JP2008538561A - アンジオテンシンii受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明の化合物は、構造(I)を有する、化合物2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形結晶体である。具体的に、本発明の化合物は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される請求項3の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸からなる群から選択される。
Description
米国特許第5,136,069号は、2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノールカリウム塩および2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩の無水物を、包括的および具体的に記載している。米国特許第5,136,069号の第261から263段は、カプセル、錠剤、注射製剤および懸濁液を含む、該特許に記載されている化合物を製剤化するための一般的方法を記載している。米国特許第5,153,197号は、高血圧を有する患者を治療するための、単独または利尿薬と組み合わせての、これらの化合物の使用を記載している。米国特許第5,310,929号は、5−イミダゾールカルボン酸エステルであるアンジオテンシンII受容体アンタゴニストプロドラッグを記載している。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]イミダゾール−5−カルボン酸は、2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)ベンジル]イミダゾール−5−メタノールカリウム塩(ロサルタンカリウム塩としても知られている)の活性代謝物である。
(発明の概要)
本発明は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を含み、これらの多形体の種々の薬学的に許容できる塩および水和物、ならびにこれらの多形体の、患者への徐放性および持続型送達のための、医薬調合物を含む。
本発明は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を含み、これらの多形体の種々の薬学的に許容できる塩および水和物、ならびにこれらの多形体の、患者への徐放性および持続型送達のための、医薬調合物を含む。
本発明の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、または例えば、無機もしくは有機の酸または塩基から形成される第四級アンモニウム塩などの、無毒の塩を含む。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩およびマグネシウム塩など)、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの、低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル;ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物(デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など)、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの試薬で四級化され得る。
本発明は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VII、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択されるアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を含む。
本発明はまた、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管障害および神経障害など)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いる治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患の治療方法を含み、この方法は、これらの状態の1つ以上を有する患者に本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を投与することによる。
(発明の詳細な説明および好ましい実施形態)
本発明の化合物は、構造
本発明の化合物は、構造
本発明の一実施形態において、本化合物は、
a)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
b)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
c)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
d)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
e)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
f)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
g)約15.9Å、ならびに
h)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å、
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
a)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
b)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
c)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
d)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
e)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
f)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
g)約15.9Å、ならびに
h)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å、
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、
a)約12.96、約4.75、約3.97、約3.79、約3.77、約3.71、および約3.44Å、
b)約8.55、約6.54、約5.68、約3.90、および約3.71Å、
c)約18.78、約9.49、約9.34、約6.22、および約4.20Å、
d)約8.57、約5.01、約3.66、および約3.63Å、
e)約6.44、約6.39、約6.34、および約4.20Å、
f)約7.38、約6.75、および約6.69Å、
g)約15.91Å、ならびに
h)約9.13、約8.09、約6.61、約4.18、約3.70および約3.65Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
a)約12.96、約4.75、約3.97、約3.79、約3.77、約3.71、および約3.44Å、
b)約8.55、約6.54、約5.68、約3.90、および約3.71Å、
c)約18.78、約9.49、約9.34、約6.22、および約4.20Å、
d)約8.57、約5.01、約3.66、および約3.63Å、
e)約6.44、約6.39、約6.34、および約4.20Å、
f)約7.38、約6.75、および約6.69Å、
g)約15.91Å、ならびに
h)約9.13、約8.09、約6.61、約4.18、約3.70および約3.65Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
本発明のより好ましい実施形態において、本化合物は、
a)12.96、8.32、8.13、7.06、5.18、4.75、4.64、4.45、4.41、4.33、4.19、3.97、3.86、3.79、3.77、3.71、3.59、3.44、3.15、および2.92Å、
b)10.09、8.55、7.42、7.26、6.54、6.43、5.68、4.39、4.26、4.17、4.12、4.10、4.02、3.90、3.85、3.71、3.67、3.63、3.59、3.44、3.37、3.35、3.12、および3.02Å、
c)18.78、9.49、9.34、6.22、6.18、4.85、4.67、4.46、4.20、3.97、3.68、3.66、3.63、および3.50Å、
d)10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Å、
e)7.34、6.90、6.44、6.39、6.34、5.69、5.64、4.54、4.26、4.24、4.20、3.91、3.90、3.77、および3.59Å、
f)7.38、7.32、6.75、6.69、4.38、4.03、3.76、3.70、および3.42Å、
g)15.91、9.99、8.37、および7.59Å、ならびに
h)10.99、9.13、8.69、8.09、6.61、6.32、6.24、5.39、4.37、4.23、4.18、3.96、3.93、3.80、3.70、3.65、3.24、3.17および3.13Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
a)12.96、8.32、8.13、7.06、5.18、4.75、4.64、4.45、4.41、4.33、4.19、3.97、3.86、3.79、3.77、3.71、3.59、3.44、3.15、および2.92Å、
b)10.09、8.55、7.42、7.26、6.54、6.43、5.68、4.39、4.26、4.17、4.12、4.10、4.02、3.90、3.85、3.71、3.67、3.63、3.59、3.44、3.37、3.35、3.12、および3.02Å、
c)18.78、9.49、9.34、6.22、6.18、4.85、4.67、4.46、4.20、3.97、3.68、3.66、3.63、および3.50Å、
d)10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Å、
e)7.34、6.90、6.44、6.39、6.34、5.69、5.64、4.54、4.26、4.24、4.20、3.91、3.90、3.77、および3.59Å、
f)7.38、7.32、6.75、6.69、4.38、4.03、3.76、3.70、および3.42Å、
g)15.91、9.99、8.37、および7.59Å、ならびに
h)10.99、9.13、8.69、8.09、6.61、6.32、6.24、5.39、4.37、4.23、4.18、3.96、3.93、3.80、3.70、3.65、3.24、3.17および3.13Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶体である。
これらの実施形態の例示的なアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の結晶形である。本記載において、これらの多形体の調製方法、およびこれらの多形体と関連するディフラクトグラムを提供する。
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト−治療用途−使用の方法
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管障害および神経障害など)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いる治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療および/または予防に有用である。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎仙痛、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管障害および神経障害など)、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤を用いる治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療および/または予防に有用である。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維化、心筋虚血、心筋症、糖尿病に起因する合併症(腎症、血管障害および神経障害など)に関連する疾患の治療および/または予防に特に有用である。
一実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の調節障害と関連する疾患の治療および/または予防方法に関し、特に上述の疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの薬学的に活性な量を患者に投与することを含む。
本発明はまた、上述の疾患の治療および/または予防のための医薬の製造のための、本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体の使用に関する。
本発明の上述のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル)、中性エンドペプチダーゼ阻害剤(例えば、チオルファンおよびホスホラミドン)、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤(例えばジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号参照)、アミノ酸および誘導体(米国特許第5,095,119号および第5,104,869号)、非ペプチド結合で連結されたアミノ酸鎖(米国特許第5,114,937号)、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号)、ペプチジルアミノジオール(米国特許第5,063,208号および第4,845,079号)およびβ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸ペプチジル(米国特許第5,089,471号);また、米国特許第5,071,837号;第5,064,965号;第5,063,207号;第5,036,054号;第5,036,053号;第5,034,512号および第4,894,437号に開示されている種々の他のペプチド類似体、および小分子レニン阻害剤(ジオールスルホンアミドおよびスルフィニルを含む(米国特許第5,098,924号)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号)、N−複素環アルコール(米国特許第4,885,292号)およびピロールイミダゾロン(米国特許第5,075,451号);また、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号)およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体(米国特許第5,066,643号)、エナルクレイン、RO 42−5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミドヘミフマレート)SPP600、SPP630およびSPP635)、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル(veraparmil)、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル活性化剤(例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム(aprilkalim)、ロプラゾラム)、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド)、交換神経遮断薬、β−アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールまたは酒石酸メトプロロール)、αアドレナリン遮断薬(例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはαメチルドーパ)中枢αアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張薬(例えばヒドララジン)、脂質低下薬(例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼタミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン)、インスリン感作薬および関連化合物を含む代謝修正薬(例えば、マルグリタザー、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン))を含む他の薬理学的に活性な化合物との、またはニトロプルシドおよびジアゾキシドを含む、上述の疾患の予防または治療に有益な他の薬剤との組み合わせにおいても使用される。
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を利用する投与計画は、患者の型、人種、年齢、体重、性別および病状;治療される状態の重篤度;投与の経路;患者の腎および肝機能;ならびに使用される特定の化合物またはその塩、を含む種々の因子に従って選択される。通常の医師または獣医は、該状態の進行を予防、抑制または阻止するために必要な薬剤の有効量を、容易に決定または処方することができる。
上記の効果のために使用される場合、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体の経口投与量は、体重1kgあたり1日あたり約0.0125mg(mg/kg/日)から約7.5mg/kg/日、好ましくは0.0125mg/kg/日から3.75mg/kg/日、およびより好ましくは0.3125mg/kg/日から1.875mg/kg/日の範囲となる。例えば、80kgの患者は、約1mg/日から600mg/日、好ましくは1mg/日から300mg/日、およびより好ましくは25mg/日から150mg/日の投与を受ける。従って、1日1回投与のために適切に調製された医薬は、1mgから600mgを含有し、好ましくは1mgから300mg、およびより好ましくは25mgから300mg、例えば、25mg、50mg、100mg、150、200、250および300mgを含有する。好都合には、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、1日に2回、3回、または4回の分割用量において投与され得る。1日2回投与のために、適切に調製された医薬は、0.5mgから300mgを含有し、好ましくは0.5mgから150mg、より好ましくは12.5mgから150mg、例えば、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mgおよび150mgを含有する。
本発明の組成物における調合物量は、調合物に添加される特定の成分の重量により表され、例えば調合物に添加される2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩の量は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩の遊離形および塩成分の両方を含む。例えば、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩の場合、108.5mgの2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩を含む調合物は、100mgの遊離形成分および8.5mgの塩酸塩成分を提供する。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、錠剤、カプセルおよび顆粒などの経口剤において投与され得る。アンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、通常、下記のように、適した結合剤と混合した活性成分として投与される。%w/wは、全組成物に対する表示された組成物成分の重量パーセントを表す。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物の一実施形態は、
a)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å、
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体の約1から75%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から90%w/wの量;
c)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量;ならびに
d)少なくとも1つの滑沢剤の約0.5から10%w/wの量
を含み、粒子の粒径が約50から1200μmである、医薬粒子マトリックス組成物である。
a)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å、
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体の約1から75%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から90%w/wの量;
c)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量;ならびに
d)少なくとも1つの滑沢剤の約0.5から10%w/wの量
を含み、粒子の粒径が約50から1200μmである、医薬粒子マトリックス組成物である。
粒子マトリックス組成物は、可溶化剤の2.5から15%w/wの量を、場合により含む。
好ましくは、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される。
この実施形態において、1つ以上の水膨潤性ポリマーは、好ましくはポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、増量剤は、好ましくは第2リン酸カルシウムおよび微結晶セルロースの混合物であり、ならびに滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの粒子は、単独の活性成分調合物として患者に投与され得、または望ましい全体の放出速度を達成するために適切な、1:10から10:1の範囲の割合で、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストの即時放出顆粒と混合され得る。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物のもう1つの実施形態は、
a)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体の約1から90%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から25%w/wの量;
c)少なくとも1つの可溶化剤の約2.5から15%w/wの量;ならびに
d)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量
を含む侵食性マトリックス組成物である。
a)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体の約1から90%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から25%w/wの量;
c)少なくとも1つの可溶化剤の約2.5から15%w/wの量;ならびに
d)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量
を含む侵食性マトリックス組成物である。
侵食性マトリックス組成物は、15%w/wまでの水溶性増量剤を、場合により含む。
好ましくは、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される。
この実施形態において、1つ以上の水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、充填剤は、第2リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびラクトースの混合物であり、ならびに可溶化剤は、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー(例えば、ポロキサマー)の群から選択される。
本発明のアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体を投与するための適した医薬組成物のもう1つの実施形態は、顆粒、および顆粒をコーティングするコーティング物質であり、
a)顆粒は、
1)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸多形体の約5から50%w/wの量;
2)少なくとも1つの中和剤の約5から50%w/wの量;
3)少なくとも1つの結合剤の約1から25%w/wの量;および
4)少なくとも1つの増量剤の約5から75%w/wの量;
を含み、ここで該顆粒の粒径は、約100から1200μmであり、ならびに
b)コーティング物質は、
1)水性分散液または有機溶液の形態において付着され、ついで分散媒を蒸発させるポリマーであり、コーティング物質中のポリマーの量が、顆粒上に付着させるポリマーの量が顆粒の約5から40%w/wとなるような量である、前記ポリマー;
2)ポリマー重量の40%までの量における可塑剤;および
3)ポリマー重量の10%までの量における粘着防止剤;
を含む。
a)顆粒は、
1)i)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
ii)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
iii)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
iv)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
v)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
vi)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
vii)約15.9Å、ならびに
viii)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸多形体の約5から50%w/wの量;
2)少なくとも1つの中和剤の約5から50%w/wの量;
3)少なくとも1つの結合剤の約1から25%w/wの量;および
4)少なくとも1つの増量剤の約5から75%w/wの量;
を含み、ここで該顆粒の粒径は、約100から1200μmであり、ならびに
b)コーティング物質は、
1)水性分散液または有機溶液の形態において付着され、ついで分散媒を蒸発させるポリマーであり、コーティング物質中のポリマーの量が、顆粒上に付着させるポリマーの量が顆粒の約5から40%w/wとなるような量である、前記ポリマー;
2)ポリマー重量の40%までの量における可塑剤;および
3)ポリマー重量の10%までの量における粘着防止剤;
を含む。
好ましくは、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト多形体は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される。
コーティング物質は、約5から約60%の顆粒重量を含む。すなわち、100mgの顆粒を含む組成物はさらに、約5mgから約60mgのコーティング物質を含む。
この顆粒は、可溶化剤の約2.5から15%w/wの量を場合により含み、水溶性増量剤の15%w/wまでの量を場合により含む。
この実施形態において、中和剤はリン酸水素ナトリウム七水和物であり、増量剤は微結晶セルロースであり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、ならびに水性分散液は、エチルセルロース、クエン酸トリエチルおよびカオリンを含む。これらのコーティングを施した顆粒は、単独の活性成分調合物として患者に投与され得るか、または望ましい全体の放出速度を達成するために適切な、1:10から10:1の範囲の割合で、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストの即時放出顆粒と混合され得る。
これらの剤形において使用される、適した増量剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、第2リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールおよびデンプンを含み、好ましくは微結晶セルロース、第2リン酸カルシウム、ラクトースまたはその混合物を含む。
適した結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然糖類(グルコースまたはβ−ラクトースなど)、コーン甘味料、天然および合成増粘剤(アカシアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンを含む。
これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸などを含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。
水膨潤性ポリマーは、水和により膨潤することができるポリマーである。用語「膨潤性」は、ポリマーが非水和状態であることを意味し、一方、用語「膨潤」は、ポリマーが水和状態であることを意味する。これらのポリマーは、水和状態における高い粘度に対応して25,000から10,000,000の範囲の高分子量を一般に有する。膨潤性ポリマーの実例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどのセルロースポリマーならびにポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、グアーガム、アカシアゴム、カラゲナン、トラガント、アルギン酸塩、ペクチンおよびキサンタンガムなどの非セルロース物質である。また、実例には、「AQUAKEEP J−550」、「AQUAKEEP J−400」があり、これらはSeitetsu Kagaku Co.,Ltd.(Hyogo,Japan)製のアクリル酸ナトリウムポリマーの商品名である。「AQUAKEEP」ポリマーは、米国特許第4,340,706号に包括的に記載されている。この種類のポリマーの実例にはまた、ショ糖またはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸から製造されるカルボキシポリメチレンがあり、商品名「CARBOPOL 934P」および「CARBOPOL 974P」として販売され、これらはB.F.Goodrich Chemical Company(Cleveland,Ohio)製の2種類のカルバマー型ポリマーの商品名である。カルバマーポリマーは、米国特許第2,909,462号およびNational Formulary XVIIのp.1911(CAS登録番号9003−01−4)に包括的に記載されている。これらは全て本明細書に参照により組み込む。乾燥状態において、「CARBOPOL 974P」および「CARBOPOL 934P」の粒子は、2から7ミクロンの粒径範囲である。これらの乾燥粒子が水和される場合、20ミクロンの範囲内の微細なゲル粒子が生成される。「AQUAKEEP J−550」または「AQUAKEEP J−400」の乾燥粒子が水和される場合、微細ゲル粒子の直径は、100から1000ミクロンの粒径範囲となり得る。好ましくは、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
適した可溶化剤は、ポロキサマーおよび脂肪酸マクロゴールグリセリドを含む。ポロキサマーは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである。適したポロキサマーは、例えば、約1000から約20,000の範囲における平均分子量および約40から約90重量%のオキシエチレン含量を有するものである。本発明における使用に適した代表的ポロキサマーは、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407を含む。適した脂肪酸マクロゴールグリセリドは、GELUCIRE(登録商標)50/13(Gattefosse,Paramus,NJから入手可能)などのステアロイルマクロゴールグリセリドであり、これは46.0から51.0℃の融点範囲および13のHLB値を有する、ポリエチレングリコールのモノ、ジ−およびトリグリセリドならびにモノおよびジ−脂肪酸エステルの混合物である。
適したコーティング組成物は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびEudragit(登録商標)として市販されているアクリレート類のコポリマーなどの不溶性ポリマーの、水性分散液または有機溶液を含む。可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびひまし油を含む。
粘着防止剤は、タルク、カオリン、コロイダルシリカまたはそれらの混合物を含む。
「薬物送達デバイス」は、薬学的に活性な成分または薬物を、それを必要とする患者に送達する便利な手段を提供する剤形を意味する。対象は、そのような薬学的に活性な成分を必要とする、ヒトまたはいずれかの他の動物であり得る。デバイスは、嚥下する、有益な薬剤が投薬されるまで口内に保つ、口腔内に置くなどの、いずれかの薬学的に許容できる手段により薬学的に活性な成分の送達のために有用となるよう設計される。
「制御された」は、デバイスから使用の環境への薬学的に活性な成分の放出の速度が、即時でなく、むしろ所定のパターン後であることを意味する。このようにして、有益な薬剤の比較的一定なまたは予測どおりに変化する量が、特定の期間にわたり投薬され得る。
「多型体」は、分子が、分子のその異なる配置および/または異なる配座を有する、同一物質の異なる結晶体である。それらは、例えば、パッキングによるもの、種々の熱力学的、分光学的、界面および機械的特性の1つ以上を含む、異なる物理的特性を示す。
以下の実施例において、「有効成分」は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される化合物のいずれか1つである。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸は、2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノールの活性代謝物であり、これは、一カリウム塩(ロサルタンカリウム塩としても知られている)として入手できる。ロサルタンカリウム塩は、COZAAR(登録商標)(Merck & Co.,Inc.(Whitehouse Station,NJ))という有効成分として市販されている。ロサルタンカリウム塩の調製方法は、米国特許第5,136,069号、第5,130,439号および第5,310,928号に記載されている。ロサルタンカリウム塩の合成において有用なテトラゾリルフェニルボロン酸中間体は、米国特許第5,206,374号に記載されている。ロサルタンの製造に有用な方法を記載しているさらなる特許は、米国特許第4,820,843号、第4,870,186号、第4,874,867号、第5,039,814号および第5,859,258号を含む。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体Iの調製
熱電対、窒素導入口および機械撹拌器を備えた22リットルフラスコに、14リットルの水を加えた。この溶液に、1197グラム(86%)の水酸化カリウムペレットおよび700グラムのロサルタンカリウム(2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノール)を加え、水500mlですすいだ。得られた溶液を、チラーユニットで冷却したイソプロパノール浴中で2℃に冷却した。冷却に2時間要した。この間に、白色スラリーが形成された。スラリーに、過ヨウ素酸ナトリウム775グラム、ついで塩化ルテニウム(III)水和物16.9グラムを加え、水100mlですすいだ。温度は、6から6.5℃に上昇した。得られたスラリーを4から6℃で放置した。19時間放置後、反応は完結した。固形物を濾過で除き、水700mlで洗浄後、濾液にイソプロピルアルコール130mlを添加し、18から23℃で2.5時間放置した。Solka Flocパッドで混合物を濾過し、水600mlで洗浄した。温度を31℃未満に保ちながら、濾液をリン酸1.68Lで酸性化した。30分間放置後、スラリーを濾過し、水2x4Lで洗浄した。乾燥した固形物を、ついで脱色し濃縮して白色スラリーを得、これを濾過し、500mlの冷メタノールで洗浄し、空気乾燥した。
熱電対、窒素導入口および機械撹拌器を備えた22リットルフラスコに、14リットルの水を加えた。この溶液に、1197グラム(86%)の水酸化カリウムペレットおよび700グラムのロサルタンカリウム(2−ブチル−4−クロロ−1−[p−(o−1H−テトラゾール−5−イルフェニル)−ベンジル]イミダゾール−5−メタノール)を加え、水500mlですすいだ。得られた溶液を、チラーユニットで冷却したイソプロパノール浴中で2℃に冷却した。冷却に2時間要した。この間に、白色スラリーが形成された。スラリーに、過ヨウ素酸ナトリウム775グラム、ついで塩化ルテニウム(III)水和物16.9グラムを加え、水100mlですすいだ。温度は、6から6.5℃に上昇した。得られたスラリーを4から6℃で放置した。19時間放置後、反応は完結した。固形物を濾過で除き、水700mlで洗浄後、濾液にイソプロピルアルコール130mlを添加し、18から23℃で2.5時間放置した。Solka Flocパッドで混合物を濾過し、水600mlで洗浄した。温度を31℃未満に保ちながら、濾液をリン酸1.68Lで酸性化した。30分間放置後、スラリーを濾過し、水2x4Lで洗浄した。乾燥した固形物を、ついで脱色し濃縮して白色スラリーを得、これを濾過し、500mlの冷メタノールで洗浄し、空気乾燥した。
460グラムの遊離酸を、5リットルの氷酢酸に溶解した。溶液をガラスフリットで濾過した。濾液を1時間かけて6リットルの1.1N HCl/氷酢酸に加えた。濾液の添加の終了直前から結晶化が始まり、得られた物質を1時間放置した。氷水浴でこのバッチを冷却し、1時間このバッチを放置した。12.5リットルの酢酸イソプロピルを1時間かけて添加し、得られた物質を3から4℃で1時間放置した。得られた物質を濾過し、1リットルの酢酸イソプロピルで置換洗浄し、2x1リットルの酢酸イソプロピルでスラリー洗浄し、2.5リットルの酢酸イソプロピルで置換洗浄した。得られた物質を45分間空気乾燥し、ついで、濾過ケーキに窒素を通過させて終夜乾燥し、次に恒量になるまで真空オーブン中にて35℃で乾燥した。得られた塩酸塩は、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体Iであった。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体Iのディフラクトグラムは、12.96、4.75、3.97、3.79、3.77、3.71、および3.44Åの主要な格子面間隔により特徴づけられ、より厳密には12.96、8.32、8.13、7.06、5.18、4.75、4.64、4.45、4.41、4.33、4.19、3.97、3.86、3.79、3.77、3.71、3.59、3.44、3.15、および2.92Åにより特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIの調製
実施例1で生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIのディフラクトグラムは、8.55、6.54、5.68、3.90、3.71Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.09、8.55、7.42、7.26、6.54、6.43、5.68、4.39、4.26、4.17、4.12、4.10、4.02、3.90、3.85、3.71、3.67、3.63、3.59、3.44、3.37、3.35、3.12、および3.02Åにより特徴付けられる。
実施例1で生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIのディフラクトグラムは、8.55、6.54、5.68、3.90、3.71Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.09、8.55、7.42、7.26、6.54、6.43、5.68、4.39、4.26、4.17、4.12、4.10、4.02、3.90、3.85、3.71、3.67、3.63、3.59、3.44、3.37、3.35、3.12、および3.02Åにより特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIIの調製
実施例1で生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIIのディフラクトグラムは、18.78、9.49、9.34、6.22、および4.20Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には18.78、9.49、9.34、6.22、6.18、4.85、4.67、4.46、4.20、3.97、3.68、3.66、3.63、および3.50Åにより特徴付けられる。
実施例1で生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体IIIのディフラクトグラムは、18.78、9.49、9.34、6.22、および4.20Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には18.78、9.49、9.34、6.22、6.18、4.85、4.67、4.46、4.20、3.97、3.68、3.66、3.63、および3.50Åにより特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVの調製
実施例2で生成された多形体IIの25mgおよび実施例3で製造された多形体IIIの25mgを、別々の遠心管に入れた。実施例1で製造された多形体Iのおよそ25mgを、多形体IIおよび多形体IIIを含むそれぞれの遠心管に加えた。それぞれの遠心管に0.5mLの水を加えた。これらの試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、これらの試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、24時間真空乾燥(40℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVのディフラクトグラムは、8.57、5.01、3.66、および3.63Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Åにより特徴付けられる。
実施例2で生成された多形体IIの25mgおよび実施例3で製造された多形体IIIの25mgを、別々の遠心管に入れた。実施例1で製造された多形体Iのおよそ25mgを、多形体IIおよび多形体IIIを含むそれぞれの遠心管に加えた。それぞれの遠心管に0.5mLの水を加えた。これらの試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、これらの試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、24時間真空乾燥(40℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVのディフラクトグラムは、8.57、5.01、3.66、および3.63Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Åにより特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVの代替調製
実施例1において生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLの水でスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVのディフラクトグラムは、8.57、5.01、3.66、および3.63Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Åより特徴付けられる。
実施例1において生成された多形体Iの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLの水でスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IVのディフラクトグラムは、8.57、5.01、3.66、および3.63Åの主要な格子面間隔により特徴付けられ、より厳密には10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Åより特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体Vの調製
実施例5で生成された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体Vのディフラクトグラムは、6.44、6.39、6.34、および4.20Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には7.34、6.90、6.44、6.39、6.34、5.69、5.64、4.54、4.26、4.24、4.20、3.91、3.90、3.77、および3.59Åで特徴付けられる。
実施例5で生成された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのメタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体Vのディフラクトグラムは、6.44、6.39、6.34、および4.20Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には7.34、6.90、6.44、6.39、6.34、5.69、5.64、4.54、4.26、4.24、4.20、3.91、3.90、3.77、および3.59Åで特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIの調製
実施例5で製造された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIのディフラクトグラムは、7.38、6.75、および6.69Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には7.38、7.32、6.75、6.69、4.38、4.03、3.76、3.70、および3.42Åで特徴付けられる。
実施例5で製造された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのエタノールでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIのディフラクトグラムは、7.38、6.75、および6.69Åの主要な格子面間隔で特徴付けられ、より厳密には7.38、7.32、6.75、6.69、4.38、4.03、3.76、3.70、および3.42Åで特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIの調製
実施例5で製造された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのアセトニトリルでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2‘−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIのディフラクトグラムは、15.91Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には15.91、9.99、8.37、および7.59Åで特徴付けられる。
実施例5で製造された多形体IVの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLのアセトニトリルでスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、終夜乾燥し、24時間真空乾燥(50℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2‘−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIのディフラクトグラムは、15.91Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には15.91、9.99、8.37、および7.59Åで特徴付けられる。
2−ブチル−4−クロロ−1−[(2‘−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIの調製
実施例7で製造された多形体VIの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLの水でスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、24時間真空乾燥(40℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIのディフラクトグラムは、9.13、8.09、6.61、4.18、3.70および3.65Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には10.99、9.13、8.69、8.09、6.61、6.32、6.24、5.39、4.37、4.23、4.18、3.96、3.93、3.80、3.70、3.65、3.24、3.17および3.13Åで特徴付けられる。
実施例7で製造された多形体VIの50mgを、遠心管中、およそ0.5mLの水でスラリーにした。この試料を、およそ72時間、回転装置で回転させた。72時間後、この試料を遠心分離し、上澄みを除去した。残存固体を、24時間真空乾燥(40℃)した。ついでこの固体を粉末X線回折で分析した。2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIのディフラクトグラムは、9.13、8.09、6.61、4.18、3.70および3.65Åの主要な格子面間隔で特徴づけられ、より厳密には10.99、9.13、8.69、8.09、6.61、6.32、6.24、5.39、4.37、4.23、4.18、3.96、3.93、3.80、3.70、3.65、3.24、3.17および3.13Åで特徴付けられる。
親水性膨潤ポリマーを材料とする複合粉体
親水性膨潤ポリマーHPMCおよびポリ(エチレンオキシド)に基づく徐放性複合粉体は、マトリックス中に埋め込まれた薬剤の放出を調節する。これらの徐放性複合粉体は、4から6時間の間の望ましい放出挙動を付与するために、種々の割合で下記の即時放出顆粒と組み合わされ得る。
親水性膨潤ポリマーHPMCおよびポリ(エチレンオキシド)に基づく徐放性複合粉体は、マトリックス中に埋め込まれた薬剤の放出を調節する。これらの徐放性複合粉体は、4から6時間の間の望ましい放出挙動を付与するために、種々の割合で下記の即時放出顆粒と組み合わされ得る。
徐放性複合粉体調合物の調製
各成分を正確に計量し、Turbulaミキサーで5分間混合する。この混合物を、自動Carverプレス上で1インチ丸平金型を用い、4000重量Kg(77MPa)で、2gのスラッグに圧縮した。このスラッグを手作業で粉砕し、♯35および♯80のふるいを用いて500から180umに大きさをそろえた。上記は、圧縮造粒または湿式造粒法を用いて商業的に製造され得る。
各成分を正確に計量し、Turbulaミキサーで5分間混合する。この混合物を、自動Carverプレス上で1インチ丸平金型を用い、4000重量Kg(77MPa)で、2gのスラッグに圧縮した。このスラッグを手作業で粉砕し、♯35および♯80のふるいを用いて500から180umに大きさをそろえた。上記は、圧縮造粒または湿式造粒法を用いて商業的に製造され得る。
即時放出顆粒調合物の調製
各成分を正確に計量し、Turbulaミキサーで5分間混合する。このブレンドを自動Carverプレス上で1インチ丸平金型を用い、4000重量Kg(77MPa)で2gのスラッグに圧縮した。ついで、このスラッグを粉砕して顆粒にした。
各成分を正確に計量し、Turbulaミキサーで5分間混合する。このブレンドを自動Carverプレス上で1インチ丸平金型を用い、4000重量Kg(77MPa)で2gのスラッグに圧縮した。ついで、このスラッグを粉砕して顆粒にした。
上記は、圧縮造粒または湿式造粒法を用いて商業的に製造され得る。
徐放性複合粉体と即時放出顆粒の組み合わせ
所望の放出速度を有する調合物を得るために、徐放性複合粉体は、単独でまたは即時放出顆粒と組み合わせてカプセルに充填される。薬物の放出は、全ポリマー含量に対する薬物/ポリマー比、ポリマーのグレード(高分子量対低分子量)、HPMCとポリエチレンオキシド(polyethenyloxid)Polyoxの比率に依存する。さらに、放出速度はまた、即時放出顆粒の量に対する徐放性複合粉体の量の比にも依存する。
所望の放出速度を有する調合物を得るために、徐放性複合粉体は、単独でまたは即時放出顆粒と組み合わせてカプセルに充填される。薬物の放出は、全ポリマー含量に対する薬物/ポリマー比、ポリマーのグレード(高分子量対低分子量)、HPMCとポリエチレンオキシド(polyethenyloxid)Polyoxの比率に依存する。さらに、放出速度はまた、即時放出顆粒の量に対する徐放性複合粉体の量の比にも依存する。
上記のものの代替法には、所望の大きさの範囲における複合粉体および顆粒を得るために、スラッグ造粒の代わりに圧縮造粒法を用い、ついで粉砕する方法を用いる。
侵食性マトリックス錠剤
HPMC 4Mは、放出速度を調節するために用いられる膨潤性並びに侵食性ポリマーである。調合物中に、可溶化剤としてポロキサマー407が添加される。さらに、これは錠剤の侵食を調節することもできると仮定される。
HPMC 4Mは、放出速度を調節するために用いられる膨潤性並びに侵食性ポリマーである。調合物中に、可溶化剤としてポロキサマー407が添加される。さらに、これは錠剤の侵食を調節することもできると仮定される。
侵食性マトリックス錠剤の調製
各成分をTurbulaミキサー中で乾式混合し、自動Carverプレス中で10/32インチ標準丸凹金型を用いて200mg錠剤を打錠する。薬物放出を、調合物中のHPMCレベルにより調節した。2.5%HPMCレベルを有する調合物は、所望の6時間において薬物を放出した。
各成分をTurbulaミキサー中で乾式混合し、自動Carverプレス中で10/32インチ標準丸凹金型を用いて200mg錠剤を打錠する。薬物放出を、調合物中のHPMCレベルにより調節した。2.5%HPMCレベルを有する調合物は、所望の6時間において薬物を放出した。
この調合物のための製造方法は、直接打錠、圧縮造粒、高せん断湿式造粒または流動層造粒であり得る。
コーティングを施した複合粉体システム
徐放性複合粉体システムは、流動層コーティングを用いて、律速バリアとしてエチルセルロース水性分散液(Aquacoat(登録商標))でコーティングした薬物顆粒(高せん断湿式造粒法および球状化技術により15%w/wの薬剤封入量で調製した。)からなる。
徐放性複合粉体システムは、流動層コーティングを用いて、律速バリアとしてエチルセルロース水性分散液(Aquacoat(登録商標))でコーティングした薬物顆粒(高せん断湿式造粒法および球状化技術により15%w/wの薬剤封入量で調製した。)からなる。
コーティングを施した顆粒調合物12A
コーティングを施した顆粒調合物は、乾燥顆粒成分およびコーティング成分を含む。
コーティングを施した顆粒調合物は、乾燥顆粒成分およびコーティング成分を含む。
顆粒成分形成方法
E3174、リン酸水素ナトリウム七水和物、アビセルRC591、アビセルPH101の特定量、およびヒドロキシプロピルセルロースの特定量の半分を、Turbulaブレンダー中で混合した。内容物をBohle高せん断造粒機に移し、10%w/vHPC EXF溶液で顆粒化した。顆粒化した塊を、次に、3mtsの中間速度でCalevaスフェロナイザー(Model120)を用いて球状化し、棚型乾燥機で35℃、14時間乾燥した。ついで、乾燥顆粒の大きさをそろえ、180から355μmの粒径範囲における顆粒を得た。
E3174、リン酸水素ナトリウム七水和物、アビセルRC591、アビセルPH101の特定量、およびヒドロキシプロピルセルロースの特定量の半分を、Turbulaブレンダー中で混合した。内容物をBohle高せん断造粒機に移し、10%w/vHPC EXF溶液で顆粒化した。顆粒化した塊を、次に、3mtsの中間速度でCalevaスフェロナイザー(Model120)を用いて球状化し、棚型乾燥機で35℃、14時間乾燥した。ついで、乾燥顆粒の大きさをそろえ、180から355μmの粒径範囲における顆粒を得た。
コーティング成分の形成およびコーティング方法
大きさをそろえた顆粒をMiniglatt流動層コーターに移し、20%w/w固形物含量のAquacot(登録商標)分散剤でコーティングして8パーセント重量を増加させた。Aquacoat分散剤はまた、可塑剤としてのクエン酸トリエチル、カオリン、およびFD&C blue lakeを、それぞれ、固形エチルセルロースの35%w/w、10%w/wおよび0.4%w/w含む。コーティングのためにトップスプレー方式を用い、静電気の影響を緩和するために空気式バイブレーターを用いた。コーティングを施した顆粒を、棚型乾燥機で4時間、60℃で硬化し、50mgの遊離塩基に相当する、コーティングを施した顆粒を、サイズ00カプセルにカプセル化した。代替的に、律速ポリマーコーティングを保護するために、これらのコーティングを施した複合粉体は、クッショニングブラッドを用いて錠剤の形に軽く打錠され得る。
大きさをそろえた顆粒をMiniglatt流動層コーターに移し、20%w/w固形物含量のAquacot(登録商標)分散剤でコーティングして8パーセント重量を増加させた。Aquacoat分散剤はまた、可塑剤としてのクエン酸トリエチル、カオリン、およびFD&C blue lakeを、それぞれ、固形エチルセルロースの35%w/w、10%w/wおよび0.4%w/w含む。コーティングのためにトップスプレー方式を用い、静電気の影響を緩和するために空気式バイブレーターを用いた。コーティングを施した顆粒を、棚型乾燥機で4時間、60℃で硬化し、50mgの遊離塩基に相当する、コーティングを施した顆粒を、サイズ00カプセルにカプセル化した。代替的に、律速ポリマーコーティングを保護するために、これらのコーティングを施した複合粉体は、クッショニングブラッドを用いて錠剤の形に軽く打錠され得る。
溶出プロフィール
上記の実施例において製造された調合物を、USP溶出試験装置II(パドル法)中、100rpm、pH6.8リン酸緩衝液で、14時間にわたり試料を採取(例えば、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12および14時間)して評価した。
上記の実施例において製造された調合物を、USP溶出試験装置II(パドル法)中、100rpm、pH6.8リン酸緩衝液で、14時間にわたり試料を採取(例えば、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12および14時間)して評価した。
Claims (11)
- 2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の多形体。
- a)約12.9、約4.8、約4.0、約3.79、約3.77、約3.7、および約3.4Å、
b)約8.6、約6.5、約5.7、約3.9、および約3.7Å、
c)約18.8、約9.5、約9.3、約6.2、および約4.2Å、
d)約8.6、約5.0、約3.7、および約3.6Å、
e)約6.44、約6.39、約6.3、および約4.2Å、
f)約7.4、約6.8、および約6.7Å、
g)約15.9Å、ならびに
h)約9.1、約8.1、約6.6、約4.2、約3.7および約3.7Å、
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項1に記載の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体。 - a)約12.96、約4.75、約3.97、約3.79、約3.77、約3.71、および約3.44Å、
b)約8.55、約6.54、約5.68、約3.90、および約3.71Å、
c)約18.78、約9.49、約9.34、約6.22、および約4.20Å、
d)約8.57、約5.01、約3.66、および約3.63Å、
e)約6.44、約6.39、約6.34、および約4.20Å、
f)約7.38、約6.75、および約6.69Å、
g)約15.91Å、ならびに
h)約9.13、約8.09、約6.61、約4.18、約3.70および約3.65Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項2に記載の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体。 - a)12.96、8.32、8.13、7.06、5.18、4.75、4.64、4.45、4.41、4.33、4.19、3.97、3.86、3.79、3.77、3.71、3.59、3.44、3.15、および2.92Å、
b)10.09、8.55、7.42、7.26、6.54、6.43、5.68、4.39、4.26、4.17、4.12、4.10、4.02、3.90、3.85、3.71、3.67,3.63、3.59、3.44、3.37、3.35、3.12、および3.02Å、
c)18.78、9.49、9.34、6.22、6.18、4.85、4.67、4.46、4.20、3.97、3.68、3.66、3.63、および3.50Å、
d)10.52、8.57、7.46、6.60、5.45、5.37、5.01、4.91、4.65、3.80、3.66、3.63、3.29、3.23、3.22、3.19、3.02Å、
e)7.34、6.90、6.44、6.39、6.34、5.69、5.64、4.54、4.26、4.24、4.20、3.91、3.90、3.77、および3.59Å、
f)7.38、7.32、6.75、6.69、4.38、4.03、3.76、3.70、および3.42Å、
g)15.91、9.99、8.37、および7.59Å、ならびに
h)10.99、9.13、8.69、8.09、6.61、6.32、6.24、5.39、4.37、4.23、4.18、3.96、3.93、3.80、3.70、3.65、3.24、3.17および3.13Å
からなる測定値の群から選択されるX線粉末回折パターン格子面間隔測定値を有する、請求項2に記載の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体。 - 2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体I、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体II、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸塩酸塩多形体III、ならびに2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体IV、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体V、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VI、2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIおよび2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸一水和物多形体VIIIからなる群から選択される、請求項3に記載の2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の多形体。
- a)請求項2に記載の結晶性2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の約1から75%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から90%w/wの量;
c)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量;および
d)少なくとも1つの滑沢剤の約0.5から10%w/wの量
を含み、該粒子の粒径が約50から1200μmである、医薬粒子マトリックス組成物。 - 膨潤性ポリマーは、好ましくはポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、増量剤は、好ましくは第2リン酸カルシウムおよび微結晶セルロースの混合物であり、ならびに滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- a)請求項2に記載の結晶性2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸の約1から75%w/wの量;
b)少なくとも1つの水膨潤性ポリマーの約2.5から25%w/wの量;
c)少なくとも1つの可溶化剤の約2.5から15%w/wの量;および
d)少なくとも1つの増量剤の約2.5から90%w/wの量
を含む、侵食性マトリックス組成物医薬錠剤。 - 水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され、充填剤は、第2リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびラクトースの混合物であり、ならびに可溶化剤は、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーの群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 顆粒および顆粒をコーティングするコーティング物質を含む医薬組成物であり、
a)顆粒が
1)請求項2に記載の結晶性2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−(1−H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−イミダゾール−5−カルボン酸約1から75%w/wの量;
2)少なくとも1つの中和剤の約5から50%w/wの量;
3)少なくとも1つの結合剤の約1から25%w/wの量;および
4)少なくとも1つの増量剤の約5から75%w/wの量;
を含み、ここで該顆粒の粒径が約100から1200μmであり、ならびに
b)コーティング物質が、
1)水性分散液または有機溶液の形態において付着され、ついで分散媒蒸発させるポリマーであり、コーティング物質中のポリマーの量は、顆粒上に付着させるポリマーの量が顆粒の約5から40%w/wとなるような量である、前記ポリマー;
2)ポリマー重量の40%までの量における可塑剤;および
3)ポリマー重量の10%までの量における粘着防止剤;
を含む、前記医薬組成物。 - 中和剤は、リン酸水素ナトリウム七水和物であり、増量剤は、が微結晶セルロースであり、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、および水性分散液がエチルセルロース、クエン酸トリエチルおよびカオリンを含む、請求項9に記載の組成物。
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