BR0013750B1 - Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico - Google Patents
Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico Download PDFInfo
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Description
"INTERMEDIÁRIOS PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE ÁCIDO NAFTIRIDINA-3-CARBOXÍLICO" A presente invenção refere-se a compostos novos, os quais são de uso na produção de compostos ativos farma- ceuticamente, por exemplo, derivados de ácido quinolona car- boxílico possuindo atividade bacteriana. A EP 688772 descreve novos derivados de ácido naftiridina carboxílico possuindo atividade antibacteriana, incluindo ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4- metoxiiminopirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-l,4- dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico anidro da fórmula: A WO 98/42705 descreve metanossulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoxiimino-pirrolidin-l-il)-1- ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8 -naftiridina-3 - carboxílico e hidratados deste incluindo o sesquihidratado. 0 PCT/KR99/00099 (publicado após a data da prio- ridade do presente pedido) descreve um processo para a pro- dução de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidínio e sais deste a partir de aminometilpirrolidínio-3-ona e a alcoxilamina correspondente. Sais adequados dos 4-aminometil-3 - alcoxiiminopirrolidínios são descritos como os sais de clo- ridrato, de trifluoracetato e sulfato. A presente invenção refere-se aos sais de 4- aminometil-3-alcoxiiminopirrolidínios, os quais são de uso na síntese de compostos ativos farmaceuticamente.
De acordo com a invenção é proporcionado um com- posto de fórmula (I): (I) em que R é alquila ou haloalquila . 0 composto de fórmula (I) é de preferência dime- tanossulfonato 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidínio.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um processo para a produção de um composto de fórmula (I), o qual compreende reação de um composto de fór- mula (II) : (II) em que R é como definido para fórmula (I) e P2 e P2, os quais podem ser o mesmo ou diferentes, são grupos protetores ami- no, com ácido metanossulfônico.
Grupos protetores adequados Px e P2 incluem quaisquer grupos protetores amino adequados, os quais são removíveis por tratamento com ácido metanossulfônico. 0 gru- po protetor preferido tanto para Px quanto para P2 é terc- butoxicarbonil. A reação do composto de fórmula (II) e ácido me- tanossulf ônico é realizada adequadamente a uma temperatura entre aproximadamente 10°C e aproximadamente 50°C, de prefe- rência a uma temperatura de 40-45°C. A quantidade de ácido metanossulfônico utilizada para efetuar a desproteção do composto de fórmula (II) é adequadamente de 2 a 4 equivalentes. Por exemplo, 2,4 equi- valentes, adequadamente usados a uma temperatura de entre 35°C e 40 °C; ou 3 equivalentes, adequadamente usados a uma temperatura ambiente. De maior preferência, 2,5 equivalen- tes, usados a uma temperatura de 40-45°C. A reação é adequadamente realizada em um solven- te, por exemplo, um álcool tais como metanol, etanol, iso- propanol, ou n-propanol, diclorometano, acetonitrila, aceto- na, metil iso-butil cetona, DME, THF, éter terc- butilmetílico, dioxano ou acetato de etila ou uma mistura de qualquer destes. 0 solvente é de preferência metanol. Ade- quadamente, até 10 equivalentes por volume de solvente podem ser usados, por exemplo, aproximadamente 4 equivalentes.
Os compostos de fórmula (II) podem ser prepara- dos pelos processos descritos nas patentes US 5.633.262, EP 688772 e PCT/KR99/00099.
Os compostos de fórmula (I) são úteis como in- termediários para preparar quinolona antibacterianas parti- cularmente aquelas descritas nas patentes US 5.633.262 e EP 688772. Desse modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado um processo para a produção de um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente acei- tável e/ou hidrato deste: (III) em que R é definido para fórmula (I), o qual compreende rea- ção de um composto de fórmula (I), com um composto de fórmu- la (IV) : (IV) em que X é um grupo de partida, por exemplo um átomo de ha- logênio, de preferência cloro; e opcionalmente formando um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato deste.
Outros grupos de partida adequados serão aparen- tes para aqueles habilitados na técnica. A reação dos compostos de fórmula (I) e (IV) é de preferência conduzida na presença de uma base, por exem- plo, trietilamina. A reação dos compostos de fórmula (I) e (IV) é de preferência conduzida em um solvente, por exemplo, acetonitrila, um solvente aquoso tal como acetonitrila aquo- sa ou um álcool aquoso e de preferência água. Quando a água é usada como solvente para este processo, o composto resul- tante de fórmula (III) é de qualidade superior àquela obtida usando outros solventes. Isto lida com o melhoramento na qualidade da substância medicinal resultante assim como um processo que pode oferecer vantagens ao meio. Detalhes adi- cionais considerando a reação dos compostos de fórmula (I) e (IV) podem ser encontrados nas patentes US 5.633.262 e EP 688772. Os compostos de fórmula (IV) podem ser sintetizados como descrito nas patentes US 5.633.262 e EP 688772. O composto de fórmula (III) produzido de acordo com o aspecto da invenção é de preferência metanossulfonato de ácido (R, S)-7-(3-aminometil-4-sin-metoxiimino-pirrolidin- 1-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8- naftiridina-3-carboxílico ou um hidratado deste, de prefe- rência o sesquiidratado, como descrito em WO 98/42705. O me- tanossulfonato e hidratos deste podem ser sintetizados a partir de um ácido livre como descrito em WO 98/42705 e WO 00/17199.
Os compostos da invenção possuem a vantagem de serem estáveis, por exemplo não higroscópico. Eles podem ser isolados a partir da reação com superior rendimento e pureza que o dicloridrato correspondente ou base livre. Os sais de dimesilato podem ser recristalizados se necessário, ao passo que dicloridrato correspondente ou base livre não tenham sido recristalizados com sucesso. Os sais de dimesilato po- dem ser usados para produzir quinolona antibacteriana de pu- reza elevada e várias vantagens resultam do uso deste inter- mediário. Por exemplo, quando a substância medicinal resul- tante é metanossulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4- sin-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4- oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico ou um hidrata- do deste, tem melhorado a cor e significantemente níveis in- feriores de impurezas de peso molecular elevado comparado às substâncias medicinais produzidas usando o dicloridrato cor- respondente ou base livre como intermediário.
Todas as publicações, incluindo porém não limi- tando, as patentes e pedidos de patentes citados neste rela- tório descritivo, estão aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência aqui embora complemente apresentada. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Entretanto, poderá ser entendido que os exemplos são preten- didos para ilustrar porém não limitar de qualquer maneira o escopo da invenção.
Exemplo 1 Síntese de dimetanossulfonato 4-aminometil-3- metoxiiminopirrolidínio Uma solução de 1-(N-terc-butoxicarbonil)-4- (terc-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-3-metoxima (100 g) em metanol (660 ml) a 15-20°C sob nitrogênio foi tratada com ácido metanossulfônico (56,4 ml) durante 5 min mantendo a temperatura abaixo de 30°C. A solução foi agitada a 20-25°C por 16-20 hr. Durante este tempo, o produto precipitado for- mou uma suspensão espessa. 0 produto foi isolado por filtra- ção, lavado com metanol (165 ml) e seco sob vácuo a 25°C para fornecer 84g do composto principal (86%). m.p. 189-193°C; m/z: 144 (M+H)+; "HNMR (400 MHz, dg-DMSO) δ: 9,27, (2H, brs) , 7,95 (3H, brs) , 4,01 (1H, d), 3,92 (1H, d), 3,87 (3H, s) , 3,69 (1H, m), 3,26 (2H, m), 3,26 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,08 (1H, m), 2,39 (6H, s) .
Análise: C, 28,64%, H, 6,25%, N, 12,46%, C8H21N307S2 requer C, 28,65%, H, 6,31%, N, 12,53%.
Exemplo 2 Síntese de dimetanossulfonato 4-aminometil-3- metoxiiminopirrolidínio Uma solução de 1-(N-terc-butoxicarbonil)-4 - (terc-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-3-metoxima (100 g) em metanol (400 ml) a 20°C sob nitrogênio foi tratada com ácido metanossulfônico (47 ml, 70g, 2,5 equivalentes) duran- te 15 min mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A solução foi aquecida a 40-45°C durante 30 min e mantida nesta tempe- ratura por 4-5 hr. Durante este tempo, o produto precipitado formou uma suspensão espessa. O produto bruto foi isolado por filtração sob nitrogênio e lavado com metanol (200 ml). O produto bruto foi suspenso em metanol (4 volumes, aproxi- madamente 360 ml) e aquecido por refluxo por 1 hr. Após res- friar a 20°C, a suspensão foi agitada por 1 hora. 0 produto foi filtrado, lavado com metanol (2 volumes, aproximadamente 180 ml) e seco sob vácuo a 40°C para fornecer 73,8 g do com- posto principal (78%). Dados caracterizantes foram consis- tentes com uma amostra padrão do composto principal.
Exemplo 3 Síntese de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin- metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 6-flúor-4-oxo- 1,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico Trietilamina (5,1 ml) foi adicionada ao ácido 7- cloro-l-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8- naftiridina-3-carboxílico (3,05 g) em água (25 ml) a 15-20°C e a mistura agitada por 20 min. Dimetanossulfonato 4- aminometil-3-metoxiimino-pirrolidínio (3,86 g) foi adiciona- do, seguido por água (5 ml), e a mistura agitada a 20-25°C para 17 horas e 15 minutos. 0 produto resultante foi filtra- do e a massa lavada com água (30 ml) seguido por etanol (30 ml) e seco sob vácuo a 50°C para fornecer o composto princi- pal como um sólido branco (4,23 g) . (102% como é, 86% em análise). Dados caracterizantes foram consistentes com uma amostra padrão do composto principal.
Exemplo 4 Síntese de metanossulfonato de ácido (R,S)-7-(3- aminometil-4-sin-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 6-flúor-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico Uma solução de ácido metanossulfônico (0,33 g, 3,43 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada à uma sus- pensão de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin- metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 6-flúor-4-oxo-1,4 - dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico (1,5 g com 89,9% de pureza, 3,46 mmol) em uma mistura de diclorometano (23,2 ml) e etanol (2,7 ml) a 30°C. A mistura foi agitada a 30°C por 3 horas, então resfriada a 20°C e filtrada. A massa foi lavada com diclorometano (20 ml) e seca a 50°C sob vácuo para for- necer o composto principal (1,71 g) (102% como é, 91% em análise). Dados caracterizantes foram consistentes com uma amostra padrão do composto principal.
Exemplo 5 Síntese de metanossulf onato sescruiidratado de ácido (R, S)-7- (3-aminometil-4-sin-metoxiimino-pirrolidin-l- il)-l-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridina- 3 -carboxí1ico Metanossulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil- 4-sin-metoxiiminopirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4- oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico (27,5 g com 91% de pureza, 51,4 mmol) foi agitado em uma mistura de iso- propanol (150 ml) e água (75 ml) e aquecido até uma solução transparente ser obtida (52°C). A solução foi resfriada a 34°C e cristais sedimentados de metanossulfonato sesquiidra- tado de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-sin- metoxiiminopirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4-oxo-l,4- dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico adicionados. A suspen- são resultante foi permitida resfriar a 25°C durante 1 hora e agitada por 18 horas. A massa fluída foi resfriada a 0- 4°C, agitada por 2 horas, então filtrada e a massa lavada com isopropanol (30 ml). 0 produto foi aspirado a seco por 2 horas e então seco adicionalmente a 50°C sob vácuo. 0 produ- to seco foi exposto à atmosfera para fornecer o sequishidra- tado, 22,9 g (92%). Dados caracterizantes foram consistentes com uma amostra padrão do composto principal.
Claims (13)
1. Composto de fórmula (I): (I) CARACTERIZADO pelo fato de que R é alquila C1-4 ou haloalquila C1-4.
2. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser dimetanossulfonato de 4-aminometil-3- metoxiiminopirrolidínio.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é dimetanossulfonato de 4-aminometil-3- metoxiiminopirrolidínio.
4.
Processo para a produção de um composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reação de um composto de fórmula (II): (II) com ácido metanossulfônico, em que R é como definido para fórmula (I) e Pl e P2, os quais podem ser o mesmo ou diferentes, são grupos protetores sensíveis à ácido metassulfônico.
5.
Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Pl e P2 são ambos terc- butiloxicarbonila.
6.
Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de ácido metanossulfônico utilizado para efetuar a desproteção do composto de fórmula (II) é de 2 a 4 equivalentes.
7.
Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada a uma temperatura entre 102C e 502C.
8.
Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada em um solvente selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, diclorometano, acetonitrila, acetona, metil iso-butil cetona, DME, THF, éter terc-butilmetílico, dioxano, acetato de etila ou uma mistura de quaisquer destes. 9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada em um solvente sendo metanol. 10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação é realizada em um solvente, e em que aproximadamente de 4 equivalentes a 10 equivalentes por volume do solvente são usados. 11. Processo para a produção de um composto de fórmula (III) , ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato deste: (III) CARACTERIZADO pelo fato de que R é como definido para fórmula (I) na reivindicação 1 ou 3, o qual compreende uma reação de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou 3, com um composto da fórmula (IV): (IV) em que X é um átomo de halogênio e opcionalmente formando um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato deste; onde o hidrato é a forma sesquiidratada do sal metanosulfato do composto da Fórmula III. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação do composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (IV) é conduzida em um solvente na presença de trietilamina, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em acetonitrila, acetonitrila aquosa, álcool aquoso ou água. 13. Processo, de acordo com reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (III) é metanossulfonato de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4- sin-metoxiimino-pirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-flúor-4- oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico ou um hidrato deste; onde o hidrato é a forma sesquiidratada do sal metanosulfato do composto da Fórmula III.
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