JP2922653B2 - アロマターゼ及び１９−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての２，１９−メチレンオキシ及び２，１９−メチレンチオで架橋されたステロイド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アロマターゼ及び19-
ヒドロキシラーゼ阻害剤としての、2,19-メチレンオキ
シ及び2,19-メチレンチオで架橋されたステロイド類に
関する。

【０００２】

【従来の技術】卵胞ホルモンのエストロン及びエストラ
ジオールは、多くの生理的過程に関与している。これら
ステロイド類の形成は幾つかの酵素によって調整されて
いる。酵素アロマターゼは、雄性ホルモンのテストステ
ロン及びアンドロステンジオンが卵胞ホルモンのエスト
ラジオールとエストロンへ不可逆的に転化する際の、速
度制限的酵素である。従って、アロマターゼ阻害剤のよ
うな化合物は、雄性ホルモンの卵胞ホルモンへの転化を
調節又は抑制でき、卵胞ホルモンの存在によって強化さ
れる臨床的症状の処置に治療的有用性をもっている。

【０００３】19-ノルデオキシコルチコステロン(19-ノ
ルDOC)は、電解質コルチコイド高血圧を誘発することが
知られている。19-ノルDOCのような19-ノルステロイド
類の生合成において、初期段階はデオキシコルチコステ
ロン(DOC)のような適当なステロイドの副腎でのヒドロ
キシル化である。このため、DOCの19-ヒドロキシル化の
抑制によって19-ノルDOCの生合成を抑制することは、関
与している動物中に存在する19-ノルDOCの水準を低下さ
せ、この材料の存在に起因する高血圧の影響を減少させ
る働きがある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明ほ目的はアロマ
ターゼ阻害剤及び19-ヒドロキシラーゼ阻害剤を提供す
ることである。

【０００５】

【課題を解決する手段】本発明は、2,19-架橋されたス
テロイドの、アロマターゼ及び19-ヒドロキシラーゼ阻
害剤化合物類とそれらの関連中間体類、及びそれらの製
法に関する。これらの化合物類は次式で表わされる。

【化１１】 式中-----は一重又は二重結合を表わし、 Ａ＝O、S、SO、又はSO₂ Ｒ＝H、=CH₂、=O、又は-OH Ｒ^１＝H又はC₁-C₄アルキル Ｒ^２＝ =O、-OH、又は-O-（C₁-C₄アルカノイル） Ｘ＝ =O、=CH₂、-OH、又は-O-（C₁-C₄アルカノイル）、
及びＹ＝H、-OH、又は-O-（C₁-C₄アルカノイル）であ
り、ＹがH、-OH、又は-O-（C₁-C₄アルカノイル）の時に
は、Ｘは-OHを包含せず、またＲは=O又は-OHを包含しな
い。

【０００５】本発明化合物類はアロマターゼ及び19-ヒ
ドロキシラーゼの阻害剤である。アロマターゼ阻害剤と
して、これらは高エストロジェン血症の処置に有用であ
る。観察される高水準が比較的一定である時も、周期的
身体機能の一部として生ずる高水準のうねりが短期間に
生じる時も、化合物類は異常な高水準のエストロジェン
を制御するのに有用である。女性も男性も処置できる
が、男性で高いと考えられるエストロジェンの水準は、
明らかに女性で高いと考えられる量よりずっと低い。こ
れらの化合物類は、抗受胎剤として、女性における排卵
や移植を防いだり、男性では、交合行動に脳の芳香族化
が必要とされる場合の、このような行動を低下させるに
も有用である。更にこれらの化合物類は女性化乳房高い
エストロジェン水準から生ずる男性の授精能力欠乏、及
び心筋梗塞を生じうる高エストロジェン血生を処置する
上で高い価値をもっている。化合物類はまた、乳がん
や、エストロジェン誘発性又はエストロジェン刺激性の
種々のその他の腫瘍多び増殖性組織疾患の処置に使用で
きる。

【０００７】19-ヒドロキシラーゼ経路によるデオキシ
コルチコステロンの19-ノルデオキシコルチコステロン
への生物転化は、その電解質コルチコイド活性を増強す
る。電解質コルチコイドの過剰は低カリウム血症、代謝
性アルカローシス、多飲、多尿、及び高血圧症状を特徴
そる症候群をもたらす。19-ノルデオキシコルチコステ
ッロンの分泌増加が、原発性アルドステロン症、クッシ
ング症候群、17-α-ヒドロキシラーゼ欠損、及び本態性
高血圧を含めた高血圧患者について報告されている。19
-ヒドロキシラーゼ阻害剤として、これらの化合物は抗
高血圧剤として、またしばしばナトリウム滞留多びカリ
ウム欠乏と関連する水腫症状の管理のため有用である。

【０００８】これらの所望の効果を達成するために、本
発明化合物類は処置の必要のある患者に経口的、非経口
的に、例えば直接に組織又は腫瘍部位への活性成分の注
射を含めて、静脈内、腹膜内、筋肉内、又は皮下に投与
できる。患者という用語は、温血動物、例えばヒト、霊
長類、牛、犬、猫、馬、羊、ハツカネズミ、ラット、及
び豚のような哺乳類を意味するものとして使用される。
これらの化合物は、薬学製剤の形でも投与でき、更に持
続的放出用器具への混入もできる。化合物の投与量は広
範囲い及び、任意の有効量でありうる。処置を受ける患
者と処置される症状、及び投与方式にもよるが、化合物
の有効投与量は一日当たり体重kg当たり約0.01-150 m
g、及び好ましくは約0.1-50 mgの範囲にある。

【０００９】経口投与には、化合物類はカプセル剤、丸
薬、錠剤、トローチ剤、散剤、溶液、懸濁液又は乳化液
のような固体又は液体製剤に処方される。固体単位適量
形式は、活性化合物と担体、例えば潤滑剤、及び乳糖、
庶糖及び澱粉のような不活性充填剤を含有する通常のゼ
ラチン型のものでありうむ。その他の態様では、本発明
の活性化合物は、アラビアゴム、コーンスターチ、又は
ゼラチンのような結合剤、ポテトスターチやアルギニン
酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤と組み合わせて、乳糖、アラ
ビアゴム及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤と
一緒に錠剤化される。

【００１０】非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴
った生理学的に許容できる希釈剤中の化合物の溶液又は
懸濁液の注射適量として投与でき、担体は表面活性剤そ
の他の薬学的に受け入れられる助剤を加えた、又は加え
ない油中水滴型の無菌液体でありうる。これらの製剤に
使用できる油類の例は石油、動植物、又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概し
て、水、食塩水、デキストロース溶液、及び関連の糖溶
液、エタノール及びグリコール類、例えばプロピレング
リコールやポリエチレングリコールが、特に注射溶液向
けに好ましい液体担体である。

【００１１】活性成分の持続放出が可能となるような形
で処方される皮膚パッチ、デポー注射剤、又は移植製剤
の形式で化合物類を投与できる、活性成分はペレットや
小円筒型に圧縮されて、デポー注射剤又は移植片として
皮下又は筋肉内に移植できる。移植片は生分解可能な重
合体及び合成シリコーン類、例えばダウ・コーニング．
コーポレーション製シリコーンゴムのシラスチック^Rの
ような不活性材料を使用できる。更に、適当な薬学担体
や処方技術に関する情報は、『レミントン製薬科学』
（マック出版社、ペンシルベニア州イーストン）のよう
な標準テキストに見い出される。

【００１２】アロマターゼ活性の抑制は、合衆国特許第
4,322,416号に記述された手順と同様な実験法や、ジョ
ンソンら、Endocrinology 115巻776頁(1984年）やバー
クハート(Burkhart)ら、Steroids 45巻357頁(1985年）
に発表された実験法を用いて立証できる。

【００１３】この検定で、阻害剤は高水準の基質の存在
下に活性を検定するのに先立って、酵素と共に事前培養
される。酵素活性の時間関連の減少は、酵素と阻害剤と
の不可逆的結合の指示となりうる。

【００１４】時間依存的検定では、通常１ nMと10μMの
間の検定濃度を提供するような上記の検定緩衝液100μl
中における酵素阻害剤の量を、NADPH発生系600μlを含
有する35 ml遠沈管に添加する。事前培養はアロマター
ゼ製剤700μl、通常は検定緩衝液ml当たりミクロソーム
蛋白500-800μg、の添加によって開始される。これらの
製剤は渦流ミキサーを用いて混合され、25℃で0、10、20、
又は４０分培養される。1β-³Hアンドロステンジオンを
含有するアンドロステンジオン（〜6.8μM）100μlは、
アンドロステンジオンのKm（0.04μM)の少なくとも10倍
の基質検定濃度（0.55μM)を提供するように検定緩衝液
に添加される。渦流混合後、酵素培養を10分続けてか
ら、クロロホルム添加によって停止させる。水性フラク
ション中の放射能量をシンチレーション手順によって決
定する。各事前培養期間の各阻害剤濃度に対する酵素活
性は、0分のビヒクル対照を任意に100％に設定し、その
百分率として計算される。従って、本酵素抑制は百分率
（存在する阻害剤での酵素活性％を100％から差引いた
もの）で表わされる。

【００１５】酵素反応速度論分析は、時間依存的検定用
のキッツ=ウィルソン・プロットを利用した。これらの
分析から不活性化の見かけのKi推定値が提供され、これ
は酵素不活性化の最大速度の半分を生ずるのに必要な阻
害剤濃度を表わしている。酵素不活性化の偽一次速度定
数（k_cat）と、無限阻害剤濃度の不活性化ハーフタイム
（τ₅₀）とを決定した。k_cat／Ki（不活性化）の比は、
酵素不活性化効率の増加及び酵素活性部位の阻害剤親和
性の増加とともに増加する指数を提供する。下の化合物
(4)、すなわち[3R-(3α，6aα，6bα，8aβ，11aα，11
bβ）］-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-ドデカヒ
ドロ-8a-メチル-6H-3,6a-メタノシクロペンタ[5,6]ナフ
ト[1,2-c]オキソシン-2,9-ジオンは、次の結果を示し
た。 Ki（nM） = 17.6τ₅₀（分） = 2.86 k_cat／Ki = 227,300

【００１６】19-ヒドロキシラーゼ抑制活性について化
合物を決定する時は、化合物類は10mMでジメチルスルホ
キシド(DMSO)に溶解され、2μLアリコートをミクロ遠心
分離検定管に添加する時に0.01-10μMの最終濃度を提供
するようにDMSOで希釈される。1 mM NADPH、3 mMグルコ
ース-6-ホスフェート、及び1 I.U./mlグルコース-6-ホ
スフェートデヒドロゲナーゼを提供するようにNADPH発
生系を補充した検定緩衝液(10m KCl、1 mM EDTA、100 m
Mトリス-HCl、pH 8.0)を、ハムスターの副腎ミトコンド
リア蛋白の添加に先立って、37℃で５分培養した。酵素
蛋白5.1μgを含有するこの後者の製剤のアリコート(180
μL)を、放射性標識つきDOC（0.85μM最終濃度、放射化
学純度99.8％で0.01μCi、NENリサーチ・プロダクツ
社、マサチューセッツ州ボストン）を含有する検定緩衝
液20μLの添加による検定開始後、37℃で５分検定し
た。20％CH₃CN-2％HOAc（800μL）の添加によって検定
液を停止させた。反応体を15,000 xgで２分遠心分離
し、液体クロマトグラフィ（ベックマン・インスツルメ
ント社、カリフォルニア州サンラモン）により、C₁₈ラ
ジアルパック・カラム（ウォータース、ミリポア・コー
ポレーション、マタチューセッツ州ミルフォード）直列
２本（5μM粒子、各0.8 x 10 cm）で分析した。クロマ
トグラフィの緩衝液Ａは10％CH₃CN-0.1％HOAcであり、
緩衝液Ｂは80％CH₃CN-0.1％HOAcであった。0-30％緩衝
液Ｂでの線状勾配で毎分1 mlの流量で36分、続いて100
％緩衝液Ｂでカラムを溶離した。標識付きDOC基質の残
量と初期ヒドロキシル化生成物のコルチコステロン及び
19-ヒドロキシ-DOCを分離し、各ピークに含まれる放射
能を定量化した。コルチコステロンと19-ヒドロキシ-DO
Cは単一沿の生成物であるから、19-ヒドロキシラーゼ活
性は代謝された放射性標識付きDOCの量に基づいてい
る。

【００１７】未標識ステロイド類は、クレイタス・スペ
クトロフロー773検出基（クレイタス・アナリティカル
・インスツルメントオ社、ニュージャーシー州ラムゼ
イ）により、240 nmの吸光度によって監視された。DOC
誘導体類についての吸光係数は、DOCのそれ（ε=17,200
M^-1cm^-1）と同様であると仮定された。DOC代謝物の放
射能は、1 mlフローセルを備えたオンライン・フローワ
ン・シンチレーション・スペクトロメーター（ラジオマ
チック・インスツルメント＆ケミカル社、フロリダ州ダ
ンパ）を用いて測定された。

【００１８】時間依存的酵素抑制は、５分検定用の放射
性標識付き基質の添加に先立って、酵素をステロイド化
合物と一緒に37℃で0分又は60分培養することによって
評価された。DOCの初期ヒドロキシル化に対する見かけ
のKmは、ラインウィーブ=バークの二重往復プロットに
よって推定された。IC₅₀は、酵素活性と阻害剤濃度対数
との直線対数プロットからグラフ上で推定できる。

【００１９】本発明化合物類をつくるのに種々の手順を
使用できる。反応経路１は下の化合物(4)、すなわち
［３Ｒ−（3α，6aα，6bα，8aβ，11aα，11bβ）］-
3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,12,13-ドデカヒドロ-8a-
メチル-6H-3,6a-メタノシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-
c]オキソシン-2,9-ジオンをつくるのに利用される。そ
の代わりに、化合物(4)は2,19-（メチレンオキシ）アン
ドロスト-4-エン-3,17-ジオンと命名できる。本発明の
理解を容易にするために、以下の手順と実施例におい
て、ステロイドの命名と番号づけが利用される。

【００２０】

【化１２】

【００２２】市販のステロイド出発化合物(1)をジイソ
プロピルエチルアミン及び1-クロロ-2,5-ジオキサヘキ
サンと反応させると、化合物19-[(2-メトキシエトキ
シ）メトキシ]-アンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(2)を
生ずる。次にこの化合物をジイソプロリルアミン中のト
リメチルシリルクロライドとn-BuLiとの混合物と反応さ
せると、化合物19-[(2-メトキシエトキシ）メトキシ]-
3,17-ビス[(トリメチルシリル）オキシ]インドロスト-
2,4-16-トリエン(3)を生ずる。次に、この化合物をTiCl
₄で処理すると、所望化合物の2,19-（メチレンオキシ）
アンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(4)を生ずる、その代
わりに、Ａ=Sの場合の化合物をつくるには、対応する19
-チオステロイド出発化合物を利用し、反応を反応経路
１と同様に進める。Ａ=ＳＯ及びＡ=SO 2の場合の化合物
類は、塩化メチレンのような溶媒中で、それぞれ１当量
又は２当量の3-クロロペルオキシ安息香酸での処理によ
り、Ａ=Sの場合の対応化合物からつくられる。

【００２２】17位置にヒドロキシアセチル置換基をもっ
た化合物(10)をつくるには、反応経路２が利用される。

【００２３】

【化１３】

【００２４】2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-
エン3,17-ジオン(4)出発化合物を過剰量のメチレングリ
コール中のメタンスルホン酸のような酸の触媒量で処理
すると、対応する3,17-ビス（エチレンジオキシ）化合
物(5)を生ずる。次に、この化合物を17-位置でt-ブタノ
ール及びジクロロメタン中の0.15％過塩素酸水溶液で選
択的に加水分解すると、対応する17-ケトン(6)を生ず
る。次に、ケトンをメチルメトキシアセテート及びリチ
ウムジイソプロピルアミドと反応させると、指定のエス
テル（すなわちそのメチレン基）が17-ケトンに付加さ
れ、17-置換17-ヒドロキシステロイド(7)を生ずる。脱
水は17-エキソ環式二重結合を導入し、生ずるメトキシ
エステル(8)を水素化ジイソブチルアルミニウムのよう
な水素化物還元剤で還元すると、対応するアルコール
(9)を生じ、次にこれを更に酸処理して、エノールエー
テル及び3-ケタールを加水分解すると、所望の21-ヒド
ロキシ-20-ケト化合物(10)を生ずる。

【００２５】化合物(14)の2,19-（メチレンオキシ）ア
ンドロスト-4-エン-3,6,17-トリオンをつくるには、反
応経路３が利用される。

【００２６】

【化１４】

【００２７】ジケタール出発材料(5)を0℃でジクロロメ
タン中のメタクロロ過安息香酸で処理すると、エポキシ
ド(11)を生ずる。エポキシドは、THF及びH₂O中の過塩素
酸を使用して、対応するジオール(12)に開裂される。ケ
タール類も、この過程で除去される。次い。ジオールは
ジョーンズ酸化によってヒドロキシ-ケトンへ酸化され
る。次に、ヒドロキシ-ケトン(13)をベンゼン中に取り
上げ、p-トルエンスルホン酸を用いて脱水すると、ステ
ロイドトリオン(14)を生ずる。

【００２８】ステロイド環系に複数の二重結合を含有す
る化合物類は、適当な出発化合物の脱水素によって得ら
れる。例えば、下の反応経路４で示すように、t-ブタノ
ール中で2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-エン
-3,17-ジオン(4)をクロラニルで脱水素すると、対応す
るジエン(15)を州ずる。

【００２９】

【化１５】

【００３０】Ｒが=CH₂の場合の本発明化合物類を得るに
は、下の反応経路５に示すように、2,19-（メチレンオ
キシ）アンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(4)をホルムア
ルデヒドアセタールと反応させる。

【００３１】

【化１６】

【００３２】p-トルエンスルホン酸、強鉱酸、酸性イオ
ン交換樹脂、又は好ましくはホルムアルデヒドジメチル
又はジエチルアセタールを伴った塩化ホスホリルのよう
な試薬は、この縮合を行なうのに最も適している。

【００３３】2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-
エン-3,17-ジオール(19)を得るためには、反応経路６が
利用される。

【００３４】

【化１７】

【００３５】出発化合物の2,19-（メチレンオキシ）ア
ンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(4)をエタノール中で水
素化ホウ素ナトリウムで還元すると対応するジオール(1
7)を生ずる。5,6-エンジオール(19)をつくるには、出発
化合物の2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-エン
-3,17-ジオン(4)を触媒量のp-トルエンスルホン酸で処
理し、Ac₂Oのような溶媒中で加熱する。次に混合物を冷
却する。この混合物にピリジンを加え、続いてエタノー
ルを加えると、ジエノールアセテート(18)を生ずる。

【００３６】その代わりに好ましくは、EtOAc中でステ
ロイド(4)に過剰量のAc₂Oとの触媒量の70％HClO₄水溶液
を加えることによって、ジエノールアセテート(18)をつ
くることができる。次に混合物を15分かきまぜ、希Na₂C
O₃中へ注ぎ、抽出し、希Na₂CO₃と塩水で洗うと、ジエノ
ールアセテート(18)を生ずる。次に、ジエノールアセテ
ート(18)をEtOH中-15℃で水素化ホウ素カルシウム処理
する。反応をHOAcで停止させ、EtOAcとH₂Oの間で分配す
ると、ジオール(19)を生ずる。無水酢酸のような無水物
でジオール(19)を処理すると対応するジアセテートを生
ずる。

【００３７】Ｒ^１がCH₃の場合の化合物をつくるには、
反応経路７が利用される。

【００３８】

【化１８】

【００３９】既知のビスケタール化合物(20)がスルエン
酸化を受けると、酸化ビスケタール(21)を生ずる。次に
この化合物をR¹MgBr又はR¹Li（Ｒ^１は上で定義されたと
おり）で処理すると、Ｒ^１置換ヒドロキシ化合物(22)を
生ずる。(22)をTHF中のHCl水溶液で処理すると、ジオン
(23)を生ずる。反応経路１と同様な方法でジオン(23)を
処理すると、R¹置換2,19-（メチレンオキシ）アンドロ
スト-4-エン3,17-ジオン(24)を生ずる。

【００４０】Ｘが=CH₂の場合の化合物をつくるには、反
応経路８が利用される。

【００４１】

【化１９】

【００４２】出発の17-ケト化合物(6)に、EtOH中0℃
で、NaBH₄の過剰量を加える。30分後、反応をCH₃COCH₃
で停止させ、濃縮する。残留物をCH₂Cl₂に加え、0.5N塩
酸溶液、水、及び塩水で洗うと、対応する17-ヒドロキ
シ化合物(25)を生ずる。THF中のこの化合物(25)に塩酸
水溶液を加えると対応する3-ケト-17-ヒドロキシ化合物
(26)を生ずる。次に、この化合物(26)を(C₆H₅)₃P=CH₂で
処理すると、対応する3-メチレン-17-ヒドロキシ化合物
(27)を生ずる。次に、この化合物をジョーンズ酸化によ
ってC-17で酸化すると、3-メチレン-17-ケト化合物(28)
を生ずる。次に、任意に反応経路２と同様な方法で化合
物(28)を処理すると、対応する21-ヒドロキシ-20-ケト
化合物を生ずる。

【００４３】

【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するために提
供されている。これらは、いかなる形においても限定適
に考えられてはならない。

【００４４】実施例１ アルゴン雰囲気下に、CH₂Cl₂(40 ml）中の19-ヒドロキ
シアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(1)（4.54 g,15.0
ミリモル）のかぎまぜた溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン（5.23 ml,30.0ミリモル）に続いて、1-クロロ-
2,5-ジオキサヘキサン（2.57 ml,22.5ミリモル）を添加
した。20時間後、反応をCH₂Cl₂（60 ml）で希釈し、有
機物をH₂O（75 ml）、0.5N塩酸（2x75 ml）、飽和NaHCO
₃（35 ml）、及び塩水（75 ml）で洗った。乾燥（MgS
O₄）し、濃縮するとオレンジ色の油（6.33 g）を生じ
た。油を EtOAc/ヘキサン（65:35）10 mlに溶解し、カラム
に充填した。フラッシュ・クロマトグラフィ（7.5x15 c
mシリカケ゛ルカラム）にかけ、EtOAc/ヘキサン（65:35）で溶離する
と、19-[(2-メトキシエトキシ）メトキシ]-アンドロス
ト-4-エン-3,17-ジオン(2)を生じた。（重量：4.44
g)。Ｃ_２３Ｈ_２３Ｏ_５(M⁺）に対するHRMS計算値：390.3
406;(M⁺）測定値：390.2401;誤差＝ 1.3 ppm。

【００４５】実施例２ アルゴン下に-20℃に冷却されたTHF（7 ｍｌ）中のジ
イソプロピルアミン（0.37 ml,2.65ミリモル）をかきま
ぜた溶液にn-BuLi（1.03 ml,ヘキサン中2,42M,2.49ミリ
モル）を添加した。12分後、THF(1 ml)中の塩化トリメ
チルシリル（0.74 ml,5.81ミリモル）の冷却（-20℃）
溶液を急いで添加した。２分後、THF（2ml）中における
実施例１の生成物(2)（324 mg,0.83ミリモル）の冷却
（-20℃）溶液を滴加し、続いてTHF（0.5 ml）でリンス
した、反応を-20℃で30分かきまぜ、次に室温まで徐々
に暖まるようにした。反応を室温で30分かきまぜ、トリ
エチルアミン（1 ml）を加え、反応をエチルエーテルで
50 ml量まで希釈した。有機物を飽和NaHCO₃（50 ml + 2
0 ml）に続いて、塩水／飽和NaHCO₃（3:1混合物20ml）
で洗った。乾燥（MgSO₄）し、濃縮すると、薄黄色の油
を生じた。この生成物にヘキサンを添加し、混合物を濃
縮し、次いでTHFとトリエチルアミンを除くために５分
間高真空下に置くと、19-[(2-メトキシエトキシ）メト
キシ]-3,17-ビス[(トリメチルシリル）オキシ]アンドロ
スト-2,4,16-トリエン(3)（定量的）を生じた。

【００４６】実施例３ アルゴン下に-20℃に冷却されたCH₂Cl₂（8 ml）中の実
施例２の生成物(3)のかかまぜた溶液に、TiCl₄溶液（CH
₂Cl₂溶液中1M TiCl₄ 2.49 ml,2.49ミリモル）を急いで
添加した。淡褐色の懸濁液が生じた。追加のCH₂Cl₂（8
ml）を添加した。反応懸濁液を-20℃で35分かきまぜ、C
H₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃中に注いだ。層を分離し、
水槽を追加のCH₂Cl₂で抽出した。一緒にした有機物を飽
和NaHCO₃（2x）、0.5N塩酸（1x）、つづいて塩水で洗っ
た。乾燥（MgSO₄）し、濃縮すると乳色の油を生じた。
この生成物にEtOAc/ヘキサン（50:50）4 mlを加え、固
体愛を粉砕し、懸濁液をカートガンで加熱し、次に室温
まで放冷してから、フラッシュ・クロマトグラフィ・カ
ラム（2x 10 cmシリカゲルカラム）へ上澄み液を充填し
た。上澄み液を上記のように充填し、EtOAc/ヘキサン
（50:50）で溶離し、15-20 mlフラクションを集めた。
生成物を含有するフラクションを濃縮すると、薄黄色の
油を生じた。残留物にEt₂Oを加え、フラスコを渦巻き状
に振とうすると固体を生じた。濃縮すると、油状の白色
固体（0.14 g）を生じた。次に、この生成物をEt₂O/ヘ
キサン（3:1）２ ｍｌですり砕いた。フラスコ側面か
ら、できるだけ多くの固体をこすり落とし、懸濁液を濾
過すると白色固体（56 g）を生じた。固体を還流するア
セトンで高真空下に６時間乾燥すると、下の式の化合物
を生じた。融点204-213℃。[3R-(3α，6aα，6bα，8a
β，11aα，11bβ）］-3,4,6b,7,8,8a,10,11,11a,11b,1
2,13-ドデカヒドロ-8a-メチル-6H-3,6a-メタノシクロペ
ンタ[5,6]ナフト[1,2-c]オキソシン-2,9-ジオン、又は
その代わりに2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-
エン-3,17-ジオン。（残留重量56 ｍｇ）。

【００４７】

【化２０】

【００４８】 元素分析： C₂₀H₂₆O₃計算値：C,76.40;H,8.34. 測定値：C,76.60;H,8.53.

【００４９】対応する硫黄化合物の2,19-（メチレンチ
オ）アンドロスト-4-エン-3,17-ジオンは、類似方法で
得られ、融点183-199℃であった。

【００５０】実施例４ 実施例３の生成物を溶媒（ベンゼン）中で、触媒量のメ
タンスルホン酸と過剰量のエチレングリコールによって
処理し、ディーン=スターク条件下に還流するまで加熱
すると、対応する3,17-ビス（エチレンジオキシ）-5-エ
ン化合物(5)を生ずる。

【００５１】実施例５ ジクロロメタンとt-ブタノール中の実施例４の生成物溶
液を0.15％過塩素酸水溶液で処理する。混合物を温和な
還流下に２時間かきまぜながら加熱し、次いで室温に放
冷する。次に、反応混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液中
に注ぎ、EtOAcで抽出する。EtOAc抽出液を水と塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上
のクロマトグラフィにかけ、EtOAc/ヘキサン（2:3）で
溶離すると、対応する17-オン化合物(6)を生ずる。

【００５２】実施例６ テトラヒドロフラン中のメチルメトキシアセテートの溶
液を、ヘキサン中のジイソプロピルアミンとn-ブチルリ
チウムとから調製されるリチウムジイソプロピルアミド
の、同じ溶媒中における冷溶液に徐々に添加する。次
に、テトラヒドロフラン中の実施例５の生成物溶液を5-
10分巻に滴加し、溶液を同じ温度で３時間かきまぜる。
次に、塩化アンモニウム飽和水溶液を滴加し、混合物を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると17
-置換ステロイド(7)を生ずる。粗生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィにかけ、1;1酢酸エチル：ヘキサン
で溶離すると、生成物を異性体混合物として生ずる。

【００５３】実施例７ ピリジンとCH₂Cl₂中の実施例６の生成物溶液を0℃に冷
却し、塩化チオニルで5-10分間に滴加処理する。同じ温
度で75分かきまぜてから、溶液を氷水に注ぐ。有機層を
塩水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮すると、粗生成物を生ずる。フラッシュ・クロマトグ
ラフィ（30％酢酸エチル/70％ヘキサン）はメトキシエ
ステル(8)を生ずる。

【００５４】実施例８ トルエン中の実施例７の生成物溶液を-20℃に冷却し、
ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの20％溶
液で滴加処理する。溶液を-20℃で30分かきまぜる。水
を加え、混合物を0℃で20分かきまぜ、氷水中に注ぎ、
3:1エーテル：ジクロロメタンで抽出する。抽出液を塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィにかけ、3:2酢酸エチ
ル：ヘキサンで溶離するとアルコール(9)を生ずる。

【００５５】実施例９ THF中の実施例８の生成物溶液に0.5N HCl水溶液を添加
する。４日後、反応をCH₂Cl₂/H₂Oで希釈し、層を分離
し、有機飲を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮する。EtOAc/ヘキサン(4:1)で溶離するフラッシュ・
クロマトグラフィ（シリカゲル）によって、下の式のヒ
ドロキシケトンが単離される。

【００５６】

【化２１】

【００５７】 HRMS： C₂₂H₃₁O₄の計算値： MH⁺359.2222 測定値：MH⁺359.2204 誤差： 5.0ppm

【００５８】実施例１０実施例１０ 実施例４の生成物(5)の溶液に、0℃で塩化メチレン中の
m-クロロ過安息香酸を添加する。混合物を0℃に16時間
保持し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、10％炭酸ナ
トリウム、及び塩水で洗い、乾燥して蒸発させる。クロ
マトグラフィはエポキシド(11)を生ずる。

【００５９】実施例１１ THFと水中の実施例１０の生成物(11)の溶液に、70％過
塩素酸水溶液を滴加し、反応を室温で48時間かきまぜ
る。混合物を塩化メチレンで希釈し、Na₂CO₃水溶液と塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）し濃縮する。クラトグラフィ
は対応するジオール(12)を生ずる。

【００６０】実施例１２ アセトン中の実施例１１の生成物(12)に、0℃で茶色が1
5分持続するまで、ショーンズ試薬を滴加する。反応を
メタノールで停止させる。次に、混合物を塩化メチレン
と水の間で分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥して濃
縮する。クロマトグラフィはヒドロキシケトン(13)を生
ずる。

【００６１】実施例１３ ベンゼン中に溶解された実施例１２の生成物(13)に、触
媒量のp-トルエンスルホン酸を添加する。ディーン=ス
ターク水トラップを用いて、還流下に30分、混合物を加
熱する。次に、冷却溶液を水に注ぐ。有機物をNa₂CO₃水
溶液と塩水で洗い、乾燥して蒸発させる。残留物をクロ
マトグラフィ処理すると、下の式のトリオン化合物であ
る2,19-（メチレンオキシ）アンドロスト-4-エン-3,6,1
7-トリオン(14)を生ずる。

【００６２】

【化２２】

【００６３】実施例１４ t-ブチルアルコール中の実施例３の生成物(4)に、クロ
ラニル（1.2当量）を添加する。混合物を３時間還流
し、冷却し、次いで濃縮する。残留物をCHCl₃中に取り
上げ、水、NaOH水溶液、及び塩水で洗う。乾燥、濃縮
し、クロマトグラフィにかけると、式

【化２３】 の化合物を生ずる。

【００６４】実施例１５ ホルムアルデヒドジメチルアセタールと塩化ホスホリル
を含有する無水クロロホルム中の酢酸ナトリウムの懸濁
液を、還流下に１時間かきまぜる。実施例３の生成物
(4)の添加後、混合物を塩化ホスホリルで2.5時間に滴加
処理する。続いて反応を流下に適当あ時間かきまぜる。
懸濁液を放冷し、激しいかきまぜ下に炭酸ナトリウム飽
和水溶液を、水層のpHがアルカリ性となるまで滴加す
る。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濃縮と精製後、得られる生成物は式

【化２４】 の化合物である。

フロントページの続き (72)発明者 ジョン オニ−ル ジョンストン アメリカ合衆国 45150 オハイオ州 ミルフォ−ド クリ−ク／フォックスウ ッド クル−クト ９ (72)発明者 ジョセフ ポ−ル バックハ−ト アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスタ− バ−レット ロ −ド 7290 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 71/00 A61K 31/58 ABU A61K 31/58 ADU A61K 31/58 AED

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 ［式中記号……は一重又は二重結合を表わし、 Ａ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２ Ｒ＝Ｈ、ＣＨ_２、＝Ｏ、又は−ＯＨ Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキル Ｒ^２＝＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノ
   イル） Ｘ＝＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４ア
   ルカノイル）、及びＹ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ_１
   −Ｃ_４アルカノイル）であり、ＹがＨ、−ＯＨ、又は−
   Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）の時には、Ｘは−ＯＨ
   を包含せず、またＲは＝Ｏ又は−ＯＨを包含しない。］
   の化合物。
2. 【請求項２】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、 Ａ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２ Ｒ＝Ｈ、ＣＨ_２、＝Ｏ、又は−ＯＨ Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルＹ Ｒ^２＝＝Ｏ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノ
   イル）、及び Ｘ＝＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４ア
   ルカノイル） をもつ請求項１による化合物。
3. 【請求項３】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、またＸ、Ｒ、
   及びＲ^２は上に定義されたとおり］をもつ請求項１によ
   る化合物。
4. 【請求項４】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、またＸとＲ^２
   とは上に定義されたとおり］をもつ請求項１による化合
   物。
5. 【請求項５】 式 をもち、［３Ｒ−（３α，６ａα，６ｂα，８ａβ，１
   １ａα，１１ｂβ）］−３，４，６ｂ，７，８，８ａ，
   １０，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ドデカヒド
   ロ−８ａ−メチル−６Ｈ−３，６ａ−メタノシクロペン
   タ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］オキソシン−２，９
   −ジオンである、請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、 Ａ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２ Ｒ＝Ｈ、ＣＨ_２、＝Ｏ、又は−ＯＨ Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキル Ｘ＝＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＨ、又は−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４ア
   ルカーノイル）、及びＹ＝Ｈ、−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ
   _１−Ｃ_４アルカノイル）であり、ＹがＨ、−ＯＨ、又は
   −Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル）の時には、Ｘは−Ｏ
   Ｈを包含せず、またＲは＝Ｏ又は−ＯＨを包含しな
   い。］をもった、請求項１による化合物。
7. 【請求項７】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、またＲ、Ｘ及
   びＹは上に定義されたとおり］をもう請求項６による化
   合物。
8. 【請求項８】 式 ［式中……は一重又は二重結合を表わし、またＸとＹは
   上に定義されたとおり］をもつ請求項６による化合物。
9. 【請求項９】 式 をもち、［３Ｒ−（３α，６ａα，６ｂα，８ａβ，９
   β，１１ａα，１１ｂβ）］−３，４，，７，８，８
   ａ，９，１０，，１１ａ，１１ｂ，１２，１３−ドデカ
   ヒドロ−９−（ヒドロキシアセチル）−８ａ−メチル−
   ６Ｈ−３，６ａ−メタノシクロペンタ［５，６］ナフト
   ［１，２−ｃ］オキソシン−２（６ｂＨ）−オンであ
   る、請求項６の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１の化合物のアロマターゼ阻害
    有効量を含む、アロマターゼ酵素の阻害剤。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物のアロマターゼ阻害
    有効量を含む、高エストロジェン血症の処置剤。
12. 【請求項１２】 請求項１の化合物のアロマターゼ阻害
    有効量を含む、エストロジェン誘発性又はエストロジェ
    ン刺激性疾患の処置剤。
13. 【請求項１３】 アロマターゼ阻害剤が抗受胎効果を生
    ずるためのものである、請求項１０に記載の阻害剤。
14. 【請求項１４】 請求項１の化合物の１９−ヒドロキシ
    ラーゼ阻害有効量を含む、高血圧症状又は水腫症状の処
    置剤。
15. 【請求項１５】 ａ）式 の化合物をジイソプロピルアミン及び１−クロロ２，５
    −ジオキサヘキサンと反応させ； ｂ）混合部をトリメチルシリルクロライド及びリチウム
    ジイソプロピルアミドと反応させ；かつ ｃ）次いで混合物をＴｉＣｌ_４と反応させ、請求項１の
    化合物をつくる；という段階を含めてなる、請求項１の
    化合物の製法。