JPH0931096A - シクロペンタン−β−アミノ酸トリペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗微生物剤として用いることができる化合物
を提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいはＲ¹及び
Ｒ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し；Ｒ³及びＲ⁵
は同一又は異なり、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、ある
いは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し；Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素を示すか、あるいはＲ³
とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶は一緒になって式−（ＣＨ₂）
₃−の基を形成し；Ｒ⁷は水素を示し；Ｒ⁸は水素又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状態アルキル又は
フェニルを示す］のシクロペンタン−β−アミノ酸トリ
ペプチド類それらの製造法、及び抗微生物性、特に抗真
菌性薬剤としてのそれらの利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はシクロペンタン−β−アミノ酸ト
リペプチド類、それらの製造法、及び抗微生物性、特に
抗真菌性薬剤としてのそれらの利用に関する。

【０００２】公開文献ＥＰ−Ａ−５７１，８７０、ＤＯ
Ｓ（ドイツ公開特許出願（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌ
ｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ））４３ ０２ １５５及
びＪＰ ０２１ ７４７ ５３ Ａ２は、抗微生物性及
び抗バクテリア性作用を有するシクロペンタン−及び−
ペンテン−β−アミノ酸類を開示している。

【０００３】本発明は一般式（Ｉ）

【０００４】

【化６】

【０００５】［式中、Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、ある
いはＲ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成
し、Ｒ³及びＲ⁵は同一又は異なり、炭素数が３〜８のシ
クロアルキル又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素
を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトもしくは
グアニジルにより又は式−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹−Ｏ
Ｃ−の基により置換されていることができ、ここでＲ⁹
及びＲ¹⁰は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹¹
はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のア
ルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を示すか、あるいは
アルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル
により、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ又は炭素数が最高８のアルコキシにより、又は基−Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹⁰により置換されている炭素数が６〜１０のアリ
ールにより置換されていることができ、ここでＲ⁹及び
Ｒ¹⁰は上記の意味を有し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素を示
すか、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶は一緒にな
って式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷は水素を示
し、Ｒ⁸は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状態アルキル又はフェニルを示す］のシクロペンタ
ン−β−アミノ酸トリペプチド類、ならびにラセミ体、
ジアステレオマー形態及びそれらの塩類に関する。

【０００６】本発明の化合物はそれらの塩類の形態で存
在することもできる。一般に有機又は無機塩基類又は酸
類との塩類、ならびに分子内塩をここで挙げることがで
きる。

【０００７】加えることができる酸類は好ましくはハロ
ゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩
酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カ
ルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、
マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビ
ン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トル
エンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又は
カンファースルホン酸を含む。

【０００８】生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエ
チレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−
もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導される
アンモニウム塩類である。

【０００９】本発明の化合物は立体異性体の形態で、例
えば像と鏡像として（エナンチオマー）、又は像と鏡像
としてでなく（ジアステレオマー）、あるいはジアステ
レオマー混合物として、又は純粋なシス−もしくはトラ
ンス−異性体として存在することができる。本発明は鏡
像体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び純粋な異
性体の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセ
ミ体は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離す
ることができる。立体異性体的に均一な化合物への分離
は、例えばジアステレオマーエステル類及びアミド類を
用いて、又は光学活性相上で行われる。さらにジアステ
レオマー塩類の結晶化が可能である。

【００１０】本発明に関し、基（−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ³）
−ＮＲ⁴−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ⁵）−ＮＲ⁶Ｒ⁷−）により限定
されるアミノ酸基はＬ−型で存在する。

【００１１】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²が一緒
になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、Ｒ³及びＲ⁵が同一又
は異なり、水素、場合によりフェニルにより置換されて
いることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素を示す
か、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶が一緒になっ
て式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷が水素を示し、
Ｒ⁸が水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状態アルキルを示す化合物、ならびにラセミ体、ジアス
テレオマー形態及びそれらの塩類である。

【００１２】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中、Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²が
一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、Ｒ³及びＲ⁵が同
一又は異なり、メチル又は式−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃の基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素を示すか、ある
いはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶が一緒になって式−
（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷が水素を示し、Ｒ⁸が水
素、メチル又はエチルを示す化合物、ならびにラセミ
体、ジアステレオマー形態及びそれらの塩類である。

【００１３】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ）

【００１４】

【化７】

【００１５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意
味を有する］の化合物を、溶媒中で、及び塩基の存在下
において、一般式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化８】

【００１７】［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の意味を有し、
Ｒ¹²は典型的アミノ保護基、例えば９−フルオレニル−
メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又
はベンジルオキシカルボニル、好ましくは９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を示し、Ｒ¹³はペ
プチドの化学において通例の活性化保護基、好ましくは
ヒドロキシスクシンイミドエステル基を示す］の保護ア
ミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）

【００１８】

【化９】

【００１９】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及
びＲ¹²は上記の味を有する］の化合物に転化し、次いで
アミノ保護基（Ｒ¹²）を除去し、エステル類（式（Ｉ）
においてＲ⁸≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と
通常の方法により反応させることを特徴とする。トリペ
プチド類は場合により通常の方法でそれらの塩類に転化
することができる。

【００２０】本発明の方法は例えば以下の反応スキーム
により例示することができる：

【００２１】

【化１０】

【００２２】本発明に関し、アミノ保護基はペプチドの
化学で用いられる通常のアミノ保護基である。

【００２３】これらには好ましくは：ベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシカルボニル、フタリル、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカル
ボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニ
ル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセ
チル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロ
アセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイ
ル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバ
レロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロベン
ジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベンジル
又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。Ｆｍ
ｏｃ基が特に好ましい。

【００２４】適したカルボキシル基（Ｒ¹³）は一般にカ
ルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソ
プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、あるいは
カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、
あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サ
ルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソ
オキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ化合
物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホス
ホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、あるい
はベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスク
シンイミドエステルとの付加物である。ヒドロキシスク
シンイミドエステルが好ましい。

【００２５】適した溶媒は、反応条件下で変化しない通
常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエ
タン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留
分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の
混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さら
に水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができ
る。

【００２６】さらに、例えばアルカリ金属炭酸塩類、例
えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウ
ム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン
類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又
はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メ
チルモルホリンが好ましい。

【００２７】助剤及び塩基類は、一般式（ＩＩＩ）の化
合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好まし
くは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。

【００２８】反応は０℃〜１００℃の温度範囲内で、好
ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧において行わ
れる。

【００２９】反応は常圧及び高圧又は減圧（例えば０．
５〜５バール）の両方で行うことができ、常圧が好まし
い。

【００３０】一般にアミノ保護基はそれ自体既知の方法
で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなど
のエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用い
た接触水添により還元的に除去される。

【００３１】水素化は一般に０℃〜８０℃、好ましくは
０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。

【００３２】一般に水素化は２バール〜８バール、好ま
しくは３〜５バールの高圧において行われる。

【００３３】アミノ保護基（Ｒ¹²＝Ｆｍｏｃ）の除去の
ために適した塩基類は、例えばピペリジン、モルホリ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンであ
る。ピペリジンが好ましい。

【００３４】助剤及び塩基類は一般式（ＩＶ）の化合物
の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは
１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。

【００３５】反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ま
しくは０℃〜３０℃において、及び常圧で行われる。

【００３６】反応は常圧及び高圧又は減圧（例えば０．
５〜５バール）の両方で行うことができ、常圧が好まし
い。

【００３７】一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合
には既知であり、あるいは新規であり、この場合は、上
記の方法と類似の、及び同じ条件下における一般式
（Ｖ）

【００３８】

【化１１】

【００３９】［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有す
る］の遊離のβ−アミノ酸と一般式（ＶＩ）

【００４０】

【化１２】

【００４１】［式中、Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を有し、
Ｒ¹⁴は上記のＲ¹²の意味を有し、これと同一又は異な
り、Ｒ¹⁵は上記のＲ¹³の意味を有し、これと同一又は異
なるか、あるいはＲ¹⁴及びＲ¹⁵は一緒になって基

【００４２】

【化１３】

【００４３】を示す］のアミノ酸の反応により製造する
ことができる。

【００４４】一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の
化合物はそれ自体既知である。

【００４５】一般式（ＩＶ）の化合物は新規であり、上
記の通りにして製造することができる。

【００４６】上記の製造法は単に明確化のために示して
ある。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの
方法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同
じ方法で製造のために用いることができる。

【００４７】本発明の化合物は予期に反した有用な範囲
の薬理学的作用を示す。

【００４８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれら
の酸付加塩類は抗微生物性、特に強い抗真菌性作用を有
する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフィトン・メ
ンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎ
ｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロン・カニス
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｃａｎｉｓ）に対して、酵
母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａ
ｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、エピデルモフィトン
・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏ
ｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ菌類、例えばア
スペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉ
ｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して広範囲の
抗真菌性作用を有する。これらの微生物の列挙は、抑制
することができる微生物の制限を示すものでは全くな
く、単に例示的なものである。従って化合物は皮膚真菌
症及び全身性真菌症の処置に適している。

【００４９】

【生体内活性試験】用いられる生体内における抗真菌性
作用の試験モデルは、全身性マウスカンジダ症であっ
た。

【００５０】体重が２０ｇの雄ＣＦＷ₁マウスに、動物
当たり３ｘ１０⁵ＣＦＵのＣ．アルビカンスを注射する
ことにより尾部静脈において感染させた。

【００５１】未処置の標準動物は、腎臓における肉芽腫
形成を伴う全身性カンジダ症の感染後（ｐ．ｉ．）１週
間以内に完全に死亡した。活性試験のために、０．２％
濃度のグルコース−寒天水溶液に溶解した調剤を毎日２
回、感染動物に胃管により経口的に投与した。

【００５２】１日量は体重１ｋｇ当たり（ＢＷ）２ｘ５
０ｍｇであり、処置期間は５日間であった。

【００５３】処置動物の生存率を感染後（ｐ．ｉ．）１
０日目まで毎日記録した。未処置標準動物の場合、この
時点で生存動物はなかった。

【００５４】調剤に関し、投薬量当たり、及び標準群当
たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。

【００５５】結果を表Ａに示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】別の場合、Ｗｉｓｔｅｒラットについて生
体内活性を試験することもできる。この場合試験は以下
の通りに行われる。

【００５８】８週令の、特別に病原菌を含まない、体重
が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラットに外側尾部静脈を
介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ１０⁶ＣＦＵのカン
ジダ・アルビカンスに感染させた。これは８日以内に１
００％の死亡率を生ずる。感染の１日後でさえ、動物は
内眼角における出血を示し；腎臓に加えて脳、心臓、肝
臓、脾臓、網膜及び肺などの他の臓器系が冒される。物
質の投与は感染の日に開始され、５日間に及んで毎日２
回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース（５％）−寒
天（０．２％）溶液中で行われる。

【００５９】これらの有用な性質は本発明の化合物を、
薬剤における化学療法活性化合物として、ならびに無機
及び有機材料、特にすべての種類の有機材料、例えばポ
リマー類、潤滑剤類、染料類、繊維類、皮革、紙及び木
材、食品及び水の保存のための物質として用いることを
可能にする。さらに本発明の化合物は、特に植物におけ
る菌・カビ感染の抑制において殺菌・殺カビ活性化合物
として用いることができる。

【００６０】本発明は無毒性不活性な製薬学的に適した
賦形剤及び助剤の他に１種又はそれ以上の本発明の化合
物を含む、あるいは１種又はそれ以上の本発明の化合物
から成る製薬学的調剤、ならびにこれらの調剤の製造の
方法を含む。

【００６１】単一の又は複数の活性化合物は場合により
１種又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル
封入された形態で存在することもできる。

【００６２】挙げることができる好ましい製薬学的調剤
は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶
液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリー
ム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。

【００６３】治療的活性化合物は上記の製薬学的調剤中
で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ましくは約
０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。

【００６４】上記の製薬学的調剤は、本発明の化合物と
別に他の製薬学的活性化合物も含むことができる。

【００６５】一般に人間の医学及び獣医学の両方におい
て所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当
たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの
合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の
単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利である
ことが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋ
ｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明
の単一の又は複数の活性化合物を含む。

【００６６】

【実施例】出発化合物 実施例Ｉ １，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）−（Ｓ）−イソ
ロイシル）−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１
−カルボン酸

【００６７】

【化１４】

【００６８】８０ｍｌのジメトキシエタン中のＮ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロ
イシンヒドロキシスクシンイミドエステル（４．５ｇ、
１０ミリモル）の溶液を室温で、４０ｍｌの水中の
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−ア
ミノ−４−メチレン−シクロペンタン−１−カルボン酸
（２．５４ｇ、１０ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム
（９６６ｍｇ、１１．５ミリモル）の溶液に滴下する。
反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでそれを希
塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで数
回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。生成物をジエチルエーテル／石
油エーテルから結晶化する。

【００６９】収量：５．１ｇ（理論値の８８％） 融点：１８５〜１８７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝
０．７０−０．９０（ｍ，１２Ｈ）；０．９５−１．２
０；１．２８−１．５５；１．５９−１．８８（３ｍ，
６Ｈ）；２．２５−２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．２５−
３．５（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｃｍ，１Ｈ）；４．０
５−４．３６（ｍ，４Ｈ）；４．７９（ｃｍ，２Ｈ）；
７．２５−７．９４（ｍ，１１Ｈ） Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₆（５８９．７）製造実施例 実施例１ （−）−１，２−シス−（２−（（Ｓ）−イソロイシ
ル）−（Ｓ）−イソロイシルアミノ）−４−メチレンシ
クロペンタン−１−カルボン酸

【００７０】

【化１５】

【００７１】ピペリジン（２５ｍｌ）中の実施例Ｉから
の化合物（５ｇ、８．５ミリモル）の溶液を室温で１時
間撹拌する。次いでピペリジンを真空中で蒸留し、残留
物を水中に取り上げる。ジエチルエーテルで数回抽出し
た後、水相を真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムを通して濾過し（ジクロロメタン／メタノール、
９：１→３：１）、生成物をイソプロパノール／ジエチ
ルエーテルから結晶化する。

【００７２】収量：１．５ｇ（理論値の４８％） 融点：１６８〜１７０℃ ［α］²⁰ _D＝−７．５５（水中でｃ＝１．０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ＝０．６８−
０．８１（ｍ，１２Ｈ）；０．９０−１．１４；１．１
７−１．４５；１．４６−１．８０（３ｍ，６Ｈ）；
２．２７（ｄｄ，１Ｈ）；２．４２−２．６１（ｍ，３
Ｈ）；２．８４（ｃｍ，１Ｈ）；３．２６（ｄ，１
Ｈ）；３．９８（ｄ，１Ｈ）；４．２４（ｃｍ，１
Ｈ）；４．８３（ｃｍ，１Ｈ） Ｃ₁₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄（３６７．４） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【００７３】１．一般式（Ｉ）

【００７４】

【化１６】

【００７５】［式中、Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、ある
いはＲ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成
し、Ｒ³及びＲ⁵は同一又は異なり、炭素数が３〜８のシ
クロアルキル又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素
を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトもしくは
グアニジルにより又は式−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹−Ｏ
Ｃ−の基により置換されていることができ、ここでＲ⁹
及びＲ¹⁰は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ¹¹
はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のア
ルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を示すか、あるいは
アルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキル
により、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ又は炭素数が最高８のアルコキシにより、又は基−Ｎ
Ｒ⁹Ｒ¹⁰により置換されていることができる炭素数が６
〜１０のアリールにより置換されていることができ、こ
こでＲ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷
は水素を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶
は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷は
水素を示し、Ｒ⁸は水素又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状態アルキル又はフェニルを示す］のシク
ロペンタン−β−アミノ酸トリペプチド類、ならびにラ
セミ体、ジアステレオマー形態及びそれらの塩類。

【００７６】２．Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、Ｒ³
及びＲ⁵が同一又は異なり、水素、場合によりフェニル
により置換されていることができる炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ
⁷が水素を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ
⁶が一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷が
水素を示し、Ｒ⁸が水素又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状態アルキルを示す上記１項に記載の一般
式（Ｉ）のトリペプチド類、ならびにラセミ体、ジアス
テレオマー形態及びそれらの塩類。

【００７７】３．Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、Ｒ³
及びＲ⁵が同一又は異なり、メチル又は式−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）−ＣＨ₂ＣＨ₃の基を示し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素
を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵とＲ⁶が一緒
になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷が水素を
示し、Ｒ⁸が水素、メチル又はエチルを示す上記１項に
記載の一般式（Ｉ）のトリペプチド類、ならびにラセミ
体、ジアステレオマー形態及びそれらの塩類。

【００７８】４．それらが純粋な立体異性体の形態で、
立体異性体混合物として、酸付加塩類として、塩基類と
の塩類として、あるいは分子内塩類として存在すること
を特徴とする上記１〜３項の１つに記載のトリペプチド
類。

【００７９】５．一般式（ＩＩ）

【００８０】

【化１７】

【００８１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記１〜
３項の１つに示されている意味を有する］の化合物を、
溶媒中で、及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００８２】

【化１８】

【００８３】［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記１〜３項の１つ
に示されている意味を有し、Ｒ¹²は典型的アミノ保護基
を示し、Ｒ¹³はペプチドの化学において通例の活性化保
護基を示す］の保護アミノ酸類との反応により一般式
（ＩＶ）

【００８４】

【化１９】

【００８５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及
びＲ¹²は上記１〜３項の１つに示されている意味を有す
る］の化合物に転化し、次いでアミノ保護基（Ｒ¹²）を
除去し、エステル類（式（Ｉ）においてＲ⁸≠Ｈ）の場
合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応さ
せ、そして適宜、立体異性体を分離し、適宜トリペプチ
ド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする上記１
〜４項の１つに記載の一般式（Ｉ）のトリペプチド類の
製造法。

【００８６】６．一般式（ＩＶ）

【００８７】

【化２０】

【００８８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及
びＲ¹²は上記１〜３項の１つに示されている意味を有す
る］の化合物。

【００８９】７．病気の抑制において用いるための上記
１項に記載の一般式（Ｉ）のトリペプチド類又はそれら
の塩類。

【００９０】８．上記１項に記載の一般式（Ｉ）のトリ
ペプチド類又はそれらの塩類を含む薬剤。

【００９１】９．真菌症の抑制のための上記８項に記載
の薬剤。

【００９２】１０．上記１項に記載の式（Ｉ）のトリペ
プチド類又はそれらの塩類を含む殺菌・殺カビ剤。

【００９３】１１．薬剤の製造のための上記１項に記載
の一般式（Ｉ）のトリペプチド類又はそれらの塩類の利
用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＸ 1/08 ＡＤＺ (72)発明者 ヨアヒム・ミツテンドルフ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク30アー (72)発明者 フランツ・クニツシユ ドイツ51519オーデンタール・アムエアレ ンフエルト３ (72)発明者 アクセル・シユミツト ドイツ42327ブツペルタール・バーンシユ トラーセ118 (72)発明者 ボルフガング・シエーンフエルト ドイツ42113ブツペルタール・アムヤクト ハウス112 (72)発明者 カール・ツイーゲルバウアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク９

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいはＲ¹及び
   Ｒ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、Ｒ³及びＲ⁵
   は同一又は異なり、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
   は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、 あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
   キルを示し、 ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒド
   ロキシル、メルカプトもしくはグアニジルにより又は式
   −ＮＲ⁹Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹−ＯＣ−の基により置換され
   ていることができ、 ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は互いに独立して水素、炭素数が最
   高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを
   示し、 Ｒ¹¹はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６
   のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を示すか、 あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロ
   アルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲ
   ン、ニトロ又は炭素数が最高８のアルコキシにより、又
   は基−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰により置換されていることができる炭
   素数が６〜１０のアリールにより置換されていることが
   でき、 ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は上記の意味を有し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及び
   Ｒ⁷は水素を示すか、あるいはＲ³とＲ⁴及び／又はＲ⁵と
   Ｒ⁶は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、Ｒ⁷
   は水素を示し、Ｒ⁸は水素又は炭素数が最高６の直鎖状
   もしくは分枝鎖状態アルキル又はフェニルを示す］のシ
   クロペンタン−β−アミノ酸トリペプチド類、ならびに
   ラセミ体、ジアステレオマー形態及びそれらの塩類。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１に示されてい
   る意味を有する］の化合物を、溶媒中で、及び塩基の存
   在下において、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に示されている意味を有
   し、Ｒ¹²は典型的アミノ保護基を示し、Ｒ¹³はペプチド
   の化学において通例の活性化保護基を示す］の保護アミ
   ノ酸類との反応により一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求
   項１に示されている意味を有する］の化合物に転化し、
   次いでアミノ保護基（Ｒ¹²）を除去し、エステル類（式
   （Ｉ）においてＲ⁸≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコー
   ル類と通常の方法により反応させ、そして適宜、立体異
   性体を分離し、適宜、トリペプチド類をそれらの塩類に
   転化することを特徴とする請求項１に記載の一般式
   （Ｉ）のトリペプチド類の製造法。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ¹²は請求
   項１に示されている意味を有する］の化合物。
4. 【請求項４】 病気の抑制において用いるための請求項
   １に記載の一般式（Ｉ）のトリペプチド類又はそれらの
   塩類。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のトリペ
   プチド類又はそれらの塩類を含む薬剤。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）のトリペプチ
   ド類又はそれらの塩類を含む殺菌・殺カビ剤。
7. 【請求項７】 薬剤の製造のための請求項１に記載の一
   般式（Ｉ）のトリペプチド類又はそれらの塩類の利用。