JPH01100162A - ファモチジン多形型およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ファモチジン（Ｐａｍｏｔ　ｉｄ　Ｉ　ｎｅ）は、以下
の式で表わされる化合物Ｎ−スルファモイル−３−（２
−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル−チオプロ
ピオンアミジンを同定するために用いる一般的な用語で
ある。

この化合物は酸およびペプシンの分泌の抑制に対して活
性であり、上部消化器官の疾患の中でも、ゾリンジャー
ーエリソン（Ｚｏｌ　Ｉ　Ｉｇｃｒ−Ｅｌ　ｌ　１ｓｏ
ｎ）症候群におけるような胃および十二指腸潰瘍の治療
に用いられる。

ファモチジンは、合成によって製造されるＨ２−リセブ
ター拮抗剤である。英国特許２０５５８００Ａ号には製
法が記述されており、ここでは３−［（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ］プロピオンイミデ
ートをスルファミドと反応させて液体を留去し、残留物
をクロマトグラフィー（溶液としてシリカゲルカラムに
通す）によって精製し、■、ｐ、　ＩＨ−１８４℃の生
成物を単離する。米国特許４，４９８．７３７号におい
ては、ｌｎ　５ｉｔｕで生成したＮ−スルファミルアク
リルアミジンと２−グアニジノチアゾール−４−メチル
チオールとの反応で得られた溶液から溶媒（水性メタノ
ール）を留去し、残留物を溶液としてシリカゲルカラム
に通して、■、９．１８０℃の生成物を生成させる。ど
ちらの場合においても使用される溶出剤はメタノール−
クロロホルムの混合物である。

欧州特許０１２Ｂ？Ｈ号には、鳳、ｐ、−１８３−１６
４℃の生成物が得られるファモチジンの調製法が開示さ
れており、生成物はアセテートのようなその水性溶液か
ら水酸化ナトリウムを用いて沈澱させることによって得
られる。この方法によって、粗反応生成物に起因するフ
ァモチジンは精製され、ｍ、ｐ、＝　１５７．８　”Ｃ
である。

メタノールにおけるファモチジンの乏しい溶解性（０，
５−１，０％）はクロロホルムの存在下においてもまだ
小さく、この精製および単離工程を工業的に実施するこ
とを困難にしている。他の有機溶媒、水または、好まし
くは、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのいずれか
によって希釈されたジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ルにおける再結晶からは、１Ｂ４−１７８　”Ｃの幅で
融点が定まらない生成物が結果として得られる。顕微鏡
観察は、凝集した集塊を示す。

ファモチジン塩酸塩は水にごく僅かしか溶解せず、Ｉ）
Ｈ”　７．０−７．５に調整された水性懸濁液は、顆粒
状の凝固物の外観を呈しかつ融点が１５８ないし１７２
℃の幅を示すファモチジンを生成する。

同一の化学構造を有する生成物に対する熱特性における
これらの変動および赤外スペクトルの相違は、異なった
物理的形態に結び付き、その結晶構造に特有の性質を有
する多形の存在を示しており、それは物質の純度、見掛
は密度および活性に関連付けられる。したがって、薬剤
としての使用により好ましい特性に関して多゛形を処理
することは興味深いことである。

我々は、薬理学上および医学上の目的に好ましい、特別
な性質を有する結晶性ファモチジンを見出した。ある多
形体は、高い融点と高い見掛は密度を有する凝集物とし
て存在する（以下、ＣＭＩ−ＡＡとする）。低融点の別
の多形体は、極限の形態において、高い見掛は密度と低
い見掛は密度の結晶形に結びつけられる（以下、それぞ
れ、ＣＭＩ−ＢＡおよびＣＭＩ−ＢＢとする）。これら
は、ファモチジン塩酸塩から調製し、第三有機塩基によ
って遊離したファモチジンのメタノール溶液からの沈澱
または結晶化によって得られる。

対応する結晶を接種することによって生成させる方法を
用いることによって、すべての形態をＣＭＩ−ＢＢ多形
体に変換することができる。それらは、物理化学的性質
および生物活性の挙動において異なる。

この発明のファモチジンの新規の結晶形は、以下に示す
独特のＸ線回折特性を有する（λ−１，５４０５人、４
０ｋｗおよび２０ｍａでＣＵを線源として使用、シーメ
ンス・クリスタロフレックス（ＳｉｅｍｅｎｓＫｒｌｓ
ｔａｌｌｏｆ’１ｅｘ）　８１０インターフェースＤＡ
ＣＯ−ＭＰ装置）。

高密度ファモチジン　　低密度ファモチジンＣＭＩ−Ｂ
Ａ　　　　　　ＣＭＩ−ＢＢｄ　　　　Ｉ／Ｉ’１ｄ　
　　　Ｉ／Ｉｔ１５．９３　　・・・　０．１３　　　
１４．６８　　・・・　０．２８１４．７５　　・・・
　０．５１　　　７．８２　　・・・　０．５８７．８
２　　・・・　０．４７　　　７．１５　　・・・　０
．１４５．８７　　・・・　０．１８　　　５．８７　
　・・・　０．１２５６８２　　・・・　０．４５　　
　５．６１　　・・・　０．４１５．０３　　・・・　
０．：１５　　　５．０３　　・・・　０．２０４．９
２　　・・・　０．５６　　　４．９２　　・・・　０
．３８４．５７　　・・・　０．４４　　　４．５７　
　・・・　０．４１４．４２　　　・・・　◎、９２　
　　　４．４２　　　・・・　１．００４．３１　　　
・・・　０．２２　　　　４．３１　　　・・・　０．
２０４．２５　　　・・・　０．６５　　　　　４．２
５　　　・・・　０．６４３．９６　　　・・・　０．
８４　　　　　３．９５　　　・・・　０８５２３．８
９　　　・・・　０．８１　　　　　３．８９　　　・
・・　０，４１３．８１　　・・・　０．２７　　　　
　　Ｌ８１　　　・・・　０．３２８．７６　　・・・
　０．１２　　　　　３．６９　　　・・・　０．８８
３．６９　　　・・・　１．００　　　　　３．８１　
　　・・・　０．３３３．８２　　　・・・　０．５４
　　　　　Ｌ４７　　　・・・　０，０９３．４７　　
　・・・　０．１１　　　　　３．４０　　　・・・　
０．１９３．４０　　・・・　０．２６　　　　　　Ｌ
３７　　　・・・　０．２０３．３７　　　・・・　　
０．２５　　　　　３．２７　　　・・・　　０．２１
３．２７　　　・・・　　Ｑ、１９　　　　　３．１８
　　　・・・　　０．０６３．１８　　・・・　０．０
７　　　　　３．０９　　　・・・　　０．０８３、ｌ
Ｏ・・・　　０．１１　　　　　２．９５　　　・・・
　０．２８３．０２　　　・・・　０．０４　　　　　
２．９１　　　・・・　０．１２２．９５　　　・・・
　０．３１　　　　　２．８５　　　・・・　０．１３
２．９１　　−・・　　０．１４　　　　　２．７７　
　−・−０，３６２，８５・・・　　０．１０　　　　
　２．７２　　　・・・　　０，０５２．７７　　　・
・・　０．３０　　　　　２．６２　　　・・・　０．
０６２．７３　　・・・　　０．０Ｂ　　　　　　　２
．５３　　　・・・　　０．１９２．８２　　・・・　
　０．０７　　　　　　２．５０　　　・・・　　０．
１４２６５４　　　・・・　　　０．１７　　　　　　
２．４８　　　・・・　　０．０フ２．５０　　・・・
　　０．１８　　　　　　２．４２　　　・・・　　０
．０７２．４８　　・・・　　０．１０　　　　　　２
．４０　　　・・・　　０．０９２．４Ｂ　　・・・　
　０．０９　　　　　　２．２９　　　・・・　　０．
１０２．４３　　・・・　　０．０８　　　　　　２．
２３　　　・・・　　０．ＯＢ２．３５　　　・・・　
　０．０Ｂ　　　　　　　２．２０　　　・・・　　０
．１１２．２１　　・・・　　０．０９　　　　　　２
．１７　　　・・・　　０．０７２．１５　　・・・　
　０．１１　　　　　　２．１５　　　・・・　　０．
１２２．１１　　　・・・　　０．０９　　　　　　２
．１２　　　・・・　　０．０Ｂ２．０９　　・・・　
　０．０Ｂ　　　　　　　２．１１　　　・・・　　０
．１１２．０４　　・・・　　０．０７　　　　　　２
．０８　　　・・・　　０．０８１．９７　　・・・　
　０．０８　　　　　１．９７　　　・・・　　０．０
７１．８３　　・・・　　０．０？　　　　　　　１．
８５　　　・・・　　０．０５１．７８　　・・・　　
０．０７　　　　　　１．８３　　　・・・　　０．０
Ｂ１．７８　　・・・　　ＱＪ７　　　　　　１．７９
　　　・・・　　０．０８１．７４　　・・・　　０．
０８　　　　　　１．７６　　　・・・　　０．０Ｂ１
．７３　　・・・　　０．１０　　　　　１．７４　　
　・・・　　０．０７１．７０　　・・・　　０．０５
　　　　　１．７０　　　・・・　　０．０５１．６０
　　　・・・　　０．３０　　　　　　１．８１　　　
　・・・　　０．０５１．５５　　　・・・　　０．０
５　　　　　　１．８０　　　・・・　　０．１３多形
は、非常に密集した大形の針状柱の外観を有する、また
はまばらで短く非常に小型の針状柱の外観を有する結晶
の形態でそれぞれ高密度および低密度の結晶形を呈する
。「高密度」という用語は、見掛は密度が０．５５９／
ｍより大きく、好ましくは、０．７０ないし０．８０ｇ
／ＩＩＪｌの範囲を有することを意味する。「低密度」
は、０．２０ないし０．３０ｇ／Ｍｉの範囲を含む好ま
しい値を表わす。これらの物質は静電気を示さず、それ
らの特性は調剤のいくつかの操作において直接使用する
ことを可能にする。

この発明の新規結晶性化合物は、合成順序はどのような
ものでもよいが、１８０ないし１８０℃の範囲に含まれ
る融点および異なった構造的な挙動を示す赤外スペクト
ルを有するファモチジンから得ることができる。ファモ
チジンの塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、またはリ
ン酸塩を含む方法は以下の工程からなる。

（１）メタノール中に、ある型のＨ２−リセブター拮抗
剤を懸濁させる、（２）溶液を得るに十分な強酸の化学
量論的な量を添加する、（３）０℃ないし２５℃の温度
で、強酸との塩がメタノールに可溶である有機塩基を添
加する、（４）溶液が得られるまで昇温する、（５）ジ
クロロメタンまたはクロロホルムのような混和性の溶媒
で希釈する、（６）場合によっては、高密度の結晶を接
種して０℃−１０℃で冷却する、および（７）ろ過、デ
カンテーションまたは同様の方法によって結晶性化・合
物を単離する。

前記製法において、有機塩基を徐々にかつゆっくりと添
加した場合には、ｐＨ−８，５−７，０で終結するとし
ても沈澱はｐＨ２，０近傍で始まり、単離された生成物
はｍ、ｐ、■　１８Ｂ−１８８℃であることは重要であ
る。水中に懸濁され、ｐＨ”　７．０−７．５で攪拌さ
れているこの生成物は、ｍ、ｐ、−１８５−１７３℃の
多形体の混合物を生成する。したがって、低密度多形体
を得るためには、有機塩基を素早く添加することが必要
である。

高密度多形体の別の調製法は、溶液を１０−１５℃の温
度で静置し、高密度の結晶を接種することを含む。

ｍ、ｐ、＝　１７２−１７４℃または１６９−１７２℃
の多形体の混合物を、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドから、少量の水を添加し口ないし１０℃に冷
却することによって単離する。また、ファモチジン塩酸
塩のメタノール溶液をジクロロメタンで希釈し、その後
有機塩基で僅かにアルカリ性のｐＨにする場合には、１
．ｐ、が１５０ないし１６８℃の混合物が生じる。

ｓ、ｐ、　−１５９−１８１”Ｃの多形体（第１図）は
、僅かにアルカリ性のｐＨに調整したファモチジン塩酸
塩のメタノール溶液から得られ、そのように形成した沈
澱を熱で再び溶解する。得られた溶液はジクロロメタン
で希釈し、１０−１５℃の温度でしばらく放置する。

この発明の目的のためには、ジメチルアミン、ジプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−トリプロピルアミン等の有
機塩基、および１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１
ウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）、１．５−ジアザビ
シクロ［４，３，０］］ノンー５−エンＤＢＮ）等の二
環式アミド、および塩酸塩がメタノール、ジクロロメタ
ンおよび両者の混合物に可溶の一般的な有機塩基が適当
である。

塩酸塩溶液を得るための溶媒の選択、温度およびジクロ
ロメタンまたはクロロホルム等の塩素化溶媒に依存して
、異なった２つの見掛は密度を示す低融点多形体が単離
される。

ｍ、ｐ、＝　１５９　１６１℃の高密度多形体およびｉ
、ｐ。

−１５７−１５９℃の低密度多形体は、同一の赤外およ
び紫外スペクトルを示すが、Ｘ線回折特性においてはか
なりの相違がある。

それぞれ０．８０および０．２０近傍の値を有する高い
または低い見掛は密度の多形体を獲得するために、ジク
ロロメタン、クロロホルムおよびトリクロロエチレンが
選択される。

あらゆる多形体またはその混合物を、他の形態に見られ
るよりも、ａ）より高い純度、ｂ）より高い物理化学的
安定性、およびＣ）より高い生物活性を示す多形体ＣＭ
Ｉ−ＢＨに変換することの重要性は確認されている。

いくつかの方法において起こり得る経時的な減成の進行
を止める高い純度と優れた安定性は重要である。また、
驚くべきことに、それはＣＭＩ−ＢＢ多形体のより高い
生物学的活性を作り出す。

この化合物（第１表、Ｃ）は、５−１０）ンの圧力に耐
えて、外見は非晶質であるが融点の実験的な変動を伴わ
ない白色粉末に変化する。他方、特に古典的な結晶化法
を使用した場合には、比較的低い見掛は密度と結晶化の
制御を行なわないことによる１８４℃に達する間隔を示
す、融点（ＣＭ　Ｉ　−ＭＢ）における変動が観察され
る。

生成物ＣＭＩ−ＢＢの調製法の条件を改善する目的で、
接種によるファモチジン溶液からの結晶化を含んでなる
この発明の目的が定められている。

そのために、所望の温度、好ましくは５０ないし３０℃
の溶液に接種する。

媒体の希釈の影響もまた、所望生成物ＣＭＩ−ＢＢの相
対見掛は密度に反映する。何故ならば、結晶の取込みを
行なう前に、好ましくは塩素化された溶媒の添加によっ
て溶液の希釈が行なわれるからである。それらの中では
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２
−ジクロロエタン、トリクロロエチレンおよび他のポリ
クロロエタンが選ばれる。

メタノール、エタノールまたはイソプロパツール中にフ
ァモチジンの溶液を形成するように選択されたアルコー
ル−希釈剤の系は、使用した有機塩基の塩の溶解度の最
高値に関連する。

結晶化の速度が速い方法によって得られたファモチジン
多形体ＣＭＩ−ＢＢは、他の型の前に、生物活性の挙動
の比較研究の対象である。

多形体の抗潰瘍活性の研究は、下の第１表に示した６群
の処置に振り分けられた、体重が２０２ないし２３０ｇ
の多くのオスのウィスター（Ｗｌｓｔａｒ）ラットにお
いて行なわれた。

第　　　１　　　表 Ａ　対照　□　□　□ Ｂ　シメチジン　　□　　　□　　　　１００（参　考
） Ｃ＞Ｉ−ＢＢ　　１５１１８０　　０．２０　　　　　
８Ｄ　　　ＣＨＩ−ＭＢ　　１６０−１６３　　０．２
８　　　　　６Ｅ　　　ＣＨＩ−ＢＡ　　１５ｇ−１８
１０，７７６Ｆ　　　ＣＨＩ　−ＡＡ　　１６７−１７
０　　０．７８　　　　　６蒸留水にカルボキシメチル
セルロース（０，５％）を溶解した溶液中に、処置のた
めの物質を懸濁する。これをｔｏＪｌｔ！／幻で経口投
与する。各々の治療薬の投与（８０１９／ｌｏ＋＋＋７
／心、経口投与）０３０分後に、潰瘍発生性の試薬であ
るインドメタシンを適用し、６時間後に動物を殺した。

胃、を摘出し、生成した胃の病変をミリメートル（ｍ＋
ｇ）で表わした長さで評価した。

試験した薬物の抗潰瘍活性は、各処理群の平均長と対象
群の平均から計算した阻害率によって評価した。異なっ
た群で得られた結果は、相関分析およびダンカン−クラ
マー（Ｄｕｎｅａｎ　−Ｋｒａｍｅｒ）テストによって
統計的に比較した。結果を第２表にまとめる。

驚くべきことに、両端の群ＢおよびＦ（第２表）の間に
、重要かつ意味深い活性の相違が存在する。

低融点の多形体（Ｃ）は、高融点のもの（Ｆ）よりも３
０％高い活性を示した。他方においては、これらの結果
は、生成物の相対見掛は密度に依存する重大な相違を示
している（第１表および第２表）。

したがって、多形体ＣＭＩ−ＢＢは、薬剤および特に結
晶構造を変化させない調合薬において治療への使用に好
ましいものである。それらの多形を変えない、それらの
無機および有機酸およびアミノ酸の非毒性の塩の組成物
もまた好適である。

実施例１ 多形体混合物 Ａ、水（ｔ５ｍ）にファモチジン（３，０９、ｍ、ｐ。

１７３−１７８　’Ｃ）を懸濁させた懸濁液に、製塩化
水素（１，８６Ｍ、　３５．０％）を添加し、ファモチ
ジン塩酸塩の白色の厚い塊を生成させる。水−氷浴で冷
却し、トリエチルアミン（２，５，ｍＡ）を用いてｐＨ
−７，０−７，５に調整して６０分間攪拌する。白色沈
澱物をろ別し、水およびメタノールで洗浄する。

乾燥すると、２．０３９のファモチジンが得られ、これ
は溶融の開始を１５８℃で示し、この温度では変化せず
に残り、そρ後１８６℃まで続いて１７２℃で終わる。

顕微鏡観察は多数の凝集物の形成を示している。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　　）　　　シａｓ−’　　：　３４０
０．３３００．３２２０（ｓｈ）　、３１００．２８８
０．１８８５．１８５０　（ｉ　）　、１６００および
１５５０゜ Ｂ、メタノール（１５，０１１１り中にファモチジン（
ＬＯｇ、ｍ、ｐ、　−１５５−１８１”Ｃ）を懸濁させ
た懸濁液に製塩化水素（１，８８ｍ、３５％）を添加し
、３３℃の温度でｐＨ−１，０の無色の溶液を生成させ
る。

それをロー５℃で冷却しく約１０−１５分）、ｐＨ−１
，８−２，０に制御しながらトリメチルアミン（２，５
Ｍ）を徐々に添加して沈澱を開始させる。

約３０分のうちに、２．０にとどまっていたｐＨが最終
的にｐＨ−８，５に達する。沈澱物をろ別してメタノー
ル、ジクロロメタンで洗浄し、゛乾燥することによって
、■、ｐ、−１８６−１８８℃の生成物２．５９９を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　　シｃＩＩ−１：３４２０（ｓｈ、
ｓ）、３３００．３２２０　（ｍ　　）　　、３１７０
　（厘　）　　、３１００　（ａ＋　　）　　、２９８
０．２８９０、ＩＢ７５．１６５０　（Ｖ　）　、１８
１０および１５６０゜この生成物を再びメタノールに懸
濁し、ｐＨ−７，５でトリメチルアミンと共にしばらく
（１５分）攪拌することによって、ｇ＋、ｐ、　−１８
５−１７１℃の多形体の混合物を得る。Ｘ線回折特性は
異なり、高密度および低密度の柱状晶に結晶化した型の
ものと区別することができる。

実施例２ 高密度多形体 メタノール（１５００ｍｌ）にファモチジンｃ　ｉｏｏ
、。

９、Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｖｎ−”　：　３４３Ｇ
および８３８０　（二重項、ｓ　）　、３３０Ｇ　（ｓ
　）　、８２２０　（ｓ　）　、１８’８０および１６
３５　（二重項、ｓ　）　、１８００　（Ｓ　）　、お
よび１５３５（Ｓ）］を懸濁させた懸濁液に、攪拌しな
がら製塩化水素（３５％、密度１．１８、約６０．０Ｈ
Ｊｌ、　７０．８ｃａｏｌ）を添加することによって溶
液を生成させる。得られた溶液に、本体の温度を上昇さ
せながら（２５−３５℃の範囲）トリエチルアミン（ｌ
ｏｏ、ＯＭ、　７１．０ｃａｏｌ）を添加すると、しば
らくは溶液であり得るものの、最終的に沈澱物を生じる
。混合物を沸点（８３℃）で加熱する。得られた溶液に
、加熱することなく、ジクロロメタン（３０００１）を
徐々に添加して１０−１５℃の温度で３ないし４時間静
置する。

沈澱物をろ過によって単離し、メタノールおよびジクロ
ロメタンで洗浄することによって、表題の化合物７５．
０ｇが得られる。この化合物は、１．９゜１５９−１６
１　”Ｃ１見掛は密度０．５５であり、第１図に示す赤
外スペクトルと第２図に示す結晶を有する。２実体顕微
鏡（ズームを備えたＫ　１ｏｖａ　　Ｓ　Ｄ　Ｚ　−Ｐ
Ｌモデル）によると、均質混合物中に白色の長い針状柱
が観察される。融点は双眼顕微鏡（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ　
Ｔｈｅｒｓｏｖａｒ）によって７１−１定され１修正は
されていない。

通常の方法によって、母液から溶媒および１Ｏ１０ない
し１５．０９以上のファモチジンが回収される。

実施例３ 低密度多形体 ファモチジン［１４３，０ｇ、ＩＲ（ＫＢｒ）ν（１１
−”　：　３４Ｈおよび３３８０　（二重項、ｓ　）　
、３３００（ｓ　）　、８２２０　（ｓ　）　、１６８
０および１Ｈ５（二重項、ｓ　）　、１８００　（ｓ　
）および１５３５　（ｓ　）　］をメタノール（２００
０１１ｉ）に懸濁させ、内部温度を２０−２２℃に制御
しながら製塩化水素（３５，０％、８５．０＋ｔｔ’）
を添加する。得られた溶液に、二環式アミジンＤＢＵ（
１４７，５９）を−度にすべて添加し、約３５℃まで昇
温する。しばらくすると（約１０−１５分）、濁ってく
る。直ちに還流温度で加熱することによって、約５０−
５５℃の温度で無色の液体が得られる。これをクロロホ
ルム（５０００１１１りで希釈すると、約３５−３６℃
で沈澱が始まる。１０−１５℃で３時間冷却した後、そ
れをろ過してメタノール、ジクロロメタンで次々と洗浄
し、乾燥させることによって表題の化合物１０７．２ｇ
を得る。この化合物は、ａ、ｐ、　−１５９−１８１’
Ｃ１見掛は密度−０６２０であり、第１図に示したもの
と同一の赤外スペクトルと第３図に示した結晶を有する
。

実体顕微鏡（ズームを備えたＫ　１ｏｖａ　　Ｓ　Ｄ　
Ｚ　−ＰＬモデル）によると、均質混合物中に純白色の
短い柱状晶が観察さ、れる。

溶媒の回収は通常の方法によって行なう。蒸留によって
２５．０９を上回る化合物の残渣が得られ、これは変換
工程に再利用される。

実施例４ 高密度多形体（ＣＭＩ−ＢＡ） トリエチルアミンをＤＢＮに代えて実施例２に従うこと
により、同様の収量で同一の特色を有する表題の化合物
が得られる。

実施例５ 低密度多形体（ＣＭＩ−ＢＢ） ＤＢＵをＮ−メチルモルホリンに代えて実施例３に従う
ことにより、同様の収量で同一の特色を有する表題の化
合物が得られる。

実施例６ 高密度多形体（ＣＭＩ−ＢＡ） トリエチルアミンを、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−１リ
ブロビルアミン、Ｎ−トリブチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジプロピルアミンおよびＮ−プロピルアミンのうち
の１つの有機塩基に代え、メタノールおよびジクロロメ
タンの量を適切に調整して、実施例２に従うことによっ
て、同様の収量で同一の物理化学的特色を有する表題の
化合物が得られる。

実施例７ 低密度多形体（ＣＭＩ−ＢＢ） メタノール（２２５０１４’　）中のファモチジン（Ｉ
Ｉｌ、ｐ。

１６７．５−１６９．５℃、見掛は密度０．７ｇ、１５
Ｑ、Ｏｇ）を塩化水素（３５，０％、９０１１１りによ
って溶解し、トリエチルアミン（１５５，０１１１りを
添加することによって起こり得る沈澱物を還流温度で加
熱して再び溶解する。この溶液に、高い温度で、塩化メ
チレン（２０００ＭＪｌ）を添加することによって沈澱
が生じる。４時間後（５−１０℃）、表題の化合物１１
１．６９が単離される。この化合物はｓ　ｓ、ｐ、　−
１５７−１５９℃、見掛は密度−０６２９である。赤外
スペクトルは第１図に示されるものと同一であり、結晶
は第３図のものと同様である。

実施例８ 高密度多形体（ＣＭＩ−ＢＡ） 前述の実施例に従って、同様の特徴のファモチジンを使
用し、ジクロロメタン（１００ＯＭ）を添加して、得ら
れた溶液を０−５℃の温度で放置する（１０時間）。■
、ｐ、−１５８−１８０，５℃、見掛は密度−０，８９
の表題の化合物１１７．０９が得られる。第１図に示し
たものと同一の赤外スペクトルであり、第２図に示した
ものと同様の結晶である。

実施例９ 低密度多形体（ＣＭＩ−ＢＢ） メタノール（Ｂｏｖｌ）にファモチジン（７，５ｇ、■
、ｐ、−１７８−１７６℃、物理的形態は凝集物）を懸
濁する。製塩化水素酸（４，８５ＩＩＩ！、３５．０％
）を添加することによって、直ちに無色の溶液が生じる
。

水−氷浴（０−５℃）内で冷却し、トリエチルアミン（
８，２５ｍ）を−度にすべて添加し、ｐＨ−７，５に制
御する。白色生成物の多量かつ素早い沈澱が始まる。攪
拌しながらしばらく置いた後（３０分）、生成物をろ別
し、まずメタノールで、次いでジクロロメタンで洗浄す
る。乾燥すると、ｍ、ｐ。

−１５５−１８１℃のファモチジンｅ、ｔｅｇが得られ
る。

この生成物をメタノールに懸濁してトリエチルアミンを
用いてｐＨを７．０−７．５に調節し、この懸濁液をし
ばらくの間（１５分）攪拌する。洗浄および乾燥によっ
て一０ｐ、■１５９−１６１　’Ｃで見掛は密度が０．
２０ないし０．２２９／ＩＩＦの生成物が得られ、顕微
鏡観察によると、この生成物は非常に小さい結晶によっ
て形成された集塊である。ＩＲおよびＵＶスペクトルは
、高密度多形型のものと同一である。

実施例１Ｏ 低密度多形体（ＣＭＩ−ＢＢ） ファモチジンの代わりに、実施例ＩＡにおいて調製され
た沈澱物をろ過することによって単離されたファモチジ
ン塩酸塩を用いる。前述の実施例に従うことにより、フ
ァモチジンが同一の結果で得られる。

実施例１１ 高密度多形体（接種によるＣＭＩ−ＢＡ）メタノール（
４５００ｍ１りにファモチジン（３００，０ｇ）を懸濁
した懸濁液に製塩化水素（１８０ｍ、　３５％）を添加
して、完全な溶液を得る。その後、トリエチルアミン（
３１０，Ｏｍｆ）を添加し、還流温度で加熱して無色の
溶液を得る。高温でクロロホルム（２０００Ｍ）を添加
し、冷却した後、ＩＯないし１５℃の温度で、高密度フ
ァモチジンを接種する。溶液を４−５℃で一晩静置する
。ろ過およびメタノールとジクロロメタンでの洗浄の後
、生成物２５５．２９が単離される。この生成物は、見
掛は密度が０．７７ないし０．８０９　／ｒＩｉ、ｍ、
ｐ、−１５８−１６１℃であり、適切なＩＲおよびＵＶ
スペクトルとこの発明において示されるＸ線回折特性を
有する。

実施例１２ 低密度多形体（接種によるＣＭＩ−ＢＢ）実施例３に従
って、Ｄ　Ｂ　Ｕ　（１４４ｍｊ！’）を添加し、還流
温度で加熱することによって得た溶液をクロロホルムで
希釈し、直ちにＣＭＩ−ＢＢを接種する。次いで、正確
に実施例３に記述した通りの手順で操作を行ない、同様
の結果で表題の化合物を得る。

厳密に実施し、クロロホルムを同量の１．２−ジクロロ
エタンまたはトリクロロエチレンに代えることにより、
収率８９．４％で化合物が得られる。この化合物は、ｇ
＋、Ｉ）、−１５１−１５４℃、ＩＲスペクトルは第１
図に示したものであり、見掛は密度は約０．２２−０．
２２である。

実施例１３ 低密度多形体（接種によるＣＭＩ−ＢＢ）実施例２およ
び実施例１１に従い、塩素化溶媒で希釈した温溶液にＣ
ＭＩ−ＢＢを接種し、表題の化合物に対応し、事実上同
一の収量および特色を有する結晶を生成させる。

【図面の簡単な説明】

第１図はファモチジンのＩＲスペクトルを示すグラフ図
、第２図はこの発明の高密度ファモチジン（ＣＭＩ−Ｂ
Ａ）の結晶の形態を示す図、第３図はこの発明の低密度
ファモチジン（ＣＭＩ−ＢＢ）の結晶の形態を示す図で
ある。 出願人代理人　弁理士　鈴江武彦 ＥＭｙ＞浄＃（Ｆｌｇｌ：変１ｆｔｌ、、）第１図 ＼ 第２図　　　　　　　第３図

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）本質的に、以下に示すＸ線回折データを示し、結
   晶が安定である結晶性ファモチジン多形体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｄは間隔であり、Ｉ／Ｉ＿１は相対強度であ
   る）
2. （２）治療する上での活性物質として使用するための請
   求項１に記載のファモチジン。
3. （３）消化器官の疾病、胃および十二指腸潰瘍、および
   ゾリンジャー−エリソン症候群に対抗する活性物質とし
   て使用するための請求項１に記載のファモチジン。
4. （４）請求項１に記載のファモチジンＣＭＩ−ＢＢ、お
   よび薬理学的に不活性の賦形剤を含有する医療用調合剤
   。
5. （５）請求項１に記載のファモチジンＣＭＩ−ＢＢ、お
   よび不活性の賦形剤を含有する調合薬剤。
6. （６）塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリ
   ン酸塩から選ばれるファモチジンの塩のメタノール溶液
   を、トリエチルアミンのような第三有機塩基または１，
   ８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
   もしくはジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
   のような二環式アミジンと反応させ、得られた溶液を５
   ０ないし６５℃で、好ましくはジクロロメタン、クロロ
   ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、または
   トリクロロエチレンから選ばれる塩素化炭化水素で希釈
   し、希釈した溶液から冷却することによって低融点およ
   び低見掛け密度の多形体を沈澱または結晶化させ、０−
   １５℃の温度でろ過することによって単離することを特
   徴とするファモチジン多形体とそれらの製造方法。
7. （７）ジクロロメタンを用いた希釈によって得られたフ
   ァモチジン溶液に、高密度結晶を接種し、冷却および静
   置することによって高密度多形体を結晶化させることを
   特徴とする請求項６に記載の新規製造方法。
8. （８）ファモチジンの塩を形成する酸と共に、メタノー
   ルまたはメタノールと塩素化溶媒との混合物に可溶の別
   の塩を形成する有機溶媒が選択されることを特徴とする
   請求項６に記載の新規製造方法。
9. （９）高融点または高見掛け密度の多形体またはそれら
   の混合物を、好ましくはメタノールである１ないし３個
   の炭素原子を有するアルコール中において、好ましくは
   塩化水素である無機酸と反応させ、次いで、塩素化溶媒
   で希釈して得られた溶液に好ましくは１，８−ジアザビ
   シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである有機塩
   基を加熱しながら添加し、さらに低融点および比較的低
   見掛け密度のファモチジンの種を添加して、３０ないし
   ５０℃の温度で低融点および低見掛け密度の結晶を生成
   させることを特徴とする請求項６に記載の新規製造方法
   であって、低融点および比較的低見掛け密度を有し、そ
   の結晶形が請求項１に記載のＸ線回折スペクトルを示す
   ファモチジン多形体の製造方法であることを特徴とする
   請求項６に記載の新規製造方法。
10. （１０）調合薬剤への使用に好ましい、低密度多形体と
    しての、０．２０ないし０．３０ｇ／ｍｌの範囲の相対
    見掛け密度を有する低融点の結晶性ファモチジンの製造
    方法であることを特徴とする請求項６に記載の新規製造
    方法。