅リチウムと反応させられ、7α
―アルキル―４―エン―３―オンを与える。この
化合物は更に(6)に対して述べたように脱水素する
ことができる。
18―メチル系統は、バツデリー（Baddely）等
の、ジヤーナル オブ オーガニツク ケミスト
リ（J.Org，Chem）、31巻1026（1966年）の手順
によつてつくられた既知の前駆体(10)から得ること
ができる。10―（２―プロピニル）類を得るに
は、ヒドロキシエノン(10)を図表３で示すように反
応させる。
の、ジヤーナル オブ オーガニツク ケミスト
リ（J.Org，Chem）、31巻1026（1966年）の手順
によつてつくられた既知の前駆体(10)から得ること
ができる。10―（２―プロピニル）類を得るに
は、ヒドロキシエノン(10)を図表３で示すように反
応させる。
既知のヒドロキシエノン(10)は、イソプロペニル
アセテートによりエノールジアセテート(11)に転換
される。ドーベン（Dauben）等ジヤーナルオブ
アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.A.C.S）
73巻4463頁（1951年）の手順による、水素化ほう
素ナトリウムでの還元は、エンジオール(12)を生成
し、これは無水酢酸とピリジンによるありふれた
処理によつてそのジアセテート(13)に転換され
る。
アセテートによりエノールジアセテート(11)に転換
される。ドーベン（Dauben）等ジヤーナルオブ
アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.A.C.S）
73巻4463頁（1951年）の手順による、水素化ほう
素ナトリウムでの還元は、エンジオール(12)を生成
し、これは無水酢酸とピリジンによるありふれた
処理によつてそのジアセテート(13)に転換され
る。
Ｃ―13にメチル基をもつ既知化合物から類推し
て、ボワーズ（Bowers）等のJ.A.C.S.84巻、
3204頁（1962年）の手順を使つて、更にジアセテ
ート(13)がつくり出される。
て、ボワーズ（Bowers）等のJ.A.C.S.84巻、
3204頁（1962年）の手順を使つて、更にジアセテ
ート(13)がつくり出される。
ジアセテート(13)はＮ―ブロモ―スクシンイミ
ドによりブロモヒドリン(14)へ転換される。四酢
酸鉛処理は環式エーテル(15)を生成し、これはア
セテートの加水分解と酸化によつてケトン(16)に
転換される。金属亜鉛による処理は、エーテルの
還元的開環とエノン二重結合の共役を生じ、４―
エン―３―オン―19―オール(17)を生成する。19
―アルコール(17)は３―と17―位置でケタール化
した後、６―ヒドロキシ化合物に酸化され、更に
前に論じた手順によつて変換できる。
ドによりブロモヒドリン(14)へ転換される。四酢
酸鉛処理は環式エーテル(15)を生成し、これはア
セテートの加水分解と酸化によつてケトン(16)に
転換される。金属亜鉛による処理は、エーテルの
還元的開環とエノン二重結合の共役を生じ、４―
エン―３―オン―19―オール(17)を生成する。19
―アルコール(17)は３―と17―位置でケタール化
した後、６―ヒドロキシ化合物に酸化され、更に
前に論じた手順によつて変換できる。
上記の合成は例示的なものであり、多くのその
他のありふれた反応やこれら反応の組み合せを、
本発明化合物の製造や相互転換に用いることがで
きる。これら通常の反応及び条件は、例えばフイ
ーザー（Fieser）等「ステロイド類（Steroids）」
（レインホールド、ニユーヨーク1959年）、ジエラ
シー（Djerassi）編「ステロイド反応（Steroid
Reactions）」（ホルデン―デイ、サンフランシス
コ、1963年）、カーク（Kirk）等「ステロイド反
応機構（Steroid Reaction Mechanisms）」（エ
ルセビア、アムステルダム、1968年）、カルザー
ス（Carruthers）「有機合成の若干の近代的方法
（Some Modern Methods of Organic
Synthesis）」（ケンブリツジ ユニバシテイ プ
レス ケンブリツジ、1971年）、及びハリソン
（Harrison）等、「有機合成法の大要
（Compendium of Organic Synthetic
Methods）」（ウイリー―インタサイエンス、ニユ
ーヨーク、1971年）中に見ることができる。
他のありふれた反応やこれら反応の組み合せを、
本発明化合物の製造や相互転換に用いることがで
きる。これら通常の反応及び条件は、例えばフイ
ーザー（Fieser）等「ステロイド類（Steroids）」
（レインホールド、ニユーヨーク1959年）、ジエラ
シー（Djerassi）編「ステロイド反応（Steroid
Reactions）」（ホルデン―デイ、サンフランシス
コ、1963年）、カーク（Kirk）等「ステロイド反
応機構（Steroid Reaction Mechanisms）」（エ
ルセビア、アムステルダム、1968年）、カルザー
ス（Carruthers）「有機合成の若干の近代的方法
（Some Modern Methods of Organic
Synthesis）」（ケンブリツジ ユニバシテイ プ
レス ケンブリツジ、1971年）、及びハリソン
（Harrison）等、「有機合成法の大要
（Compendium of Organic Synthetic
Methods）」（ウイリー―インタサイエンス、ニユ
ーヨーク、1971年）中に見ることができる。
本発明の化合物はアロマターゼの阻害剤であ
り、それ自体で過エストロゲン血症の処置に有用
である。このようにこの化合物は、観察された高
水準が比較的一定の時も、又は周期的な身体機構
の一部として起る短時間増大のときも両方共、エ
ストロゲンの（正常でない）高水準を抑制するの
に有用である。明らかに雄で高いと考えられるエ
ストロゲンの絶対量は雌の量よりは遥かに低いで
あろうが、雌と雄の両方とも処置できる。殊に好
ましい化合物は、ステロイド核が一個のみの二重
結合を含み、４―位置に位置するものである。そ
のようなΔ4―化合物は非可逆性アロマターゼ阻
害剤であり、それはアロマターゼ酵素との非可逆
的結合が存在するという点に於てである。
り、それ自体で過エストロゲン血症の処置に有用
である。このようにこの化合物は、観察された高
水準が比較的一定の時も、又は周期的な身体機構
の一部として起る短時間増大のときも両方共、エ
ストロゲンの（正常でない）高水準を抑制するの
に有用である。明らかに雄で高いと考えられるエ
ストロゲンの絶対量は雌の量よりは遥かに低いで
あろうが、雌と雄の両方とも処置できる。殊に好
ましい化合物は、ステロイド核が一個のみの二重
結合を含み、４―位置に位置するものである。そ
のようなΔ4―化合物は非可逆性アロマターゼ阻
害剤であり、それはアロマターゼ酵素との非可逆
的結合が存在するという点に於てである。
化合物はこのために、雌では排卵又は着床を妨
げ、雄ではそのような行動に対しては脳アロマテ
イゼーシヨンを必要とする交尾行動を減少するた
めに抗妊娠剤として有用である。又この化合物は
女性型乳房、高まつたエストロゲン水準から生ず
る男性不妊症、及び心筋梗塞に先行するかもしれ
ない過エストロゲン血症の処置に価値をもちうる
であろう。又これら化合物は乳癌及び種々のエス
トロゲンが誘発するか又は刺激する腫瘍の処置に
価値がある。本発明化合物のアロマターゼ阻害作
用は、放射性酵素検定を使用して決定できる。人
間の胎盤から単離されたミクロゾームフラクシヨ
ンからのアロマターゼ酵素製剤が使用される。テ
ストステロン又はアンドロステンジオンのような
アンドロゲン基質からの1βと2βトリチウム標識
の立体特異的排除と、引続いての三重水素化水の
出現が、試験管内培養の間の酵素反応の速度を測
定するのに応用される。
げ、雄ではそのような行動に対しては脳アロマテ
イゼーシヨンを必要とする交尾行動を減少するた
めに抗妊娠剤として有用である。又この化合物は
女性型乳房、高まつたエストロゲン水準から生ず
る男性不妊症、及び心筋梗塞に先行するかもしれ
ない過エストロゲン血症の処置に価値をもちうる
であろう。又これら化合物は乳癌及び種々のエス
トロゲンが誘発するか又は刺激する腫瘍の処置に
価値がある。本発明化合物のアロマターゼ阻害作
用は、放射性酵素検定を使用して決定できる。人
間の胎盤から単離されたミクロゾームフラクシヨ
ンからのアロマターゼ酵素製剤が使用される。テ
ストステロン又はアンドロステンジオンのような
アンドロゲン基質からの1βと2βトリチウム標識
の立体特異的排除と、引続いての三重水素化水の
出現が、試験管内培養の間の酵素反応の速度を測
定するのに応用される。
本発明のアロマターゼ阻害剤の酵素親和性は、
3H―テストステロンのエストロゲンへの転換の
それらの競争する抑制を測定することにより決定
される。1β，2β―3H―テストステロン（40―
60Ci／mMの比放射能）を、100μ中で毎分約
200000の崩壊で、約1.7×10-9Mの検定濃度を提
供する様検定緩衝液中に溶解する。検定緩衝液
は、100ミリモルのKCl、10ミリモルのKH2PO4、
10ミリモルのジチオスレイトール及び１ミリモル
のEDTAをPH８で含有する。阻害剤化合物（〜
10mg）をエタノール及び／又はジメチルスルホキ
シド中に溶解し、検定緩衝後で希釈して10-4M乃
至10-9Mの間で変化する検定濃度を準備する。ト
リチウムでしるしをつけたテストステロン（基
質）100μ（〜2.6×10-8M）、酵素阻害剤100μ
を600μのNADPH発生系を入れた35mlの遠心
分離管に加える。アロマターゼはNADPHを助
因子として必要とするから、0.5ミリモルの
NADP+、2.5ミリモルのグリコース―６―ホスフ
エート及びグリコース―６―ホスフエートデヒド
ロゲナーゼ1.0単位／mlを使用する発生系が検定
緩衝液中に含まれる。酵素反応は、700μのア
ロマターゼ調製剤、通常は検定緩衝液ml当り50μ
ｇのミクロゾーム蛋白の添加によつて開始され
る。これら調製剤は渦動混合機を用いて混合さ
れ、デユビノフ（Dubinoff）振盪ふらん器中、
95％のO2：５％のCO2のガス相で37℃で30分間培
養される。
3H―テストステロンのエストロゲンへの転換の
それらの競争する抑制を測定することにより決定
される。1β，2β―3H―テストステロン（40―
60Ci／mMの比放射能）を、100μ中で毎分約
200000の崩壊で、約1.7×10-9Mの検定濃度を提
供する様検定緩衝液中に溶解する。検定緩衝液
は、100ミリモルのKCl、10ミリモルのKH2PO4、
10ミリモルのジチオスレイトール及び１ミリモル
のEDTAをPH８で含有する。阻害剤化合物（〜
10mg）をエタノール及び／又はジメチルスルホキ
シド中に溶解し、検定緩衝後で希釈して10-4M乃
至10-9Mの間で変化する検定濃度を準備する。ト
リチウムでしるしをつけたテストステロン（基
質）100μ（〜2.6×10-8M）、酵素阻害剤100μ
を600μのNADPH発生系を入れた35mlの遠心
分離管に加える。アロマターゼはNADPHを助
因子として必要とするから、0.5ミリモルの
NADP+、2.5ミリモルのグリコース―６―ホスフ
エート及びグリコース―６―ホスフエートデヒド
ロゲナーゼ1.0単位／mlを使用する発生系が検定
緩衝液中に含まれる。酵素反応は、700μのア
ロマターゼ調製剤、通常は検定緩衝液ml当り50μ
ｇのミクロゾーム蛋白の添加によつて開始され
る。これら調製剤は渦動混合機を用いて混合さ
れ、デユビノフ（Dubinoff）振盪ふらん器中、
95％のO2：５％のCO2のガス相で37℃で30分間培
養される。
酵素反応はCHCl3の添加によつて停止される。
20秒渦動させた後水性／有機性のエマルジヨンが
分散され、600×ｇで10分間遠心分離させて後相
の分離が達成される。各培養試料の上方の水相の
複製の500μの試料が10×75mm培養管に加えら
れる。この管に500μの冷0.25％デキストラン被
覆木炭懸濁液が加えられ、渦動せしめられ４℃で
15分間培養せしめられ、冷凍した遠心分離機（４
℃）中で2600×ｇで遠心分離せしめられた。上澄
区分が20mlのシンチレーシヨン小壜中へ傾斜して
入れられ、15mlの水性シンチレーシヨンカクテル
が加えられる。酵素反応の間に遊離される1βと
2βのトリチユーム原子から生ずる3H2Oの放射能
が液体シンチレーシヨン計数計中で10分間計数す
ることによつて決められる。この検定手順はリー
ド（Reed）等J.Biol.Chem.，251，1625（1976）
とトンプソン（Thompson）等J.Biol.Chem.，
249，5364と5374（1974）の手順から適応せしめら
れる。
20秒渦動させた後水性／有機性のエマルジヨンが
分散され、600×ｇで10分間遠心分離させて後相
の分離が達成される。各培養試料の上方の水相の
複製の500μの試料が10×75mm培養管に加えら
れる。この管に500μの冷0.25％デキストラン被
覆木炭懸濁液が加えられ、渦動せしめられ４℃で
15分間培養せしめられ、冷凍した遠心分離機（４
℃）中で2600×ｇで遠心分離せしめられた。上澄
区分が20mlのシンチレーシヨン小壜中へ傾斜して
入れられ、15mlの水性シンチレーシヨンカクテル
が加えられる。酵素反応の間に遊離される1βと
2βのトリチユーム原子から生ずる3H2Oの放射能
が液体シンチレーシヨン計数計中で10分間計数す
ることによつて決められる。この検定手順はリー
ド（Reed）等J.Biol.Chem.，251，1625（1976）
とトンプソン（Thompson）等J.Biol.Chem.，
249，5364と5374（1974）の手順から適応せしめら
れる。
酵素的活性は3H2Oとしてあらわれる3H―テス
トステロンから遊離されるトリチユームの百分率
に関連させられている。阻害剤の各濃度の活性は
任意的に100％に設定されるビヒクル対照の百分
率として計算される。酵素活性を50％丈減少させ
る各阻害剤のモル濃度は50％阻害濃度、IC50と云
われる。本発明の阻害剤、10―（２―プロピニ
ル）―エストル―４―エン―３，17―ジオン、と
対照化合物アミノグルテスイミド
（aminoglutethimide）、アンドロスタ―１，４，
６―トリエン―３，17―ジオン及び１―デヒドロ
テストロラクトンに対するこれらの値が表に示
されている。10―（２―プロピニル）化合物は、
噛歯類動物に於ける受精阻害剤又は乳癌をもつ患
者に於いてペリフエラル（末梢）アロマテイゼイ
シヨンを遮断するのに使われて来た他の既知の阻
害剤よりもより、大きい酵素親和力をもつてい
る。
トステロンから遊離されるトリチユームの百分率
に関連させられている。阻害剤の各濃度の活性は
任意的に100％に設定されるビヒクル対照の百分
率として計算される。酵素活性を50％丈減少させ
る各阻害剤のモル濃度は50％阻害濃度、IC50と云
われる。本発明の阻害剤、10―（２―プロピニ
ル）―エストル―４―エン―３，17―ジオン、と
対照化合物アミノグルテスイミド
（aminoglutethimide）、アンドロスタ―１，４，
６―トリエン―３，17―ジオン及び１―デヒドロ
テストロラクトンに対するこれらの値が表に示
されている。10―（２―プロピニル）化合物は、
噛歯類動物に於ける受精阻害剤又は乳癌をもつ患
者に於いてペリフエラル（末梢）アロマテイゼイ
シヨンを遮断するのに使われて来た他の既知の阻
害剤よりもより、大きい酵素親和力をもつてい
る。
表 アロマターゼ阻害剤の競争阻害
阻害剤化合物 IC50
10―（２―プロピニル）エストル―４―エン
３，17―ジオン 4.2×10-9M α―（ｐ―アミノフエニル―α―エチルグルタ
ルイミド（アミノグルテスイミド） 1.0×10-6 アンドロスタ―１，４，６―トリエン―３，17
―ジオン 1.0×10-7 １，２，３，４，4a，７，９，10，10a―デカ
ヒドロ―２―ヒドロキシ―２，4b―ジメチル
―７―オキソ―１―フエナントレン―プロオン
酸Ｏ―ラクトン 2.5×10-6 良好な阻害、IC5010-7Mを実証する本発明の
化合物は、時間依存性阻止に対して評価された。
この検定に於いて阻害剤は高い基質水準の存在下
に於いて酵素活性に対する検定をする前に酵素で
予備培養される。酵素活性に於ける時間関連の減
少は酵素と阻害剤が非可逆的に結合することを示
すものである。
３，17―ジオン 4.2×10-9M α―（ｐ―アミノフエニル―α―エチルグルタ
ルイミド（アミノグルテスイミド） 1.0×10-6 アンドロスタ―１，４，６―トリエン―３，17
―ジオン 1.0×10-7 １，２，３，４，4a，７，９，10，10a―デカ
ヒドロ―２―ヒドロキシ―２，4b―ジメチル
―７―オキソ―１―フエナントレン―プロオン
酸Ｏ―ラクトン 2.5×10-6 良好な阻害、IC5010-7Mを実証する本発明の
化合物は、時間依存性阻止に対して評価された。
この検定に於いて阻害剤は高い基質水準の存在下
に於いて酵素活性に対する検定をする前に酵素で
予備培養される。酵素活性に於ける時間関連の減
少は酵素と阻害剤が非可逆的に結合することを示
すものである。
時間依存性検定で約１培と10培のIC50値である
検定濃度を与える上記の検定緩衝液の100μ中
の酵素阻害剤の量が、上記NADPH発生系の
600μを含んでいる35ml遠心分離管に加えられ
る。検定緩衝液のml当りミクロソーム蛋白質の通
常500〜800μｇのアロマターゼ製剤の700μの添
加によつて予備培養が開始される。これらの製剤
は渦動混合機を使つて混合され、25℃で０，10，
20又は40分間培養せしめられる。次いで1β，2β
―3Hテストステロンでスパイクされたテストス
テロン（〜6.8×10-6M）の100μがストステロ
ンのKm（0.045μM）の少なくとも10倍である基
質の検定濃度（4.5×10-7M）を与える様に検定
緩衝液中に加えられる。渦動に続いて酵素の培養
がクロロフオルムの添加によつて停止される前に
10分間続く。水性区分中の放射能の量がシンチレ
ーシヨン手順によつて決められる。酵素的活性が
3H2Oに変換される3H―テストステロンの百分率
から計算される。予備培養の各時間期間で阻害剤
の各濃度に対する酵素活性が任意的に100％に設
定された０分ビヒクル対照の百分率として計算さ
れる。従つてこの酵素阻害性が百分率として表わ
される。〔100パーセント マイナス パーセント
阻害剤の酵素活性。〕 時間依存性阻害を示す化合物は次いで阻害恒数
Ki、を確立するために検定される。Kiは酵素阻
害剤複合体に対する見掛け解離恒数である。この
決定は酵素反応の最初の速度での測定を必要とす
る。酵素活性はテストステロンKmの少く共10倍
の基質濃度で検定される時種々の阻害剤濃度で違
つた予備培養時間に従つて決定される。これら違
つた阻害剤濃度（〔In〕）での酵素半減期（t1／
２）が、t1／２対１〔Io〕の線型回帰方程式によ
つてKiを決めるために使われる。Kiはt1／２が
零に等しい時阻害剤濃度に等しい。
検定濃度を与える上記の検定緩衝液の100μ中
の酵素阻害剤の量が、上記NADPH発生系の
600μを含んでいる35ml遠心分離管に加えられ
る。検定緩衝液のml当りミクロソーム蛋白質の通
常500〜800μｇのアロマターゼ製剤の700μの添
加によつて予備培養が開始される。これらの製剤
は渦動混合機を使つて混合され、25℃で０，10，
20又は40分間培養せしめられる。次いで1β，2β
―3Hテストステロンでスパイクされたテストス
テロン（〜6.8×10-6M）の100μがストステロ
ンのKm（0.045μM）の少なくとも10倍である基
質の検定濃度（4.5×10-7M）を与える様に検定
緩衝液中に加えられる。渦動に続いて酵素の培養
がクロロフオルムの添加によつて停止される前に
10分間続く。水性区分中の放射能の量がシンチレ
ーシヨン手順によつて決められる。酵素的活性が
3H2Oに変換される3H―テストステロンの百分率
から計算される。予備培養の各時間期間で阻害剤
の各濃度に対する酵素活性が任意的に100％に設
定された０分ビヒクル対照の百分率として計算さ
れる。従つてこの酵素阻害性が百分率として表わ
される。〔100パーセント マイナス パーセント
阻害剤の酵素活性。〕 時間依存性阻害を示す化合物は次いで阻害恒数
Ki、を確立するために検定される。Kiは酵素阻
害剤複合体に対する見掛け解離恒数である。この
決定は酵素反応の最初の速度での測定を必要とす
る。酵素活性はテストステロンKmの少く共10倍
の基質濃度で検定される時種々の阻害剤濃度で違
つた予備培養時間に従つて決定される。これら違
つた阻害剤濃度（〔In〕）での酵素半減期（t1／
２）が、t1／２対１〔Io〕の線型回帰方程式によ
つてKiを決めるために使われる。Kiはt1／２が
零に等しい時阻害剤濃度に等しい。
10―（２―プロピニル）エストル―４―エン―
３，17―ジオンに対する見掛けKiは8.9×10-9M
である。これらのデーターはこの阻害剤が、4.5
×10-8Mの酵素親和力（Km）をもつ天然の基質
テストステロンの親和力よりも、５倍大きい酵素
部位に対する親和力で酵素に非可逆的に結合され
ていることを示す。
３，17―ジオンに対する見掛けKiは8.9×10-9M
である。これらのデーターはこの阻害剤が、4.5
×10-8Mの酵素親和力（Km）をもつ天然の基質
テストステロンの親和力よりも、５倍大きい酵素
部位に対する親和力で酵素に非可逆的に結合され
ていることを示す。
これらのチータは10―（２―プロピニル）エス
トル―４―エン―３，17―ジオンが既知のアロマ
ターゼ阻害剤より優れていることを実評するもの
である。相当の非可逆的アロマターゼ阻害性も又
式との本発明の他の化合物によつて示され
る。
トル―４―エン―３，17―ジオンが既知のアロマ
ターゼ阻害剤より優れていることを実評するもの
である。相当の非可逆的アロマターゼ阻害性も又
式との本発明の他の化合物によつて示され
る。
過エストロゲン血症の治療において本発明の化
合物は所望の効果を達成する様治療されている患
者に種々のやり方で投与されうる。過エストロゲ
ン血症の治療に於いて本明細書中で使用される様
な用語の患者は、鼠犬及び人間の様な温血動物を
意味する様にとられる。化合物は単独又は相互の
組合わせで投与できる。又化合物は製剤の形で投
与できる。化合物は経口的に、例えば静脈内腹腔
内、筋肉内、又は皮下内の様な非経口的に、乳房
腺の様な組織又は腫瘍中に直接活性成分を注射す
ることをも含めて、投与できる。投与される化合
物の量は広い範囲に亘つて変り任意の有効な量で
ありうる。治療される患者、治療されている症
状、投与の様式によつて、投与される化合物の有
効量は一日当り体重のKg当り約１から250mg迄、
そして好ましくは一日当り体重のKg当り約10から
50mg迄変りうる。経口又は非経口投与に対する単
位適量は、例えば本発明の化合物の10から150mg
を含みうる。
合物は所望の効果を達成する様治療されている患
者に種々のやり方で投与されうる。過エストロゲ
ン血症の治療に於いて本明細書中で使用される様
な用語の患者は、鼠犬及び人間の様な温血動物を
意味する様にとられる。化合物は単独又は相互の
組合わせで投与できる。又化合物は製剤の形で投
与できる。化合物は経口的に、例えば静脈内腹腔
内、筋肉内、又は皮下内の様な非経口的に、乳房
腺の様な組織又は腫瘍中に直接活性成分を注射す
ることをも含めて、投与できる。投与される化合
物の量は広い範囲に亘つて変り任意の有効な量で
ありうる。治療される患者、治療されている症
状、投与の様式によつて、投与される化合物の有
効量は一日当り体重のKg当り約１から250mg迄、
そして好ましくは一日当り体重のKg当り約10から
50mg迄変りうる。経口又は非経口投与に対する単
位適量は、例えば本発明の化合物の10から150mg
を含みうる。
非経口与には、化合物は油中水の様な滅菌液で
ありうる製薬担体と共に、表面活性剤又は他の製
薬上認容できる補助薬と共に又はそれらなしに、
生理学上認容できる稀釈剤中の化合物の懸濁物又
は溶液の注射できる適量として投与できる。これ
らの製剤中で使用できる油の例示は、石油、動
物、植物又は合成源例えば落花生油、大豆油及び
鉱油である。一般に水、塩水、水性デキストロー
ズ及び関連砂糖溶液、エタノール及びプロピレン
グリコール又はポリエチレングリコールの様なグ
リコール類が好ましい液体担体、特に注射できる
溶液に対するものである。
ありうる製薬担体と共に、表面活性剤又は他の製
薬上認容できる補助薬と共に又はそれらなしに、
生理学上認容できる稀釈剤中の化合物の懸濁物又
は溶液の注射できる適量として投与できる。これ
らの製剤中で使用できる油の例示は、石油、動
物、植物又は合成源例えば落花生油、大豆油及び
鉱油である。一般に水、塩水、水性デキストロー
ズ及び関連砂糖溶液、エタノール及びプロピレン
グリコール又はポリエチレングリコールの様なグ
リコール類が好ましい液体担体、特に注射できる
溶液に対するものである。
化合物は活性成分の持続した放出を許す様なや
り方で処方されうる、デポ製剤の注射又は移植製
剤の形で投与される。活性成分は錠剤又は小形円
筒に圧縮し、デポー製剤の注射又は移植剤として
皮下又は筋肉内に移植されうる。移植には生物学
的に分解されうる重合体や合成シリコン類、例え
ばダウ―コーニング社（Dow―Corning
Corporation）で製造されるシリコンゴムの、シ
ラスチツク（Silastic）のような不活性材料を使
用してよい。
り方で処方されうる、デポ製剤の注射又は移植製
剤の形で投与される。活性成分は錠剤又は小形円
筒に圧縮し、デポー製剤の注射又は移植剤として
皮下又は筋肉内に移植されうる。移植には生物学
的に分解されうる重合体や合成シリコン類、例え
ばダウ―コーニング社（Dow―Corning
Corporation）で製造されるシリコンゴムの、シ
ラスチツク（Silastic）のような不活性材料を使
用してよい。
下記は、本発明の実施に使用してよい経口又は
非経口投与に適している、例示的な製剤処方であ
る。
非経口投与に適している、例示的な製剤処方であ
る。
錠 剤
(a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 75ｇ (b) 乳糖 1.216Kg (c) とうもろこし澱粉 0.3Kg 活性成分、乳糖及びとうもろこし澱粉を均一に
混合する。10％の澱粉ペーストで顆粒化する。水
分含量約2.5％にまで乾燥する。12メツシユふる
いを通す。下記のものを加え混合する。
ン―３，17―ジオン 75ｇ (b) 乳糖 1.216Kg (c) とうもろこし澱粉 0.3Kg 活性成分、乳糖及びとうもろこし澱粉を均一に
混合する。10％の澱粉ペーストで顆粒化する。水
分含量約2.5％にまで乾燥する。12メツシユふる
いを通す。下記のものを加え混合する。
(a) ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg
(b) とうもろこし澱粉1.725Kgとするに十分な量
重量0.115ｇ／１錠に、適当な錠剤機で圧縮す
る。
る。
軟質ゼラチンカプセル
(a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 0.25Kg (b) ポリソルベート 80 0.25Kg (c) とうもろこし油 25.0Kgとするに十分な量 混合して、50000個の軟質ゼラチンカプセルに
充填する。
ン―３，17―ジオン 0.25Kg (b) ポリソルベート 80 0.25Kg (c) とうもろこし油 25.0Kgとするに十分な量 混合して、50000個の軟質ゼラチンカプセルに
充填する。
筋肉内デポ注射剤
各１mlは下記を含有する。
(a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 5.0mg (b) 無水のクロロブタノール 5.0mg (c) モノステアリン酸アルミニウム 50.0mg (d) 落花生油 1.0mlとするに十分な量 落花生油中に各成分を溶解又は分散する。
ン―３，17―ジオン 5.0mg (b) 無水のクロロブタノール 5.0mg (c) モノステアリン酸アルミニウム 50.0mg (d) 落花生油 1.0mlとするに十分な量 落花生油中に各成分を溶解又は分散する。
デポ移植剤
(a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 5.0mg (b) ジメチルシロキサン 240.0mg (c) 触 媒 十分量 薬剤を流体のジメチルシロキサン中に分散す
る。触媒を加え適当な一体構造に包み込む。
ン―３，17―ジオン 5.0mg (b) ジメチルシロキサン 240.0mg (c) 触 媒 十分量 薬剤を流体のジメチルシロキサン中に分散す
る。触媒を加え適当な一体構造に包み込む。
代りに、薬剤を予め鋳造したポリジメチルシロ
キサン外皮により包んでもよい。
キサン外皮により包んでもよい。
又その代りに、薬剤を適当量のヒドロキシエチ
ルアクリレート中に分散し、続いてエチレンジメ
タクリレートと酸化剤の添加によつて重合させか
つ架橋させ、三次元的エチレングリコメタクリレ
ートの成形できるゲル（ハイドロン（Hydron））
を生成させることもできる。
ルアクリレート中に分散し、続いてエチレンジメ
タクリレートと酸化剤の添加によつて重合させか
つ架橋させ、三次元的エチレングリコメタクリレ
ートの成形できるゲル（ハイドロン（Hydron））
を生成させることもできる。
筋肉内注射剤
Ａ 油型；
(a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 25.0mg (b) BHA，BHT aa 0.01％Ｗ／Ｖ (c) 落花生油又はごま油1.0mlとするに十分な量 Ｂ 懸濁型； (a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 25.0mg (b) カルボキシメチルセルロースナトリウム
0.5％Ｗ／Ｖ (c) 亜硫酸水素ナトリウム 0.02％Ｗ／Ｖ (d) 注射用水 1.0mlとするに十分な量 頬又は舌下錠 (a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン １％ (b) ステアリン酸カルシウム １％ (c) サツカリンカルシウム塩 0.02％ (d) マニトール顆粒 十分な量 混合し、適当な錠剤機で重量0.115ｇ／１錠に
圧縮する。
ン―３，17―ジオン 25.0mg (b) BHA，BHT aa 0.01％Ｗ／Ｖ (c) 落花生油又はごま油1.0mlとするに十分な量 Ｂ 懸濁型； (a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン 25.0mg (b) カルボキシメチルセルロースナトリウム
0.5％Ｗ／Ｖ (c) 亜硫酸水素ナトリウム 0.02％Ｗ／Ｖ (d) 注射用水 1.0mlとするに十分な量 頬又は舌下錠 (a) 10β―（２―プロピニル）エストル―４―エ
ン―３，17―ジオン １％ (b) ステアリン酸カルシウム １％ (c) サツカリンカルシウム塩 0.02％ (d) マニトール顆粒 十分な量 混合し、適当な錠剤機で重量0.115ｇ／１錠に
圧縮する。
これ以上苦労することもなく、当設技術の熟達
者はこれまでの記載を用いて本発明をその極限ま
で応用できると信じる。従つて下記の好ましい特
定の態様は単に例示と解さるべきで、いかにして
も開示の残部を限定するものではない。下記実施
例においては、別に指示しないならば、すべて補
正されていないせつ氏の度数であり、すべての部
と百分率は重量による。
者はこれまでの記載を用いて本発明をその極限ま
で応用できると信じる。従つて下記の好ましい特
定の態様は単に例示と解さるべきで、いかにして
も開示の残部を限定するものではない。下記実施
例においては、別に指示しないならば、すべて補
正されていないせつ氏の度数であり、すべての部
と百分率は重量による。
実施例 １
30mlの新たに蒸留したエチルビニルエーテル、
2.1ｇの３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）エストル―５(10)―エン―6β―オール及び800
mgの酢酸第二水銀の混合物を２時間還流させ次に
250mgの新たな酢酸第二水銀を加える。更に２時
間加熱を行ない次に250mgの新たな酢酸第二水銀
を加え、２時間還流させ、250mgの酢酸第二水銀
を加え、最後に還流で16時間加熱する。炭酸ナト
リウム水溶液を冷たい混合物に加えこれを15分撹
拌してからエーテルで希釈する。有機層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して溶媒
を蒸発させる。得られる残渣をシリカゲル及び40
％酢酸エチル―ヘキサン上フラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製してヘキサンから再結晶の後
に融点82〜83℃の３，３，17，17―ビス（エチレ
ンジオキシ）―6β―ビニルオキシエストル―５
(10)―エンを得る。
2.1ｇの３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）エストル―５(10)―エン―6β―オール及び800
mgの酢酸第二水銀の混合物を２時間還流させ次に
250mgの新たな酢酸第二水銀を加える。更に２時
間加熱を行ない次に250mgの新たな酢酸第二水銀
を加え、２時間還流させ、250mgの酢酸第二水銀
を加え、最後に還流で16時間加熱する。炭酸ナト
リウム水溶液を冷たい混合物に加えこれを15分撹
拌してからエーテルで希釈する。有機層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して溶媒
を蒸発させる。得られる残渣をシリカゲル及び40
％酢酸エチル―ヘキサン上フラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製してヘキサンから再結晶の後
に融点82〜83℃の３，３，17，17―ビス（エチレ
ンジオキシ）―6β―ビニルオキシエストル―５
(10)―エンを得る。
20mlのsym―コリジン中の950mgの３，３，17，
17―ビス（エチレンジオキシ）6β―ビニルオキ
シエストル―５(10)―エンの溶液を170〜175℃で３
時間加熱する。溶媒を次に減圧下で蒸留して除き
残りの残渣を40％酢酸エチル―ヘキサン中のシリ
カゲル上でフラツシユクロマトグラフイーにより
精製し、酢酸エチル―ペンタンから再結晶の後融
点128〜130℃の３，３，17，17―ビス（エチレン
ジオキシ）アンドロスト―５―エン―19―カルボ
キシアルデヒドを得る。
17―ビス（エチレンジオキシ）6β―ビニルオキ
シエストル―５(10)―エンの溶液を170〜175℃で３
時間加熱する。溶媒を次に減圧下で蒸留して除き
残りの残渣を40％酢酸エチル―ヘキサン中のシリ
カゲル上でフラツシユクロマトグラフイーにより
精製し、酢酸エチル―ペンタンから再結晶の後融
点128〜130℃の３，３，17，17―ビス（エチレン
ジオキシ）アンドロスト―５―エン―19―カルボ
キシアルデヒドを得る。
すべて５mlのテトラヒドロフラン中の0.26mlの
ジイソプロピルアミン、及び0.85mlのブチルリチ
ウム2.1モル溶液からつくられたリチウムジイソ
プロピルアミンの溶液を−70℃で５mlのテトラヒ
ドロフラン中の640mgの（クロロメチル）トリフ
エニルホスホニウムクロライドに加える。混合物
を−70℃で10分間保ち、４mlのテトラヒドロフラ
ン中の560mgの３，３，17，17―ビス（エチレン
ジオキシ）アンドロスト―５―エン―19―カルボ
キシアルデヒドを加え、そして混合物を室温に温
める。これを水に注ぎ生じる混合物をエーテル抽
出する。エーテルを蒸発させ３，３，17，17―ビ
ス（エチレンジオキシ）―10―（３―クロロプロ
ペ―２―エニル）―エストル―５―エンの（シス
及びトランス）異性体混合物である残渣を40％酢
酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上のフラツシ
ユクロマトグラフイーで単離する。
ジイソプロピルアミン、及び0.85mlのブチルリチ
ウム2.1モル溶液からつくられたリチウムジイソ
プロピルアミンの溶液を−70℃で５mlのテトラヒ
ドロフラン中の640mgの（クロロメチル）トリフ
エニルホスホニウムクロライドに加える。混合物
を−70℃で10分間保ち、４mlのテトラヒドロフラ
ン中の560mgの３，３，17，17―ビス（エチレン
ジオキシ）アンドロスト―５―エン―19―カルボ
キシアルデヒドを加え、そして混合物を室温に温
める。これを水に注ぎ生じる混合物をエーテル抽
出する。エーテルを蒸発させ３，３，17，17―ビ
ス（エチレンジオキシ）―10―（３―クロロプロ
ペ―２―エニル）―エストル―５―エンの（シス
及びトランス）異性体混合物である残渣を40％酢
酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上のフラツシ
ユクロマトグラフイーで単離する。
前節で得たクロロ化合物を２mlのテトラヒドロ
フラン中に溶解し0.18mlのジイソプロピルアミ
ン、0.6mlの2.1Mブチルリチウム溶液及び３mlの
テトラヒドロフランからつくられたリチウムジイ
ソプロピルアミドに−70℃で加える。−70℃で1.5
時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そして
混合物をエーテル抽出する。エーテル溶液を乾燥
し溶媒を蒸発させて結晶性の残渣として３，３，
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―
プロピニル）エストル―５―エンを残し、これは
次の段階にそのまま使用する。（化合物は酢酸エ
チル―ペンタンから再結晶後152〜153℃で融解す
る。）結晶性の残渣を20mgのｐ―トルエンスルホ
ン酸を含む30mlのアセトンで処理し、これを16時
間室温放置する。溶媒を次に蒸発させ、残渣を50
％酢酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上でフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製し、次に酢
酸エチル―ヘキサンから再結晶させて10―（２―
プロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオ
ン、融点約174〜175℃を得る。この化合物は次の
構造式を有する。
フラン中に溶解し0.18mlのジイソプロピルアミ
ン、0.6mlの2.1Mブチルリチウム溶液及び３mlの
テトラヒドロフランからつくられたリチウムジイ
ソプロピルアミドに−70℃で加える。−70℃で1.5
時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そして
混合物をエーテル抽出する。エーテル溶液を乾燥
し溶媒を蒸発させて結晶性の残渣として３，３，
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―
プロピニル）エストル―５―エンを残し、これは
次の段階にそのまま使用する。（化合物は酢酸エ
チル―ペンタンから再結晶後152〜153℃で融解す
る。）結晶性の残渣を20mgのｐ―トルエンスルホ
ン酸を含む30mlのアセトンで処理し、これを16時
間室温放置する。溶媒を次に蒸発させ、残渣を50
％酢酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上でフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製し、次に酢
酸エチル―ヘキサンから再結晶させて10―（２―
プロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオ
ン、融点約174〜175℃を得る。この化合物は次の
構造式を有する。
実施例 ２
30mlのアセトン中の60mgの３，３，17，17―ビ
ス（エチレンジオキシ）―アンドロスト―５―エ
ン―19―カルボキシアルデヒド及び15mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸の混合物を16時間室温で撹拌
し、次に濃縮乾固する。残渣をエーテルに溶解
し、エーテル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗い乾燥して溶媒を蒸発させ、３，17―ジオクソ
アンドロスト―４―エン―19―カルボキシアルデ
ヒドを得る。これを10mlメタノール中の18mgの水
素化ホウ素ナトリウムで０℃で１時間処理する。
酢酸を次に加え（0.05ml）次に混合物を蒸発乾固
する。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル溶液
を１規定塩酸溶液で洗い、次に乾燥して溶媒を蒸
発させ17β―ヒドロキシ―10―（２―ヒドロキシ
エチル）エストル―４エン―３―オンである残渣
を残す。
ス（エチレンジオキシ）―アンドロスト―５―エ
ン―19―カルボキシアルデヒド及び15mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸の混合物を16時間室温で撹拌
し、次に濃縮乾固する。残渣をエーテルに溶解
し、エーテル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗い乾燥して溶媒を蒸発させ、３，17―ジオクソ
アンドロスト―４―エン―19―カルボキシアルデ
ヒドを得る。これを10mlメタノール中の18mgの水
素化ホウ素ナトリウムで０℃で１時間処理する。
酢酸を次に加え（0.05ml）次に混合物を蒸発乾固
する。残渣をエーテル中に溶解し、エーテル溶液
を１規定塩酸溶液で洗い、次に乾燥して溶媒を蒸
発させ17β―ヒドロキシ―10―（２―ヒドロキシ
エチル）エストル―４エン―３―オンである残渣
を残す。
500mlのテトラヒドロフラン中の300mgの17β―
ヒドロキシ―10―（２―ヒドロキシエチル）エス
トル―４―エン―３―オンの溶液を還流で液体ア
ンモニア中の30mgのリチウムに加える。この温度
で15分後、固形塩化アンモニウムを加えアンモニ
アを蒸発させる。残渣をエーテルに溶かし、エー
テル溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗い、次に乾
燥して溶媒を蒸発させ、残渣として17β―ヒドロ
キシ―10―（２―ヒドロキシエチル）―5α―エ
ストラン―３―オンを得る。塩化メチレン中の
500mgのこの生成物の溶液に650mgのピリジニウム
クロロクロメートを加え、混合物を25℃で16時間
撹拌する。エーテルを次に加え混合物をろ過す
る。ろ液を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣
として３，17―ジオクソ―5α―アンドロスタン
―19―カルボキシアルデヒドを得る。
ヒドロキシ―10―（２―ヒドロキシエチル）エス
トル―４―エン―３―オンの溶液を還流で液体ア
ンモニア中の30mgのリチウムに加える。この温度
で15分後、固形塩化アンモニウムを加えアンモニ
アを蒸発させる。残渣をエーテルに溶かし、エー
テル溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗い、次に乾
燥して溶媒を蒸発させ、残渣として17β―ヒドロ
キシ―10―（２―ヒドロキシエチル）―5α―エ
ストラン―３―オンを得る。塩化メチレン中の
500mgのこの生成物の溶液に650mgのピリジニウム
クロロクロメートを加え、混合物を25℃で16時間
撹拌する。エーテルを次に加え混合物をろ過す
る。ろ液を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣
として３，17―ジオクソ―5α―アンドロスタン
―19―カルボキシアルデヒドを得る。
0.26mlのジイソプロピルアミン、0.85mlのブチ
ルリチウム2.1M溶液、及び５mlのテトラヒドロ
フランからつくられたリチウムジイソプロピルア
ミドの溶液を−70℃で５mlのテトラヒドロフラン
中の640mgの（クロロメチル）トリフエニルホス
ホニウムクロライドの溶液に加える。−70℃で10
分後、４mlのテトラヒドロフラン中の560mgの３，
17―ジオクソ―5α―アンドロスタン―19―カル
ボキシアルデヒドの溶液を加え、混合物を室温に
温まるようにする。混合物を次に水に注ぎエーテ
ル抽出する。溶媒を蒸発させ残渣を50％酢酸エチ
ル―ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロ
マトグラフイーによつて精製し、異性体混合物と
して10―（３―クロロプロペ―２―エニル）―
5α―エストラン―３，17―ジオンを得る。
ルリチウム2.1M溶液、及び５mlのテトラヒドロ
フランからつくられたリチウムジイソプロピルア
ミドの溶液を−70℃で５mlのテトラヒドロフラン
中の640mgの（クロロメチル）トリフエニルホス
ホニウムクロライドの溶液に加える。−70℃で10
分後、４mlのテトラヒドロフラン中の560mgの３，
17―ジオクソ―5α―アンドロスタン―19―カル
ボキシアルデヒドの溶液を加え、混合物を室温に
温まるようにする。混合物を次に水に注ぎエーテ
ル抽出する。溶媒を蒸発させ残渣を50％酢酸エチ
ル―ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロ
マトグラフイーによつて精製し、異性体混合物と
して10―（３―クロロプロペ―２―エニル）―
5α―エストラン―３，17―ジオンを得る。
前節で得た生成物を４mlのエチレングリコール
と30mgのｐ―トルエンスルホン酸を含んでいる20
mlのベンゼン中に溶解する。混合物を16時間還流
し、生成する水はすべて除く。エーテルを冷たい
混合物に加え、これを水、重炭酸ナトリウム水溶
液、及び塩水で洗い、そして乾燥し、溶媒を蒸発
させて３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）―10―（３―クロロプロペ―２―エニル）―
5α―エストランを得、これを50％酢酸エチル―
ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製する。
と30mgのｐ―トルエンスルホン酸を含んでいる20
mlのベンゼン中に溶解する。混合物を16時間還流
し、生成する水はすべて除く。エーテルを冷たい
混合物に加え、これを水、重炭酸ナトリウム水溶
液、及び塩水で洗い、そして乾燥し、溶媒を蒸発
させて３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）―10―（３―クロロプロペ―２―エニル）―
5α―エストランを得、これを50％酢酸エチル―
ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製する。
２mlのテトラヒドロフラン中の243mgの３，３，
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（３―
クロロプロペ―２―エニル）―5α―エストラン
の溶液を−70℃で0.18mlのジイソプロピルアミ
ン、と0.6mlのブチルリチウム2.1M溶液と３mlの
テトラヒドロフランからつくつたリチウムジイソ
プロピルアミンに加える。−70℃で1.5時間後、塩
化アンモニウム水溶液を加え、混合物をエーテル
抽出する。エーテル抽出物を乾燥し濃縮して残留
結晶生成物を残し、これは３，３，17，17―ビス
（エチレンジオキシ）―10―（２―プロピニル）
―5α―エストランである。この生成物を10mgの
ｐ―トルエンスルホン酸を含む30mlのアセトンで
室温で16時間処理し、次に溶媒を蒸発させる。残
渣を50％酢酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイーで精製し、次に
酢酸エチル―ヘキサンで再結晶して10―（２―プ
ロピニル）―5α―エストラン―３，17―ジオン
を得る。化合物は次の構造式を有する。
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（３―
クロロプロペ―２―エニル）―5α―エストラン
の溶液を−70℃で0.18mlのジイソプロピルアミ
ン、と0.6mlのブチルリチウム2.1M溶液と３mlの
テトラヒドロフランからつくつたリチウムジイソ
プロピルアミンに加える。−70℃で1.5時間後、塩
化アンモニウム水溶液を加え、混合物をエーテル
抽出する。エーテル抽出物を乾燥し濃縮して残留
結晶生成物を残し、これは３，３，17，17―ビス
（エチレンジオキシ）―10―（２―プロピニル）
―5α―エストランである。この生成物を10mgの
ｐ―トルエンスルホン酸を含む30mlのアセトンで
室温で16時間処理し、次に溶媒を蒸発させる。残
渣を50％酢酸エチル―ヘキサン中のシリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイーで精製し、次に
酢酸エチル―ヘキサンで再結晶して10―（２―プ
ロピニル）―5α―エストラン―３，17―ジオン
を得る。化合物は次の構造式を有する。
実施例 ３
10mlの絶対エタノール中の312mgの10―（２―
プロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオ
ンの溶液を０℃で１時間15mgの水素化ホウ素カリ
ウムで処理する。酢酸（0.05ml）を加え溶媒を蒸
発させる。残渣はエーテル中に溶解し、エーテル
溶液を1N塩酸でそして塩水で洗い、乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残渣をメタノールから再結晶さ
せて、17β―ヒドロキシ―10―（２―プロピニ
ル）エストル―４―エン―３―オンを得る。融点
118〜120℃。この化合物は次の構造式を有する。
プロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオ
ンの溶液を０℃で１時間15mgの水素化ホウ素カリ
ウムで処理する。酢酸（0.05ml）を加え溶媒を蒸
発させる。残渣はエーテル中に溶解し、エーテル
溶液を1N塩酸でそして塩水で洗い、乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残渣をメタノールから再結晶さ
せて、17β―ヒドロキシ―10―（２―プロピニ
ル）エストル―４―エン―３―オンを得る。融点
118〜120℃。この化合物は次の構造式を有する。
実施例 ４
25℃の４mlのピリジン中の500mgの17β―ヒド
ロキシ―10―（２―プロピニル）―エストル―４
エン―３―オンの溶液に４mlの無水酢酸を加え、
混合物を室温で16時間放置する。これを次に減圧
で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、エーテル溶
液を1N―塩酸で洗い、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、次に乾燥して濃縮する。生じる残渣を
酢酸エチル―ヘキサンから再結晶して17β―アセ
トキシ―10―（２―プロピニル）―エストル―４
―エン―３―オンを得る。この化合物は次の構造
を有する。
ロキシ―10―（２―プロピニル）―エストル―４
エン―３―オンの溶液に４mlの無水酢酸を加え、
混合物を室温で16時間放置する。これを次に減圧
で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、エーテル溶
液を1N―塩酸で洗い、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、次に乾燥して濃縮する。生じる残渣を
酢酸エチル―ヘキサンから再結晶して17β―アセ
トキシ―10―（２―プロピニル）―エストル―４
―エン―３―オンを得る。この化合物は次の構造
を有する。
実施例 ５
10mlのジオキサン中の150mgの10―（２―プロ
ピニル）―エストル―４―エン―３，17―ジオン
と300mgのジクロロジシアノキノンの混合物を20
時間還流する。混合物を冷やし、エーテル希釈
し、次に炭酸ナトリウム水溶液で洗つて乾燥す
る。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチル／ヘキサン
中のシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ10
―（２―プロピニル）―エストラ―１，４―ジエ
ン―３，17―ジオンを得る。融点200―201℃。化
合物は次の構造式を有する。
ピニル）―エストル―４―エン―３，17―ジオン
と300mgのジクロロジシアノキノンの混合物を20
時間還流する。混合物を冷やし、エーテル希釈
し、次に炭酸ナトリウム水溶液で洗つて乾燥す
る。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチル／ヘキサン
中のシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ10
―（２―プロピニル）―エストラ―１，４―ジエ
ン―３，17―ジオンを得る。融点200―201℃。化
合物は次の構造式を有する。
実施例 ６
190mgの10―（２―プロピニル）エストラ―４，
６―ジエン―３，17―ジオン、168mgのジクロロ
ジシアノキノン、及び10mlのジオキサンの混合物
を還流で５時間加熱する。混合物を冷却しろ過し
てろ液をエーテルで希釈し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液と塩水で洗い、乾燥して、次に濃縮す
る。生じる残渣を50％酢酸エチル／ヘキサンを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
10―（２―プロピニル）エストラ―１，４，６―
トリエン―３，17―ジオンを得る。この化合物は
酢酸エチル／ヘキサンで再結晶の後、融点185―
189℃を有する。また次の構造式を有する。
６―ジエン―３，17―ジオン、168mgのジクロロ
ジシアノキノン、及び10mlのジオキサンの混合物
を還流で５時間加熱する。混合物を冷却しろ過し
てろ液をエーテルで希釈し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液と塩水で洗い、乾燥して、次に濃縮す
る。生じる残渣を50％酢酸エチル／ヘキサンを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
10―（２―プロピニル）エストラ―１，４，６―
トリエン―３，17―ジオンを得る。この化合物は
酢酸エチル／ヘキサンで再結晶の後、融点185―
189℃を有する。また次の構造式を有する。
実施例 ７
17mlの第３―ブチルアルコール中の250mgの10
―（２―プロピニル）エストル―４―エン―３，
17―ジオン及び460mgのクロラニルの混合物を還
流で３時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈
しろ過してろ液を1N水酸化ナトリウム水溶液と
塩水で洗い、乾燥する。溶媒を次に蒸発させ残渣
をシリカゲル上で酢酸エチル―ヘキサンを使用し
てクロマトグラフイーにかけ10―（２―プロピニ
ル）エストラ―４，６―ジエン―３，17―ジオン
を得る。この化合物は次の構造式を有する。
―（２―プロピニル）エストル―４―エン―３，
17―ジオン及び460mgのクロラニルの混合物を還
流で３時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈
しろ過してろ液を1N水酸化ナトリウム水溶液と
塩水で洗い、乾燥する。溶媒を次に蒸発させ残渣
をシリカゲル上で酢酸エチル―ヘキサンを使用し
てクロマトグラフイーにかけ10―（２―プロピニ
ル）エストラ―４，６―ジエン―３，17―ジオン
を得る。この化合物は次の構造式を有する。
実施例 ８
４mlのジオキサン中の200mgの10―（２―プロ
ピニル）―5α―エストラ―３，17―ジオン及び
320mgのジクロロジシアノキノンの混合物を還流
で24時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し
1N水酸化ナトリウムと塩水で洗い、次に乾燥す
る。溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲル上で酢酸エ
チル―ヘキサンを使用してクロマトグラフイーに
かけ10―（２―プロピニル）―5α―エストル―
１―エン―３，17―ジオンを与える。この化合物
は次の構造式を有する。
ピニル）―5α―エストラ―３，17―ジオン及び
320mgのジクロロジシアノキノンの混合物を還流
で24時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し
1N水酸化ナトリウムと塩水で洗い、次に乾燥す
る。溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲル上で酢酸エ
チル―ヘキサンを使用してクロマトグラフイーに
かけ10―（２―プロピニル）―5α―エストル―
１―エン―３，17―ジオンを与える。この化合物
は次の構造式を有する。
実施例 ９
５mlのメタノール中の650mgの10―（２―プロ
ピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオンの
溶液に15℃で0.6mlの30％過酸化水素を加える。
0.4mlの水中の46mgの水酸化ナトリウムの溶液を
次に滴下して加える。15℃で１時間後溶液を２時
間25℃で撹拌してから塩水に注ぐ。水性混合物を
次にエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し濃
縮する。得られる残留物質をメタノールで再結晶
すると４，5β―エポキシ―10―（２―プロピニ
ル）エストラン―３，17―ジオンを得る。このエ
ポキシドを0.1mlの濃硫酸を含む５mlの酢酸に加
え混合物を25℃で４時間撹拌してから氷上に注
ぐ。形成する固体をろ過で分離し酢酸エチルで再
結晶にすると４―ヒドロキシ―10―（２―プロピ
ニル）エストル―４―エン―３，17―ジオンを得
る。この化合物は次の構造式を有する。
ピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオンの
溶液に15℃で0.6mlの30％過酸化水素を加える。
0.4mlの水中の46mgの水酸化ナトリウムの溶液を
次に滴下して加える。15℃で１時間後溶液を２時
間25℃で撹拌してから塩水に注ぐ。水性混合物を
次にエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し濃
縮する。得られる残留物質をメタノールで再結晶
すると４，5β―エポキシ―10―（２―プロピニ
ル）エストラン―３，17―ジオンを得る。このエ
ポキシドを0.1mlの濃硫酸を含む５mlの酢酸に加
え混合物を25℃で４時間撹拌してから氷上に注
ぐ。形成する固体をろ過で分離し酢酸エチルで再
結晶にすると４―ヒドロキシ―10―（２―プロピ
ニル）エストル―４―エン―３，17―ジオンを得
る。この化合物は次の構造式を有する。
実施例 10
７mlのジクロロメタン中の152mgの３，３，17，
17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―プロ
ピニル）エストル―５―エンの溶液に85mgの85％
ｍ―メタクロロ過安息香酸を加える。混合物を16
時間０℃で保ち、次にジクロロメタンで希釈して
水、10％炭酸ナトリウム及び塩水で洗つてから乾
燥し溶媒を蒸発させる。残渣を60％酢酸エチル―
ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーにかけて３，３，17，17―ビス（エチ
レンジオキシ）―5α，6α―エポキシ―10―（２
―プロピニル）―エストランを得る。対応する
5β，6β―エポキシ化合物も得る。
17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―プロ
ピニル）エストル―５―エンの溶液に85mgの85％
ｍ―メタクロロ過安息香酸を加える。混合物を16
時間０℃で保ち、次にジクロロメタンで希釈して
水、10％炭酸ナトリウム及び塩水で洗つてから乾
燥し溶媒を蒸発させる。残渣を60％酢酸エチル―
ヘキサン中のシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーにかけて３，３，17，17―ビス（エチ
レンジオキシ）―5α，6α―エポキシ―10―（２
―プロピニル）―エストランを得る。対応する
5β，6β―エポキシ化合物も得る。
20mlのテトラヒドロフランと５mlの水の中の
126mgの5α，6α―エポキシドの溶液を70％過塩素
酸0.4mlで処理し25℃で48時間撹拌する。この時
点で薄層クロマトグラフイーはエポキシドの不存
在を示した。生じる混合物をエーテルで希釈し、
炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗い、そして乾燥
する。溶媒を蒸発すると粗製5α，6β―ジヒドロ
キシ―10―（２―プロピニル）エストラン―３，
17―ジオンを与える。
126mgの5α，6α―エポキシドの溶液を70％過塩素
酸0.4mlで処理し25℃で48時間撹拌する。この時
点で薄層クロマトグラフイーはエポキシドの不存
在を示した。生じる混合物をエーテルで希釈し、
炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗い、そして乾燥
する。溶媒を蒸発すると粗製5α，6β―ジヒドロ
キシ―10―（２―プロピニル）エストラン―３，
17―ジオンを与える。
粗製ジオールを25mlのアセトンに０℃で溶解
し、ジヨーンズ試薬を茶色が15分続くまで滴下す
る。混合物を次にジクロロメタンと水で抽出す
る。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発させて残留油として5α―ヒドロキシ―10
―（２―プロピニル）エストラン―３，６，17―
トリオンを得る。この油を50mlのベンゼンに溶解
し15mgのｐ―トルエンスルホン酸を加え、混合物
をデイーンスターク トラツプを使つて30分還流
する。混合物を次に冷却し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い、塩水で洗い、次に乾燥する。溶媒
を蒸発させて残渣として10―（２―プロピニル）
エストル―４―エン―３，６，17―トリオンを与
える。融点176〜178℃。この化合物は次の構造式
を有する。
し、ジヨーンズ試薬を茶色が15分続くまで滴下す
る。混合物を次にジクロロメタンと水で抽出す
る。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発させて残留油として5α―ヒドロキシ―10
―（２―プロピニル）エストラン―３，６，17―
トリオンを得る。この油を50mlのベンゼンに溶解
し15mgのｐ―トルエンスルホン酸を加え、混合物
をデイーンスターク トラツプを使つて30分還流
する。混合物を次に冷却し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い、塩水で洗い、次に乾燥する。溶媒
を蒸発させて残渣として10―（２―プロピニル）
エストル―４―エン―３，６，17―トリオンを与
える。融点176〜178℃。この化合物は次の構造式
を有する。
実施例 11
５mlのテトラヒドロフラン中の400mgの３，３，
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―
プロピニル）エストル―５―エンの室温の溶液に
メチルリチウム（エーテル中1.0M溶液1.1ml）を
加える。10分後200mgのヨウ化メチルを加え混合
物を室温で約８時間撹拌する。混合物を次にエー
テルで希釈し、塩水で洗い、乾燥して溶媒を蒸発
させ残渣を得る。これは10―（２―ブチニル）―
３，３，17，17―ビス（エチレンジオキシ）エス
トル―５―エンである。エチレンジオキシ基を次
に実施例１の最後の節に記載の手順で除き10―
（２―ブチニル）エストル―４―エン―３，17―
ジオンを得る。融点168〜170℃。
17，17―ビス（エチレンジオキシ）―10―（２―
プロピニル）エストル―５―エンの室温の溶液に
メチルリチウム（エーテル中1.0M溶液1.1ml）を
加える。10分後200mgのヨウ化メチルを加え混合
物を室温で約８時間撹拌する。混合物を次にエー
テルで希釈し、塩水で洗い、乾燥して溶媒を蒸発
させ残渣を得る。これは10―（２―ブチニル）―
３，３，17，17―ビス（エチレンジオキシ）エス
トル―５―エンである。エチレンジオキシ基を次
に実施例１の最後の節に記載の手順で除き10―
（２―ブチニル）エストル―４―エン―３，17―
ジオンを得る。融点168〜170℃。
実施例 12
実施例１〜11の手順に従つて6β―ヒドロキシ
―10―（２―プロピニル）エストル―４―エン―
３，17―ジオンを製造した。融点201〜203℃。
―10―（２―プロピニル）エストル―４―エン―
３，17―ジオンを製造した。融点201〜203℃。
前の実施例中に使用の反応体及び／又は操作条
件を本発明の概括的又は特定的に規定された反応
体及び／又は操作条件と置き換えることによつて
前の実施例を繰り返すと同様にうまく行なえる。
件を本発明の概括的又は特定的に規定された反応
体及び／又は操作条件と置き換えることによつて
前の実施例を繰り返すと同様にうまく行なえる。
前の記載から当業者は本発明の本質的な特徴を
容易に確かめることが出来、本発明の精神及び範
囲から離れることなく本発明の種々の変更、改変
を行つてこれを種々の使用や条件に適合させるこ
とが出来る。
容易に確かめることが出来、本発明の精神及び範
囲から離れることなく本発明の種々の変更、改変
を行つてこれを種々の使用や条件に適合させるこ
とが出来る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、〓は単結合又は二重結合を表し；Ｒは
水素又はC1〜4のアルキルであり；R2は(H)（OH）
又は＝０であり：R5はＨ又は、５，６の結合が
飽和されているときは、R5は二価の＝０である
ことが可能であり、また〓が両方とも単結合、Ｒ
がＨ、R2が＝０のときR5はβ―ヒドロキシであ
りうる］をもつている化合物類。 ２ Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項の化
合物。 ３ 〓が単結合である、特許請求の範囲第１項の
化合物。 ４ R5がＨである、式をもつている特許請求
の範囲第１項の化合物。 ５ 式 ［式中〓は単結合又は二重結合を表し、又R2
は(H)（−OH）又は＝０である］をもつている、
特許請求の範囲第１項による化合物。 ６ 特許請求の範囲第１項の化合物の、10―（２
―プロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジ
オン。 ７ 特許請求の範囲第１項の化合物である、17β
―ヒドロキシ―10―（２―プロピニル）エストル
―４―エン―３―オン。 ８ 特許請求の範囲第１項の化合物である、10―
（２―プロピニル）エストラ―１，４―ジエン―
３，17―ジオン。 ９ 特許請求の範囲第１項の化合物である、10―
（２―プロピニル）エストラ―１，４，６―トリ
エン―３，17―ジオン。 １０ 特許請求の範囲第１項の化合物である、
6β―ヒドロキシ―10―（２―プロピニル）エス
トル―４―エン―３，17―ジオン。 １１ 特許請求の範囲第１項の化合物である、10
―（２―プロピニル）エストル―４―エン―３，
６，17―トリオン。 １２ 特許請求の範囲第１項の化合物である、10
―（２―プロピニル）―5α―エストラ―３，17
―ジオン。 １３ 特許請求の範囲第１項の化合物である、10
―（２―プロピニル）―5α―エストル―１―エ
ン―３，17―ジオン。 １４ アロマターゼ酵素（Aromatase enzyme）
と接触させるために有効阻止量の式 ［式中、〓は単結合又は二重結合を表し；Ｒは
水素又はC1〜4のアルキルであり；R2は(H)（OH）
または＝０であり；R5はＨ又は、５，６の結合
が飽和されているときは、R5は二価の＝０であ
ることが可能である］をもつている化合物を含
む、アロマターゼ活性の阻止剤。 ２０ 抗妊娠剤である特許請求の範囲第１９項の
阻止剤。 ２１ 過エストロゲン血症をもつ患者に投与する
ために、式 ［式中、〓は単結合又は二重結合を表し；Ｒは
水素又はC1〜4のアルキルであり；R2は(H)（OH）
又は＝０であり；R5はＨ又は、５，６の結合が
飽和されているときは、R5は二価の＝０である
ことが可能である］をもつている化合物の、治療
的に有効なアロマターゼ抑制量を含む上記症状の
治療剤。 ２２ (a) 不活性溶媒中で式 のクロロエテニル化合物を強塩基と反応させ
て、対応する10―（２―プロピル）化合物を生
成させ、続いて酸との処理によつて任意の５―
不飽和を４―位置に移しながら３―及び17―位
置の保護基を削除し、 (b) 任意に引続いて脱水素材との処理によつてス
テロイド核中に更に不飽和を導入し、 (c) 任意に続いて水素化物による還元によつて
17β―ヒドロキシ化合物を生成させ、又随意に
引続いての適当な酸誘導体との処理によつて対
応する17β―エステルを与えることからなる、 式 の化合物類の製法。 これらの式中〓は単結合又は二重結合を表し；
R2は(H)（OH）又は＝０であり；R5はＨである。 ２３ クロロエテニル化合物は適当な対応する19
―カルボキサルデヒドと式（C6H5）3P＝CHClの
ホスホランとの反応によつて得られ、３―と17―
位置のエチレンジオキシ保護基は任意に反応中に
存在するか又は、もしこれがないならば酸の存在
下に３，17―ジケトンとエチレングリコールとの
反応によつて導入される、特許請求の範囲第２２
項による方法。 ２４ ３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）―10―（３―クロロプロプ―２―エニル）エ
ストル―５―エンを強塩基と反応させて対応する
10―（２―プロピニル）化合物を与え、続いて酸
との処理によつて５―不飽和を４―位置に移動し
ながら保護基を除くことからなる、10―（２―プ
ロピニル）エストル―４―エン―３，17―ジオン
を製造する為の、特許請求の範囲第２２項による
方法。 ２５ 10―（３―クロロプロプ―２―エニル）化
合物が、３，３，17，17―ビス（エチレンジオキ
シ）アンドロスト―５―エン―19―カルボキサル
デヒドと（C6H5）3P＝CHClの反応によつて得ら
れる、特許請求の範囲第２４項による方法。
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