JPH01151572A - 新規なアシルラブダン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式Ｉ ＯＲ，Ｓ のラブダンおよびその光学的および幾何学的異性体およ
び薬学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。

上記式において、 Ｒは、ビニル、エチル、シクロプロピルマタ（式中、Ｘ
およびＹが同一である場合は、ＸおよびＹは水素または
アルキルを示し、または、Ｘが水素または低級アルキル
を示す場合はＹはアルキル、置換されたアルキル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アリール、アミンまたはヒ
ドロキシル基を示しまたはＸおよびＹはこれらが結合し
ている窒素原子と一緒罠なって更に他のへテロ原子を含
有していてもよくそしてアルキルまたはアリール基によ
って置換されていてもよい複素環式猿を形成する）を示
す〕の基または式Ｒ３Ｒ４Ｒ５８１（式中、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ５のそれぞれは独立してアルキル基を示す）の
基を示し、 Ｒ６は１式 〔式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であシそしてＲ８
およびＲ９は同一または異なシてそして水素または低級
アルキルを示すかまたは置換分の一方が水素を示しそし
て他方がビトロキシル、チオまたはアリール基を示し、
Ｒ１０は水素を示しそしてＲ１１は水素またはヒドロキ
シルまたはアルキル基を示し、そしてＹｌが水素、アル
キル、置換されたアルキル、アルカノイル、アリール。

シクロアルキル、アルアルキル、複素環式基、アミノ、
置換されたアミン、ヒドロキシル、アシル、ジアルキル
アミノアルキル、カルバモイル、カルボキシアルキルま
たはカルボアルコキシアルキルを示す場合はｘｌは水素
を示しまたはｘｌおよびＹｌは、これらが同一である場
合は。

７）Ｌ／キ）Ｌ／、置換されたアルキル、了り−ルまた
はアルアルキルを示しまたはｘｌがアルキルを示す場合
はｓ　Ｙｌは置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
ルアルキルまたはジアルキルアミノアルキル基を示し、
またはｘｌおよびＹｌはこれらが結合している窒素原子
上−緒になって１またはそれ以上のへテロ原子を含有す
ることができそして場合によっては１またはそれ以上の
アルキル、アリール、アルアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシルまたは他の複素環式基によって置換さ
れていてもよい複素環式基を形について前述したと同じ
意義を有するかまたはＡはＲ６が式 （式中Ｒ８〜Ｒ１１、ｘｌ、Ｙｌ、ｍおよびｎは前述し
た意義を有す）の基を示す場合はアルキル基を示す〕の
基を示す。

式Ｉの好適な化合物は、Ｒが前述した意義を有しそして
（ａ）Ｒ１が水素を示しｓ　Ｒ６が式（式中、Ｒ８、”
ｌ０ｓＲＮ、ｘｌおよびＹｌは前述した意義を有す）の
基を示しそしてＲ７が一式一〇−Ａた意義を有す）を示
す〕の基を示しそしてＲ６が（式中ｓ　Ｒ８、Ｒ９％”
１０、”Ｎ５ｘ１およびＹｌは前述した意義を有す）の
基を示す化合物である。

アルキルなる語は、例えばメチル、エチル、プロピル、
２−メチルプロピル、１−ペンチル、３−ヘキシルまた
は２−オクチルなどのような１〜８個の炭素原子を有す
る直鎖状または有核鎖状の飽和の炭化水素基に関するも
のである。

好適なアルキル基は１〜６特に１〜４個の炭素原子を有
している。

置換されたアルキル基の適当な例は、ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシアルキル、カルボキシエチルのよう
なカルボキシアルキルおよびカルボエトキシエチルのよ
うなカルボアルコキシアルキルオたはハロゲン化アルキ
ルである。

適当なシクロアルキル基はｓ　Ｃ３〜Ｃ７−シクロアル
キル基特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである
。

アルアルキル基は、フェニルアルキル基好適ニハフェニ
ルー０１〜Ｃ５−アルキル例えばフェニル基が１または
それ以上のハロゲンｓ　Ｃ１〜ｃ３−アルキルｓ　Ｃ１
〜Ｃ５−アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル
によって置換されていてもよいベンジル基であることは
理解されるべきである。

アリール基は、１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ
３−アルキルｓ　Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ニトロまた
はトリフルオロメチルのような置換分によって置換され
ていてもよいフェニル基であることは理解されるべきで
ある。

アシル基はｓ　Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、０２〜Ｃ６
−アルケノイル、０５〜Ｃ６−アルキノイル、アロイル
、アルアルカノイルまたは１０個までの炭素原子を有す
るヘテロアロイル（１個またはそれ以上の炭素原子は酸
素、窒素および（または）硫黄によって置換されること
ができる）基であることは理解されるべきである。

アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、パルミチル
およびブロモイソブチリルである。アルカノイル基は、
１個またはそれ以上の二重結合を含有することができ１
例えばアクリロイル、ステアリルまたはオレイル基であ
ることができる。アルカノイル基は、また％　１個また
はそれ以上の三重結合ならびに１個またはそれ以上の二
重結合を含有することもできる。

この型のアルキノイル基の例は、プロピオニル基である
。アロイル基の代表的なものは、フェニル基が１または
それ以上の０１〜Ｃ５−アルキル、０１〜Ｃ３−アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルのよ
うな置換分によって置換されていてもよいベンゾイル基
である。７）Ｌ／アルカノイルおよびヘテロアロイル基
の例は、フェニルアセチルおよびピリジン−３−カルボ
ニル基である。

ジアルキルアミノアルキル基は、アルキル基のそれぞれ
が１〜６個の炭素原子を含有するもの例えばジエチルア
ミノエチルであることは理解されるべきである。

ＸおよびＹまたはｘｌおよびＹｌがそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合は
、好適である複素環式環は、場合によっては１またはそ
れ以上の位置においい０１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ
４−アルコキシ、アリール、アリール−０１〜Ｃ４−ア
ルキル、ヒドロキシル、アミノまたは置換された０１〜
ｃ４−アルキルによって置換されていてもよいピハリジ
ン、ピロリジン、モルホリン、ピはラジン、チオモルホ
リン、イミダゾールおよびテオフィリンである。

無機酸または有機酸と本発明の化合物との塩の適当な例
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、
蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフ
マル酸塩である。

本明細書に記載した式において、種々な置換分は、２つ
の表現方法即ちβ−配向（即ち分子の面上）の置換分を
示す実線（−）およびα−配向（即ち分子の面下）の置
換分を示す破線（−−−）のうちの１つの表現方法でラ
ブダン核に結合するものとして示される。式は、すべて
２式が化合物を絶対立体化学的配置で示すような方法で
示される。ラブダン核な有する出発物質が天然に存在す
るかまたは天然の生成物から誘導てれる場合は、これら
の物質は最終生成物が有すると同様に本明細書に記載し
た単一の絶対配置のラブダン核を有す。しかしながら、
本発明による方法は、また、ラセミ系のラブダン化合物
の合成をも意味するものである。

ラブダン核の光学的中心のほかに、ラブダン核上の置換
分も、また、本発明の化合物の光学的性質に寄与するも
のであシそして在来の方法例えば光学的に活性な酸の使
用によってその分割を可能にするキシル中心を有してい
る。キシル中心に基を結合する波線（〜）は、中心の立
体化学が未知である即ち基が可能な配向の何れかにおい
て存在し得ることを示す。本発明は、このような化合物
がラブダン核の光学的中心のほかにキシル中心を有する
場合のすべての本発明の化合物の光学異性体およびラセ
ミ形態を包含する。

本発明の新規な多数の酸化ラブダン誘導体の若干の化合
物を、以下の第１表に示す。

第１表 ｃｏｃＨ２Ｑ　　　ＣＯＯＣ２Ｈ５Ｈｃｔ　　　　２６
　ｓ℃ＣＯＣＨ２−０Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　ＨＣｌ　
　　　２５３℃Ｃ０ＣＨ２−Ｎ　ＯＣＯＯＣ２Ｈ５ＨＣ
ｌ−Ｈ２Ｏ２２５−２９℃−一ノ Ｃｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ５）２　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＨＣ
ｔ２１３−１５℃Ｃｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨｇ）２ＣＯ
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　ＨＣｌ　　　　２３９〜４０℃ｃｏ
（ｃＨ２）２０ＣＯＯＣ２Ｈ５ＨＣｌ　　　　２２７〜
２８ＣＲ６Ｒ，Ｘ　　　　　　　融　　点 ｃｏ（ｃＨ２）２−Ｑ　　Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　ＨＣ
ｌ　　　　２４６−４７℃Ｃｏ（ＣＨ２）２−υ　　Ｃ
ＯＯＣ２Ｈ５ＨＣｌ　　　　　２１８−２０℃ｃｏ（ｃ
Ｈ２）２−ＮＯＣ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　ＨＣｔ−ＣＬ
５Ｈ２０１６０＝６４℃−−ノ ＣＯＣ’Ｈ２ＯＣ０ＮＨＣ６Ｈ５ＨＣｔ−１，５Ｈ２０
２０１〜５℃本発明は、また、２０℃〜７０℃の範囲の
温度でジクロロメタンまたは酢酸エチルのような有機溶
（式中、Ｒ１′は例えばｔ−ブチルジメチルシリルのよ
うなヒドロキシル基に対する保護基を示しそしてＲ，ｎ
、３〜Ｒ１１、ＸｌおよびＹｌは前述した意義を有す）
の化合物をアルキルノ）ロホルメート例えばエチルクロ
ロホルメートおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合
物と反応させて式中Ｒ２はＣ１〜Ｃ８−アルキルを示す
）を示しそしてＲ，Ｒ８−Ｒ１１，ｘｌ、Ｙｌ、ｍおよ
びｎは前述した意義を有す〕の化合物を得ることからな
る式Ｉの新規なアシルラブダンの製法に関するものであ
る。

Ｒ，／に対する適当な保護基は、メチルエーテル、１−
ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、
トリアリールメチルエーテル、トリアルキルシリルエー
テルまたはテトラヒドロピラニルエーテルまたはエステ
ルである。保護す式■の化合物を得るためには、２０℃
〜３０℃の温度においてピリジンのような有機溶剤中で
４−ジメチルアミノピリジンおよびヒドロキノンモノメ
チルエーテルの存在下において式■の化の適当なカルバ
モイルクロライドで処理する。

弐■の反応生成物は、混合物から、有畢溶斉ｊによる抽
出および水による有機層の洗浄、無水の硫酸ナトリウム
上における乾燥および真空濃縮によって得られる。精製
のために、クロマトグラフィー法を使用することができ
る。

Ｒ１／が例えばｔ−ブチルジメチルシリルのような保護
基を示す式■の化合物を、０〜３０℃の範囲の温度でテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのような試薬で処
理してＲ１讃Ｈである式！の相当する化合物を得る。

式■の化合物は、ＢＰ−Ａ　Ｏ，２１７，３７２ＣＨＯ
Ｅ　８５／’Ｆ２１４）に記載されている方法によって
、式■Ｈ （式中、Ｒ１′はｔ−ブチルジメチルシリルのような保
護基を示しそしてＲはビニル基を示す）の化合物から製
造される。

式■の化合物は、以下に示す反応順序によってホルスコ
リン（Ｖ）から製造される。

Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍホルスコリン
（Ｖ）の１−ＯＨ基は、当業者に知られている方法（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓのり、Ｆ、Ｆｉｅａ
ｅｒおよびＭ、　Ｐｉｅｓｅｒの有機合成のための試薬
（Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　
）　１〜１１巻を参照されたい〕によって前述したよう
な基ｎ、／を使用して保護される。

式■の化合物の７−位におけるアセチル基は。

文献に記載されている方法（Ｊ、　Ｃ，ｓ、　Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｉ。

７６９頁（１９８２年）を参照されたい〕Ｋよりアルカ
リ性加水分解によって除去して式■の化合物を与える。

式Ｉの化合物はまた式■の化合物から出発して得ること
ができる。Ｒ１が前述した意義を有する式■の化合物を
、乾燥ジメチルホルムアミド、乾燥酢酸エチルなどのよ
うな有機溶剤中で４−ジメチルアミノピリジンおよびＤ
ＣＣの存在下において２０〜５０℃の範囲の温度で４時
間、式Ｒ１２Ｒ１５Ｃ＝ＣＨ−ｃｏｏＨ（式中Ｒ１２お
よびＲ１５は水素またはアルキルオたはアリール基を示
す）のカルボン酸で処理しそして式■ ｈ （式中ｓＲ＋およびＲ１２は前述した意義を有す）の生
成物を１反応混合物から、水による希釈、酢酸エチルの
ような有機溶剤による抽出、水による抽出液の洗浄、無
水の硫酸ナトリウム上の乾燥および真空濃縮によって単
離する。精製に対してクロマトグラフィー法が使用され
る。

式■ （式中ｓＲ＋およびＲ１２は前述した意義を有す）の化
合物を得るために、次に式■の化合物をアセトニトリル
のような水溶性有機溶剤中において水酸化ナトリウムの
ようなアルカリで処理するっ 次に、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような有機溶
剤中においてピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下纜おいて式■の化合物をアルキルハロホルメ
ートで処理して式■（式中、ＡはＯＲ２を示しそしてＲ
２およびＲ１、Ｒ１２および”＋１５は前述した意義を
有す）の化合物を得るかまたはピリジンのような有機溶
剤中において４−ジメチルアミノピリジンおよびヒドロ
キノンモノメチルエーテルの存在下におｈて式■の化合
物を適当なカルバモイルクロライドで処理して式■ ’Ｊ、Ｒ＋２およびＲ１３は前述した意れを有す）の化
合物を得る。

ジクロロメタンのような有機溶剤中において２０〜６０
℃で１６〜２４時間式■の化合物を武器ηＹ１（式中ｘ
１およびＹｌは前述した意義を有す）の適当なアミンで
処理する。生成物は、有機溶剤による抽出、水による抽
出液の洗浄、無水の硫酸ナトリウム上の乾燥および真空
濃縮によって１反応混合物から得られる。式■の化合物
は、カラムクロマトグラフィー処理によって精製される
。

本発明の化合物およびその塩は、多数の酸化されたラブ
ダンおよびその誘導体の級に帰因する薬理学的性質を有
している。しがしながら。

これらの化合物は、特に、選択的な筋変力作用陽性効果
（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ
）、血圧を低下する効果および眼内圧を低下する効果を
示す。これは、本発明の化合物およびその塩を評価する
ために実施された以下の薬理学的調査によっておよびそ
れによシ得られた結果によって説明される。

筋変力作用陽性活性度 次の方法を、これに対して使用した。

体重４００ｇの両性のモルモットを犠牲にしそして心臓
を取出しそして室温のリンガ−液中におく。次に、左お
よび右心房を単離し、器官ホルダー中に固定しそしてリ
ンガ−液を含有する浴中におきそして６２℃の温度に維
持する。０２９５チおよびＣＯ２５％の混合物を、器官
浴に吹き込む。次に、心房の電気的刺激を実施する。

本発明の化合物を水に溶解して既知濃度の溶液を得そし
て浴に加える。心房の収縮度を、日本光電の４−チャン
ネルはンレコーダー上の等良性ストレインゲージによっ
て７〜１０分記録する。

活性度は、ＦｌｉＣ５ｏとして得られたデータを基にし
て示す。

本発明の代表的化合物についてこのモデルで得られた結
果を、以下の衣において示す。

化　　　合　　　物　　　　　　　　モルモット心房Ｒ
６Ｒ７ ｃｏ（ｃＨ２）２Ｑ　　ＣＯＯＣ２Ｈ５０ｃｏ（ｃｏ２
）２ｕ）　　Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　　α７９ＣＯＣ
Ｈ２＜）　　　ＣＯＯＣ２Ｈ５１，６ＣｏｃＨ２Ｑ　　
　Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　　α４４眼内圧の測定 意識のあるウサギにおゆる眼内圧の測定この実験に対し
て、体重２〜６匂の両性のウサギを使用した。２％強度
のノボカイン溶液による角膜麻酔後に、眼内圧（工ｏｐ
）をシオエツ圧力計で測定する。化学量論的な量のｒｌ
　Ｉ　Ｎ　ＨＣｔを使用して、化合物またはその塩を直
接水に溶解することによって本発明の化合物の２１の強
度の溶液を製造する。初期の値を測定した後、試験化合
物の溶液１００μｔを一方の眼に滴下しそしてベヒクル
を他方の眼に滴下する。一定の時間的間隔即ちＣｌ３．
１．２．３．４および５時間毎にＩＯＰを測定する。工
ＯＰの減少係を、初期の値を使用して計算する。

本発明の代表的な化合物についてこのモデルで得られた
結果を、以下の表において示す。

化　　合　　物　　　　　　工ｕｐ−低下作用ｃｏ（ａ
Ｈ２）２ｎ９　　ｃｏｏｃ２Ｈ５２２０３００ｃｏ（ｃ
ｏ２）２Ｑ　　Ｃ０Ｎ（ｃ２Ｈ５＞２２　　２５　３６
０ｃｏｃＨ２Ｑ　　　ＣＯＯＣ２Ｈ５２０−血圧低下の
測定 ネコにおける血圧 体重６〜４Ｋｆの両性のネコを、エーテルで麻酔しそし
てフロラローゼ麻酔下（７０’９／ｈ　ｉ、ｖ、）に維
持する。それぞれ血圧を記録しそして医薬を投与するた
めに、カニューレン太腿動脈および大腿静脈に挿入する
。大腿動脈中の血圧を、生理学的目的に対する日本光電
のはンレコーダーのスタタムＰ２３　Ｄｂ圧力変換器に
よって記録する。試験場れる化合物は、蒸留水に溶解し
そして静脈内的に投与する。血圧の低下および血圧を低
下する作用の時間を記録する。

本発明の代表的な化合物についてこのモデルで得られた
結果を、以下の表に示す。

化　　　合　　　物 Ｃｏ（ＣＨ２）２０　Ｃｏｏｃ２Ｈ５１４０＞２０Ｃｏ
（ＣＨ２）２０ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２　　１　２０　６
０ｃｏｃａ２Ｑ　　　ＣＯＯＣ２Ｈ５５６０６０ＣＯＣ
Ｈ２０ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２　　１　５０　２０本発明
を、更に以下の実施例によって説明する。

実施例　１ １α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−クロト
ニルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エ
ポキシラブド−１４−エン−１１−オン ジシクロへキシルカルボジイミド（ｚｓｙ。

１２．１４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ　（１０ゴ）中の
４−ジメチルアミノピリジン（ＣＬ４５，９．　ｉ６Ｂ
ミリモル）、クロトン酸（１，ｏ、ｐ、　１１．６２ミ
リモル）および１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−８，１３−エポキシ−６β、７β、９α−トリヒドロ
キシラブド−１４−：Ｉ−：／−１１−、ｔ７　（４，
０Ｉｉ、　ａ３０ミリモル）の攪拌混合物に加える。反
応混合物を４時間攪拌しそして次に氷上に注加し、そし
て混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水それから
食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に
濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル：石油エ
ーテル（１：９）を使用してフラッシュカラムクロマト
グラフィー処理によシ精製する。融点１１４〜１１６°
。収率６４％。

化合物７β−アクリロイルオキシ−１α−七一プチルジ
メチルシリルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，
１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンを、
相当する方法で製造した。

実施例　２ １α−１−ブチルジメチルシリルオキシ−６β−クロト
ニルオキシ−７β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エ
ポキシラブド−１４−エン−１１−オン 水酸化す）　ＩＪウム溶液（Ｉ　Ｎ、９．６ｍ）を、攪
拌しながら、アセトニトリル：水（１：　１．５２０ｔ
Ｉｔ）中の１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７
β−クロトニルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８
，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−オン（２
，８，９，５，０９ミリモル）に加え、混合物を更に４
５分攪拌しそして次に真空濃縮しそして残留物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水それから食塩水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル：石油エーテル（１５：８
５）を使用して７ラツシエカラムクロマトグラフイー処
理によシ精製する。融点８５〜８７℃。収率７１．２俤
。

化合物６β−アクリロイルオキシ−１α−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−７β、９α−ジヒドロキシ−８，
１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−オン（融点
１６４〜１６６℃）を同様な方法で製造した。

実施例　３ １α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６β−クロト
ニルオキシ−７β−エトキシカルボニルオキシ−８，１
６−エボキシー９α−ヒドロキシラブド−１４−エン−
１１−オン エチルクロロホルメート（２，５ｙ、２６．１４ミリモ
ル）を、ジクロロメタン（１５ｔｎｔ）中の４−ジメチ
ルアミノピリジン（α１１１１０８１ミリモル）、ピリ
ジン（２，Ｓ−）および１α−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６β−クロトニルオキシ−７β、９α−ジヒ
ドロキシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１
１−オン（０８ｇ、１．４５ミリモル）の攪拌混合物に
加える。混合物を一夜攪拌しそして次に更にエチルクロ
ロホルメー）（２，０−１２α９１ミリモル）およびピ
リジン（２ゴ）で処理する。混合物を、更に１２時間攪
拌し次に６０〜７０℃で４時間加熱し次に氷上に注加し
そして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を希既、
水それから食塩水で洗浄し、熱水の硫酸ナトリウム上で
乾燥し次に濃縮する。融点１１６〜１１８℃。

次の化合物を、同様な方法で合成した。

１．６β−アクリロイルオキシ−１α−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−７β−エトキシカルボニルオキシ−
８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシラブド−１４−
エン−１１−オン ２．１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−エ
トキシカルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−
ヒドロキシ−６β−ピペリジノアセトキシラブド−１４
−エン−１１−オン 実施例　４ ６β−アクリロイルオキシ−１α、９α−ジヒドロキシ
−７β−エトキシカルボニルオキシ−８，１３−エポキ
シラブド−１４−エン−１１−オンテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド三水和物（０８ｇ、２．５４ミリモ
ル）を、Ｔａｐ（ｓｏｎｇ）中の６β−アクリロイルオ
キシ−１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−
エトキシカルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−９α
−ヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン（１，４
ｙ　＠　　２−　ｓ　ミ！ｊモル）の溶液に加えそして
混合物を室温で１０分攪拌し次に真空濃縮する。残留物
を酢酸エチルで抽出しそして有機層を水で洗浄し、無水
の硫酸す）　ＩＪクム上で乾燥し次に濃縮する。残留物
を、アセトニトリル：クロロホルム：シインプロビルエ
ーテル二石油エーテル（７：２５：２５：１８）を使用
してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって
精製する。

収率９２．３係。油。

次の化合物を、同様な方法で合成した。

１゜　６β−クロトニルオキシ−１α、９α−ジヒドロ
キシ−７β−エトキシカルボニルオキシ−８，１３−エ
ポキシラブド−１４−エン−１１−オン。融点８８〜９
０℃。

２．６β−クロトニルオキシ−７β−Ｎ、Ｎ−ジエチル
、アミノカルボニルオキシ−１α、９α−ジヒドロキシ
−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１−オン
。融点７６〜７９℃０五　６β−アクリロイルオキシ−
７β−Ｎ、Ｎ　−ジエチルアミノカルボニルオキシ−１
α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシラブド−
１４−エン−１１−オン。融点１６８〜１７０℃。

４．１α、９α−ジヒドロキシ−７β−・エトキシカル
ボニルオキシ−８，１３−エポキシ−６β−ピベリジノ
アセトキシラブド−１４−エン−１１−オン。

５．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β
−ピペリジノアセトキシラブド−１４−エン−１１−オ
ン。

６．７β−アニリノカルボニルオキシ−１α、９α−ジ
ヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β一モルホリノア
セトキシーラブドー１４−エン−１１−オン。

実施例　５ ６β−アクリロイルオキシ−１α−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシラブ
ド−１４−エン−１１−オンＮ、Ｎ−ジエチルカルバそ
イルクロライド（′５．０−１２五ロアミリモル）を、
ピリジン（１ｏ−）中の４−ジメチルアミノピリジン（
［１１，９％α８１ミリモル）、ヒドロキノンモノメチ
ルエーテル（ＣＬＯ５１１α４ミリモル）および６β−
７クリロイルオキシー１α−１−ブチルジメチルシリル
オキシ−７β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキ
シラブド−１４−エン−１１−オン（１，５１Ｉ、２．
７９ミリモル）の攪拌混合物に加え、混合物を１６時間
加熱還流し、更にＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルクロ２
イド（２ｄｓ　ａ　７５　ミ！ｊモル）を加えそして混
合物を更に３時間加熱還流し次に真空濃縮する。残留物
を酢酸エチルで抽出しそして有機層を希ＨＣ１、水それ
から食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し
次に濃縮する。残留物を、クロロホルム：ジイソプロビ
ルエーテル二石油エーテル（１：１：２）を使用してフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製す
る。収率９０ＩＩｂ０ 次の化合物を、同様な方法で合成し、た。

１．１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７β−Ｎ
、Ｎ　−’）エチルアミノカルボニルオキシ−８，１３
−エポキシ−９α−ヒドロキシ−６β−ピはリジンアセ
トキシラブド−１４−エン−１１−オン ２．１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６β−ク
ロトニルオキシ−７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボ
ニルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒドロキシラ
ブド−１４−ニンー１１−オン 実施例　６ ７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−１α
、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−（
３’−モルホリノプロピオニルオキシ）ラブド−１４−
エン−１１−オン モルホリン（１，５ｆｔ、　１７．２ミリモル）を、ジ
クロロメタン（１５Ｗｔ）中の６β−アクリロイルオキ
シ−７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ２ブド
ー１４−！７−１１−オニ／（ＣＬ４２．９、α８０ミ
リモル）の攪拌溶液に加えそして混合物を室温で更に１
６時間攪拌しそして次に濃縮する。残留物を酢酸エチル
で抽出しそして有機層を水および食塩水で洗浄し、無水
の硫酸ナトリクム上で乾燥し次に真空濃縮する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル：石油エーテル：トリエチ
ルアミン（Ｓ５：３５：１）を使用してフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー処理によって精製する。クロロホ
ルム／石油エーテルかう再結晶する。融点１８０〜１８
２Ｃ０ 次の化合物を同様な方法で製造した。

１．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α、９α−ジヒドロキシ−８，１５−エポキシ−６β
−（３−ピはリジノブチリルオキシ）ラブド−１４−エ
ン−１１−オン２．１α、９α−ジヒドロキシ−７β−
エトキシカルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−６β
−（３′−ピペリシップチリルオキシ）ラブド−１４−
エン−１１−オン ６．１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキシカルボ
ニルオキシ−８，１３−エポキシ−６β−（３′−モル
ホリノプロピオニルオキシ）ラブド−１４−エン−１１
−オン ４．１α、９α−ジヒドロキシ−６β−（５’−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−７β−エトキ
シカルボニルオキシ−８，１３−エポキシラブド−１４
−エン−１１−オン５．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ
カルボニルオキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−６β−
（３′−ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−８，１
３−エポキシラブド−１４−エン−１１−オン 実施例　７ ７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−１α
、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−（
３ｒ−モルホリップ覧ピオニルオキシ）ラブド−１４−
エン−１１−オン塩酸塩半水和物ジエチルエーテル（０
℃で乾燥ＨＣｔガスで飽和、１０ｍ）を、７−−Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノカルボニルオキシ−１α、９α−ジヒ
ドロキシ−８，１３−エポキシ−６β−（３′−モルホ
リノプロピオニルオキシ）ラブド−１４−エン−１１−
オンのメタノール溶液（メタノール６−中α３Ｉ）に加
え、混合物を過剰の乾燥ジエチルエーテルで５すめそし
て析出した沈殿を濾過によシとり出す。固体をメタノー
ル／エーテルから再結晶して７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノカルボニルオキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８
，１５−エポキシ−６β−（３′−モルホリノプロピオ
ニルオキシ）ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩半
水和物を得る。収率９５％０融点１６０〜１６４℃。

次の化合物を、同様な方法で合成した。

１．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α１９α−ジヒドロキシ−６β−（５′−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミンプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポ
キシラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（融点２５
９〜２４０℃）２．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルオキシ−１α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−
エポキシ−６β−（３′−ピペリジノプロピオニルオキ
シ）ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（融点２４
６〜２４７℃） 五　７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β
−（３′−ピにリジノブチリルオキシ）ラブド−１４−
エン−１１−オン塩酸塩（融点１７３〜１７５℃） ４．７β−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ−
１α、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−６β
−ピＲリジノアセトキシラブド−１４−エン−１１−オ
ン塩酸塩（融点２５３℃） ５．６β−（３’−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピオニ
ルオキシ）−１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキ
シカルボニルオキシ−８，１３−エポキシラブド−１４
−エン−１１−オン塩酸塩半水和物（融点２１３〜２１
５℃）６．１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキシ
カルボニルオキシ−８，１５−エポキシ−６β−（３′
−ビはリジノブロピオニルオキシ）ラブド−１４−エン
−１１−オン塩酸塩（融点２２７〜２２８℃） ｚ１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキシカルボニ
ルオキシ−８，１３−エポキシ−６β−（３′−モルホ
リノプロピオニルオキシ）ラブド−１４−エン−１１−
オン塩酸塩（融点２１８〜２２０℃） ＆　１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキシカルボ
ニルオキシ−８，１３−エポキシ−６β−（３′−ピは
リジノプチリルオキシ）ラブド−１４−エン−１１−オ
ン塩酸塩（融点１７５〜１７８℃） ９．１α、９α−ジヒドロキシ−７β−エトキシカルボ
ニルオキシ−８，１３−エポキシ−６β−ビはリジンア
セトキシラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（融点
２６８℃） １［Ｌ　　７β−アニリノカルボニルオキシ−１α、９
α−ジヒドロキシ−８，１５−エポキシ−６β−モルホ
リノアセトキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸
塩セスキ水和物（融点２０１〜２０５℃） 実施例　８ ７β−アニリノカルボニルオキシ−１α−１−ブチルジ
メチルシリルオキシ−８，１３−エポキシ−９α−ヒド
ロキシ−６β−モルホリノアセトキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン フェニルイソシアネート（（１０７５ｍ、［１６９ミリ
モル）を、トルエン（１０ｍｊ）中の１α−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−７β、９α−ジヒドロキシ−８
，１３−エポキシ−６β−モルホリノアセトキシラブド
−１４−エン−１１−オン（０，３８５１１α６３２ミ
リモル）、トリエチルアミン（α０９６−１α６８８ミ
リモル）の攪拌混合物に加える。

反応混合物を、１７時間還流する。別にフェニルイソシ
アネー）　（０，３ｍＡ、　２．７６ミリモル）を反応
混合物に加えそして更に３時間還流する。反応混合物を
、真空下で濃縮しそしてクロロホルムで抽出する。有機
層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物ン溶離剤とし
て酢酸エチル二石油エーテル：アセトニトリル（６：１
３：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理
によシ精裂して濃厚な油として純粋な生成物を得る。収
率９０％。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物およびその光学的および幾何学的異性体および
   その薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ｒは、ビニル、エチル、シクロプロピルま たはＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨを示し、 Ｒ＿１は、水素、式▲数式、化学式、表等があります▼
   〔式中、ＡはＯＲ＿２（式中Ｒ＿２はアルキル基を示す
   ）を示すかまたは▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、ＸおよびＹが同一である場合は、ＸおよびＹは水
   素またはアルキルを示し、または、Ｘが水素または低級
   アルキルを示す場合はＹはアルキル、置換されたアルキ
   ル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アミノ
   またはヒドロキシル基を示しまたはＸおよびＹはこれら
   が結合している窒素原子と一緒になつて更に他のヘテロ
   原子を含有していてもよくそしてアルキルまたはアリー
   ル基によつて置換されていてもよい複素環式環を形成す
   る）を示す〕の基または式Ｒ＿３Ｒ＿４Ｒ＿５Ｓｉ（式
   中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５のそれぞれは独立して
   アルキル基を示す）の基を示し、 Ｒ＿６は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数でありそしてＲ＿
   ８およびＲ＿９は同一または異なりて水素または低級ア
   ルキルを示すかまたは置換分の一方が水素を示しそして
   他方がヒドロキシル、チオまたはアリール基を示し、Ｒ
   ＿１＿０は水素を示しそしてＲ＿１＿１は水素またはヒ
   ドロキシルまたはアルキル基を示し、そしてＹ＿１が水
   素、アルキル、置換されたアルキル、アルカノイル、ア
   リール、シクロアルキル、アルアルキル、複素環式基、
   アミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、アシル、ジ
   アルキルアミノアルキル、カルバモイル、カルボキシア
   ルキルまたはカルボアルコキシアルキルを示す場合はＸ
   ＿１は水素を示しまたはＸ＿１およびＹ＿１は、これら
   が同一である場合は、アルキル、置換されたアルキル、
   アリールまたはアルアルキルを示しまたはＸ＿１がアル
   キルを示す場合は、Ｙ＿１は置換されたアルキル、シク
   ロアルキル、アルアルキルまたはジアルキルアミノアル
   キル基を示し、またはＸ＿１およびＹ＿１はこれらが結
   合している窒素原子と一緒になつて１またはそれ以上の
   ヘテロ原子を含有することができそして場合によつては
   １またはそれ以上のアルキル、アリール、アルアルキル
   、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルまたは他の複素環
   式基によつて置換されていてもよい複素環式基を形成す
   る〕の基を示し、 Ｒ＿７は、式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
   、ＡはＲ＿１または▲数式、化学式、表等があります▼
   について前述したと同じ意義を有するかまたはＡはＲ＿
   ６が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿８〜Ｒ＿１＿１、Ｘ＿１、Ｙ＿１、ｍおよび
   ｎは前述した意義を有す）の基を示す場合はアルキル基
   を示す〕の基を示す。 ２）Ｒがビニル基を示し、Ｒ＿１が水素を示しそしてＲ
   ＿６およびＲ＿７が前述した意義を有する請求項１記載
   の式 I の化合物、その光学的および幾何学的異性体お
   よび薬学的に許容し得る酸付加塩。 ３）Ｒ＿６が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は、同
   一または異なりてそしてそれぞれは水素またはメチルを
   示し、ｍおよびｎの総数は１〜５の整数であり、Ｘ＿１
   およびｙ＿１は同一でありそして水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルを示すかまたは置換分の一方は水素を示
   しそして他方はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を示すかま
   たはＸ＿１およびＹ＿１はこれらが結合している窒素原
   子と一緒になつて場合によつては置換されていてもよい
   ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チ
   オモルホリノ、イミダゾリノまたはテオフイリノ基を示
   す）の基を示しそしてＲ＿７が基▲数式、化学式、表等
   があります▼〔式中、ＡはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
   基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   ＸおよびＹは前述した意義を有す）の基を示す〕を示す
   請求項２記載の式 I の化合物、その光学的および幾何
   学的異性体および薬学的に特許し得る酸付加塩。 ４）Ｒ＿６が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１または２の数を示す）の基を示しそして
   Ｒ＿７が基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ａはエトキシまたはジエチルアミノ基を示す）を示す請
   求項３記載の式 I の化合物、その光学的および幾何学
   的異性体および薬学的に許容し得る酸付加塩。 ５）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ′＿１はアルコール性ヒドロキシル基に対す
   る保護基でありそしてＲ、Ｒ＿８〜Ｒ＿１＿１およびＸ
   ＿１およびＹ＿１は前述した意義を有する）の化合物を
   、 （ａ）アルキルハロホルメートおよび４−ジメチルアミ
   ノピリジンの混合物と反応させて式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＿７は式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルを示す）の
   基を示す〕の化合物を得るか、または、 （ｂ）式▲数式、化学式、表等があります▼の化合物お
   よび４−ジメチルアミノピリジンおよびヒドロキノンモ
   ノメチルエーテルの混合物と反応させて式III〔式中、
   Ｒ＿７は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ
   およびＹは前述したと同じ意義を有す）の基を示す〕の
   化合物を得、 （ｃ）慣習的な方法によつて式IIIの化合物から保護基
   Ｒ＿１′を除去して式 I （式中、Ｒ＿１は水素を示す
   ）の化合物を得るか、または （ｄ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＿１′は保護基を示し、Ａは前述した意義を
   有しそしてＲ＿１＿２およびＲ＿１＿３はそれぞれ水素
   または低級アルキルまたはアリール基を示す）の化合物
   を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＹ＿１は前述した意義を有す）の
   アミンと反応させそして次に慣習的な方法によつて保護
   基Ｒ＿１′を除去して式 I （式中、Ｒ＿１は水素であ
   る）の化合物を得ることからなる請求項１記載の式 I
   の化合物の製法。 ６）請求項１記載の化合物および慣習的な補助剤および
   ベヒクルを含有する医薬。 ７）筋変力作用陽性の作用または眼内圧を低下する作用
   または血圧を低下する作用を有する医薬の製造に対する
   請求項１記載の化合物の使用。