JPH09202761A - 製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善 - Google Patents
製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善Info
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- JPH09202761A JPH09202761A JP8206410A JP20641096A JPH09202761A JP H09202761 A JPH09202761 A JP H09202761A JP 8206410 A JP8206410 A JP 8206410A JP 20641096 A JP20641096 A JP 20641096A JP H09202761 A JPH09202761 A JP H09202761A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗微生物性作用を有する薬剤の温血動物にお
ける許容性を改善すること。 【解決手段】 本発明は、純粋なシクロペンタン−β−
アミノ酸類と比較して向上した温血動物における許容性
を有する、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、
ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそれ
らの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類とシクロペ
ンタン−β−アミノ酸のジペプチド類、ならびに上記の
混合物とジペプチド類の混合物に関する。
ける許容性を改善すること。 【解決手段】 本発明は、純粋なシクロペンタン−β−
アミノ酸類と比較して向上した温血動物における許容性
を有する、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、
ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそれ
らの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類とシクロペ
ンタン−β−アミノ酸のジペプチド類、ならびに上記の
混合物とジペプチド類の混合物に関する。
Description
【０００１】シクロペンタン−及び−ペンテン−β−ア
ミノ酸類は公開文献ＥＰ−Ａ−５７１ ８７０、ＤＯＳ
４３ ０２ １５５、ＪＰ ０２１ ７４７ Ａ２及
びＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（５），
５４６−９から既知である。そのようなβ−アミノ酸化
合物は抗微生物性、特に抗真菌性作用を有する。しかし
これらは副作用がなくはない。
ミノ酸類は公開文献ＥＰ−Ａ−５７１ ８７０、ＤＯＳ
４３ ０２ １５５、ＪＰ ０２１ ７４７ Ａ２及
びＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（５），
５４６−９から既知である。そのようなβ−アミノ酸化
合物は抗微生物性、特に抗真菌性作用を有する。しかし
これらは副作用がなくはない。
【０００２】驚くべきことに今回、α−アミノ酸類及び
／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−
アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記の
α−アミノ酸類及び上記のシクロペンタン−β−アミノ
酸類からのジペプチド類、ならびに上記の混合物と上記
のジペプチド類の混合物がこれらの望ましくない副作用
を持たない、あるいは低い程度にしか副作用を持たず、
かくして温血動物における許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌ
ｉｔｙ）の改善が達成されることが見いだされた。
／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−
アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記の
α−アミノ酸類及び上記のシクロペンタン−β−アミノ
酸類からのジペプチド類、ならびに上記の混合物と上記
のジペプチド類の混合物がこれらの望ましくない副作用
を持たない、あるいは低い程度にしか副作用を持たず、
かくして温血動物における許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌ
ｉｔｙ）の改善が達成されることが見いだされた。
【０００３】従って本発明は、１種又はそれ以上のα−
アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又
はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又
はそれらの誘導体を含む混合物に関する。「誘導体」と
いう用語は、対応するアミノ酸類から誘導され、匹敵す
る作用を有する化合物、特に塩類を含む。
アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又
はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又
はそれらの誘導体を含む混合物に関する。「誘導体」と
いう用語は、対応するアミノ酸類から誘導され、匹敵す
る作用を有する化合物、特に塩類を含む。
【０００４】本発明の混合物のための好ましいα−アミ
ノ酸類は一般式（Ｉａ）
ノ酸類は一般式（Ｉａ）
【０００５】
【化５】
【０００６】［式中、Ｒ3は炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類が好ましい。
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類が好ましい。
【０００７】特に好ましく適しているα−アミノ酸類は
一般式（Ｉａ）
一般式（Ｉａ）
【０００８】
【化６】
【０００９】［式中、Ｒ3は場合によりヒドロキシル又
は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は
一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水
素を示し、Ｘはヒドロキシルを示す］のα−アミノ酸類
である。
は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は
一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水
素を示し、Ｘはヒドロキシルを示す］のα−アミノ酸類
である。
【００１０】特別に好ましく適しているα−アミノ酸類
は一般式（Ｉａ）
は一般式（Ｉａ）
【００１１】
【化７】
【００１２】［式中、Ｒ3はメチルを示すか、又は式−
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3の基を示し、Ｒ4及びＲ5は水
素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は一緒になって式−
（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒ
ドロキシルを示す］のα−アミノ酸類である。
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3の基を示し、Ｒ4及びＲ5は水
素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は一緒になって式−
（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒ
ドロキシルを示す］のα−アミノ酸類である。
【００１３】挙げることができるそのようなα−アミノ
酸類の例は：（Ｓ）−イソロイシン、（Ｓ）−アラニン
及び（Ｓ）−プロリンである。
酸類の例は：（Ｓ）−イソロイシン、（Ｓ）−アラニン
及び（Ｓ）−プロリンである。
【００１４】本発明の混合物に適したシクロペンタン−
β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００１５】
【化８】
【００１６】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類が好ましい。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類が好ましい。
【００１７】特に好ましく適しているシクロペンタン−
β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００１８】
【化９】
【００１９】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素を示す］のシクロペンタン−β−アミノ酸類であ
る。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素を示す］のシクロペンタン−β−アミノ酸類であ
る。
【００２０】特別に好ましく適しているシクロペンタン
−β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
−β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００２１】
【化１０】
【００２２】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示し、Ｙは水素を示す］のシクロペン
タン−β−アミノ酸類である。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示し、Ｙは水素を示す］のシクロペン
タン−β−アミノ酸類である。
【００２３】挙げることができるそのようなシクロペン
タン−β−アミノ酸類の例は：２−アミノ−４−メチレ
ンシクロペンタン−１−カルボン酸及び１，２−シス−
アミノシクロペンタン−１−カルボン酸である。
タン−β−アミノ酸類の例は：２−アミノ−４−メチレ
ンシクロペンタン−１−カルボン酸及び１，２−シス−
アミノシクロペンタン−１−カルボン酸である。
【００２４】本発明の好ましい混合物は一般式（Ｉａ）
【００２５】
【化１１】
【００２６】［式中、Ｒ3は炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類を含む。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類を含む。
【００２９】本発明の特に好ましい混合物は一般式（Ｉ
ａ）
ａ）
【００３０】
【化１３】
【００３１】［式中、Ｒ3は場合によりヒドロキシル又
は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は
一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水
素を示し、Ｘはヒドロキシルを示す］のα−アミノ酸
類、ならびに一般式（Ｉｂ）
は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていること
ができるフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は
一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水
素を示し、Ｘはヒドロキシルを示す］のα−アミノ酸
類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３２】
【化１４】
【００３３】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素を示す］のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含
む。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素を示す］のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含
む。
【００３４】本発明の特別に好ましい混合物は一般式
（Ｉａ）
（Ｉａ）
【００３５】
【化１５】
【００３６】［式中、Ｒ3はメチルを示すか、又は式−
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3の基を示し、Ｒ4及びＲ5は水
素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は一緒になって式−
（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒ
ドロキシルを示す］のα−アミノ酸類、ならびに一般式
（Ｉｂ）
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3の基を示し、Ｒ4及びＲ5は水
素を示すか、あるいはＲ3及びＲ4は一緒になって式−
（ＣＨ2）3−の基を形成し、Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒ
ドロキシルを示す］のα−アミノ酸類、ならびに一般式
（Ｉｂ）
【００３７】
【化１６】
【００３８】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示し、Ｙは水素を示す］のシクロペン
タン−β−アミノ酸類を含む。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示し、Ｙは水素を示す］のシクロペン
タン−β−アミノ酸類を含む。
【００３９】挙げることができるそのような混合物の例
は：（Ｓ）−イソロイシンと２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸、（Ｓ）−アラニンと
２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボ
ン酸、あるいは（Ｓ）−プロリンと１，２−シス−アミ
ノシクロペンタン−１−カルボン酸の混合物である。
は：（Ｓ）−イソロイシンと２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸、（Ｓ）−アラニンと
２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボ
ン酸、あるいは（Ｓ）−プロリンと１，２−シス−アミ
ノシクロペンタン−１−カルボン酸の混合物である。
【００４０】混合物の場合、α−アミノ酸及び／又はそ
の誘導体対シクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそ
の誘導体のモル混合比は１：９９〜９９：１、好ましく
は１：１０〜１０：１、特に好ましくは１：５〜５：
１、及び特別に好ましくは１：３〜３：１の範囲にあ
る。
の誘導体対シクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそ
の誘導体のモル混合比は１：９９〜９９：１、好ましく
は１：１０〜１０：１、特に好ましくは１：５〜５：
１、及び特別に好ましくは１：３〜３：１の範囲にあ
る。
【００４１】本発明の混合物は通常、好ましくは微粉状
の各成分を混合することにより得られる。
の各成分を混合することにより得られる。
【００４２】本発明はα−アミノ酸又はその誘導体、な
らびにシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を
含むジペプチド類にも関する。
らびにシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を
含むジペプチド類にも関する。
【００４３】本発明のジペプチド類のために適したα−
アミノ酸類は好ましくは本発明の混合物の説明において
上記で挙げた一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸類であり、
ここで式（Ｉａ）におけるＸはα−アミノ酸とシクロペ
ンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する（ｃｏｎｔ
ｅｎｔ）。
アミノ酸類は好ましくは本発明の混合物の説明において
上記で挙げた一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸類であり、
ここで式（Ｉａ）におけるＸはα−アミノ酸とシクロペ
ンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する（ｃｏｎｔ
ｅｎｔ）。
【００４４】本発明のジペプチド類のために適したシク
ロペンタン−β−アミノ酸類は好ましくは本発明の混合
物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉｂ）のシクロ
ペンタン−β−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉｂ）に
おけるＹはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ
酸の共有結合に関与する。
ロペンタン−β−アミノ酸類は好ましくは本発明の混合
物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉｂ）のシクロ
ペンタン−β−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉｂ）に
おけるＹはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ
酸の共有結合に関与する。
【００４５】本発明は好ましくは一般式（Ｉａ）
【００４６】
【化１７】
【００４７】［式中、Ｒ3は炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはα−アミノ酸とシクロペンタン
−β−アミノ酸の共有結合に関与する］のα−アミノ
酸、ならびに一般式（Ｉｂ）
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはα−アミノ酸とシクロペンタン
−β−アミノ酸の共有結合に関与する］のα−アミノ
酸、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００４８】
【化１８】
【００４９】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
はα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有
結合に関与する］のシクロペンタン−β−アミノ酸類を
含むジペプチド類に関する。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
はα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有
結合に関与する］のシクロペンタン−β−アミノ酸類を
含むジペプチド類に関する。
【００５０】本発明のより好ましいジペプチド類はＲ3
が場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシ
ルにより置換されていることができるフェニルにより置
換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ4及びＲ5が水素を示す
か、あるいはＲ3及びＲ4が一緒になって式−（ＣＨ2）3
−の基を形成し、Ｒ5が水素を示し、Ｘがα−アミノ酸
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示
す一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびにＲ1及びＲ2
が水素を示すか、あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって式
＝ＣＨ2の基を形成し、Ｒ6が水素を示すか、あるいは炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフ
ェニルを示し、Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β
−アミノ酸の共有結合に関与する一般式（Ｉｂ）のシク
ロペンタン−β−アミノ酸を含む。
が場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシ
ルにより置換されていることができるフェニルにより置
換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ4及びＲ5が水素を示す
か、あるいはＲ3及びＲ4が一緒になって式−（ＣＨ2）3
−の基を形成し、Ｒ5が水素を示し、Ｘがα−アミノ酸
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示
す一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびにＲ1及びＲ2
が水素を示すか、あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって式
＝ＣＨ2の基を形成し、Ｒ6が水素を示すか、あるいは炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフ
ェニルを示し、Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β
−アミノ酸の共有結合に関与する一般式（Ｉｂ）のシク
ロペンタン−β−アミノ酸を含む。
【００５１】本発明の特に好ましいジペプチド類はＲ3
がメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3
の基を示し、Ｒ4及びＲ5が水素を示すか、あるいはＲ3
及びＲ4が一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成
し、Ｒ5が水素を示し、Ｘがα−アミノ酸とシクロペン
タン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す一般式（Ｉ
ａ）のα−アミノ酸、ならびにＲ1及びＲ2が水素を示す
か、あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって式＝ＣＨ2の基
を形成し、Ｒ6が水素を示し、Ｙがα−アミノ酸とシク
ロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する一般式
（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
がメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3
の基を示し、Ｒ4及びＲ5が水素を示すか、あるいはＲ3
及びＲ4が一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成
し、Ｒ5が水素を示し、Ｘがα−アミノ酸とシクロペン
タン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す一般式（Ｉ
ａ）のα−アミノ酸、ならびにＲ1及びＲ2が水素を示す
か、あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって式＝ＣＨ2の基
を形成し、Ｒ6が水素を示し、Ｙがα−アミノ酸とシク
ロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する一般式
（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００５２】以下のジペプチド類が特別に好ましい：
１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４
−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、及び１，
２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレ
ンシクロペンタン−１−カルボン酸。
１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４
−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、及び１，
２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレ
ンシクロペンタン−１−カルボン酸。
【００５３】本発明の混合物及びジペプチド類は本質的
に純粋な立体異性体又は立体異性体混合物を含むことが
できる。
に純粋な立体異性体又は立体異性体混合物を含むことが
できる。
【００５４】上記のα−アミノ酸類、シクロペンタン−
β−アミノ酸類及びジペプチド類はそれらの塩類の形態
で存在することができる。一般に有機又は無機塩基類も
しくは酸類との塩類、及び分子内塩類をここで挙げるこ
とができる。
β−アミノ酸類及びジペプチド類はそれらの塩類の形態
で存在することができる。一般に有機又は無機塩基類も
しくは酸類との塩類、及び分子内塩類をここで挙げるこ
とができる。
【００５５】加えることができる酸類は好ましくはハロ
ゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩
酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カ
ルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、
マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビ
ン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トル
エンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又は
カンファースルホン酸を含む。
ゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩
酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カ
ルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、
マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビ
ン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トル
エンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又は
カンファースルホン酸を含む。
【００５６】生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエ
チレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−
もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導される
アンモニウム塩類である。
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエ
チレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−
もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導される
アンモニウム塩類である。
【００５７】本発明の混合物及びジペプチド類は、例え
ば像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性
体の形態で、あるいはジアステレオマー混合物として、
又は純粋なシス−もしくはトランス−異性体として存在
することができる。本発明は鏡像体、ラセミ体、ジアス
テレオマー混合物及び純粋な異性体の両方に関する。ジ
アステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離することができる。立体異
性体的に均一な化合物への分離は、例えばジアステレオ
マーエステル類及びアミド類を用いて、又は光学活性相
上で行われる。ジアステレオマー塩類の結晶化も可能で
ある。
ば像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像
と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性
体の形態で、あるいはジアステレオマー混合物として、
又は純粋なシス−もしくはトランス−異性体として存在
することができる。本発明は鏡像体、ラセミ体、ジアス
テレオマー混合物及び純粋な異性体の両方に関する。ジ
アステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離することができる。立体異
性体的に均一な化合物への分離は、例えばジアステレオ
マーエステル類及びアミド類を用いて、又は光学活性相
上で行われる。ジアステレオマー塩類の結晶化も可能で
ある。
【００５８】本発明に関し、基（Ｒ5Ｒ4−Ｎ−ＣＨＲ3
−ＣＯ−）により限定されるアミノ酸基はＬ−型で存在
する。
−ＣＯ−）により限定されるアミノ酸基はＬ−型で存在
する。
【００５９】本発明は本発明のジペプチド類の製造法に
も関する。
も関する。
【００６０】これらは一般式（ＩＩ）
【００６１】
【化１９】
【００６２】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有す
る］の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下におい
て、一般式（ＩＩＩ）
る］の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下におい
て、一般式（ＩＩＩ）
【００６３】
【化２０】
【００６４】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有し、
Ｒ10はアミノ保護基を示し、Ｒ11はペプチドの化学にお
いて通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシ
ンイミドエステル基を示すか、あるいはＲ10及びＲ11は
一緒になって基
Ｒ10はアミノ保護基を示し、Ｒ11はペプチドの化学にお
いて通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシ
ンイミドエステル基を示すか、あるいはＲ10及びＲ11は
一緒になって基
【００６５】
【化２１】
【００６６】を示す］の保護されたアミノ酸類との反応
により一般式（ＩＶ）
により一般式（ＩＶ）
【００６７】
【化２２】
【００６８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は上
記の意味を有する］の化合物に転化し、最後にアミノ保
護基（Ｒ10）を切断し、適宜、立体異性体を分離し、エ
ステル類（式（Ｉｂ）においてＲ6≠Ｈ）の場合は酸を
適したアルコール類と通常の方法により反応させる方法
により製造することができる。
記の意味を有する］の化合物に転化し、最後にアミノ保
護基（Ｒ10）を切断し、適宜、立体異性体を分離し、エ
ステル類（式（Ｉｂ）においてＲ6≠Ｈ）の場合は酸を
適したアルコール類と通常の方法により反応させる方法
により製造することができる。
【００６９】適宜、ジペプチド類を通常の方法により塩
類に転化する。
類に転化する。
【００７０】本発明はの方法を例えば以下の式により例
示することができる：
示することができる：
【００７１】
【化２３】
【００７２】本発明に関してアミノ−保護基（Ｒ10）は
ペプチドの化学において用いられる通常のアミノ−保護
基である。
ペプチドの化学において用いられる通常のアミノ−保護
基である。
【００７３】これらには好ましくは：ベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロ
アセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフル
オロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベン
ゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモ
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イ
ソバレロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロ
ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。
Ｆｍｏｃ基が特に好ましい。
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロ
アセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフル
オロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベン
ゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモ
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イ
ソバレロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロ
ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。
Ｆｍｏｃ基が特に好ましい。
【００７４】適した活性化カルボキシル基（Ｒ11）は一
般にカルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
イソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）
カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、ある
いはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３
−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル
イソオキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ
化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホ
スホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、ある
いはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスク
シンイミドエステルとの付加物である。α−アミノ酸成
分はさらにＬｅｕｃｈ無水物の形態で用いることもでき
る（式（ＩＩＩ）におけるＲ10及びＲ11が一緒になって
基
般にカルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
イソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）
カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、ある
いはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３
−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル
イソオキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ
化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホ
スホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、ある
いはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスク
シンイミドエステルとの付加物である。α−アミノ酸成
分はさらにＬｅｕｃｈ無水物の形態で用いることもでき
る（式（ＩＩＩ）におけるＲ10及びＲ11が一緒になって
基
【００７５】
【化２４】
【００７６】を示す。
【００７７】ヒドロキシスクシンイミドエステルが好ま
しい。
しい。
【００７８】適した溶媒は、反応条件下で変化しない通
常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエ
タン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留
分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の
混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さら
に水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができ
る。
常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエ
タン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留
分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の
混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さら
に水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができ
る。
【００７９】さらに、例えばアルカリ金属炭酸塩類、例
えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウ
ム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン
類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又
はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メ
チルモルホリンが好ましい。
えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウ
ム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン
類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又
はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メ
チルモルホリンが好ましい。
【００８０】助剤及び塩基類は、一般式（ＩＩＩ）の化
合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好まし
くは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好まし
くは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８１】反応は一般に０℃〜１００℃の温度範囲内
で、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧におい
て行われる。
で、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧におい
て行われる。
【００８２】反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧
（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧
下が好ましい。
（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧
下が好ましい。
【００８３】一般にアミノ保護基はそれ自体既知の方法
で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなど
のエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用い
た接触水添により還元的に切断される。
で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなど
のエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用い
た接触水添により還元的に切断される。
【００８４】水素化は一般に０℃〜８０℃、好ましくは
０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。
０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。
【００８５】一般に水素化は２バール〜８バール、好ま
しくは３〜５バールの高圧下において行われる。
しくは３〜５バールの高圧下において行われる。
【００８６】塩基類、例えばピペリジン、モルホリン、
ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンがアミ
ノ−保護基（Ｒ10＝Ｆｍｏｃ）の切断のために適してい
る。ピペリジンが好ましい。
ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンがアミ
ノ−保護基（Ｒ10＝Ｆｍｏｃ）の切断のために適してい
る。ピペリジンが好ましい。
【００８７】助剤及び塩基類は一般式（ＩＶ）の化合物
の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは
１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは
１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８８】反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ま
しくは０℃〜３０℃において、及び常圧下で行われる。
しくは０℃〜３０℃において、及び常圧下で行われる。
【００８９】反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧
（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧
下が好ましい。
（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧
下が好ましい。
【００９０】一般式（ＩＩ）の化合物は既知である。
【００９１】一般式（ＩＩＩ）の化合物はいくつかの場
合に既知であるか、又は通常の方法により製造すること
ができる。
合に既知であるか、又は通常の方法により製造すること
ができる。
【００９２】上記の製造法は単に例示のために示してあ
る。Ｘ及びＹが一緒になって共有結合を示す本発明の一
般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造はこれらの方
法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同じ
方法で製造のために用いることができる。
る。Ｘ及びＹが一緒になって共有結合を示す本発明の一
般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造はこれらの方
法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同じ
方法で製造のために用いることができる。
【００９３】本発明の出発点は以下の機構の明確化であ
った。
った。
【００９４】記載の一般式（ＩＩ）のシクロペンタン−
β−アミノ酸類は、アミノ酸輸送体により種々の酵母種
により堆積される。β−アミノ酸類の輸送は脂肪族アミ
ノ酸類、特にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ア
ラニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−バリンにより阻害され
得る。β−アミノ酸類はタンパク質生合成を阻害する。
この阻害は脂肪族アミノ酸類の１つにより、特にＬ−イ
ソロイシン又はＬ−アラニンにより拮抗され得る。混合
物としての、及び／又はジペプチドとして共有結合した
β−アミノ酸及び天然に存在する拮抗アミノ酸を同時に
投与すると、温血動物において起こる副作用を減少さ
せ、同時に抗真菌性作用は生体内で保持される。
β−アミノ酸類は、アミノ酸輸送体により種々の酵母種
により堆積される。β−アミノ酸類の輸送は脂肪族アミ
ノ酸類、特にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ア
ラニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−バリンにより阻害され
得る。β−アミノ酸類はタンパク質生合成を阻害する。
この阻害は脂肪族アミノ酸類の１つにより、特にＬ−イ
ソロイシン又はＬ−アラニンにより拮抗され得る。混合
物としての、及び／又はジペプチドとして共有結合した
β−アミノ酸及び天然に存在する拮抗アミノ酸を同時に
投与すると、温血動物において起こる副作用を減少さ
せ、同時に抗真菌性作用は生体内で保持される。
【００９５】従って本発明の化合物又は混合物は予期せ
ぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
ぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００９６】本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化
合物又は混合物、ならびにそれらの酸付加塩類は生体内
において抗微生物性、特に有力な抗真菌性作用を有す
る。同時に、それらの低い毒性の故に、それらは優れた
許容性を有する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフ
ィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロ
ン・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｃａｎｉｓ）に
対して、酵母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブ
ラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、エピデル
モフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ
ｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ類、
例えばアスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して
広い抗真菌性作用範囲を有する。これらの微生物の列挙
は、防除することができる微生物の制限を示すものでは
全くなく、単に例示的なものである。従って化合物は皮
膚真菌症及び全身性真菌症の処置に適している。
合物又は混合物、ならびにそれらの酸付加塩類は生体内
において抗微生物性、特に有力な抗真菌性作用を有す
る。同時に、それらの低い毒性の故に、それらは優れた
許容性を有する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフ
ィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロ
ン・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｃａｎｉｓ）に
対して、酵母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブ
ラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、エピデル
モフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ
ｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ類、
例えばアスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して
広い抗真菌性作用範囲を有する。これらの微生物の列挙
は、防除することができる微生物の制限を示すものでは
全くなく、単に例示的なものである。従って化合物は皮
膚真菌症及び全身性真菌症の処置に適している。
【００９７】
【生体内活性試験】全身性マウスカンジダ症を生体内抗
真菌性作用のための試験モデルとして用いた。：体重が
２０ｇの雄ＣＦＷ1マウスに、動物当たり３ｘ１０5ＣＦ
ＵのＣ．アルビカンスを注射することにより尾部静脈に
おいて感染させた。
真菌性作用のための試験モデルとして用いた。：体重が
２０ｇの雄ＣＦＷ1マウスに、動物当たり３ｘ１０5ＣＦ
ＵのＣ．アルビカンスを注射することにより尾部静脈に
おいて感染させた。
【００９８】未処置の標準動物はすべて、腎臓における
肉芽腫形成を伴う全身性カンジダ症から、感染後（ｐ．
ｉ．）１週間以内に死亡した。活性試験のために、０．
２％濃度のグルコース寒天水溶液に溶解した調剤を毎日
２回、感染動物に胃管により経口的に投与した。
肉芽腫形成を伴う全身性カンジダ症から、感染後（ｐ．
ｉ．）１週間以内に死亡した。活性試験のために、０．
２％濃度のグルコース寒天水溶液に溶解した調剤を毎日
２回、感染動物に胃管により経口的に投与した。
【００９９】１日量は体重１ｋｇ当たり（ＢＷ）２ｘ２
５ｍｇ及び２ｘ５０ｍｇであり、処置の持続期間は５日
間であった。
５ｍｇ及び２ｘ５０ｍｇであり、処置の持続期間は５日
間であった。
【０１００】処置動物の生存率を感染後（ｐ．ｉ．）１
０日目まで毎日記録した。この時点で未処置標準動物の
いずれの動物も生存していなかった。
０日目まで毎日記録した。この時点で未処置標準動物の
いずれの動物も生存していなかった。
【０１０１】調剤に関し、投薬量当たり、及び標準群当
たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。
たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。
【０１０２】結果を表Ａに示す。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】別の場合、Ｗｉｓｔｅｒラットについて生
体内活性を試験することもできる。これらは匹敵する処
置の効果を達成するために、ＢＷのｋｇ当たりのｍｇに
基づいて、必要な１日量がもっと低いであろう。この場
合試験は以下の通りに行われる：８週令の、特別に病原
菌を含まない、体重が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラッ
トを外側尾部静脈を介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ
１０6ＣＦＵのカンジダ・アルビカンスに感染させた。
これは８日以内に１００％の死亡率を生ずる。感染の１
日後でさえ、動物はすでに内眼角における出血を示し；
腎臓に加えて脳、心臓、肝臓、脾臓、網膜及び肺などの
他の臓器系が冒される。物質は感染の日に開始され、５
日間毎日２回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース
（５％）−寒天（０．２％）溶液中で投与される。
体内活性を試験することもできる。これらは匹敵する処
置の効果を達成するために、ＢＷのｋｇ当たりのｍｇに
基づいて、必要な１日量がもっと低いであろう。この場
合試験は以下の通りに行われる：８週令の、特別に病原
菌を含まない、体重が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラッ
トを外側尾部静脈を介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ
１０6ＣＦＵのカンジダ・アルビカンスに感染させた。
これは８日以内に１００％の死亡率を生ずる。感染の１
日後でさえ、動物はすでに内眼角における出血を示し；
腎臓に加えて脳、心臓、肝臓、脾臓、網膜及び肺などの
他の臓器系が冒される。物質は感染の日に開始され、５
日間毎日２回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース
（５％）−寒天（０．２％）溶液中で投与される。
【０１０５】本発明のジペプチド類又は混合物の優れた
許容性を以下の方法で調べた。
許容性を以下の方法で調べた。
【０１０６】Ｗｉｓｔｅｒラットに対応する物質を毎日
与え、体重パターンを記録した。単独のβ−アミノ酸、
あるいは等モル量の、α−アミノ酸との対応する混合物
又はジペプチドを投与した。５日間の処置期間の後、本
発明のジペプチド類又は混合物が投与された場合、ラッ
トの体重は同じままか、又はわずかに増加していたが、
β−アミノ酸で処置された場合は体重が約５〜１０％減
少していた。
与え、体重パターンを記録した。単独のβ−アミノ酸、
あるいは等モル量の、α−アミノ酸との対応する混合物
又はジペプチドを投与した。５日間の処置期間の後、本
発明のジペプチド類又は混合物が投与された場合、ラッ
トの体重は同じままか、又はわずかに増加していたが、
β−アミノ酸で処置された場合は体重が約５〜１０％減
少していた。
【０１０７】本発明は本発明の混合物及び／又はジペプ
チド類、ならびに無毒性不活性な製薬学的賦形剤及び助
剤を含む、病気、特に真菌症の防除のための薬剤にも関
する。
チド類、ならびに無毒性不活性な製薬学的賦形剤及び助
剤を含む、病気、特に真菌症の防除のための薬剤にも関
する。
【０１０８】適宜、単一の又は複数の活性化合物は１種
又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル封入
された形態で存在することもできる。
又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル封入
された形態で存在することもできる。
【０１０９】挙げることができる好ましい製薬学的調剤
は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶
液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリー
ム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。
は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶
液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリー
ム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。
【０１１０】治療的活性化合物又は混合物は上記の製薬
学的調剤中で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ま
しくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければな
らない。
学的調剤中で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ま
しくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければな
らない。
【０１１１】上記の製薬学的調剤は、本発明の化合物に
加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【０１１２】活性化合物又は薬剤は経口的又は非経口的
に投与することができる。
に投与することができる。
【０１１３】一般に人間の医学及び獣医学の両方におい
て所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当
たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの
合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の
単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利である
ことが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋ
ｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明
の単一の又は複数の活性化合物を含む。
て所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当
たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの
合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の
単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利である
ことが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋ
ｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明
の単一の又は複数の活性化合物を含む。
【０１１４】本発明の薬剤は通常、病気の防除のための
同時の、分離された、又はずらされた使用のための組み
合わせ調剤である。
同時の、分離された、又はずらされた使用のための組み
合わせ調剤である。
【０１１５】同時の使用のための組み合わせ調剤は、本
発明の混合物の各成分が物理的混合物として存在する製
品である。これらには特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、
丸薬、座薬及びアンプルが含まれる。溶液、懸濁液又は
乳液としてのそのような混合物の使用も考えられる。本
発明の混合物の各成分は一方で、以下でα−アミノ酸成
分と呼ばれるα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導
体、ならびに他方で、以下でβ−アミノ酸成分と呼ばれ
るシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの
誘導体を含む。
発明の混合物の各成分が物理的混合物として存在する製
品である。これらには特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、
丸薬、座薬及びアンプルが含まれる。溶液、懸濁液又は
乳液としてのそのような混合物の使用も考えられる。本
発明の混合物の各成分は一方で、以下でα−アミノ酸成
分と呼ばれるα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導
体、ならびに他方で、以下でβ−アミノ酸成分と呼ばれ
るシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの
誘導体を含む。
【０１１６】分離された使用のための組み合わせ調剤
は、本発明の混合物の各成分が互いに空間的に分離され
た形態で存在する製品である。この要求を満たす錠剤、
被覆錠剤、カプセル、丸薬及び座薬がこれに特に適して
いる。
は、本発明の混合物の各成分が互いに空間的に分離され
た形態で存在する製品である。この要求を満たす錠剤、
被覆錠剤、カプセル、丸薬及び座薬がこれに特に適して
いる。
【０１１７】ずらされた使用のための組み合わせ調剤も
考えられる。これらは本発明の混合物の各成分を時間を
離して順に投与することを可能にする。そのような組み
合わせ調剤のずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分
をβ−アミノ酸成分の投与に関して特定のやり方で投与
することが考えられる。α−アミノ酸成分をβ−アミノ
酸成分と同じ投与形態で、あるいは別の通常の投与形態
で投与することができ、例えばβ−アミノ酸成分を静脈
内に投与することができ、α−アミノ酸成分を経口的
に、又は静脈内に投与することができる。
考えられる。これらは本発明の混合物の各成分を時間を
離して順に投与することを可能にする。そのような組み
合わせ調剤のずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分
をβ−アミノ酸成分の投与に関して特定のやり方で投与
することが考えられる。α−アミノ酸成分をβ−アミノ
酸成分と同じ投与形態で、あるいは別の通常の投与形態
で投与することができ、例えばβ−アミノ酸成分を静脈
内に投与することができ、α−アミノ酸成分を経口的
に、又は静脈内に投与することができる。
【０１１８】ずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分
の部分投薬量のみを、β−アミノ酸成分の投与に対する
上記の時間的関連性で投与し、α−アミノ酸成分の合計
投薬量の残りの量をβ−アミノ酸の投与の後のある時間
内に１又はそれ以上の部分投薬量として投与する方法に
従うこともできる。
の部分投薬量のみを、β−アミノ酸成分の投与に対する
上記の時間的関連性で投与し、α−アミノ酸成分の合計
投薬量の残りの量をβ−アミノ酸の投与の後のある時間
内に１又はそれ以上の部分投薬量として投与する方法に
従うこともできる。
【０１１９】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ （−）−１，２−シス−２−（（Ｎ−（９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）
−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン
酸
ルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）
−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン
酸
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】６００ｍｌのジメトキシエタン中のＮ−
（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）
−イソロイシンヒドロキシスクシンイミドエステル（８
９．２ｇ、０．１９８モル）の溶液を、４８０ｍｌの水
中の（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸（３５．１ｇ、０．１
９８モル）及び重炭酸ナトリウム（３３．３６ｇ、０．
３９７モル）の溶液に室温で滴下する。混合物を室温で
終夜撹拌する。次いで反応バッチを希塩酸を用いてｐＨ
２に酸性化し、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル上で結
晶化させる。
（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）
−イソロイシンヒドロキシスクシンイミドエステル（８
９．２ｇ、０．１９８モル）の溶液を、４８０ｍｌの水
中の（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸（３５．１ｇ、０．１
９８モル）及び重炭酸ナトリウム（３３．３６ｇ、０．
３９７モル）の溶液に室温で滴下する。混合物を室温で
終夜撹拌する。次いで反応バッチを希塩酸を用いてｐＨ
２に酸性化し、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル上で結
晶化させる。
【０１２２】収量：７０ｇ（理論値の７４％） 融点：２０７℃ ［α］20 D＝−２４．１（クロロホルム中でｃ＝１．１
５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８
８（ｃｍ，６Ｈ）；０．９８−１．１５，１．４０−
１．５１，１．５２−１．８０（３ｍ，３Ｈ）；２．４
０−２．８４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｃｍ，１Ｈ）；
４．１０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｃｍ，１
Ｈ）；４．９０（ｃｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１
Ｈ）；７．２０−７．８０（３ｍ，９Ｈ） Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5（４７６．６）実施例ＩＩ １，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル）アミノ−４−メ
チレンシクロペンタン−１−カルボン酸
５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８
８（ｃｍ，６Ｈ）；０．９８−１．１５，１．４０−
１．５１，１．５２−１．８０（３ｍ，３Ｈ）；２．４
０−２．８４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｃｍ，１Ｈ）；
４．１０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｃｍ，１
Ｈ）；４．９０（ｃｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１
Ｈ）；７．２０−７．８０（３ｍ，９Ｈ） Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5（４７６．６）実施例ＩＩ １，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル）アミノ−４−メ
チレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】標題化合物を実施例Ｉの指示と同様にし
て、（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸（２．２７ｇ、１６．
１ミリモル）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル−（Ｓ）−アラニンヒドロキシスクシンイミド
エステル（７．０ｇ、１７．２ミリモル）及び重炭酸ナ
トリウム（１．４９ｇ、１７．７ミリモル）から製造す
る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／
エタノール、９：１）により精製する。
て、（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレン
シクロペンタン−１−カルボン酸（２．２７ｇ、１６．
１ミリモル）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル−（Ｓ）−アラニンヒドロキシスクシンイミド
エステル（７．０ｇ、１７．２ミリモル）及び重炭酸ナ
トリウム（１．４９ｇ、１７．７ミリモル）から製造す
る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／
エタノール、９：１）により精製する。
【０１２５】収量：５．７ｇ（理論値の８１％）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝１．３
０（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．７９（ｍ，４Ｈ），
３．１０（ｃｍ，１Ｈ），４．１２，４．２１，４．３
４，４．５０（４ｃｍ，５Ｈ），４．９１（ｂｒ．
ｓ．，２Ｈ），７．３０，７．３９，７．６６，７．７
９（４ｃｍ，８Ｈ） Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ5（４３４．５）製造実施例 実施例１ （＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−ア
ミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
０（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．７９（ｍ，４Ｈ），
３．１０（ｃｍ，１Ｈ），４．１２，４．２１，４．３
４，４．５０（４ｃｍ，５Ｈ），４．９１（ｂｒ．
ｓ．，２Ｈ），７．３０，７．３９，７．６６，７．７
９（４ｃｍ，８Ｈ） Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ5（４３４．５）製造実施例 実施例１ （＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−ア
ミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】ピペリジン（２００ｍｌ）中の実施例１か
らの化合物（２４．０ｇ、０．０５０モル）の溶液を室
温で１時間撹拌する。反応が終了したら、ピペリジンを
真空中で蒸留する。残留物を水に取り上げる。ジエチル
エーテルで数回抽出した後、トルエンを加えながら水相
を真空中で濃縮する。生成物をイソプロパノール／ジエ
チルエーテルから結晶化させる。
らの化合物（２４．０ｇ、０．０５０モル）の溶液を室
温で１時間撹拌する。反応が終了したら、ピペリジンを
真空中で蒸留する。残留物を水に取り上げる。ジエチル
エーテルで数回抽出した後、トルエンを加えながら水相
を真空中で濃縮する。生成物をイソプロパノール／ジエ
チルエーテルから結晶化させる。
【０１２８】収量：８．５ｇ（理論値の６７％） 融点：１９８℃ ［α］20 D＝＋２３．９（水中でｃ＝１．０８）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ＝０．７０−
０．８８（ｍ，６Ｈ）；０．９１−１．１８，１．１９
−１．４３，１．５３−１．７２（３ｍ，３Ｈ）；２．
２３−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｃｍ，１
Ｈ）；３．２８（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｃｍ，１
Ｈ）；４．８５（ｃｍ，２Ｈ） Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3（２５４．３）実施例２ （＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ
−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
０．８８（ｍ，６Ｈ）；０．９１−１．１８，１．１９
−１．４３，１．５３−１．７２（３ｍ，３Ｈ）；２．
２３−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｃｍ，１
Ｈ）；３．２８（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｃｍ，１
Ｈ）；４．８５（ｃｍ，２Ｈ） Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3（２５４．３）実施例２ （＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ
−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】標題化合物を実施例１の指示と同様にし
て、実施例ＩＩ（５．７ｇ、１３．１ミリモル）から製
造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（メチレンクロリド／メタノール、１：１）により
精製し、メタノール／イソプロパノール／アセトンから
結晶化させる。
て、実施例ＩＩ（５．７ｇ、１３．１ミリモル）から製
造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィー（メチレンクロリド／メタノール、１：１）により
精製し、メタノール／イソプロパノール／アセトンから
結晶化させる。
【０１３１】収量：０．７ｇ（理論値の２５％） 融点：２１８℃ ［α］20 D＝＋５．４（メタノール中でｃ＝０．６４）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ＝１．４９
（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｃｍ，１Ｈ），２．５５−
２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｃｍ，１Ｈ），４．
０１（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｃｍ，１Ｈ），５．００
（ｂｒ，ｄ，２Ｈ） Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ3（２１２．３）実施例３ （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペン
タン−１−カルボン酸ｘ（Ｓ）−イソロイシン
（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｃｍ，１Ｈ），２．５５−
２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｃｍ，１Ｈ），４．
０１（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｃｍ，１Ｈ），５．００
（ｂｒ，ｄ，２Ｈ） Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ3（２１２．３）実施例３ （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペン
タン−１−カルボン酸ｘ（Ｓ）−イソロイシン
【０１３２】
【化２９】
【０１３３】（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４
−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２５．０
ｇ、１７７ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２
３．２ｇ、１７７ミリモル）を沸点において水（２５０
ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。溶
液を室温に冷まし、溶媒を真空中で６０℃において蒸留
する。
−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２５．０
ｇ、１７７ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２
３．２ｇ、１７７ミリモル）を沸点において水（２５０
ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。溶
液を室温に冷まし、溶媒を真空中で６０℃において蒸留
する。
【０１３４】収量：４８．２ｇ（理論値の１００％） 融点：２３０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ），
１．００（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．３５，１．４０
−１．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９９（ｃｍ，１Ｈ），
２．５２−２．６７，２．７３−２．８８（２ｍ，４
Ｈ）；３．０９（ｃｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１
Ｈ），３．８８（ｃｍ，１Ｈ），５．０９（ｃｍ，２
Ｈ） Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ4（２７２．３）実施例４ （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシ
クロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミ
リモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２６．２ｇ、２０
０ミリモル）を微粉化し、次いで粉末形態で混合する。
１．００（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．３５，１．４０
−１．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９９（ｃｍ，１Ｈ），
２．５２−２．６７，２．７３−２．８８（２ｍ，４
Ｈ）；３．０９（ｃｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１
Ｈ），３．８８（ｃｍ，１Ｈ），５．０９（ｃｍ，２
Ｈ） Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ4（２７２．３）実施例４ （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシ
クロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミ
リモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２６．２ｇ、２０
０ミリモル）を微粉化し、次いで粉末形態で混合する。
【０１３５】実施例５ （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシ
クロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミ
リモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（６５．５ｇ、５０
０ミリモル）の混合物を実施例４の指示と同様にして製
造する。
クロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミ
リモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（６５．５ｇ、５０
０ミリモル）の混合物を実施例４の指示と同様にして製
造する。
【０１３６】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【０１３７】１．１種又はそれ以上のα−アミノ酸類及
び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上の
シクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘
導体を含む混合物。
び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上の
シクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘
導体を含む混合物。
【０１３８】２．一般式（Ｉａ）
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】［式中、Ｒ3は炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記
１項に記載の混合物。
ルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は
水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりシ
アノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルにより又は式−ＮＲ7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基
により置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は
互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ9はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又
は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、あるいはアルキルは場
合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又は
それ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が
最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ7Ｒ8により置換さ
れていることができる炭素数が６〜１０のアリールによ
り置換されていることができ、ここでＲ7及びＲ8は上記
の意味を有し、Ｒ4及びＲ5は水素を示すか、あるいはＲ
3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3−の基を形成し、
Ｒ5は水素を示し、Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１
０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
基−ＮＲ7Ｒ8を示し、ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を
有する］のα−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記
１項に記載の混合物。
【０１４１】３．一般式（Ｉｂ）
【０１４２】
【化３１】
【０１４３】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、ある
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類を含むことを特徴とする上記１又は２項に記載の
混合物。
いはＲ1及びＲ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成
し、Ｒ6は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｙ
は水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はアリールを示す］のシクロペンタン−β−アミ
ノ酸類を含むことを特徴とする上記１又は２項に記載の
混合物。
【０１４４】４．上記２項に記載のα−アミノ酸類及び
上記３項に記載のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含
む上記１項に記載の混合物。
上記３項に記載のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含
む上記１項に記載の混合物。
【０１４５】５．α−アミノ酸又はその誘導体、及びシ
クロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペ
プチド。
クロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペ
プチド。
【０１４６】６．式（Ｉａ）におけるＸがα−アミノ酸
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与す
る、上記２項に記載の一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸を
含む上記５項に記載のジペプチド。
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与す
る、上記２項に記載の一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸を
含む上記５項に記載のジペプチド。
【０１４７】７．式（Ｉｂ）におけるＹがα−アミノ酸
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与す
る、上記３項に記載の一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン
−β−アミノ酸を含む上記５又は６項に記載のジペプチ
ド。
とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与す
る、上記３項に記載の一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン
−β−アミノ酸を含む上記５又は６項に記載のジペプチ
ド。
【０１４８】８．一般式（ＩＩ）
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有す
る］の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下におい
て、一般式（ＩＩＩ）
る］の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下におい
て、一般式（ＩＩＩ）
【０１５１】
【化３３】
【０１５２】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有し、
Ｒ10はアミノ保護基を示し、Ｒ11はペプチドの化学にお
いて通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシ
ンイミドエステル基を示すか、あるいはＲ10及びＲ11は
一緒になって基
Ｒ10はアミノ保護基を示し、Ｒ11はペプチドの化学にお
いて通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシ
ンイミドエステル基を示すか、あるいはＲ10及びＲ11は
一緒になって基
【０１５３】
【化３４】
【０１５４】を示す］の保護されたアミノ酸類との反応
により一般式（ＩＶ）
により一般式（ＩＶ）
【０１５５】
【化３５】
【０１５６】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は上
記の意味を有する］の化合物に転化し、最後にアミノ保
護基（Ｒ10）を切断し、適宜、立体異性体を分離し、エ
ステル類（式（Ｉｂ）においてＲ6≠Ｈ）の場合は酸を
適したアルコール類と通常の方法により反応させ、そし
て適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを
特徴とする上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類の
製造法。
記の意味を有する］の化合物に転化し、最後にアミノ保
護基（Ｒ10）を切断し、適宜、立体異性体を分離し、エ
ステル類（式（Ｉｂ）においてＲ6≠Ｈ）の場合は酸を
適したアルコール類と通常の方法により反応させ、そし
て適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを
特徴とする上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類の
製造法。
【０１５７】９．病気、特に真菌症の処置のための上記
１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項
の１つに記載のジペプチド類。
１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項
の１つに記載のジペプチド類。
【０１５８】１０．病気、特に真菌症の防除のための上
記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７
項の１つに記載のジペプチド類を含む薬剤。
記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７
項の１つに記載のジペプチド類を含む薬剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム・ミツテンドルフ ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク30アー (72)発明者 フランツ・クニシユ ドイツ51519オーデンタール・アムエアレ ンフエルト３ (72)発明者 アクセル・シユミツト ドイツ42327ブツペルタール・バーンシユ トラーセ118 (72)発明者 ボルフガング・シエンフエルト ドイツ42113ブツペルタール・アムヤクト バウム112 (72)発明者 カール・ツイーゲルバウアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク９
Claims (5)
- 【請求項１】 １種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び
／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシ
クロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導
体を含む混合物。 - 【請求項２】 α−アミノ酸又はその誘導体、及びシク
ロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプ
チド。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は水素を示すか、あるいはＲ1及び
Ｒ2は一緒になって式＝ＣＨ2の基を形成する］の化合物
を最初に溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式
（ＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ3は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示す
か、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示す
か、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、 ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒド
ロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ
7Ｒ8もしくはＲ9−ＯＣ−の基により置換されているこ
とができ、 ここでＲ7及びＲ8は互いに独立して水素、炭素数が最高
８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示
し、 Ｒ9はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６
のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ7Ｒ8を示すか、 あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロ
アルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−
ＮＲ7Ｒ8により置換されていることができる炭素数が６
〜１０のアリールにより置換されていることができ、 ここでＲ7及びＲ8は上記の意味を有し、Ｒ4は水素を示
すか、あるいはＲ3とＲ4は一緒になって式−（ＣＨ2）3
−の基を形成し、Ｒ10はアミノ保護基を示し、Ｒ11はペ
プチドの化学において通例の活性化保護基、好ましくは
ヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるい
はＲ10及びＲ11は一緒になって基 【化３】 を示す］の保護されたアミノ酸類との反応により一般式
（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は上記の意味を有
する］の化合物に転化し、最後にアミノ保護基（Ｒ10）
を切断し、適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式
（Ｉｂ）においてＲ6≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコ
ール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペ
プチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする請
求項２に記載のジペプチド類の製造法。 - 【請求項４】 病気、特に真菌症の処置のための請求項
１に記載の混合物及び／又は請求項２に記載のジペプチ
ド類。 - 【請求項５】 病気、特に真菌症の防除のための請求項
１に記載の混合物及び／又は請求項２に記載のジペプチ
ド類を含む薬剤。
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