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JPH0892100A - 神経系障害の治療および予防薬 - Google Patents

神経系障害の治療および予防薬

Info

Publication number
JPH0892100A
JPH0892100A JP6227085A JP22708594A JPH0892100A JP H0892100 A JPH0892100 A JP H0892100A JP 6227085 A JP6227085 A JP 6227085A JP 22708594 A JP22708594 A JP 22708594A JP H0892100 A JPH0892100 A JP H0892100A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
therapeutic
preventive
alkyl group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6227085A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenichi Saito
健一 斎藤
Tomoko Bessho
智子 別所
Toshiyuki Yuki
敏志 幸
Haruyuki Chagi
晴幸 茶木
Mitsuo Egawa
三生 江川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP6227085A priority Critical patent/JPH0892100A/ja
Priority to EP95931437A priority patent/EP0782857B1/en
Priority to CA002202526A priority patent/CA2202526A1/en
Priority to KR1019970701929A priority patent/KR100362301B1/ko
Priority to PCT/JP1995/001861 priority patent/WO1996009058A1/ja
Priority to AT95931437T priority patent/ATE265212T1/de
Priority to ES95931437T priority patent/ES2219664T3/es
Priority to DE69532963T priority patent/DE69532963T2/de
Priority to US08/809,544 priority patent/US5952337A/en
Publication of JPH0892100A publication Critical patent/JPH0892100A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 脳血管障害、頭部外傷または脳炎後遺症に対
して有効な薬剤を提供する。 【構成】 一般式(I) 【化1】 (上記式中で、R1はC2〜C6のアルキル基等を表
す。)で表される4−アシルアミノテトラヒドロフロ
[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加塩またはそ
れらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする薬剤。 【効果】 本発明の4−アシルアミノテトラヒドロフロ
[2,3−b]キノリン誘導体は、脳虚血による遅発性
神経細胞死に対して保護作用を有するので、脳血管障
害、頭部外傷または脳炎後遺症等の治療および予防薬と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は4−アシルアミノテトラ
ヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分と
する神経系障害の治療および予防薬に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、脳血管障害は、世界各国の死因および入院受療率等
の統計によると常に上位を占めている。特に、出血性脳
血管障害と比較して虚血性の脳血管障害が近年増加して
いる。この虚血性の脳血管障害は、脳組織への血流が何
らかの原因で遮断され、その結果脳組織が壊死に陥る。
中でも神経細胞は脆弱であり、虚血により容易に神経細
胞死が起こる。虚血による神経細胞死は、脳の障害によ
る神経脱落症状を起こす最も一般的な病態であることが
知られている(神経進歩,36(2),225−235
(1992);Dementia,7,161−171
(1993)等)。このため、神経細胞死を防ぐことが
脳血管障害に対して効果的な治療および予防薬を創製し
うると考えられる。しかしながら、現在までに十分な薬
効を持つものは見出されていない。
【0003】また、頭部外傷や脳炎後遺症においても同
様の神経細胞死が発生することが知られている(J.N
eurosurg.,67,110−119(198
7);神経進歩,35(5),705−716(199
1);代謝,26,253−257(1989)等)。
従って、神経細胞死を防ぐことは、これらの疾病に対し
ても効果的な治療および予防になると考えられる。
【0004】ところで、4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体は、低下した高親和
性コリン取り込み能を改善することが知られている(特
開平3−218361号公報等。)が、神経細胞死に対
して効果を有することについては知られていなかった。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、脳血管障
害、頭部外傷および脳炎後遺症等に対して有効な薬剤を
開発すべく鋭意検討を重ねた結果、4−アシルアミノテ
トラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸
付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物が脳虚血
による遅発性神経細胞死に対して保護作用を有すること
を初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】即ち、本発明の要旨は、下記一般式(I)
【0007】
【化4】
【0008】[上記一般式中で、R1はC2〜C6のアル
キル基、下記式(II)
【0009】
【化5】
【0010】または下記一般式(III)
【0011】
【化6】
【0012】(上記一般式中で、R4は水素原子または
1〜C6のアルキル基を表す。)を表し、R2およびR3
はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C4のアルキル
基を表す。]で表される4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加塩また
はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする脳
血管障害、頭部外傷または脳炎後遺症に対する治療およ
び予防薬に存する。
【0013】以下本発明を詳細に説明する。本発明で使
用される4−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3−
b]キノリン誘導体のR1としては、C2〜C6のアルキ
ル基が挙げられ、好ましくはエチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等のC2〜C4のアルキル基が挙
げられる。R2およびR3としては、水素原子,メチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の
1〜C4のアルキル基が挙げられる。R4としては、水
素原子、C1〜C6のアルキル基が挙げられ、好ましいア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙
げられる。
【0014】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体の酸付加塩
での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙
げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されう
るものである。
【0015】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体およびその
酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在すること
もあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の
化合物に含まれる。本発明の上記一般式(I)の4−ア
シルアミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘
導体等の製法は、特に限定されないが、例えば特開平3
−218361号公報に記載の方法に従い、本発明の化
合物を容易に合成できる。
【0016】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等は後述の
実施例に示すように、脳虚血による遅発性神経細胞死に
対して保護作用を有する。従って、このような作用を有
する上記一般式(I)の4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体等は脳血管障害、頭
部外傷、脳炎後遺症の治療および予防薬として、より好
ましくは脳血管障害、頭部外傷、脳炎後遺症等により症
状として現れる痴呆、注意力低下、言語障害、意欲低
下、情緒障害、幻覚・妄想状態または行動異常に対する
治療および予防薬として用いることができる。
【0017】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等を治療お
よび予防薬として用いる場合、単独または薬学的に可能
な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解
度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセ
ル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
【0018】また、注射用の粉末にしても用時調整して
使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与
に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の
担体もしくは希釈剤を上記一般式(I)の4−アシルア
ミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等
と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用
いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭
酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製
剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等
を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または
保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセル中に含ませても良
い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられ
る溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。
製剤の調整方法は常法によれば良い。
【0019】臨床投与量は、経口投与の場合には、成人
に対し一般には1日量1〜2000mg、好ましくは1
〜500mgであるが、年齢、症状、病状、同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数
は1日量を1日1回、または適当間隔において1日2も
しくは3回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても
良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し1
日量0.1〜100mg、好ましくは0.1〜50mg
である。
【0020】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。尚、上記一般式(I)の4
−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリ
ン誘導体としては、特開平3−218361号公報に記
載の方法に従い、2−(2−オキソピロリジン−1−イ
ル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセ
ドアミドを合成し、以下の実験に使用した。
【0021】実施例1 ラット遅発性神経細胞死に対す
る作用 虚血負荷前日に、Wistar系雄性ラット(250〜
270g)の両側椎骨動脈を電気焼灼し、片麻痺などの
神経症状を程さないラットを実験に供した。虚血負荷1
時間前に、0.5%Tween溶液に懸濁した2−(2
−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−ジメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−
b]キノリン−4−イル)アセドアミドをラット体重あ
たり0.1、0.3、1、3mg/kgまたは相当量の
Vehicleの生理食塩液を経口投与した。虚血負荷
はラットの両側の総頚動脈を10分間閉塞することによ
り行い、閉塞中正向反射消失が認められないラットは除
外した。実験中はラットの体温維持に留意した。虚血負
荷72時間後、ペントバルビタール麻酔下、FAM(ホ
ルマリン:酢酸:メタノール=1:1:8の固定液)で
経心的に脳を潅流固定した。常法により厚み5μmの前
額断切片を作製し、ニッスル染色を行った後、海馬CA
1錐体細胞数を計測し、1mmあたりの細胞数(neu
ronaldensity)を算出した。
【0022】結果を図1に示す。2−(2−オキソピロ
リジン−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン
−4−イル)アセドアミドは0.1〜1mg/kgで遅
発性神経細胞死を抑制する傾向を示した。なお、Sha
m群とは両側椎骨動脈を焼灼しただけで、虚血していな
い群である。Sham群のPは0.01未満であり、1
mg/kg投与群のPは0.05未満である。
【0023】
【発明の効果】本発明の4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体は、神経細胞死に対
して保護作用を有することから脳血管障害、頭部外傷お
よび脳炎後遺症等の治療および予防薬として有用なもの
である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は2−(2−オキソピロリジン−1−イ
ル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセ
ドアミドのラット遅発性神経細胞死に対する作用を示し
た図面であり、横軸は薬物投与群(0.1、0.3、
1、3mg/kg投与)を示し、縦軸は細胞数(mm当
たり)を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 茶木 晴幸 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 江川 三生 東京都品川区東品川2丁目2−24 三菱化 成株式会社内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記一般式(I) 【化1】 [上記一般式中で、R1はC2〜C6のアルキル基、下記
    式(II) 【化2】 または下記一般式(III) 【化3】 (上記一般式中で、R4は水素原子またはC1〜C6のア
    ルキル基を表す。)を表し、R2およびR3はそれぞれ独
    立して水素原子またはC1〜C4のアルキル基を表す。]
    で表される4−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3
    −b]キノリン誘導体、その酸付加塩またはそれらの水
    和物もしくは溶媒和物を有効成分とする脳血管障害、頭
    部外傷または脳炎後遺症に対する治療および予防薬。
  2. 【請求項2】脳血管障害、頭部外傷または脳炎後遺症に
    より現れる症状が痴呆、注意力低下、言語障害、意欲低
    下、情緒障害、幻覚・妄想状態または行動異常であるこ
    とを特徴とする請求項1記載の治療および予防薬。
  3. 【請求項3】有効成分が2−(2−オキソピロリジン−
    1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8
    −テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イ
    ル)アセトアミド、その酸付加塩またはそれらの水和物
    もしくは溶媒和物であることを特徴とする請求項1また
    は2記載の治療および予防薬。
JP6227085A 1994-09-21 1994-09-21 神経系障害の治療および予防薬 Pending JPH0892100A (ja)

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