JPH09507075A - ロサルタンの多形とロサルタン▲ｉｉ▼形調製のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ロサルタン（式Ｉ）の多形形態と、ロサルタンのII形の調製のためのプロセス。ロサルタンは、高血圧の治療に有効であることが知られている。

Description

【発明の詳細な説明】 ロサルタンの多形とロサルタンII形調製のための方法 発明の背景 本発明は、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）の多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ ｉｃ ｆｏｒｍ）と、形態的に均一なロサルタンを調製するための方法に係わる 。ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５− イル）−ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ ールカリウム塩として公知であり、高血圧の治療に有効であることが既に実証さ れている。 本発明の化合物である、ロサルタンの多形形態は、オクタペプチドホルモンで あるアンギオテンシンII（ＡII）の作用を阻害することが知られており、従って 、アンギオテンシン誘発性高血圧を緩和する上で有効である。酵素レニンは、血 漿α₂グロブリンであるアンギオテンシノーゲンに対して作用し、アンギオテン シンＩを生じさせ、このアンギオテンシンＩは、その後アンギオテンシン変換酵 素によってＡIIに変換される。ＡIIは強力な血管収縮剤であり、様々な哺乳動物 種（例えば、ラット、犬、人間）において高血圧を生じさせるための原因剤 とされてきた。本発明の化合物は、標的細胞上のレセプターにおけるＡIIの作用 を阻害し、このホルモンとレセプターとの間の相互作用によって生じる血圧上昇 を防止する。本発明の化合物を、ＡIIに起因するアテローム性動脈硬化症及び／ 又は高コレステロール血症及び／又は高血圧症の病状を有する哺乳動物種に投与 することによって、血圧を低下させる。本発明の化合物は、またコレステロール 総量を減少させることによって高コレステロール血症の治療に有効である。本発 明の化合物を利尿薬（例えばフロセミド又はヒドロクロロチアジド）と共に段階 的併用療法（最初に利尿薬）又は医薬混合物として投与することは、アテローム 性動脈硬化症を治療しコレステロールレベルを低下させると同時に、本発明の化 合物の抗高血圧薬効果を増強する。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と共 に本発明の化合物の投与することによって、ＮＳＡＩＤの投与で生じることがあ る腎不全を防止することが可能である。 Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ他は、１９８０年６月１０日付けで与えられた米国特 許第４，２０７，３２４号の中で、次式の１，２−二置換−４−ハロイミダゾー ル−５−酢酸誘導体とその生理学上許容可能な塩を開示し、 前式中で、Ｒ¹が水素、ニトロ、又は、アミノであり、Ｒ²が、（ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシ、又は、二低級アルキルアミノで随意に置換される） フェニル、フリル、又は、チエニルであり、Ｒ³が水素又は低級アルキルであり 、Ｘがハロゲンである。これら化合物は利尿効果と血圧降下作用を有する。 Ｆｕｒｕｋａｗａ他は、１９８２年１０月１９日付けで与えられた米国特許第 ４，３５５，０４０号の中で、次式を有する血圧降下性のイミダゾール−５−酢 酸誘導体とその塩とを開示し、 前式中で、Ｒ¹が、随意に置換される低級アルキル、シクロアルキル、又は、フ ェニルであり、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³の各々が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低 級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、又は、ヒドロキシであり、Ｙが ハロゲンであり、Ｒ²が水素又は低級アルキルである。 Ｆｕｒｕｋａｗａ他は、１９８２年７月２０日付けで与えられた米国特許第４ ，３４０，５９８号の中で、次式を有する血圧降下性のイミダゾール誘導体とそ の塩とを開示し、 前式中で、Ｒ¹が、ハロゲン又はニトロで随意に置換される低 級アルキル又はフェニルＣ_1-2アルキルであり、Ｒ²が、随意に置換される低級ア ルキル、シクロアルキル、又は、フェニルであり、Ｒ³とＲ⁴の一方が、−（ＣＨ₂ ）_nＣＯＲ⁵であり（前式中のＲ⁵がアミノ、低級アルコキシル、又は、ヒドロキ シルであり、ｎが０、１、２である）、Ｒ³とＲ⁴の他方が、水素又はハロゲンで あり、ただしＲ³が水素であり、ｎ＝１であり、且つ、Ｒ⁵が低級アルコキシル又 はヒドロキシルである場合にはＲ¹が低級アルキル又はフェネチルである。 Ｆｕｒｕｋａｗａ他は、欧州特許出願１０３，６４７において、浮腫及び高血 圧症を治療するのに有効な、次式の４−クロロ−２−フェニルイミダゾール−５ −酢酸誘導体とその塩を開示し、 前式中でＲが低級アルキルを表す。 血圧降下剤である４−クロロ−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）− ２−フェニル−イミダゾール−５−酢酸の代謝と性質は、Ｈ．Ｔｏｒｉｉによっ てＴａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏｈｏ，４１，Ｎｏ．３／４，１８０−１９ １（１９８２）の中で開示されている。 Ｆｒａｚｅｅ他は、欧州特許出願１２５，０３３−Ａの中で、ドーパミン−β −ヒドロキシラーゼの阻害剤であり、且つ、抗高血圧薬、利尿薬、及び、強心剤 として有効である１−フェニル（アルキル）−２−（アルキル）−チオイミダゾ ール誘導体を開示している。 Ｓ．Ｓ．Ｌ．Ｐａｒｈｉによって１９８４年１０月１６日に出願された欧州特 許出願１４６，２２８は、１−置換−５−ヒドロキシメチル−２−メルカプトイ ミダゾールの調製方法を開示している。 Ｃｒｏｓｓ及びＤｉｃｋｉｎｓｏｎに１９８４年５月１５日付けで与えられた 米国特許第４，４４８，７８１号と、Ｉｌｚｕｋａ他に１９８０年１０月７日付 けで与えられた米国特許第４，２２６，８７８号と、Ｒｅｇｅｌ他に１９７３年 １１月１３日付けで与えられた米国特許第３，７７２，３１５ 号と、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ他に１９８３年４月１２日付けで与えられた米国特 許第４，３７９，９２７号等のような幾つかの文献が、１−ベンジル−イミダゾ ール類を開示する。 Ｐａｌｓ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９，６７３（１ ９７１）は、脳脊髄穿刺ラットの血圧に対する内在性血管収縮性ホルモンＡIIの 作用を遮断する（オクタ）ペプチドを得るために、ＡIIの１位にサルコシン残基 を導入し、且つ、その８位にアラニンを導入することを開示している。最初は「 Ｐ−１１３」と呼ばれ、後に「サララシン」と呼ばれるようになったこの類似体 ［Ｓａｒ¹，Ａｌａ⁸］ＡIIは、ＡIIの作用に対する極めて強力な競合的アンタゴ ニストの１つであることが発見されたが、所謂「ペプチド−ＡIIアンタゴニスト 」の殆どと同様に、それ自体のアゴニスト的作用を有する。サララシンは、循環 ＡIIに（高い）血圧が由来する時に哺乳動物と人間とにおいて動脈圧を低下させ ることが実証されている（Ｐａｌｓ 他，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａ ｒｃｈ ，２９，６７３（１９７１）；Ｓｔｒｅｅｔｅｎ及びＡｎｄｅｒｓｏｎ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第５巻，Ｃｌｉｎｉｃａ ｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌｅ編，Ｅ ｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，ｐ．２４ ６（１９８４））。しかし、ＡIIが原因でない場合には、サララシンは、そのア ゴニスト特性のために昇圧作用を生じさせることがある。更に、サララシンはペ プチドであるので、その薬理学的作用は比較的短期しか持続せず、こうした作用 は非経口的投与後に発現するだけであり、経口投与では効果がない。サララシン のようなペプチドＡII遮断薬を治療目的に使用することは、経口投与では効果が なく且つ作用の持続期間が短いために、著しく制限されており、こうしたペプチ ド性ＡII遮断薬の主要な用途は、薬理学的標準物質としてであるに過ぎない。 現在は、幾つかのＡIIアンタゴニストが開発中である。こうした開発中のＡII アンタゴニスト候補の中には、ＤｕＰｏｎｔに１９９２年８月１１日付けで与え られた米国特許第５，１３８，０６９号に開示されているロサルタンがある。ロ サルタンは、ＡＴ₁レセプターサブタイプに対して選択的である、経口的に活性 のＡIIアンタゴニストであることが実証されている。 公知の非ペプチド性抗高血圧薬は、ＡIIへのアンギオテンシ ンＩの変換をもたらすアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と呼ばれる酵素を阻 害することによって作用する。従って、こうした薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、又は、 変換酵素阻害剤（ＣＥＩ）と呼ばれる。カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）と エナラプリル（ｅｎａｒａｐｒｉｌ）は、市販入手可能なＣＥＩである。実験及 び臨床的根拠に基づいて述べれば、高血圧症患者の約４０％は、ＣＥＩによる治 療に対して非反応である。しかし、フロセミド又はヒドロクロロチアジドのよう な利尿薬をＣＥＩと共に投与する場合には、大部分の高血圧症患者の血圧が効果 的に正常化される。利尿薬治療は、血圧調節における非レニン依存状態をレニン 依存状態に転換する。本発明のイミダゾールは、異なったメカニズムによって、 即ち、アンギオテンシン変換酵素を阻害することによってではなく、ＡIIレセプ ターを遮断することによって作用するが、いずれのメカニズムも、レニン−アン ギオテンシン連鎖を妨害することを含む。ＣＥＩエナラプリルマレエートと利尿 薬ヒドロクロロチアジドの組合せが、本出願人からＶａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商 標）の名称の製品として入手可能である。利尿薬を最初に使用する段階的併用投 与、又は、物理的な混合物の形で、ＣＥＩと組み合わせて利尿薬を 高血圧治療に使用することに関連する文献は、Ｋｅｅｔｏｎ，Ｔ．Ｋ．及びＣａ ｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，３１：８１（１９８ １）と、Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａ，７１：９７９（１９８７）を含む。抗高血圧作用を増強す るためにサララシンと組み合わせて利尿薬を投与することも既に行われている。 非ステロイド性抗炎症薬が、腎臓に対して潅流が行われており且つ高血漿レベ ルのＡIIが認められる患者において、腎不全を誘発することが報告されている（ Ｄｕｎｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９：９９，１９ ８４）。ＮＳＡＩＤと組み合わせて（段階的併用投与又は物理的な混合物の形で ）本発明のＡII遮断化合物を投与することによって、こうした腎不全を防止する ことが可能である。サララシンが、犬においてインドメタシンとメクロフェナマ ートの腎臓血管収縮作用を阻害することが証明されている（Ｓａｔｏｈ他，Ｃｉ ｒｃ．Ｒｅｓ ．３６／３７（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｉ−８９，１９７５；Ｂｌａｓ ｉｎｇｈａｍ，他，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３９：（Ｆ３６０，１９８０ ））。ＣＥＩ であるカプトプリルは、非低血圧性出血の犬におけるインドメタシンの腎臓血管 収縮薬作用を阻止することが実証されている（Ｗｏｎｇ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１９：１０４，１９８０）。 分子構造、結晶性、多形性を解明するために、赤外分光法とラマン分光法とが 広く使用されている。低周波ラマンモードは、結晶における異なった分子充填状 況を区別するために特に有効である（Ｊ．Ｃ．Ｄｅｃｉｕｓ及びＲ．Ｍ．Ｈｅｘ ｔｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｂｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌｓ ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７７）。固体¹³Ｃ ＮＭＲ 分析法も、医薬化合物の特性評価のために使用される（Ｈ．Ｙ．Ａｂｏｕｌ−Ｅ ｎｅｉｎ，“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ Ｎｕ ｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐ ｙ ｔｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ”，Ｓｐｅｃｔｒ ｏｓｃｏｐｙ ５（３）：３２（１９９０））。Ｅ．Ｒ．Ａｎｄｒｅｗｓ他によ ってＮａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）１８３：１８０２−１８０３（１９５９）に説 明されているようにマジック角度回転 （ＭＡＳ）による感度増強のため、Ａ．Ｐｉｎｅｓ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ ． ５９：５６９−５９０（１９７３）によって説明されているような交差分極（ ＣＰ）と、分解能を増強するためのハイパワープロトンデカップリングとを使用 して得られる¹³Ｃスペクトルが、適切な構造情報と動的情報とをもたらすことが 証明されている（Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ他，Ｔｒａｎｓ．Ａｍ． Ｃｒｙｓｔａｌｌ ｏｇｒ．Ａｓｓｏｃ． ２４：４１−５４（１９８９））。図面の簡単な説明 図１ 加熱前（Ａ）と２５５℃での熱処理の後（Ｂ）の、ロサルタンのＤＳＣ示差熱 分析曲線である。加熱速度は毎分１０℃である。熱処理前の上記材料はＩ形と識 別され、熱処理後の上記材料はII形と識別される。 図２ ロサルタン多形のＸ線粉末回折パターン：（Ａ）Ｉ形、（Ｂ）II形。 図３ １１５０ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1のロサルタン多形のＦＴＩ Ｒスペクトル：（Ａ）Ｉ形、（Ｂ）II形。 図４ １８００ｃｍ^-1から１１５０ｃｍ^-1のロサルタン多形のＦＴＩＲスペクトル： （Ａ）Ｉ形、（Ｂ）II形。 図５ １１００ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1のロサルタン多形のラマンスペクトル：（Ａ ）Ｉ形、（Ｂ）II形。 図６ １８０ｃｍ^-1から４００ｃｍ^-1のロサルタン多形のラマンスペクトル：（Ａ） Ｉ形、（Ｂ）II形。 図７ ロサルタン多形の固体¹³ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトル［高磁場領域］：（ Ａ）Ｉ形、（Ｂ）II形。 図８ ロサルタン多形の固体¹³ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトル［低磁場領域］：（ Ａ）Ｉ形、（Ｂ）II形。発明の詳細な説明 本発明は、ロサルタンの２つの多形形態、即ち、「Ｉ形」と「II形」それ自体 と、ロサルタンII形の調製のためのプロセ スに係わる。ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾ ール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル ）イミダゾールカリウム塩（次式Ｉ）として公知であり、ＡＴ₁選択性アンギオ テンシンIIアンタゴニストとして高血圧の治療に有効であることが既に実証され ている。 合成 米国特許第５，１３８，０６９号、及び、ＷＯ ９３／１０１０６、又は、そ れに対応する３つの米国特許である、米国特許第５，１３０，４３９号（１９９ ２年７月１４日交付）、同第５，２０６，３７４号（１９９３年４月２７日交付 ）、米 国特許出願番号０７／９１１，８１３（１９９２年７月１０日出願）の１つに開 示されている反応と方法とによって、ロサルタンを調製することが可能である。 下記の実施例は、式Ｉの化合物であるロサルタンの調製と、「Ｉ形」及び「II 形」と呼ばれるロサルタンの多形形態の同定と、形態的に均一なロサルタンを調 製するためのプロセスとを更に詳細に示すためのものであり、これらの実施例を 、添付クレームで定義する本発明を限定するものと理解又は解釈してはならない 。実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール［Ｄｕ ｐ−７５３］ ステップＡ ： ４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸の調製 ４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４４．２ｍｍ ｏｌ、１当量）と、メタノール中の０．５Ｎ ＫＯＨ（２６５．５ｍＬ、１３３ ｍｍｏｌ、３当量）と、水（５０ｍＬ）とを混合し、Ｎ₂下で還流させた。５時 間後に 溶媒を真空下で取り除き、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え た。水性相を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、層を分離させた。水性相を酢酸エチル で抽出し（２×２００ｍＬ）、有機層を収集し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を 真空下で除去し、白色固体８．７１ｇを得た。ｍ．ｐ．１４０．０−１４５．０ ℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）；７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； ７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｓ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３ Ｈ）Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₂に関する分析； 計算値： Ｃ，７９．２３；Ｈ，５．７０ 実測値： Ｃ，７９．２２；Ｈ，５．４７ステップＢ ： ４′−メチル−２−シアノビフェニルの調製 ４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（８．７１ｇ、４１ｍｍｏｌ、１当 量）と塩化チオニル（３０．０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ、１０当量）を混合し、２ 時間還流させた。過剰の塩化チオニルを真空除去し、残渣をトルエン中に溶解し た。トルエンを回転蒸発によって取り除き、このトルエン蒸発手順 を、塩化チオニル全てが除去されるまで繰り返した。その後、粗酸塩化物を、低 温（０℃）の濃ＮＨ₄ＯＨ（５０ｍＬ）に対して、温度を１５℃未満に維持する ようにゆっくりと加えた。撹拌を１５分続けた後に、水（１００ｍＬ）を加える と、固体が沈殿した。これを収集し、水で十分に洗浄し、一晩デシケーター内で Ｐ₂Ｏ₅上で高真空下で乾燥させ、白色の固体７．４５ｇを得た。ｍ．ｐ．１２６ ．０−１２８．５℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．６５−７．１４（ｍ，１０Ｈ ）、２．３２（ｓ，３Ｈ） Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯに関する分析； 計算値： Ｃ，７９．５９；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．６３ 実測値： Ｃ，７９．２９；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．５２ 上記生成物アミド（７．４５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）と塩化チオニル（２ ５．７ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ、１０当量）を混合し、３時間還流させた。上記手 順と同じ手順で塩化チオニルを取り除いた。残渣を少量のヘキサンで洗浄し、こ れは部分的に生成物を可溶化させるものだが、不純物も取り除かれ、白色の固体 ６．６４ｇを得た。ｍ．ｐ．４４．０−４７．０℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６９−７．３２ （ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ） Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎに関する分析； 計算値： Ｃ，８７．０１；Ｈ，５．７４ 実測値： Ｃ，８６．４４；Ｈ，５．８８ステップＣ ： ４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの調製 ４′−メチル−２−シアノビフェニル５．５９ｇと、Ｎ−ブロモスクシンイミ ド２９ｍｍｏｌと、過酸化ベンゾイル０．９ｍｍｏｌと、四塩化炭素５００ｍＬ との溶液を３時間還流させた。室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、真空下で濃 縮し、粗４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを得た。生成物をエーテル から再結晶させ、生成物４．７ｇを得た。ｍ．ｐ．１１４．５−１２０．０℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２−７．３７（ｍ，８Ｈ）；４ ．５０（ｓ，２Ｈ） Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮに関する分析； 計算値： Ｃ，６１．７９；Ｈ，３．７０；Ｎ，５．１５ 実測値： Ｃ，６２．１５；Ｈ，３．４５；Ｎ，４．９８ステップＤ ： ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［２′−シアノビフェニル− ４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールの調製 ２５℃のジメチルホルムアミド２０ｍＬ中にナトリウムメトキシド１．４３ｇ を含む懸濁液に、ＤＭＦ１５ｍＬ中に（米国特許第４，３５５，０４０号記載の 通りに調製した）２−ブチル−４（５）−クロロ−５（４）−ヒドロキシメチル イミダゾール１５．３ｍｍｏｌを含む溶液を加えた。得られた混合物を、０．２ ５時間２５℃で還流し、この混合物４．６ｇに、ＤＭＦ１５ｍＬ中の４′−ブロ モメチル−２−シアノビフェニル１６．９ｍｍｏｌを加えた。最後に、反応混合 物を４時間４０℃で撹拌した。２５℃に冷却した後に、溶媒を真空除去した。残 渣を１：１ヘキサン／酢酸エチル中に溶解し、この溶液を水とブラインとで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物は２つの位置異 性体を含み、ＴＬＣにおいて、より速く移動する異性体が、より高活性の異性体 であることがわかった。１：１ヘキサン／酢酸エチル中におけるシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーによって、上記位置異性体を分離し、より速く 溶出する異性体２．５３ｇを 得た。アセトニトリルからの再結晶によって、分析上純粋な生成物１．５７ｇを 得た。ｍ．ｐ．１５３．５−１５５．５℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２−７．４３（ｍ，６Ｈ）；７ ．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ ）；２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈ ｚ）；１．３９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ） Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏに関する分析； 計算値： Ｃ，６９．５６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．０６ 実測値： Ｃ，６９．４５：Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．７９ステップＥ ： ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（ ２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミ ダゾールの調製 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−シアノビフェニル−４−イル） −メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（１１．９３ｇ、１．０当 量）とアジ化ナトリウム（３当量）と塩化アンモニウム（３当量）とを、Ｎ₂下 において、還流冷却器に接続した丸底フラスコ内のＤＭＦ（１５０ｍ Ｌ）中で混合して撹拌した。温度調整器が付いた湯浴を使用して、反応物を２日 間１００℃に加熱し、その後、１２０℃に温度を上昇させ、６日間維持した。反 応物を冷却し、更に塩化アンモニウム３当量とアジ化ナトリウムとを加えた。反 応物を再び１２０℃に５日間加熱した。反応物を冷却し、無機塩を濾過し、濾液 の溶媒を真空除去した。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を残渣に 加え、層を分離させた。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機 層を収集し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で取り除き、暗黄色の油を得 た。１００％酢酸エチルから１００％エタノールまでのシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、淡黄色の固体５．６０ｇを得 た。アセトニトリルからの再結晶によって、まだ融点範囲の広い淡黄色の結晶４ ．３６ｇを得た。この結晶を熱アセトニトリル１００ｍＬ中に溶解した。溶解し なかった固体を濾別し、生成物１．０４ｇを淡黄色の固体として得た。ｍ．ｐ． １８３．５−１８４．５℃。母液を冷却した後に、更に１．０３ｇの生成物を淡 黄色の固体として得た。ｍ．ｐ．１７９．０−１８０℃。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７５− ７．４８（ｍ，４Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０４（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｂｓ，１Ｈ）；４．３４ （ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ ＝７，７Ｈｚ）；１．２７（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ）；０．８１（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₆Ｏに関する分析； 計算値： Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．４８；Ｃｌ，８．３８ アセトニトリル１００ｍＬ中に溶解しなかった固体に関する実測値：Ｃ，６２ ．７３；Ｈ，５．５０：Ｃｌ，８．２６ 母液から得た固体に関する実測値： Ｃ，６２．４０；Ｈ，５．２３；Ｃｌ，８．３５ （注意） 上記反応は、本出願人の場合にはそうした事態は起こらなかったが、 爆発の危険性がある。反応中に昇華し還流冷却器内に回収された結晶は分析しな かったが、アジ化アンモニウムである可能性がある。衝撃に対して敏感なアジ化 水素酸が上記反応と後処理との際に生成している可能性もある。最大限の注意が 必要である。実施例２ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール ステップＡ ： ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′ −イル）フェニルボロン酸 第１法 窒素パージ下の２２Ｌフラスコにアセトン８．２５Ｌを充填し、５−フェニル テトラゾール１．１ｋｇを充填した。トリエチルアミン（８００ｇ）を、多少冷 却して温度を３５℃に維持するような速度で加えた。固体塩化トリチルをこの淡 色の懸濁液中に１回につき４４０ｇずつ５回に分けて加えた。温度を３５℃未満 に維持した。追加のアセトン１．３８Ｌを反応物に加え、２時間撹拌しながら２ ５−３０℃に維持した。水（２．２Ｌ）を加え、混合物を１５−２０℃に冷却し た。固体を濾過によって集め、濾過ケークを５０％アセトン−水（１．６５Ｌ） で洗浄し、過剰量の水で洗浄した。湿ったケークをアセトン８Ｌ中で再びスラリ ー化し、水８Ｌをゆっくりと加えた。懸濁 液を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを３−５Ｌの水ですすいだ。白色の固 体を４０−４５℃の真空オーブン内で３．０ｋｇの恒量となるまで乾燥させた。 ｍ．ｐ．１５８−１６０℃。 窒素パージ下の乾燥した１２Ｌフラスコに無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ３．１９Ｌを充填した。上記で調製した５−フェニル−２−トリチル−テトラゾ ール３９８ｇを、撹拌しながら加えた。系を減圧し、３回窒素を放出し、その後 で−２０℃に冷却した。ヘプタン中にブチルリチウムを含む溶液（１．６Ｍ、４ ７７ｇ）を、温度を−１５℃から−２０℃に維持しながら反応混合物に加えた。 得られた濃赤色の溶液を−５℃で１時間撹拌し、この撹拌中にリチウム塩が晶出 した。固体懸濁物を再び−２５℃に冷却し、トリイソプロピルボレート３３３ｇ を−２０℃から−２５℃の範囲内の温度で加えた。添加後に、特に加熱せず混合 物を２０℃に温めた。約２．５Ｌの溶媒を真空蒸留によって除去した。内温を４ ０℃未満に維持した。混合物に３％酢酸水溶液２．６６Ｌを加え、得られた懸濁 液を１時間撹拌した。白色の固体を濾過によって収集した。固体ケークを２０％ テトラヒドロフラン水溶液１．５Ｌで洗浄し、更に水３Ｌで洗浄した。固体を室 温において真空乾燥させ、 恒量５０２．３ｇにした。ｍ．ｐ．１４２−１４６℃（分解）。第２法 標題化合物を調製する別の好ましい手順は、次に示す手順である。 ５−フェニルテトラゾール（１４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、窒素下の無水 ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、１５−２０℃に温度を維持しながらトリエ チルアミン（１４．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、無水ＴＨＦ（ ６０ｍＬ）中のトリフェニルクロロメタン（２９．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、 ２５℃以下の温度の混合物にゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を３５℃に １時間温め、１時間０℃に冷却した。沈殿したトリエチルアンモニウムクロリド を濾別し、濾液を真空／窒素パージ（３回）によって脱気した。脱気した溶液を −２０℃に冷却し、ピンク色が２分間持続するまでブチルリチウム（ヘキサン中 に１．６Ｍ）を加えた。ピンク色は、溶液が完全な脱水状態にあることを示す。 追加のブチルリチウム（６５．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を−１５℃以下の温度 で充填した。濃赤色の不均一混合物を−２０℃から−１５℃の温度で１時間熟成 させ、温度を−１５℃以下に維持しながらトリイ ソプロピルボレート（３０．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。 上記濃赤色の溶液を−１５℃で３０分間熟成させ、その後１時間かけて１０℃ に温めた。１５℃以下の温度で真空中で混合物の体積を〜２００ｍＬまで減少さ せ、この時に（ＴＨＦに対して）５％未満のヘキサンが残っていた。残渣をＴＨ Ｆで希釈して総体積を１６０ｍＬにし、イソプロパノール（６０ｍＬ）を加えた 。容器を０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ ）を１５分以内で加えた。混合物を３０分間２０℃から２５℃で熟成させ、水（ １００ｍＬ）を３０〜４５分かけて加えた。１時間混合物を熟成させた後に、結 晶した組成物を濾過によって収集し、低温の８０％水性イソプロパノールで洗浄 した。濾過ケークをフィルター上で空気乾燥し、ＴＨＦ一溶媒和物として生成物 ６９．７ｇ（収率８６％、８２％純度により補正）を得た。ステップＢ ： ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−ｐ− ブロモベンジル−１Ｈ−イミダゾール ジメチルアセトアミド（１．０Ｌ）中に２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド （１４６．９ｇ、０．７８ｍｏｌ）とｐ−ブロモベンジルブロミド（１９５ｇ、 ０．７８ｍｏｌ）を含む懸濁液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１ ．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間、その後２〜４時間２０℃から２ ５℃で熟成させた。混合物をジメチルアセトアミド（０．１５Ｌ）で希釈し、濾 過した。濾過ケークをジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた 濾液をメタノール（０．６６Ｌ）で希釈し、０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリ ウム（３７．８ｇ、１．０ｍｏｌ）を固体で加え、混合物を２時間撹拌しながら ２０〜２５℃で熟成させた。水（１．５６Ｌ）をゆっくりと加え、生成物を結晶 させた。濾過ケークを水（１．５６Ｌ）で慎重に洗浄し、真空下で６０℃で乾燥 した。収量は２５５ｇだった（９１％、９９．５％純度により補正）。ステップＣ ： ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニ ルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール この実施例に関して説明する全ての操作は窒素雰囲気下で行った。触媒の調製 塩化パラジウム（１０．６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ） の混合物に、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。真空／窒素パージ（３回）によ って不均一溶液を脱気し、３０分間６０℃に加熱した。亜リン酸トリイソプロピ ル（３０．０μＬ）を加え、均一溶液が得られるまで混合物を更に６０℃に加熱 した（１〜２時間）。カップリング ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フ ェニルボロン酸（実施例２、ステップＡ）（１．３ｇ）をトルエン（４ｍＬ）中 に懸濁させ、水（１００μＬ）を加えた。不均一混合物を室温で３０分間撹拌し 、炭酸カリウム（０．７ｇ）を加え、その後実施例３のステップＢの標題生成物 （０．７ｇ）を加えた。混合物を真空／窒素パージによって脱気し（３回）、上 記触媒溶液を加えた。混合物の温度は８０℃から８５℃に上がり、この温度に２ 時間維持した。混合物を４０℃に冷却した後に、水（５ｍＬ）を加えた。水性層 を取り除き、有機相を真空下で３０℃以下の温度で濃縮し、〜３ｍＬの体積にし た。メチルｉ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ） （８ｍＬ）を加え、混合物の体積を再び〜３ｍＬに減少させた。混合物をＭＩＢ Ｋ（４ｍＬ）と水（３６μＬ）で希釈し、６０℃に加熱した後に冷却し、最初に ０℃で３０分、その後２時間−１０℃で撹拌しながら熟成させた。結晶化した生 成物を濾過によって−ＭＩＢＫ溶媒和物として回収した（１．４４ｇ、収率９４ ％）。粗生成物を８０℃のＭＩＢＫ（２．１ｍＬ）中に溶解し、溶液を８０℃で 熱濾過し、水（３３．８μＬ）を加えた。溶液を１時間かけてゆっくりと０℃に 冷却し、最初に０℃で３０分間、その後２時間−１０℃で撹拌しながら熟成させ た。濾過した後、一ＭＩＢＫ溶媒和生成物１．３８ｇを回収した（収率９０％） 、実施例３ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール この実施例に関して説明する全ての操作は、窒素雰囲気下で行った。ステップＡ ： 触媒の調製 次の２つの手順の各々を使用して、同様の結果を得ることが可能である。第１法 ： 塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）の混合 物に、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）を加えた。不均一溶液を 真空／窒素パージによって脱気し（３回）、４時間還流させた。 上記塩化パラジウムの殆どが、還流中にビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウムクロリドに変化した。この時点では、まだ幾つかの黒色の不溶固体が観察 された。 ホスフィン化塩化パラジウムを含む不均一なＴＨＦ溶液を室温に冷却し、ジエ チル亜鉛（４．０ｍＬ、ヘキサン中に１Ｍ）を加えた。３０分間撹拌した後に、 少量の黒色固体を含んではいるが、溶液が実質的に均質になった。この活性化し た触媒溶液を、下記のカップリング段階で使用した。第２法 ： 塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）の混合 物に、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加えた。 不均一溶液を真空／窒素パージによって脱気し（３回）、亜リン酸トリイソプロ ピル（０．９９ｍＬ）を加えた。塩化パラジウムの全てが溶解し、均一な溶液が 得られるまで、混合物を室温に維持した（０．５〜１時間）。ステップＢ ： ベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートの調製 ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液（４２ｇ）に、炭酸アンモ ニウム（５．０ｇ）を加え、炭酸アンモニウム全てが溶解し終わるまで（〜３０ 分）、撹拌しながら反応物を熟成させた。メタノール溶媒を真空下で取り除き、 更に、ＴＨＦで置き換えた（３×１０ｍＬ）。残った炭酸塩をＴＨＦ（９０ｍＬ ）中に溶解した。ステップＣ ： カップリング段階 実施例３のステップＢで調製した炭酸塩溶液に、実施例２の標題生成物（２４ ．０ｇ）と実施例２のステップＢの標題生成物（１４．２ｇ）とを加えた。混合 物を真空／窒素パージによって脱気し（５回）、実施例３のステップＡ（第１法 又は第２法）で説明した通りに調製した触媒溶液を加えた。反応混合物を加熱し て還流させ、完了まで熟成させ（８〜１０時間）、室 温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。そのセライトパッドを更にＴＨ Ｆで洗浄した（３×１０ｍＬ）。収率は８９重量％だった。実施例４ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−１ ，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノー ルカリウム塩 実施例２又は実施例３から得た２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′− （２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフ ェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール（５．０ｇ 、６．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した。４Ｎ硫酸（３８ｍＬ 、１５２ｍｍｏｌ）を２５℃から３０℃で撹拌しながら加えた。その溶液を２０ 〜２５℃で一晩熟成させ、その後酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を加えた。層を 分離させ、有機相を４Ｎ硫酸（１９ｍＬ）で逆抽出した。水性相を合わせ、有機 溶媒（ＴＨＦと酢酸イソプロピル）を真空下で取り除いた。残った水溶液をＴＨ Ｆで希釈し（１０体積％のＴＨＦ）、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｓ ４０２パッド（５． ０ｇ）を通した。そ のパッドを４Ｎ硫酸中の１０％ＴＨＦで洗浄した。濾液をＳＰ−２０７カラム（ ６０ｍＬ）を通過させ、このカラムを水（１８０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ Ｋ₂Ｈ ＰＯ₄（１８０ｍＬ）で洗浄した。カリウム塩の形成の完了を確認するために、 溶出液のｐＨを監視した。水（１８０ｍＬ）で更に洗浄することによって、硫酸 塩と過剰なリン酸塩とを取り除いた。カリウム塩生成物を２０％水性ＴＨＦで溶 出させた。水溶液の濃縮と、イソプロパノールによる希釈によって、結晶性生成 物を得た。或いは、その代わりに、生成物を噴霧乾燥によって単離した。収量は ２．５６ｇ（８５％）だった。実施例５ １−ブロモ−４−（２′−ｎ−ブチル−４′−クロロ−５′−ヒドロキシメチル イミダゾール−１′Ｈ−１′−イル）メチルベンゼン ステップＡ ： アルキル化 窒素雰囲気下において、機械的撹拌機と熱電対とを装着した１リットル３首フ ラスコ内のジメチルアセトアミド２００ｍＬに、２−ｎ−ブチル−４−クロロ− ５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール３０．８ｇ（０．１６３ｍｏｌ）と４−ブロ モベンジ ルブロミド４３．７ｇ（０．１６ｍｏｌ）とを加える。溶液を−５℃に冷却し、 反応温度を−５℃から０℃の間に保ちつつ手早く撹拌しながら、１０分かけて粉 末炭酸カリウム２７．１ｇ（０．１９ｍｏｌ）を少しずつ加える。スラリーを− ５℃で２時間撹拌し、更に室温で２時間撹拌し、更に室温で２時間、即ち、アル キル化が完了するまで撹拌する。ステップＢ ： 濾過 上記スラリーを濾過し、濾過ケークを、ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）と メタノール（１３０ｍＬ）との無水混合物で洗浄する。濾液を次のステップでそ のまま使用する。ステップＣ ： 還元 窒素雰囲気下で、機械的撹拌機と熱電対とを装着した５リットル３首フラスコ 内の−１５℃の上記濾液に、−１５℃から−５℃に反応温度を維持しながら、粉 末化したホウ水素化ナトリウム１．８５ｇ（４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。 混合物を室温に温め、１時間、即ち、還元が完了するまで、熟成させる。ステップＤ ： 結晶化 混合物の温度を２０℃から２５℃に維持して、手早く撹拌し ながら、１０分かけて、酢酸（２．７４ｍＬ）を少しずつ加える。この混合物を 室温で０．５時間熟成させ、水（１６０ｍＬ）を１時間かけて滴状に加える。そ の溶液にイミダゾール４を接種し、水（１６０ｍＬ）を１時間かけて滴状に加え る。生成物が０．５時間内に沈殿する。スラリーを室温で２時間熟成させ、１０ ℃に冷却し、０．５時間熟成させ、固体を濾過する。濾過ケークを水３２０ｍＬ で洗浄し、室温で２時間窒素下で吸引乾燥し、１２時間６０℃未満の温度でハウ ス真空（−２４ｐｓｉ）下でオーブン乾燥し、１−ブロモ−４−（２′−ｎ−ブ チル−４′−クロロ−５′−ヒドロキシメチルイミダゾール−１′Ｈ−１′−イ ル）メチルベンゼンを白色の固体として得る（ＨＰＬＣ検定：９８．８面積％、 ９７．２重量％、総収率：９２．４％、位置異性体０．５重量％）。実施例６ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール ステップＡ ： 触媒の調製 トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ ）中に溶解し、溶液を真空／窒素パージによって脱気する（３回）。酢酸パラジ ウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び脱気する（３回）。得 られた溶液を３０分間６０℃に温め、その後２５℃に冷却する。ステップＢ ： カップリング 註：溶媒全てを脱気しなければならない。 ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェ ニルボロン酸（１５．４ｇ）２６．７ｍｍｏｌ、純度７５重量％）をジエトキシ メタン（ＤＥＭ）（８０ｍＬ、ＫＦ≦５００ｍｇ／ｍＬ）中に懸濁させる。水（ ０．５５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを３０分間外界温度で熟成させ る。熟成後に、追加の水（０．５５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらボロ ン酸懸濁液に加える。スラリーを、粉末炭酸カリウム（８．６ｇ、６２ｍｍｏｌ ）と、実施例５の標題生成物であるアルキル化イミダゾール（８．９７ｇ、２５ ｍｍｏｌ）とで処理する。混合物を３０分間２０〜２５℃で熟成させ、十分に脱 気する（３回）。（註：パイロットプラントでは、脱気に著しく長い時間を要す るので、イミダゾールと炭 酸塩を加えた直後から脱気を開始してよい。）その後、触媒溶液を加え、混合物 を加熱還流させる（７６℃−７９°Ｃ）。反応は２−６時間で完了する。上記イ ミダゾールが消費され終わった後に、水（３０ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）を加 え、混合物を５５〜６０℃で撹拌する。水層を分離させ、有機層を水で洗浄する （３０ｍＬ）。有機層を真空濃縮してＴＨＦの大半を取り除き、体積５０ｍＬに する。追加のＤＥＭ（５０ｍＬ）を加え、蒸留によってＴＨＦを更に取り除き、 ＴＨＦを５体積％以下に減少させる。残りの有機溶液を温（６０℃）ＤＥＭで（ 最終体積７５ｍＬに）希釈し、更に水（０．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で希釈する 。混合物を２時間かけてゆっくりと−１２℃に冷却する。その後で、１時間−１ ２℃で熟成させた後に、生成物を濾過によって収集する。濾過ケークを低温ＤＥ Ｍ（２５ｍＬ）で洗浄する。４０℃での真空乾燥によって、標題生成物（非溶媒 和物）１５．５ｇ（９３％）を得た。［Ｐｄ＝６００−１０００ｐｐｍ］。実施例７ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−メタノール ステップＡ ： 触媒の調製 トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ ）中に溶解し、溶液を真空／窒素パージによって脱気する（３回）。酢酸パラジ ウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び脱気する（３回）。得 られた溶液を３０分間６０℃に温め、その後２５℃に冷却する。ステップＢ ： カップリング 註：溶媒全てを脱気しなければならない。 ２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェ ニルボロン酸（１５．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、純度７５重量％）をジエトキシ メタン（ＤＥＭ）（８０ｍＬ、ＫＦ≦５００ｍｇ／ｍＬ）中に懸濁させる。水（ ０．５５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを３０分間外界温度で熟成させ る。熟成後に、追加の水（０．５５ｍＬ、３１ｍｍｏ ｌ）を、撹拌しながらボロン酸懸濁液に加える。スラリーを、粉末炭酸カリウム （８．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）と、上記アルキル化イミダゾール（８．９７ｇ、２ ５ｍｍｏｌ）とで処理する。混合物を３０分間２０〜２５℃で熟成させ、十分に 脱気する（３回）。（註：パイロットプラントでは、脱気に著しく長い時間を要 するので、イミダゾールと炭酸塩を加えた直後に脱気を開始してよい。）その後 、触媒溶液を加え、混合物を加熱還流させる（７６℃−７９℃）。反応は２時間 から６時間で完了する。上記イミダゾールが消費され終わった後に、水（３０ｍ Ｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、混合物を５５−６０℃で撹拌する。水層を分 離させ、有機層を水で洗浄する（３０ｍＬ）。トリブチルホスフィン（０．６２ ｍＬ、１０モル％）を加え、有機層を真空濃縮してＴＨＦの大半を取り除き、体 積５０ｍＬにする。追加のＤＥＭ（５０ｍＬ）を加え、蒸留によってＴＨＦを更 に取り除き、ＴＨＦを５体積％以下に減少させる。残りの有機溶液を温（６０℃ ）ＤＥＭで（最終体積７５ｍＬに）希釈し、更に水（０．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ ）で希釈する。その後、混合物を２時間かけゆっくりと−１２℃に冷却する。１ 時間−１２℃で熟成させた後に、生成物を濾過によって 収集する。濾過ケークを低温ＤＥＭ（２５ｍＬ）で洗浄する。４０℃での真空乾 燥によって、標題生成物（非溶媒和物）１５．５ｇ（９３％）を得た。［Ｐｄ≦ １０ｐｐｍ］。実施例８ メチルイソブチルケトン溶媒和物としての２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［ （２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１ ′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４０ｍＬ）中に実施例７の標題生成物 （５ｇ）を含む懸濁液を脱気し（３回）、トリブチルホスフィン（０．１２ｇ、 ８モル％）を加える。混合物を８５℃に加熱し、この時に均一溶液が得られた。 脱気した水（０．１３５ｇ、１００モル％）を加え、溶液を２時間かけて−１０ ℃に冷却する。不均一溶液を２時間−１０℃で熟成させ、結晶した生成物を濾過 によって収集し、低温のＭＩＢＫ（−１０℃、１５ｍＬ）で洗浄する。標題生成 物５．４０ｇを回収した（９３．９％、ＭＩＢＫ溶媒和物として）。実施例９ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−１ ，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノー ルカリウム塩［多形Ｉ形］ ステップＡ ： 脱保護 ５０：５０ＭｅＣＮ：水の中に０．７５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄を含む溶液１０ｍＬを加 え、実施例８の標題生成物であるメチルイソブチルケトン溶媒和物２．５０ｇを 溶解する。２３〜２５℃で２時間２５分熟成させる。２分間で水１５ｍＬを加え （より大きな規模では３０分から１時間で加えることが可能である）、２３〜２ ５℃で１．７５時間熟成させる。濾過して、５ｍＬの２０：８０ＭｅＣＮ：水で 洗浄する。トリチルアルコール濾過ケーク中には開始材料は殆ど存在しなかった （＜０．０５面積％）。ステップＢ ： 遊離酸の形成 上記濾液をＭｅＣＮ１３ｍＬで希釈する。その溶液のｐＨは１．５０である。 中和と結晶化の後の溶液の温度は２２〜２４℃だった。３Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１ ．７５−１．６５）１．５ｍＬを加えた後に、反応物に遊離酸２０ｍｇを接種す る。１５ 分間熟成させる。良好な結晶成長を助けるように追加の３ＭＮａＯＨ（１ｍＬ） をゆっくりと加える（この規模では、添加時間は５〜１０分間だった）。３０分 間熟成させる。残りの３Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨ３．６０−３．５０まで）を加える 。１時間熟成させる。白色のスラリーを濾過し、５ｍＬの２０：８０ＭｅＣＮ： 水、次に水１０ｍＬで洗浄する。遊離酸濾過ケークを水で完全に洗浄することが 、塩を完全に除去するために必要である。ＳＯ₄ ^-2の有無につき洗液を検査する ことが可能である。濾過ケークを、１８時間３５℃で、窒素パージをしながら、 真空オーブン中で乾燥させる。遊離酸の収量は１．２８ｇ（９２．５％）であり 、母液中に遊離酸５４ｍｇ（４％）が存在した。ステップＣ ： 塩の形成 上記遊離酸４．０ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）に対して、０．８４２Ｎ ＫＯＨ溶 液１０．９ｍＬを一度に加える。スラリーを３０分間室温で熟成させ、この熟成 中に固体の大部分が溶解する。曇った溶液を濾過し、固体を半融ガラス漏斗上に 収集する。濾液のｐＨは９．０５と測定される。水溶液を、シクロヘキサン／イ ソプロパノールの還流共沸混合物（６９℃）に ゆっくりと加え、この時にシクロヘキサン／イソプロパノール／水の三元共沸混 合物が留出し始める（６４℃）。溶液から水分がなくなると、塔頂温度は６９℃ に上昇し、カリウム塩が結晶する。内容物含水率が０．０５％未満になったら蒸 留を停止し、白色のスラリーを室温に冷却する。多形Ｉ形の白色結晶を半融ガラ ス漏斗上に収集し、１０−１５ｍＬの６７／３３シクロヘキサン／イソプロパノ ールで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させる（重量３．８ｇ、収率９５％）。実施例１０ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−１ ，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノー ルカリウム塩［多形Ｉ形及びII形］ 示差走査熱量測定［ＤＳＣ］セル ロサルタン（Ｉ形）を上記実施例で説明した通りに調製した。窒素雰囲気下で １０℃／分の昇温速度で、平皿内の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）セル中でＩ形を ２５５℃に加熱することによって、多形II形を調製した。この多形の熱特性を、 サーマルアナライザーＭｏｄｅｌ １０９０（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によるデータ解析によって、ＤＳＣ Ｍｏｄｅｌ ９ １０（同社）上で解析した。 窒素雰囲気下で１０℃／分で昇温した場合のロサルタン（Ｉ形）のＤＳＣ曲線 （図１Ａ）は、２２９．５℃の外挿開始温度で小さな転化吸熱を示し、２７３． ２℃の外挿開始温度で大きな溶融吸熱を示した。２５５℃に加熱した試料からは 、１０℃／分で窒素下に昇温したとき、この小さな吸熱が消えている（図１Ｂ） 。 Ｘ線粉末回折［ＸＲＰＤ］ 銅チューブＫ_α放射線を用いる自動Ｘ線回折計ＡＰＤ３７２０を使用して、Ｘ 線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを記録した。 上記小さな吸熱を越えて加熱した試料についてのＨＰＬＣ検査と溶液¹Ｈ Ｎ ＭＲ検査と目視検査は化学変化のないことを示したが、ＸＲＰＤパターン（図２ Ａ、図２Ｂ）は、結晶構造の変化を示した。この事実から、上記小さな吸熱が互 換多形転移に対応すると結論付けた。上記大きな吸熱は高温度型形の溶融である 。低温度安定型多形（転移温度まで）をＩ形と呼び、高温度安定型多形をII形と 呼ぶ。非水性溶媒中の（ＤＳＣから得た）Ｉ形とII形の溶解度データに基づき、 イソプロパノール（〜３５ｍｇ／ｇ）とメチルエチルケトン（〜１ｍｇ／ｇ）と 酢酸エチル（〜０．３ｍｇ／ｇ）との中で２５℃で一晩平衡化すると、II形がＩ 形に転化することが明らかになった。２５℃の酢酸イソプロピル中で一晩平衡化 した後では、いずれの形からも転化がなく、Ｉ形の溶解度は１８μｇ／ｍＬであ り、II形の溶解度は４１μｇ／ｍＬだった。２５℃における溶解度の調査によっ て、室温において、Ｉ形が、より高い熱力学的安定性を有する多形であるという 結論を確認した。Ｉ形は、溶媒単離すると常に得られる固体変形である。このこ とを、様々な条件で上記薬剤物質を再結晶させてＸＲＰＤで分析することによっ て確認した。II形は、ＤＳＣ、又は、それに関連した高温度実験だけから得られ ている。 フーリエ変換赤外スペクトル［ＦＴＩＲ］ 上記２つの多形について、多形のフーリエ変換赤外分光分析（ＦＴＩＲ）スペ クトルを、窒素冷却ＭＣＴ検出器を装着したＡｎａｌｅｃｔ ＡＱＳ−２０分光 計によって得た。試料を臭 化カリウムと共に微粉砕し、拡散反射補助具を使用して４−ｃｍ^-1分解能でスペ クトルを記録した。 １８００−６００ｃｍ^-1領域内の上記２つの多形のＦＴＩＲスペクトルを図３ と図４に示す。これらのスペクトルの特徴の多くは類似しているが、明確な相違 点がある。Ｉ形は、７００−８５０ｃｍ^-1のスペクトル領域内で、より大きな多 重性を示し（図３Ａ）、一方、そのモードは、主として芳香族環内のＣ−Ｈ面外 変角振動に起因する。Ｄ．Ｌｉｎ−Ｖｉｅｎ他を参照されたい。この領域内では 、Ｉ形は４つのモードを有し、これに対して、II形は３つのモードだけを有する にすぎない（図３Ｂ）。Ｉ形だけが有するモードは、分裂なしに７５０ｃｍ^-1付 近で生じるＣ−Ｈ面外変角振動モードの分裂のために生じる。この多形における 分子充填は、２つの互いに異なる分子からの芳香族環が、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａ ａｌｓ相互作用と、Ｃ−Ｈ面外変角モードに関連付けられた転移双極モーメント の間の相互作用とを可能とするように配位されるようになっているためであろう 。こうした相互作用は振動分裂を生じさせることが知られている。従って、Ｉ形 の場合には、７６４ｃｍ^-1と７１３ｃｍ^-1とに２つのモードがある。II形の場合 には、違っ た様式で分子が配列されるために同様の分子間相互作用が不可能となり、７５４ ｃｍ^-1付近には１つのバンドが観察されるだけである。８５０−９７０ｃｍ^-1の 領域内で生じるイミダゾール環モード（Ｄ．Ｌｉｎ−Ｖｉｅｎ他を参照されたい ）は、Ｉ形では８８６ｃｍ^-1、９３４ｃｍ^-1、及び、９５３ｃｍ^-1において３つ の吸収バンドを示し、これとは対照的に、II形は、９３４ｃｍ^-1付近に１つの吸 収バンドを示すにすぎない（図３）。脂肪族領域内においては、イミダゾール環 のｎ−ブチル鎖のメチル基におけるＣ−Ｈ対称変角振動に起因する、II形におけ る１３５７ｃｍ^-1付近の単一のモードが、Ｉ形では分裂していることが観察され る（図４）。これら２つの多形の間の吸収パターンの相違が、これら２つの結晶 形態における分子間相互作用の相違に起因していることを、ＩＲデータが示唆し ている。 ラマンスペクトル 光電子倍増管と光学マルチチャンネル検出器とを備えたＳｐｅｘ １８７７三 重分光計でラマンスペクトルを記録した。石英毛管内に入れた試料を、Ｃｏｈｅ ｒｅｎｔ Ｉｎｎｏｖａ−７０アルゴンイオンレーザーからの５１４．５ｎｍビ ームによって励起した。試料にあたるレーザー出力を約１５０ｍＷに調整し、ス ペクトル分解能は約４ｃｍ^-1だった。 ＩＲスペクトルとラマンスペクトルとにおいて観察されるモードの全てを帰属 させる試みは行わなかった。上記２つの多形に関して顕著な相違が観察されたス ペクトル領域のみを、関連化合物に関する公開文献に基づいて帰属させた。Ｄ． Ｌｉｎ−Ｖｉｅｎ他，Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎ ｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ Ｆｒｅｑ ｕｅｎｉｅｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。 ６００−１１００ｃｍ^-1のスペクトル領域内の上記２つの多形のラマンスペク トルを、図５Ａと図５Ｂに示す。ラマン分光測定法と赤外分光測定法は互いに相 補的であるが、これらは互いに異なった対称依存性選択規則を有する。例えば、 ビフェニル環におけるＣ−Ｈ面外振動は、ＩＲ（図３Ｂの７５４ｃｍ^-1付近）に おいて激しく、一方、ラマンにおいては非常に弱く、II形のラマンスペクトルで は７６３ｃｍ^-1付近で観察される（Ｄ．Ｌｉｎ−Ｖｉｅｎ他を参照されたい）。 しかし、このバンドはＩ形では分裂しており、２つのモードが７１０ｃｍ^-1と７ ６０ｃｍ^-1とに現れる（図５Ａ）。II形（図５Ｂ）のラマンスペクトルにおいて ８０３ｃｍ^-1で観察される（Ｄ．Ｌｉｎ−Ｖｉｅｎ他を参照されたい）イミダゾ ール環に関連した環ゆらぎモード（ｒｉｎｇ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｍｏｄｅ） は、Ｉ形では分裂しており、８０７ｃｍ^-1と８１９ｃｍ_-1に現れる（図５Ａ）。 低周波ラマン分光法は、この領域内のラマンモードが、固体状態における構造 変化に対して非常に敏感な格子振動を主たる原因として生じるので、有益な情報 を提供する。Ｊ．Ｃ．Ｄｅｃｉｕｓ他を参照されたい。この領域におけるラマン モードは、その混合性の故に、帰属決定が必ずしも容易でない。このスペクトル 領域内では（図６）、II形が１９１ｃｍ^-1付近に１つのバンドを有し、一方、Ｉ 形では、１９９ｃｍ^-1と２２７ｃｍ^-1とに２つのモードが存在する。上記２つの 多形の間のスペクトルパターンの相違が、２つの形における分子間相互作用の相 違と結晶対称性の相違とに起因するということを、ラマンデータが示唆している 。 固体¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを、ＣＰ／ＭＡＳ法を使用して¹³Ｃに関しては ９０．５ＭＨｚで、¹Ｈに関しては３６０ＭＨｚで動作するＣｈｅｍａｇｎｅｔ ｉｃｓ ＣＭＸ−３６０ ＮＭＲ分析計で得た。多形のスペクトルを得るために 、各多形を約２００ｍｇずつ使用した。全ての測定を外界温度で行った。ヘキサ メチルベンゼンを二次基準として使用して、化学シフトをＴＭＳ基準で記録した 。固体共鳴帰属を、ＧＥＯｍｅｇａ−５００高分解能ＮＭＲ分析計で行った固体¹³ Ｃ実験と組み合わせ、断続デカップリングパルスシーケンスを使用して行った 。 上記スペクトルにおけるシグナル重複性の故に、積極的に帰属決定するには、 更に別の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ実験を、より低い磁場の強さで行うことを 必要とした。これを、２５．２ＭＨｚの¹³Ｃ共鳴周波数で１００ＭＨｚ分析計で 行った。 ロサルタンの２つの多形の固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを図７ （高磁場領域）と図８（低磁場領域）に示す。表５は、ロサルタンの２つの固体 多形に関する化学シフトを示 し、これらを対応する¹³Ｃ溶液状態値と比較する。約１２５ｐｐｍと約１３５ｐ ｐｍの間の固体状態共鳴の正確な帰属は、この領域内でスペクトル重複が多いた め容易でない。 Ｉ形の場合の脂肪族¹³Ｃスペクトル領域（図７Ａ）は、II形の対応する領域（ 図７Ｂ）又は溶液（表５）における共鳴よりも多くの共鳴を含む。１４．５ｐｐ ｍと１７．２ｐｐｍとにおけるピークは断続デカップリングでも消滅せず、これ らが両方ともメチル炭素シグナルであることを示す。ロサルタンには１分子にメ チル基が１個しかないので、このことは、単位格子内にｎ−ブチル側鎖に関して ２つ以上の配向が存在することを示唆する。 図７Ａにおける２つのメチルシグナル相互の相対的ピーク面積を考察すること によって、分析を更に進ませることが可能である。１４．５ｐｐｍと１７．２ｐ ｐｍとにおけるメチルシグナルの各積分面積が等しくないことは、それに対応す る、単位格子内における脂肪族鎖コンホメーションの不等な分布を示唆する。更 に綿密に調べると、図７Ａの他の共鳴に同様の重複性を発見することが可能であ る。例えば、メチレン炭素Ｃ８（２１．１ｐｐｍ）が、２５ｐｐｍ付近の小さな シグナルの原 因である可能性もある。脂肪族シグナルの重複性は、実際は、２５ＭＨｚ¹³Ｃス ペクトル（図示していない）において、より容易に観察でき、この場合、少なく とも３つのシグナル（Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９）が同様に分裂している可能性がある。 Ｉ形の低磁場¹³Ｃスペクトル領域を図８Ａに示し、シグナル帰属を表５に示す 。イミダゾール環のピークＣ２が二重線に分裂していることに留意されたい。こ のパターンは、図７Ａにおいてこの多形に関して観察される化学シフト分裂と類 似しているが、窒素に結合した¹³ＣのＣＰ／ＭＡＳスペクトルに典型的に観察さ れるものにも極めて類似している。Ｓ．Ｊ．Ｏｐｅｌｌａ，Ｊ．Ｇ．Ｈｅｘｅｍ ，Ｍ．Ｈ．Ｆｒｅｙ及びＴ．Ａ．Ｃｒｏｓｓ，Ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ ｏｆ ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎ ｄ．Ａ ２９９：６６５−６８３（１９８１）を参照されたい。ＭＡＳは、¹⁴Ｎ のような四極子核に対するカップリングを完全に取り除くことが不可能であり、 残りの拡がりは¹³Ｃスペクトルにおける線分裂として表されることが多い。Ｃ２ 線形の起点の付近の見掛け上の曖昧性は、その２つの作用の互いに異なった磁場 依存性を利用すること［Ｅ．Ｍ． Ｍｅｎｇｅｒ及びＷ．Ｓ．Ｖｅｅｍａｎ，Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｅｆｆｅｃｔ ｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ−３１ ｓ ｏｉｄ ｓｔａｔｅ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈ ｏｓｐｈｉｎｅ ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ） ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒ ｅｓｏｎ．４６：２５７−２６８（１９８２）］と、（この場合には）９０ＭＨ ｚと２５ＭＨｚにおいて得られるＣＰ／ＭＡＳスペクトルを比較することとによ って区別することが可能である。線形は、窒素に対するＣ２の残留カップリング と一致しないが、１４６ｐｐｍと１４８ｐｐｍとの間のシグナルは化学シフト多 重線を構成することを示す。この結果の構造的意味は、図８Ａに関する上記説明 内容に対応する。 こうしたピーク分裂は、II形の対応するスペクトル領域には観察されない（図 ７Ｂ、図８Ｂ）。従って、加熱することによって、結晶内の充填を変えて、この 形の単位格子が結晶学的に特有の分子１個のみを含むようになったと考えられる 。図７のスペクトルと図８のスペクトルとの間の他の（より微細な）相違も、調 査対象である２つの多形の間の充填状態の相違を表している。幾つかの共鳴がシ フトし（表５）、約１２０ｐｐｍと 約１３６ｐｐｍの間の芳香族領域内ではスペクトル強度が明らかに異なった形で 分布している。加熱がロサルタンの固体充填を変化させたと考えられるが、上記 ２つの多形に関する¹³Ｃ線幅が同等であること、試料の結晶性に正味の変化はな いことを示し、このことはＸＲＰＤデータと一致するということに留意すべきで ある。 この薬剤の高温多形に関する最後の観察は、脂肪族鎖の動態に係わる。図７Ｂ では、４つの脂肪族共鳴の中の３つが、断続デカップリング実験で消滅しない。 対応する¹³Ｃ−¹Ｈ双極子カップリングを、最も堅固な結晶性固体（Ｉ形を含む ）に見出されるものよりも弱くするのに見掛け上は十分な、炭素Ｃ７、Ｃ８、Ｃ ９に関連付けられた分子運動が認められる。このような分子運動の度合いの増大 は、II形の結晶構造がより緊密であることに対応すると考えられる。 全ての化学シフトはテトラメチルシランを基準とし、番号付きの炭素原子は、上 記構造図に示す番号付け方式に従っている。 ロサルタンが、互変多形、即ち、低温安定型Ｉ形と高温安定型II形として存在 することを発見した。これら２つの形が互変的に関連していることを確かめるた めに、ＸＲＰＤと共にＤＳＣを使用した。溶解度を調べることによって、これを 確認し、Ｉ形が室温で最も安定した形であることが明らかになった。上記２つの 結晶形の各々のＦＴＩＲ及びラマンスペクトルは、小さいが識別可能な相違があ るものの、非常に類似していた。上記２つの結晶形の固体¹³Ｃ ＮＭＲスペクト ルによって、化学シフトとピーク分裂特徴とにおける著しい相違が明らかになっ た。Ｉ形のスペクトル特徴は、ｎ−ブチル側鎖とイミダゾール環に関して１つ以 上の配位が存在すると解釈された。これに加えて、II形のスペクトル特徴は、室 温におけるｎ−ブチル側鎖の大きな分子運動に一致していた。有用性 アンギオテンシンII（ＡII）なるホルモンは、細胞膜上のそのレセプターを刺 激することによって様々な生理的反応（例えば、血管収縮）を生じさせる。ＡII レセプターと相互作用することが可能なＡIIアンタゴニストのような化合物を同 定するために、リガンド−レセプター結合検定を初期選別に使用した。 この検定を、多少の部分変更を伴う形で［Ｇｌｏｓｓｍａｎｎ，他，Ｊ．Ｂｉｏ ｌ． Ｃｈｅｍ． ，２４９，８２５（１９７４）］で説明のように行った。反応 混合物は、潜在的なＡIIアンタゴニストを伴い、又は伴わずに、Ｔｒｉｓ緩衝液 中のラット副腎皮質ミクロソーム（ＡIIレセプター源）と２ｎＭの³Ｈ−ＡIIと を含んでいた。この混合物を室温で１時間インキュベートし、ガラスマイクロフ ァイバーフィルターを通して洗浄しながら手早く濾過することによって、反応を 停止した。フィルター中に捕えられたレセプター結合³Ｈ−ＡIIをシンチレーシ ョン計数によって定量した。特異結合³Ｈ−ＡII全体の５０％置換をもたらす潜 在的なＡIIアンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、ＡIIレセプターに関する上 記化合物のアフィニティーの尺度として表す（表６参照）。 本発明の化合物の潜在的な抗高血圧薬効果を、左腎臓動脈の結紮によって高血 圧にした覚醒ラットに本発明の化合物を投与することによって実証できる［Ｃａ ｎｇｉａｎｏ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０８，３１ ０（１９７９）］。この方法は、レニン生産を増加させてＡIIレベルを上昇させ ることによって血圧を増大させる。化合物を １００ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与し、及び／又は、頚静脈内のカニューレを通 して１０ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与する。動脈血圧を頚動脈動脈カニューレ によって直接的に連続測定し、圧力変換器とポリグラフを使用して記録する。化 合物の抗高血圧薬効果を判定するために、処置後の血圧を処置前レベルと比較す る（表６参照）。 ２−ブチル−４−クロロ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチルイミダゾールナトリウム 塩の血圧降下効果を、意識のある犬に対するフロセミド投与の前後で比較した。 ０．３〜 ３ｍｇ／ｋｇでのイミダゾールの累積的な静脈注射は、意識のある正常血圧の犬 （ｎ＝４）の血圧を低下させなかったが、投与１０分後に測定したＡII（０．１ μｇ／ｋｇ、静脈内投与）による昇圧を阻害する上で有効だった。これらの動物 における血漿レニン活性（ＰＲＡ）は、１．５±０．５ｎｇ ＡＩ／ｍＬ／時だ った。４日後、実験１８時間前と２時間前に１０ｍｇ／ｋｇのフロセミドを筋肉 内投与によって上記犬の３匹に与えると、ＰＲＡが１９．９±７．２ｎｇ ＡＩ ／ｍＬ／時に増大した。その後、イミダゾールを静脈注射によって同じ用量で累 積的に与えると、用量に依存する形で血圧が著しく低下した。更に、イミダゾー ルは、より高い２用量でＡIIによる昇圧を阻害した。フロセミドによる同様の血 圧降下増強は、０．３ｍｇ／ｋｇ（静脈内）のカプトプリルでも確認されている 。こうした結果は、利尿薬によるイミダゾールＡII遮断薬降圧作用を増強するこ とを示す。従って、こうした２種類の薬剤による組合せ治療は、高血圧症患者を 治療する上での応答速度を増加させる見込みがあるだろう。 アンギオテンシンII（ＡII）は、強力な動脈血管収縮剤であり、細胞膜上に存 在するその特異レセプターと相互作用するこ とによってその作用を及ぼす。ＡIIアンタゴニストを同定し、その有効性をイン ビトロで定量するために、次の２つのリガンドーレセプター結合検定を行った。ウサギ大動脈膜標本を使用するレセプター結合検定 ３つの凍結ウサギ大動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓか ら入手）を、５ｍＭ Ｔｒｉｓ−０．２５Ｍスクロース緩衝液（ｐＨ７．４）（ ５０ｍＬ）中に懸濁させ、均質化して遠心する。混合物を寒冷紗を通して濾過し 、上清を４℃において２０，０００ｒｐｍで３０分間遠心する。得られたペレッ トを、ウシ血清アルブミン０．２％とバシトラシン０．２ｍｇ／ｍＬを含む５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−５ｍＭ ＭｇＣｌ₂緩衝液３０ｍＬ中に再懸濁させ、この懸濁 液を１００個の検定チューブ分として使用する。選別のために試験する試料を各 々２つ作成する。上記膜標本（０．２５ｍＬ）に対して、¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌ ｅ⁸−アンギオテンシンII［Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒから入手 ］（１０μＬ；２０，０００ｃｐｍ）を、試験試料を伴い、又は伴わずに、混合 物を９０分間３７℃においてインキュベートする。混合物を、氷冷５０ｍＭ Ｔ ｒｉｓ−０．９％ＮａＣｌ（ｐＨ ７．４）（４ｍＬ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ Ｗｈａｔｍａ ｎ ２．４”直径）を通して濾過する。このフィルタをシンチレーションカクテ ル（１０ｍＬ）中に漬け、Ｐａｃｋａｒｄ ２６６０ Ｔｒｉｃａｒｂ液体シン チレーション計数器を使用して放射能をカウントする。特異結合¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII全体の５０％置換をもたらす潜在的なＡIIアン タゴニストの阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、ＡIIアンタゴニストとしての上記化合物の 有効性の指標として示す。ウシ副腎皮質標本を使用するレセプター検定 ＡIIレセプター源としてウシ副腎皮質を選択する。計量した組織（１００個の 検定チューブ分として０．１ｇが必要）を、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（５０ｍＭ）緩衝 液（ｐＨ７．７）中に懸濁させ、均質化する。このホモジネートを１５分間２０ ，０００ｒｐｍで遠心する。上清を取り除き、ペレットを緩衝液［フェニルメタ ンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１ｍＭ）を含むＮａ₂ＨＰＯ₄（１０ ｍＭ）−ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）−二ナトリウムＥＤＴＡ（５ｍＭ）］中に再懸 濁させる（化合物の選別のためには、一般に２本の検定チューブを使用す る。）。膜標本（０．５ｍＬ）に対して、³Ｈ−アンギオテンシンII（５０ｍＭ ）（１０μＬ）を、試験試料を伴い、又は伴わず、混合物を１時間３７℃におい てインキュベートする。混合物をＴｒｉｓ緩衝液（４ｍＬ）で希釈し、ガラス繊 維フィルター（ＧＦ／Ｂ Ｗｈａｔｍａｎ ２．４”直径）を通して濾過する。 このフィルタをシンチレーションカクテル（１０ｍＬ）中に漬け、Ｐａｃｋａｒ ｄ ２６６０ Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーション計数器を使用して放射能を カウントする。特異結合³Ｈ−ＡII全体の５０％置換をもたらす潜在的なＡIIア ンタゴニストの阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、ＡIIアンタゴニストとしての上記化合物 の有効性の指標として示す。ラット脳膜標本を使用するレセプター検定 ラットの脳（視床、視床下部、中脳）からの膜を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣ ｌ（ｐＨ７．４）中で均質化することによって調製し、５０，０００×ｇで遠心 する。得られＱペレットを、再懸濁と遠心によって、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭＮａ₂・ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ７．４）、及び、０．１ ｍＭ ＰＭＳＦ中で２回洗浄する。結合検定のために、ペレットを結合検定緩衝 液（１００ｍＭ ＮａＣｌ， １０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、５ｍＭ Ｎａ₂・ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、０．２ｍｇ／ｍＬ 大豆トリプシン阻害剤、０．０１８ｍｇ／ｍＬ ｏ−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍＬ ジチオトレイトール、及び、０．１ ４ｍｇ／ｍＬ バシトラシン）１６０容中に再懸濁させる。¹²⁵Ｉ・Ｉｌｅ⁸−ア ンギオテンシンII結合検定の場合には、１０μＬの溶媒（結合全体の場合）、Ｓ ａｒ¹．Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII（１μＭ）（非特異的結合の場合）、又は 、試験化合物（置換の場合）と、１０μＬの［¹²⁵Ｉ］Ｓａｒ¹，Ｉｌｅ⁸−アン ギオテンシンII（２３−４６ｐＭ）とを複数チューブに加える。レセプター膜標 本（５００μＬ）を各チューブに加え、結合反応を開始させる。反応混合物を９ ０分３７℃においてインキュベートする。減圧下でガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルタ ーを通して濾過することによって反応を終了させ、直後に、０．１５Ｍ ＮａＣ ｌを含む５ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．６）４ｍＬで４回洗浄する。フ ィルター上に捕らえた放射能をガンマカウンターを使用してカウントする。 上記方法を使用して、本発明の代表的な化合物を評価することが可能で、５０ μＭ未満のＩＣ₅₀が測定される。それによっ て、有効なＡIIアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性を実証し確認す ることが可能だった。 本発明の化合物の抗高血圧薬効果を、次に示す方法で評価することが可能であ る。 雄のＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３ ００−３７５ｇｍ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ、５０ｍｇ／ｋｇ、 腹腔内投与）で麻酔し、気管にＰＥ ２０５チューブをカニューレ挿入する。ス テンレススチールの穿刺棒（ｐｉｔｈｉｎｇ ｒｏｄ）（１．５ｍｍ厚、１５０ ｍｍ長）を右目の眼窩の中に挿入し、脊柱にまで送り込む。ラットを直ちにＨａ ｒｖａｒｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ上に置いた（速度−毎分６０ ストローク、容積−体重１００グラム当たり１．１ｃｃ）。右頚動脈を結紮し、 左右の迷走神経の両方を切断し、薬剤投与用に左頚動脈にＰＥ ５０チューブを カニューレ挿入し、直腸温度プローブからの入力を受ける温度自動調節加熱パッ ドによって体温を３７℃に維持する。その後、アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、静脈 内投与）を投与し、１５分後に、プロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与 ）を投与する。３０分後に、Ｉ形のアンタゴニスト を静脈内投与又は経口投与する。その後、典型的にはアンギオテンシンIIを５、 １０、１５、３０、４５、６０分間隔で投与し、その後も、試験化合物が活性を 示す限り、３０分毎に投与する。平均動脈血圧の変化を、各々のアンギオテンシ ンII試験毎に記録し、アンギオテンシンII反応の阻害パーセンテージを計算する 。投与形態 本発明の化合物を、活性成分化合物を温血動物の身体内の作用部位と接触させ る任意の手段によって、本発明による高血圧治療のために投与することが可能で ある。例えば、非経口的投与、即ち、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は 、腹膜内投与の形で投与を行うことが可能である。或いは、又は、同時に、場合 に応じて経口的経路で投与を行うことが可能である。 本発明の化合物を、単独の治療薬剤として、又は、治療薬剤の組合せとして、 慣用の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物を単独で投与す ることが可能であるが、選択する投与経路と標準的な調剤慣行とに基づいて選択 した医薬的担体と共に投与することが一般的である。 本明細書の開示内容に関しては、温血動物とは、定常性動的 平衡メカニズムを有する動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類を含む。 投与用量は、投与対象者の年齢、健康状態、体重、疾病の程度、同時治療の種 類、更に必要に応じて、治療頻度、求める効果の種類に応じて決まるだろう。一 般的には、活性成分化合物の一日当たりの用量は１日当たり約１ミリグラムから 約５００ミリグラムだろう。普通は、１日当たり１０ミリグラムから１００ミリ グラムの用量を１回もしくは２回以上に分けて投与することが、所期の結果を得 るために効果的である。こうした用量は、高血圧の治療と、鬱血性心不全の治療 、即ち、血圧を低下させることと、心臓に対する血流動態的負荷を補正して鬱血 を緩和することのいずれにも有効な量である。 上記活性成分を、固体投与形態（例えば、カプセル、錠剤、粉末）又は液体投 与形態（例えば、エリキジール、シロップ、懸濁液）の形で経口的に投与するこ とが可能である。或いは、上記活性成分を、非経口的に、無菌液体投与形態で投 与することも可能である。 ゼラチンカプセルは、上記活性成分と、粉末担体（例えば、ラクトース、デン プン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸等）を含む。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作るために使 用することが可能である。錠剤とカプセルの両方とも、一定の期間に亙る薬剤の 連続放出を生じさせる持続放出型の製品として製造することも可能である。不快 な味を覆い且つ雰囲気から錠剤を保護するために圧縮錠剤を糖もしくはフィルム で被覆するか、又は、胃腸経路内での選択的分解を得るために被包被覆すること が可能である。 経口投与のための液体投与形態は、患者が摂取することを容易にするために着 色剤と着香料を含むことが可能である。 一般的に、水、適切な油、塩類液、水性デキストロース（グルコース）、関連 の糖溶液、グリコール（例えば、プロピレングリコール、又は、ポリエチレング リコール）が、非経口投与用の溶液に適した基剤である。非経口投与用の溶液は 、上記活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、及び、必要に応じて緩衝剤物質を 含むことが好ましい。酸化防止剤（例えば、単独の、又は、組み合わせた、亜硫 酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は、アスコルビン酸）が、適切な安定 化剤である。更に、クエン酸とその塩、及び、ナトリウムＥＤＴＡも使用する。 これに加えて、非経口投与用溶液は、防腐剤（例えば、塩化ベン ザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール）を含む ことが可能である。 適切な調剤基剤は、当業界における標準的な参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏ ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ａ．Ｏｓｏｌに説 明されている。 本発明の化合物の投与のために使用可能な調剤投与形態の例を次のように示す ことが可能である。カプセル 各カプセル毎に、粉末活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラ ム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを、標 準的なツーピースハードゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位 カプセルを調製する。ソフトゼラチンカプセル 消化可能な油（例えば、大豆油、綿実油、又は、オリーブ油）中に活性成分を 含む混合物を調製し、活性成分１００ミリグラムを含むソフトゼラチンカプセル を形成するようにゼラチン内にポジティブポンプ変位によって注入する。カプセ ルを洗浄し乾燥させる。錠剤 用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド質二酸化ケイ素０．２ミリグ ラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微晶質セルロース２７５ミリグ ラム、デンプン１１ミリグラム、及び、ラクトース９８．８ミリグラムとなるよ うに、従来通りの手順で多数の錠剤を調製する。味を良くするために、又は、吸 収を遅らせるために、適切な被覆を行うことが可能である。注射液 注射による投与に適した非経口投与組成物を、プロピレングリコール１０体積 ％中で活性成分１．５重量％を撹拌することによって調製する。この溶液に水を 加えて注射用規定量にし、殺菌する。懸濁液 懸濁液５ｍＬあたり、微粉砕活性成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセ ルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソル ビトール溶液（局方）１．０グラム、バニリン０．０２５ミリリットルを含むよ うに、経口投与用の水性懸濁液を調製する。 本発明の化合物を他の治療薬剤と共に段階的に併用投与する時に、上記と同じ 投与形態を一般的に使用することが可能である。薬剤を医薬混合物の形で投与す る時には、組み合わせた薬剤の両方に適合性が得られるように投与形態と投与経 路を選択しなければならない。適切な用量、投与形態、投与経路を、表７と表８ に示す。 ＮＳＡＩＤと共に使用する時には、ＡII遮断薬の用量は、一般的に、ＡII遮断 薬を単独で使用する時の用量と同じであり、即ち、１日当たり１〜５００ミリグ ラム、普通は１０〜１００ミリグラムを１回又は２回以上に分けて投与すること になるだろう。利尿薬と共に使用する時には、ＡII遮断薬の最初の用量は、より 少なく、例えば、１日当たり１〜１００ミリグラムであることが可能であり、よ り活性の高い化合物の場合には１日当たり１〜１０ミリグラムであることが可能 である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (71)出願人 ザ・デユポン・メルク・フアーマシユーテ イカル・カンパニー アメリカ合衆国、デラウエア・19807− 2802、ウイルミントン、センター・ロー ド・974、デユポン・メルク・プラザ (72)発明者 キヤンベル，ゴードン・クレストン，ジユ ニア アメリカ合衆国、デラウエア・19898、ウ イルミントン、マーケツト・ストリート・ 1007 (72)発明者 ドウイベデイ，アニル・エム アメリカ合衆国、デラウエア・19807− 2802、ウイルミントン、センター・ロー ド・974、デユポン・メルク・プラザ (72)発明者 リボルセ，ドロシー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコーレイ，ジエイムス・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ラグハバン，クリツシユナスワミイ・エス アメリカ合衆国、デラウエア・19807− 2802、ウイルミントン、センター・ロー ド・974、デユポン・メルク・プラザ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 図１Ａに示す通りの窒素雰囲気下で１０℃／分の昇温率で示差走査熱量測 定セル内の平皿内で加熱する時の外挿開始温度２２９．５℃における転移吸熱極 大と外挿開始温度２７３．２℃における溶融吸熱極大とにより、さらに図２Ａに 示す通りのＸ線粉末回折パターンとによって特徴付けられるロサルタンのＩ形。 ２． 図３Ａと図４Ａに示す通りの１１５０ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1までと１８ ００ｃｍ^-1から１１５０ｃｍ^-1までのＦＴＩＲスペクトルによって更に特徴付け られる請求項１に記載のロサルタンのＩ形。 ３． 図７Ａと図８Ａに示す通りの高磁場領域と低磁場領域の固体¹³Ｃ ＣＰ／ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルによって更に特徴付けられる請求項２に記載のロサル タンのＩ形。 ４． 図５Ａと図６Ａに示す通りの１１００ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1までと１８ ０ｃｍ^-1から４００ｃｍ^-1までのラマンスペクトルによって更に特徴付けられる 請求項３に記載のロサルタンのＩ形。 ５． 図１Ｂに示す通りの窒素雰囲気下で１０℃／分の昇温率で示差走査熱量測 定セル内の平皿内で加熱する時の外挿開始温度２７３．２℃における溶融吸熱極 大により、さらに図２Ｂに示す通りのＸ線粉末回折パターンとによって特徴付け られるロサルタンのII形。 ６． 図３Ｂと図４Ｂに示す通りの１１５０ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1までと１８ ００ｃｍ^-1から１１５０ｃｍ^-1までのＦＴＩＲスペクトルによって更に特徴付け られる請求項５に記載のロサルタンのII形。 ７． 図７Ｂと図８Ｂに示す通りの高磁場領域と低磁場領域の固体¹³Ｃ ＣＰ／ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルによって更に特徴付けられる請求項６に記載のロサル タンのII形。 ８． 図５Ｂと図６Ｂに示す通りの１１００ｃｍ^-1から６００ｃｍ^-1までと１８ ０ｃｍ^-1から４００ｃｍ^-1までのラマンスペクトルによって更に特徴付けられる 請求項７に記載のロサルタンのII形。 ９． Ｉ形を２３０℃から２７０℃の温度範囲に加熱することを含むロサルタン のII形の調製のためのプロセス。 １０． ロサルタンのＩ形を窒素雰囲気下で１０℃／分の昇温 率で平皿内の示差走査熱量測定セル内で加熱する請求項９に記載のプロセス。 １１． Ｉ形を２５５℃の温度に加熱することを含む請求項１０に記載のロサル タンのII形の調製のためのプロセス。