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JPH01250372A - ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェノール化合物の環状抗炎症性誘導体 - Google Patents

ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェノール化合物の環状抗炎症性誘導体

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JPH01250372A
JPH01250372A JP63297155A JP29715588A JPH01250372A JP H01250372 A JPH01250372 A JP H01250372A JP 63297155 A JP63297155 A JP 63297155A JP 29715588 A JP29715588 A JP 29715588A JP H01250372 A JPH01250372 A JP H01250372A
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formulas
tables
integer
mathematical
chemical formulas
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JP63297155A
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Roy L M Dobson
ロイ、リー、マーチン、ドブソン
Maurice E Loomans
モーリス、エドワーヅ、ルーマンス
Randall S Matthews
ランドール、ストライカー、マシウズ
Joseph A Miller
ジョセフ、アーサー、ミラー
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗炎症、鎮痛及び／又は解熱剤として有効で
あるジーｔｅｒｔ−ブチルフェノール化合物の新規な特
異的置換誘導体に関する。更に本発明は、炎症、痛み及
び／又は熱を伴う疾患の治療に有用である医薬組成物に
関する。最後に、本発明は炎症を特徴とする疾患の治療
方法に関する。
過去１０〜２０年間にわたる新規の非ステロイド系抗炎
症（“Ｎ５ＡＩ”）剤に関する研究では、様々な研究者
及び企業により抗炎症剤としての効力に関して数千の化
合物の試験が行われてきた。
研究では多数の問題を提起してきたが、しかしながら特
に置換ジーｔｅｒｔ−ブチルフェノール化合物に関して
どうして及び何故一部の化合物が有効で他がそうでない
のかについてはほとんど答えが得られなかった。この研
究、並びにそれによる結果及び問題については、ケー・
エフ・スウィングル（Ｋ、Ｐ、　Ｓｖｉｎｇｌｅ）ら、
抗炎症及び抗リューマチ剤（Ａｎｔｉ−！ｎｌ’ｌａ＋
ｇ＋ｇａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｒｈｅｕ＋ｇａ
ｔｉｃＤｒｕｇｓ）、第■巻〔ケー・デー・レインスフ
オード（Ｋ、Ｄ、　　Ｒａ１ｎｓｆ’ｏｒｄ）、編集、
ＣＲＣブレス社（ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ　）　　；
　１９８５年〕の第４章、第１０５−１２６頁により“
酸化防止剤の抗炎症活性”　　（”Ａｎｔｌ−１ｎｆｌ
ａｍｓａｔｏｒｙ　Ａｃｔｌｖｌｔｙ　ｏｆ　Ａｎｔｌ
−ｏｘｔｄａｎｔｓ”）において更に詳細に説明されて
いるが、その開示は参考のため本明細書に組込まれる。
Ｎ５ＡＩ剤を確認するために多大な努力がこれまで払わ
れているにもかかわらず、炎症並びにリウマチ様関節炎
及び骨関節炎のような炎症性疾患の治療に有効である新
規化合物及び組成物を確認しなければならない必要性が
なおも続いているのである。したがって、本発明の目的
は、有効な抗炎症剤である化合物及びこれらの化合物を
含有した医薬組成物を提供することである。本発明のも
う一つの目的は、炎症を特徴とする疾患の治療方法を提
供することである。
本発明の他の目的は、１以上の下記用途：抗炎症剤、鎮
痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、骨修復剤（ｂｏｎｅ　ｌ０
ｄ１ｆ）’１ｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、免疫調節剤、抗脂
血剤、吸収抑制剤又は虚血性細胞障害に対抗する薬剤と
しての用途を有する化合物及びこれらの化合物を含有す
る医薬組成物を提供することである。
本発明の更にもう１つの目的は、高効力、低毒性（例え
ば、低胃腸刺激性）、裏作用時間及び／又は良好な治療
指数を有する化合物及びこれらの化合物を含有する組成
物を提供することである。
これらの及び他の目的は、以下の詳細な説明から容品に
明らかとなるであろう。
発明の要旨 本発明は、次のうちの１以上、即ち抗炎症剤、鎮痛剤、
解熱剤、酸化防止剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、抗脂血
剤、吸収抑制剤又は虚血性細胞障害に対抗する薬剤とし
て有効である２、６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール
化合物の特異的置換環状誘導体に関する。これらのフェ
ニル化合物は、特定不飽和官能基で終結する低分子量ア
ルキル鎖により４位で置換されている。これらの不飽和
官能基は、−Ｃ−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ２、 −Ｃ−Ｃ−ＣＨ２及びアセタール形のアルデヒドである
。
本発明は更に医薬組成物に関する。これらの組成物は、
本発明の化合物及び薬学上許容される担体を含有してい
る。
最後に、本発明はヒト又はそれより下等の動物において
リウマチ様関節炎及び骨関節炎のような炎症を特徴とす
る疾患の治療方法にも関する。このような方法は、かか
る治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有効
量の本発明の化合物又は組成物を投与することを特徴と
する。
発明の詳細な説明 抗炎症剤 本発明で有用な化合物は、特定不飽和官能基で終結する
特定の低分子量アルキル鎖により４位で置換された２、
６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール化合物の特異的置
換環状誘導体である。
から選択される。−Ｃ−ＣＨ及びアセタール末端官能基
が好ましい。
詳しくは、本発明の化合物は下記構造を有する：この構
造において、−Ａ−は−ＣＨ２−１ましい−Ａ−はＣＨ
２又は−〇−であり、最も好ましい−Ａ−は−ＣＨ２−
である。
−Ｙは、下記からなる群より選択される末端不飽和基で
ある： １）　　（ＣＲ１２）、　　Ｃ−Ｃ−Ｈ（ｎは１〜約６
の整数である）； Ｏ〜約５の整数である）； （ｍは１〜約５の整数であり、かつｍ十ｎは１〜約５の
整数である）； （ｎはＯ又は１である）； ５）−（ＣＲ）　　　ＣＲ３−ＣＨ２（ｎはｎ 約２〜約６の整数である）； （ｎはＯ〜約５の整数である）； （ｍは１〜約３の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約３の
整数である；ｍ−２が好ましい）；（ｎは０〜約３の整
数である）； ９）−（ＣＲ２）。−ＣＲ−Ｃ−ＣＨ２（ｎは０〜約６
の整数である）； （ｍ＋ｎはＯ〜〜約５整数である；ｍ−０又は２が好ま
しい）； （ｎはＯ〜〜約３整数である）； １２）　−（ＣＲ２）　、−ＣＨ（ＺＲ）　２（ｎは１
〜約６の整数である）；及び （ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約４の整数であ
り、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整数である；ｍ−０又は
２が好ましい）； これらの置換−Ｙ基において、各−Ｒ１は各々独−ＣＯ
Ｒ３、−Ｃ（０）ＮＲ３２、炭素原子１〜約３を有する
直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭素原子１〜約
３を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アルキル基からな
る群より選択されるか、あるいは同−炭素原子上の２つ
の−Ｒ１は−０又は−ＣＲ３２である。好ましくは、−
Ｒ１は−Ｈ，−ＯＨ，メチル又はエチルであるか、ある
いは同−炭素原子上の２つの−Ｒ１は一〇又は−ＣＨ２
であり、更に好ましくは約２以下の−Ｒ基は−Ｈ以外で
ある。すべての−Ｒ１基は−Ｈであることが最も好まし
い。
各−Ｒは各々独立してＮＲ１−〇Ｒ３、ＮＲ３ ２、−ＮＲ”、 −Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３、−０ＣＲ３、−Ｃｏ　
　Ｒ、−Ｃ（０）　ＮＲ炭素原子１２　　　　　　　　
　　　　　　　２・〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖
飽和アルキル基及び炭素原子１〜約２を有する直鎖もし
くは分岐鎖不飽和アルキル基からなる群より選択される
か、あるいは同−炭素原子上の２つの−Ｒ２は一〇又は
−ＣＲ３２である。好ましくは、−Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ
，メチル又はエチルであるか、あるいは同−炭素原子上
の２つの−Ｒ２は一〇又は−ＣＨ２であり、更に好まし
くは約２以下の−Ｒ基は−Ｈ以外である。すべてのＮＲ
２基は−Ｈであることが最も好ましい。
各−Ｒ３は各々独立して−Ｈ、メチル及びエチルからな
る群より選択される。好ましい−Ｒ３は−Ｈである。
各−Ｒは各々独立して−ＣＨ３及び −ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択されるか、あるいは
−Ｒは双方の−Ｒ４が一緒になって−（ＣＨ）　　−及
び−（ＣＨ２）３−から選択される１つの基となるよう
な環状アセタールを形成するように結合せしめられてい
る。双方の−Ｒ基はメチルであるか、又は双方のＮＲ４
基は−緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であることが好まし
い。双方のＮＲ４基はメチルであることが最も好ましい
。
各−Ｚ−は各々独立して一〇−１−Ｓ−１−ＮＨ−及び
−ＮＲ４−からなる群より選択される。−Ｚ−は−〇−
又は−８−であることが好ましく、双方の−Ｚ−基は一
〇−又は−Ｓ−から選択される同一原子であることが最
も好ましい。
特に好ましいアセタール基（即ち、 −ＣＨ（ＺＲ）　２Ｍ）は、ＣＨ（ＯＭ　ｅ　）　２、
である。最も好ましい具体的アセタールは好ましい−Ｙ
基は、末端−Ｃ■ＣＨ又はアセタール官能基を有する下
記基である： １）−（ＣＲ２）　ｎ　Ｃ−ＣＨ（ｎは１〜約６の整数
である）； 〜約５の整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）　−（ＣＲ）　　−ＣＨ（ＺＲ）　２　（ｎｎ は１〜約６の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）； （ｎは１〜約３の整数である）。
最も好ましい−Ｙ基は下記基である： （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）；及び、特に〜約５の整
数である一〇は１〜約４の整数であることが更に好まし
い一〇−３が最も好ましい）。
本発明の化合物にはそれらの薬学上許容される塩を含む
。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩′という
語は、それらが誘導されるプロトン体と同一の一般的な
薬理的性質を有しかつ毒性面で許容しうる塩形の化合物
を意味する。薬学上許容される塩としては、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類
金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、無毒性
重金属（例えば、第一スズ及びインジウム）、アンモニ
ウム及び低分子量置換アンモニウム（モノ、ジ及びトリ
メチルもしくはエチルアンモニウム）塩がある。ナトリ
ウム、カリウム及びアンモニウム塩が好ましい。
本発明の化合物は、次のうちの１以上として、即ち抗炎
症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、吸収抑制剤、免疫
調節剤、抗脂血剤、老化防止剤又は虚血性細胞障害に対
抗する薬剤としての有用性を有しており、しかも次の疾
患又は症状のうちの１以上、即ちリウマチ様関節炎、骨
関節炎、骨損失疾患、歯周囲疾患、歯肉炎、アレルギー
性鼻炎、喘息、枯草熱、ショック肺及び肺水腫、気管支
炎、肺気腫、かぜ及びインフルエンザに伴う徴候及び症
状、クローン病、炎症性腸疾患、心筋梗塞症〔再潅流（
ｒｅｐｅｒ「ｕｓｉｏｎ　）による虚血性障害〕、脳へ
の発作後産血性障害、接触性皮膚炎、乾鼾、アトピー性
皮膚炎、うるしかぶれ、じん麻疹、アレルギー性湿疹、
アレルギー性結膜炎、アテローム性動脈硬化症、アナフ
ィラキシ−ショック、脳発作障害、痛風、臓器移植拒絶
、組織損傷及び火傷、ＣＮＳの炎症反応（即ち、多発性
硬化症状）、ひやけ並びに高コレステロール血症の治療
にとっても潜在的に有用である。
薬理活性を調べかつ評価するために、動物におけるこれ
ら化合物の試験は当業者に公知の様々なアッセイ法を用
いて行われる。例えば、化合物の抗炎症活性は、炎症応
答に特徴的な局所的浮腫に拮抗しうるこれら化合物の能
力を試験できるように考えられたアッセイ法を用いて好
都合に証明することができる。このような公知の試験法
の例としては、カラゲニンラット浮腫試験、オキサシロ
ン起因性炎症マウス耳試験及びアラキドン酸起因性炎症
マウス耳試験がある。解熱活性は当業界公知のラットモ
デルを用いて試験され、鎮痛活性はマウスにおけるアセ
チルコリンモデル、ラットにおけるランドールーセリッ
ト（Ｒａｎｄａｌ　ｌ−８ｅｌ　Ｉｔｔｏ）モデルのよ
うな当業界公知のモデルで及びマウスもしくはラットに
おけるホットプレート（ｈｏｔ−ｐ　Ｉ　ａｔｅ）試験
によって試験される。もう１つの有用な当業界公知の試
験法は、急性以外の慢性モデルにおける抗炎症もしくは
抗関節炎活性及び吸収抑制活性評価用として有用なモデ
ルであるアジュバント関節炎試験である。
薬理活性用として適切なこれらの及び他の試験法は、ム
ーア（Ｍｏｏｒｅ　）に１９７８年１２月１９日付で発
行された米国特許第４，１３０．６６６号明細書；カラ
ミ（Ｋａｔｓｕｍｌ　）らに１９８４年４月３日付で発
行された米国特許第４，４４０゜７８４号明細書；カラ
ミらにより１９８５年３月２８日付で公開された日本特
許出願第８５１５４３１５号明細書；山之内製薬株式会
社により１９８２年９月１日付で公開された欧州特許出
願公開第５９，０９０号明細書；　“アラキドン酸で炎
症を起こしたマウス耳におけるプロスタグランジン及び
ロイコトリエン合成”、ザ・ジャーナル・オブ・インベ
スティゲイティブ・ダーマトロジ−（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ’　ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍ
ａｔｏｌｏｇｙ　）　、第８４巻、第２５３−２５６頁
。
１９８５年；カラミらに１９８４年２月１４日付で発行
された米国特許第４，４３１，６５６号明細書；ケー・
エフ・スウィングルらによる“酸化防止剤の抗炎症活性
”、抗炎症及び抗すューマチ剤、第■巻（ケー・デー・
レインスフオード、編集、ＣＲＣブレス社、１９８５年
）の第４章；アダムキーウィクツら、カナデイアン・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー・アンド・ブイジ
オロジー、第３３巻、第３３２頁、１９５５年（Ａｄａ
ｍｋｌｃｗｌｃｚ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｃａｎａｄｉａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢＩｏｃｈｅａ＋ｆｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｐｈｙｓｌｏｌｏｇｙ、　３３．３３２（１９
５５））　　；セルイ、ブリティッシュφメディシナル
・ジャーナル、第２巻、第１１２９頁、１９４９年（Ｓ
ｅｌｙｅ、　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｌｃｌｎａｌ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ、　２．１１２９（１９４９））　　；及
びウィンター、プロシーディング・オブ・エクスペリメ
ンタルφバイオロジー・アンド・メディシン・第１１１
巻、第５５４頁。
１９６２年（Ｗｌｎｉｅｒ、　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　
ｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ−ｔａｌ　ＢＩｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１１１．５５４　（１９
８２）　）において開示され及び／又は言及されている
が、これらすべての特許明細書及び論文における開示は
参考のため本明細書に組込まれる。
本発明の化合物は市販物質から製造される。本発明の化
合物と関連した化合物について開示された合成技術は本
化合物の製造向に熟線化学者によって適合化させること
ができるが、このような合成技術は例えば米国特許第４
，１３０，６６６号及び第４，４４０，７８４号明細書
、及び日本特許出願第８５１５４３１５号明細書、及び
１９８６年６月２７日付で出願されたルーマンス（Ｌｏ
ｏｍａｎｓ）、マシューズ（ＭａＬｔｈｅｖｓ）及びミ
ラー（Ｍｉｌｌｅｒ）の同時係属米国特許第８７９．８
６３号明細１Ｆ（１９８７年１１月２４日付で発行され
た米国特許第４，７０８，９６６号明細書）。並びに他
のいくつかの特許明細書及び文献において記載されてお
り、これらのすべてが参考のため本明細書に組込まれる
。本発明の化合物を合成するための代表的方法は、後述
の例中に示されている。
本発明の化合物は、典型的には本発明の医薬組成物巾約
０．１〜約９９，９重量％、好ましくは約２０〜約８０
重量％、最も好ましくは約４０〜約８０重量％を占める
。
後述の例中で示された動物試験結果から証明されるよう
に、本発明の化合物は有効な抗炎症剤である。更に、本
化合物の一部は驚（べきことに極めて低い投与量レベル
で抗炎症活性を示す。しかも、本発明の化合物の一部は
、抗炎症剤として有効な投与量レベルよりもかなり高い
レベルで投与された場合であっても、驚くべきことに極
めて低い胃腸刺激性であるなどの低毒性を有しているも
のと思われる。したがって、本発明の化合物の一部は非
常に良好な治療指数を有している。更に、本発明の化合
物の一部は長時間作用することが期待される。このため
、最も多く市販されている抗炎症剤について典型的な４
〜６時間毎の投与の場合と比較して、本発明の化合物の
場合には投与頻度を少くすることができる。
薬学上許容される担体 前記のような抗炎症剤に加えて、本発明の医薬組成物は
薬学上許容される担体を本質的に含有している。本明細
書で用いられている“薬学上許容される担体°という語
は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種
以上の適合性固体もしくは液体フィラー希釈剤又は封入
物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”とい
う語は、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を
実質上低下させてしまう相互作用が生じないように、医
薬組成物の各成分が抗炎症剤と及び互いに混合されうる
ことを意味する。薬学上許容される担体は、治療される
べきヒト又はより下等の動物への投与用に適合しうるほ
ど十分に高い純度と十分に低い毒性とを勿論有していな
ければならない。
薬学上許容しうる担体として機能しうる物質の一部の例
としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのよ
うな糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのような
デンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのよ
うなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；
タルク：ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫
酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ
油、コーン油及びテオブロマ属植物油のような植物油；
プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マ
ンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオ
ール類；寒天；アルギン酸；無パイロジエン水；等張塩
水；リン酸緩衝液−並びに医薬処方に用いられる他の無
毒性適合性物質がある。湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑沢剤、着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形成剤、
安定剤、酸化防止剤及び保存剤が存在していてもよい。
他の適合しつる医薬添加剤及び活性剤（例えば、他のＮ
５ＡＩ剤、鎮痛剤、筋弛緩剤）が、本発明の組成物用と
して薬学上許容される担体中に自存されていてもよい。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体の
選択は、化合物が投与される方法に応じて基本的に決定
される。化合物が注射される場合には、好ましい薬学上
許容される担体は血液適合性懸濁化側含有の無菌生理塩
水であって、そのｐＨは約７．４に：Ｊ！Ｊ整されてい
る。局所適用向に適切な薬学上許容される担体としては
、クリーム、ゲル、テープ等用に適した担体がある。
本発明の化合物の好ましい投与方式は経口である。した
がって、好ましい単位投薬形は本発明の抗炎症性化合物
の安全有効量を含有した錠剤、カプセル等であって、そ
の安全有効量とは好ましくは約１０〜約３５００ａｇ、
更に好ましくは約２５〜約１０００＋＋＋ｇ、最も好ま
しくは約２５〜約６００ｍｇである。経口投与用単位投
薬形の製造に適した薬学上許容される担体は、当業界で
周知である。それらの選択は本発明の目的にとって重要
ではない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事
項に依存しており、当業者であれば容易に実行しうる。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体は
、投与量関係に見合う実用的サイズとしうるに十分な濃
度で用いられる。全体として薬学上許容される担体は、
本発明の医薬組成物巾約０．１〜約９９．９重量％、好
ましくは約２０〜約８０重二％、最も好ましくは約２０
〜約６０重−％を占める。
炎症を特徴とする疾患の治療方法 本発明のもう１つの面は、炎症を特徴とする疾患の治療
方法である。このような方法は、かかる治療の必要なヒ
ト又はより下等の動物に安全有効量の前記抗炎症剤を投
与することを特徴とする。
好ましい投与方式は経口であるが、但し他の公知の投与
方法、例えば経皮粘膜（例えば、経皮、経直腸等）及び
非経口（例えば、皮下性、筋注、関節性、静注等）も同
様に考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。このよう
に、具体的な投与方式としては格別限定されず、経口、
経皮、経粘膜、舌下、経鼻、筋注、静注、腹腔内、皮下
投与及び局所適用がある。
本明細書で用いられている“炎症を特徴とする疾患”と
いう語は、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節
炎、関節性乾釘、若年性関節炎、ライチル症候群、感染
性関節炎、強直性を椎炎、全身紅斑性狼瘉及び痛風）の
ように炎症を伴うことが知られている症状及び確認可能
な疾患と関係があるか否かとは関係の炎症の存在につい
て意味する。更に、炎症を特徴とする疾患としては、口
腔（例えば、歯肉炎又は歯周囲疾患に伴う炎症）及びｍ
ｃ例えば、炎症性腸疾患に伴う炎症）を含む胃腸管の炎
症；皮膚疾患（例えば、乾癖）に伴う炎症；呼吸気道に
伴う炎症（例えば、肺炎）がある。
本明細書で用いられている“安全有効量”という語句は
、正常な医学的判断の範囲内に属する、治療すべき症状
を存意に改善しつるほど十分に多いものの重度の副作用
を回避しつる程度に十分に少ない（妥当な利益／危険比
の）化合物又は組成物の量を意味する。抗炎症剤の安全
有効量は、治療すべき具体的症状、治療すべき患者の年
令及び身体状態、症状の重篤度、治療期間、併用療法の
種類、用いられる具体的抗炎症剤、用いられる具体向な
薬学上許容される担体、並びに担当医の知識及び判断の
範囲内に属する同様のファクターに応じて変動する。し
かしながら、１回の投与量は約１０〜約３５００＋ｎｇ
、即ち約０．２〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重である。好まし
い１回投与量は約２５〜約６００ｍｇ、即ち約０．５〜
約１２ｔｔｒｇ／ｋｇ体重である。１回分の投与量は１
日に約６回以内で投与可能である。
下記例では更に本発明の範囲内に属する好ましい態様に
ついて記載しかつ説明している。例は説明目的のみで示
されているのであって、本発明を制限するものと解釈さ
れるべきではないが、その理由はその多数のバリエーシ
ョンがその精神及び範囲から逸脱することなく可能だか
らである。すべての温度の読みは℃である。
本発明の化合物は、図示されかつ上述されている経路に
従い製造することができる。下記の化合物ナンバーは、
図中でナンバーを付された化合物に相当する。
例１ ２の製造 ｏ−（ｔ−ブチル）フェノール（１）　４７．　５ｇ　
（３１６ｍｍｏｌ）　、４０％ＫＯＨ９１ｍ１及び水酸
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム （ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ）４０％水溶液１３ｍ１のＯ℃混合
物にＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍ１中１，１−ジクロロ−２，
２−ジフルオロエチレンの溶液的１００ｍ１を加える。
フラスコに０℃でしっかりと栓を付し、混合物を室温ま
で加温し、４８時間にわたり激しく攪拌する。反応混合
物を水に注ぎ、石油エーテルで抽出する。合わせた有機
相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ０４）。
濃縮及び短絡（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）蒸留により８３
．４ｇ（９３％）の２を得る：　ｂｐ９５”　／１ｔｏ
ｒｒ；ＩＲ（フィルム）：２９７０　（ｍ）、１４４５
（ｍ）、１３１０　（ｓ）、１２６５　（ｓ）。
１２３５　（ｓ）、１１７５　（ｓ）、１１６５（ｓ）
　、　８３５　（ｓ）　、　７５５　（ｓ）　ｃｍ−’
；”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．　ＴＭＳ）δ：１．４
０　　（ｓ、９Ｈ）、５．９５　　（ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、７．０−７．５　（ｍ、４Ｈ）。
３の製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８７５ｍｌ中８２、　２
ｇ　（２９１ｍ＋ｇｏｌ）の２の溶液を一７８℃におい
て２．７４Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬ　ｉ
）６４０ｍｌ　（１，７５ｍｏｌ　）で処理し、その際
温度を一６０℃以下に維持する。混合物を一７８℃で６
時間攪拌し、しかる後室温まで非常にゆっくりと加温し
、それを−夜攪拌する。反応液を一７８℃に再冷却し、
それにメチルジスルフィド４１．　１　ｇ　（４３６Ｉ
Ｉｌｏｌ）を加える。溶液を２５℃に加温し、２時間攪
拌し、しかる後０．ＩＮ　　ＨＣＩに注ぐ。水性部分を
エーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
０３及び飽和ＮａＣ１で洗浄し、しかる後乾燥する （　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。反応混合物のＧＣ分析では非
常にきれいな反応であることを示し、３以外の存在をほ
とんど示していない。揮発性溶媒をフード中で留去する
が、ポット温度は約１１０℃に達する。
この時点のＧＣ分析では、３と三重結合の水和から誘導
される対応チオエステルとの約３二１混合物を示す。ク
ーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ　）蒸留（オーブン
温度−１１０−１４０℃、０　、　５　ｔｏｒｒ）によ
る３及び対応チオエステルの約３：１混合物４３、　５
ｇ　（約６８％）を得る＝　（純粋な３のスペクトル）
Ｉ　Ｒ（ニー　ト）：　３４８０　（ｍ）。
２９６０　（ｍ）、１４３０　（ｓ）、１２２５−１，
１ （ｍ）、７４５（ｓ）ｃｍ　　、　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２．ＴＭＳ）δ：　１．４５　（ｓ。
９Ｈ）　、　２．　５０　（ｓ、　３Ｈ）　、　６．２
５　（ｓ。
ＩＨ）　、　６．８０　（ｍ、　　ＩＨ）　、　７．　
２５　（ｍ。
２Ｈ）。
４の製造 ３（チオエステル約２５％含有）４３．５ｇ（約１９３
ＩＩｍｏｌ）とメタノール及び３ＮＨ２Ｓ０４各々６０
０ｍ１との混合物を一夜還流する。反応溶液を揮発性物
質の留去によりその原容量のほぼ半分に濃縮し、しかる
後２５℃に冷却し、フード中で水流アスピレータ−によ
り濃縮する（この操作はすべての揮発性歯イオウ副生成
物を除去する）。濃縮反応液を水に注ぎ、エーテルで抽
出する。合わせた有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び飽
和ＮａＣ１で洗浄し、しかる後乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４）。揮発性物質を減圧除去し、粗ラクトンをヘキ
サンから再結晶し、２３．２ｇの純粋な４を得る。母液
をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）に付し、更に２．０１ｇの４を得る。４の全
収量は２５．２ｇ（６９％）である：ｍｐ　　９９．５
−１００’　　；ＩＲ（ＣＤＣ１３）：　２９６５　（
ｓ）、１７９５（ｖｓ）、１４３０　（ｓ）、１０８５
　（ｓ）。
−１，１ １０７０（ｓ）　Ｃｍ　　、　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．ＴＭＳ）δ：　１．４０　（ｓ。
９Ｈ）、３．６５　（ｓ、２Ｈ）、７．１５　（ｍ。
３Ｈ）　；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）δ：
２９゜５０，３２．５６，３４．１９゜１２２．１５，
１２３．５４，１２３．９０゜１２５．８１，１３４．
１６，１５２．６５゜１７４．０３゜ ５の製造 ＴＨＦ　　１００ｍ１中３．　ｓｏｗ　（２０，０ｆｆ
ｉｓｏｌ）の４及びヨードメタン５．０ｍｌ　（８０Ｉ
Ｉ１ｍｏｌ）の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシド（
ｔＢｕＯＫ）５、　６　ｇ　（５０＋ｎｏｌ）を少しず
つ加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、しかる後２
５℃に加温し、更に２時間攪拌する。反応液を０．ｌＮ
ＨＣｌに注ぎ、水層をエーテルで抽出する。合わせた有
機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び飽和ＮａＣ１で洗浄し
、しかる後乾燥する（ＭｇＳ０４）。粗濃縮反応混合物
をヘキサンから再結晶化し、２．２１ｇの純粋な５を得
る。母液をクーゲルロール蒸留しくオーブン温度−１６
０℃、０，５ｔｏｒｒ）　、更に１．１９ｆの５を得る
。５の全収量は３．４０ｇ　（７８％）である：ｍｐ８
４−８５°　；　Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　：　２９７０
　（ｓ）　。
１７９５　（ｖｓ）、１４３０　（ｓ）、１２８０−１
．１ （ｓ）、　　　１０５５　（ｓ）ａｍ　　、　　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３１ＴＭＳ）δ：　１．４０　（ｓ。
９Ｈ）、１．５０　（ｓ、６Ｈ）、７．１５　（ｍ。
３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ＴＭＳ）δ：〔
オフレゾナンスマルチプリシティ−（ｏｆｆ’−ｒｃｓ
ｏｎａｎｃｅ　ｍｕｌＮｐｌＩｃｉｔｙ）　）　２５．
　３８　（ｑ）　。
２９．５８　（Ｑ）、３４．２１　（ｓ）。
４２．０９　（ｓ）、１２０．３２　（ｄ）。
１２４．１４　（ｄ）、１２５．５９　（ｄ）。
１３４．１３　（ｓ、２個の炭素）、１５０．１１（ｓ
）、１８０．８２　（ｓ）。
６の製造 エーテル５０ｍ１中水素化アルミニウムリチウム１、　
１４ｇ　（３０，０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５、４５
ｇ　（２５，０＋ｍｏｌ）の５により処理する。
反応混合物を２５℃に加温し、１時間攪拌する。
過剰の水素化物を０℃において酢酸エチル２５ｍ１しか
る後飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水の１℃１混合物１００ｍ１で
分解させる。反応混合物をセライトの短パッドでン濾過
し、それをエーテルで十分に洗浄する。合わせた有機層
を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　０
４　）。濃縮によって実質上純粋な６を定量的収率で得
る：ｍｐ−６７−６８℃；ＩＲ（ＣＣ１４）：　３６４
０　（ｍ）　、３２９０（ｓ、ｂ　ｒ）、２９６０　　
（ｓ）　、１４２５　　（ｍ）＋１３８５　　（ｍ）、
１２４５　　（ｍ）、１０３０　　（ｍ）ｃｍ”；ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：１．４０　　（ｓ、
　　１５Ｈ）、　　１．８５　　（ｂｒ　　　ｓ。
アルコール性ＯＨ，ＩＨ）、３．６５　ｊｂｒ、ｓ。
２Ｈ）、６．６−７．３　　（ｍ、３Ｈ）、９．０５（
ｓ＋　フェノール性Ｏ旦、ＩＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．ＴＭＳ）δ（オフレゾナンスマルチプリシテ
ィ−）：　２５．４５　（ｑ）。
２９．９９　　（ｑ）、３４．９７　　（ｓ）。
３９．７５　　（ｓ）、７４．　１３　　（ｔ）。
１１８．９６　　（ｄ）、　　１２５．２５　　（ｄ）
。
１２５．５８　　（ｄ）、　　１３３．　３３　　（ｓ
）。
１３８．２５　　（ｓ）、　　１５５．２８　　（ｓ）
。
７の製造 ジクロロメタン３０ｍ１中１．　７８ｇ　（８，００Ｉ
ｌａｏｌ）の６の溶液に０℃においてメタンスルホニル
クロリド（Ｍｓ　Ｃｌ）　０．６８ｍ１　（８，８ａ＋
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅ　ｔ　３　Ｎ　）　
２．８０　ｍｌ（２０，０ａｓｏｌ）を連続的に加える
。反応液を０℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＣ１に注ぐ。
水層をエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣ
１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　。クー
ゲルロール蒸留（オーブン温度−１１０℃、０　、　５
　ｔｏｒｒ）により１．４９ｇ　（９１％）の７を得る
： ＩＲに−ト）：　２９６０　　（ｓ）、　　２８７０（
ｍ）、１４２５　（ｍ）、９９５　（ｍ）、７４５−１
．１ （ｎ）ｃｍ　　、　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２゜ＴＭＳ
）δ：　１．２５　（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ
）、４．１５　（ｓ、２Ｈ）、６．７−７　、２　（ｍ
、３　Ｈ）　；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３゜ＴＭ
Ｓ）δ（オフレゾナンスマルチプリシティ−）：　２７
．４２　（ｑ）、２９．．３６　（ｑ）。
３４．０７　（ｓ）、４１．３９　（ｓ）。
８３．５７　（ｔ）、１１９．８４　（ｄ）。
１２０．３１　（ｄ）、１２４．５８　（ｄ）。
１３３．０８　（ｓ）、１３６．８５　（ｓ）。
１５７．１１　（ｓ）。
９の製造 ジクロロメタン４０ｍ１中２．８１ｇ　（１２，７１０
１）の６、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ｔ−Ｂｕ
Ｍｅ２ＳｉＣ１）２．３７ｓｒ（１５，８ｍ５ｏｌ）及
び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　０．　３
８ｇ　（３，２ｍＩＩｏｌ）の混合物に室温でトリエチ
ルアミン（Ｅ　ｔ　３Ｎ）５、　２３ｍ１　（３８，０
ａｓｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で一夜攪拌し
、しかる汲水に注ぐ。水層をエーテルで抽出し、合わせ
た有機層を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４）　。粗濃縮反応溶液をシリカゲル短カラム
に供し、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９のＲｆ−０，７
２）で直接丸底フラスコ中に溶出させる。濃縮により４
．０６ｇ　（９５％）の９を得る； ＩＲ（フィルム）：３２２５　（ｓ、ｂｒ）。
２９５０　（ｓ）、２９３０　（ｓ）、１３８５（ｓ）
、１２５０　（ｓ）、１０５０　（ｓ）。
−１，１ ８３５（ｓ）、７８０　（ｓ）ａｍ　　、　　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）δ：０．１５（ｓ。
６Ｈ）、０．９５　　（ｓ、９Ｈ）、　　１．４５　　
（ｓ。
１５Ｈ）、　　３．　７０　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　
６．　６−７、　３　　（ｍ、３Ｈ）、　　９．　５０
　　（ｓ、　　ＩＨ）。
例２ 製造 と ジクロロメタン４０ｍ１中１．６５ｇ　（８，１０■−
ｏｌ）の７の溶液を一７８℃において４−ペンチノイル
クロリド８．　９０ａｕａｏｌ及び塩化第二スズ１、　
０５ｍ１　（８，９０ｎｍｏｌ）で連続処理する。混合
物を一７８℃で１時間攪拌し、しかる後約−５０℃まで
加温し、そこで５分間攪拌する。次いで反応液を０．１
Ｎ　　ＨＣＩに注ぎ、層を分離する。水性部分・をエー
テルで抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、しかる後乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ４）。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により収率９０％で８Ａを得る。
例３ １１の製造 乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２（１２ｍ１）中９　（３ｎ＋ｍｏｌ
）の溶液を一７８℃に冷却し、４−ペンテノイルクロリ
ド（３、３ｍ１ｏｌ）　　（ｎ−ブチルリチウム（１当
量、０〜２５℃）しかる後塩化オキサリル（１当量、２
５〜４０℃）を用いて対応酸から製造され、その場で用
いられる〕をシリンジから加え、しかる後５ｎＣ１４（
０，３７５ｍ１）をアルゴン下で攪拌しながらシリンジ
から滴下する。３０分間後、反応液を０℃に加温し、そ
の温度で５分間攪拌し、しかる後反応を３Ｎ　　ＭＣＩ
約１約１マｌ止させる。
反応液を水１００ｍ１に注ぎ、エーテル５０ｍ１ずつで
３回抽出する。合わせたエーテル層を水層が中性（ｐＨ
試験）になるまで水１５０ｍ１で洗浄する。
エーテル層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空濃縮
して、粗シリル化中間体１０Ｂを得る。
１０ＢをＴＨＦ　（５０ｍｌ）に溶解し、２５℃におい
てテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド三水和物
（ＴＢＡＦ）６．２５ａｕａｏｌで処理する。
１時間攪拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ペンタ
ンで抽出する。合わせた有機部分を飽和ＮａＣ１で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。濃縮
物をシリカゲル（ｓｇ）クロマトグラフィーにより精製
し、純粋な１１Ｂを得る。
１２の製造 里 アセトン１５ｍ１中１１　Ｂ　　４．　７５ｍｍｏｌの
溶液に０℃でジョーンズ試薬１５ｍ１（重クロム酸ナト
リウムニ水和物６．６５ｇ及び濃Ｈ２Ｓ０４５ｍ１から
製造され、水で１５ｍ１に希釈されている）を加える。
混合物を０℃で１５分間攪拌し、しかる後室温で一夜攪
拌する。次いで、反応溶液を水及びエーテルの混合物に
注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテルで抽出し、合
わせた有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３及び飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、しかる後乾燥する（　Ｍ　ｎ　Ｓ　Ｏ４）　
−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製し、収率的６０％
で１２Ｂを得る。
例４ １３の製造 奥 ジクロロメタン５０ｍ１中１１Ｂ　　３．　３０ｍｒａ
ＯＩの溶液に２５℃で重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ
）１．３６ｇ　（３，６３ｎａ＋ｏｌ）を加える。
混合物をエーテル１００ｍ１で希釈しかつ固体物を濾過
する前に室温で８時間攪拌する。濃縮、しかる後フラッ
シュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）により、約５０％で回収されたＩＩＢと一緒に、収率
的３０％で１３Ｂ及び約１０％で１２Ｂを得る。
熟線化学者であれば、適切な原料ＣｉＹを用いかつ前記
例３及び４の製造例に適切な修正を加えることによって
、化合物８Ａ、１２Ｂ及び１３Ｂに類似した本発明の化
合物を製造しうろことは、容易に理解される。
例　　１４ カラゲニンラット足浮腫試験 雄性スブラーグードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌ
ｅｙ）系ラット〔チャールズ・リバー・ラボラトリーズ
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）　）を体重測定し、−夜絶食させる。次いで、各
群がほぼ同様の平均体重（１０ｇ以内）を有するように
、動物を体重に応じて（平均約１４５ｇ）各群６匹の４
〜６群に分ける。
翌朝、動物に試験化合物を投与し、しかる後側々のケー
ジに入れる。経口投与の場合には、薬物を２％ツイーン
８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）自存０．５％メチルセルロ
ースに懸濁し、５ｍｌ容量の胃チューブから放出させる
。
足（ｐａｖ）容ｆｆ１（時間０）を変換器及びデジタル
表示器装備水銀変位装置で双方の後足において測定する
。試験化合物投与１時間後、動物をプラスチック製拘束
器に入れ、０．９％塩水中１％（ｗ　／　ｗ　）カラゲ
ニン溶液５０μｌを左後足の腹側表面に注射する。カラ
ゲニン注射４時間後、定容量を再度測定する。
結果は、コントロール群と比較した試験群の平均足容量
阻害率として示されている。統計学的差異は一元的（ｏ
ｎｅ　ｗａｙ　）分散分析により調べられる。
例６ 錠剤形の医薬組成物 錠剤は、混合及び直接圧縮のような常法により下記のよ
うに処分して製造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤化
合物８Ｃ２００ 微結晶セルロース　　　　　　　　　　１００デンプン
グリコール酸ナトリウム　　　　３０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　３１日２回経口投与された場
合に、上記組成物はリウマチ様関節炎の患者において炎
症を有意に抑制する。有意の効果は、骨関節炎患者への
この組成物の１日２回の投与によっても得られる。
同様の結果は、上記と同様に処方されるが但し化合物８
Ｃ１００ｍｇに代えて化合物１３Ｃ５００ｍｇ又は化合
物８Ｄ　　１００ｍｇを用いた錠剤の場合にも得られる
。
例　７ カプセル形の医薬組成物 カプセルは常法により製造され、下記成分を含有する： 成　　分　　　　　　　ｍｇ／カプセル化合物８Ｇ　　
　　　　　　　　２００ラクトース　　　　　カプセル
容量を満たすまで上記カプセルは、１日１回経日没与さ
れた場合に、リウマチ様関節炎又は骨関節炎の患者にお
いて症状を実質上抑制する。同様の結果は、上記と同様
に処方されるが但し化合物８Ｃに代えて化合物８Ａ、１
２Ｂ、１３Ｂ、１２Ｃ，１３Ｃ又は８Ｄを用いたカプセ
ルの場合にも得られる。
本発明の具体的態様が記載されてきたが、本明細書で開
示された化合物及び組成物に関する様々な変更及び修正
が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行われう
ろことは当業者であれば明らかであろう。特許請求の範
囲においては、本発明の範囲内に属するこのようなすべ
ての修正を包含しているものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
図は、本発明の化合物を製造するための経路図である。 出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： （ａ）−Ａ−は−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等が
    あります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から
    なる群より選択される；好ましくは−Ａ−は▲数式、化
    学式、表等があります▼で、更に好ましくは−ＣＨ＿２
    −である； （ｂ）−Ｙは下記からなる群より選択される； １）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（ｎは１〜約
    ６の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約５
    の整数である）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは１〜約５
    の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約５の整数である）； ４）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０又は１
    である）； ５）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＲ＾３＝ＣＨ＿２（ｎ
    は約２〜約６の整数である）； ６）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約５
    の整数である）； ７）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは１〜約３
    の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約３の整数である）； ８）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約３
    の整数である）； ９）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＲ＾３＝Ｃ＝ＣＨ＿２
    （ｎは０〜約６の整数である）；１０）▲数式、化学式
    、表等があります▼（ｍ＋ｎは０〜約５の整数である）
    ； １１）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約
    ３の整数である）； １２）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＺＲ＾４）＿２
    （ｎは１〜約６の整数である）；及び １３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約４の整数であ
    り、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整数である）； 並びに、上記式中、各−Ｒ＾１は各々独立して−Ｈ、−
    ＯＲ＾３、−ＮＲ＾３＿２、−ＮＲ＾３＾＋＿３、−Ｎ
    （Ｒ＾３）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾３、−ＣＯ
    ＿２Ｒ＾３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾３＿２、炭素原子１〜約
    ３を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭素
    原子１〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アルキ
    ル基からなる群より選択されるか、あるいは同一炭素原
    子上の２つの−Ｒ＾１は＝Ｏ又は＝ＣＲ＾３＿２である
    ；各−Ｒ＾２は各々独立して−Ｈ、−ＯＲ＾３、−ＮＲ
    ＾３＿２、−ＮＲ＾３＾＋＿３、−Ｎ（Ｒ＾３）Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾３、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ＾３＿２、炭素原子１〜約３を有する直鎖も
    しくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭素原子１〜約２を有
    する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アルキル基からなる群よ
    り選択されるか、あるいは同一炭素原子上の２つの−Ｒ
    ＾２は＝Ｏ又は＝ＣＲ＾３＿２である；各−Ｒ＾３は各
    々独立して−Ｈ、メチル及びエチルからなる群より選択
    される；各−Ｒ＾４は各々独立して−ＣＨ＿３及び−Ｃ
    Ｈ＿２ＣＨ＿３からなる群より選択されるか、あるいは
    −Ｒ＾４は双方の−Ｒ＾４が一緒になって−（ＣＨ＿２
    ）＿２−及び−（ＣＨ＿２）＿３−から選択される１つ
    の基となるような環状アセタールを形成するように結合
    せしめられている；各−Ｚ−は各々独立して−Ｏ−、−
    Ｓ−、−ＮＨ−及び−ＮＲ＾４−からなる群より選択さ
    れる〕 又はその薬学上許容される塩。 ２、（ａ）各−Ｒ＾１及び−Ｒ＾２は各々独立して−Ｈ
    、−ＯＨ、メチル、エチルからなる群より選択されるか
    、あるいは同一炭素原子上の２つの−Ｒ＾１又は−Ｒ＾
    ２は＝Ｏ又は＝ＣＨ＿２である；ここで更に約２以下の
    −Ｒ＾１又は−Ｒ＾２基は−Ｈ以外の基である；好まし
    くは各−Ｒ＾１及び−Ｒ＾２は−Ｈである； （ｂ）各−Ｒ＾３は−Ｈである； （ｃ）各−Ｒ＾４はメチルであるか、あるいは双方の−
    Ｒ＾４基は一緒になって環状アセタールを形成する基−
    （ＣＨ＿２）＿２−である； 及び（ｄ）各−Ｚ−は各々独立して−Ｏ−又は−Ｓ−か
    らなる群より選択される；好ましくは各−Ｚ−は−Ｏ−
    である； 請求項１に記載の化合物。 ３、−Ｙ基が： １）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−Ｃ≡ＣＨ（ｎは１〜約６
    の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約５
    の整数である）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約３
    の整数である）； ４）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０又は１
    である）； ５）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＺＲ＾４）＿２（
    ｎは１〜約６の整数である）； ６）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜約５
    の整数である）；及び ７）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜約３
    の整数である）； からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化
    合物。 ４、−Ｙ基が： １）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約３
    の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１〜約５
    の整数である）；及び ３）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０〜約５
    の整数である； 好ましくはｎは３である）からなる群より選択される、
    請求項１又は２に記載の化合物。５、−Ｙが▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ｎは０〜５の整数であり、好ましくはｎは３である）
    である、請求項１又は２に記載の化合物。 ６、−Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１又は２に記載の化合物。 ７、（ａ）安全有効量の請求項１〜６のいずれか一項に
    記載の抗炎症性化合物；及び （ｂ）薬学上許容される担体； を含有してなる医薬組成物。 ８、炎症を治療するための薬剤の製造における請求項１
    〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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