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WO1996009058A1 - Medicament therapeutique et prophylactique de troubles du systeme nerveux - Google Patents

Medicament therapeutique et prophylactique de troubles du systeme nerveux Download PDF

Info

Publication number
WO1996009058A1
WO1996009058A1 PCT/JP1995/001861 JP9501861W WO9609058A1 WO 1996009058 A1 WO1996009058 A1 WO 1996009058A1 JP 9501861 W JP9501861 W JP 9501861W WO 9609058 A1 WO9609058 A1 WO 9609058A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
acid
alkyl group
addition salt
solvate
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001861
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ken-Ichi Saito
Tomoko Bessho
Satoshi Yuki
Haruyuki Chaki
Mitsuo Egawa
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corporation filed Critical Mitsubishi Chemical Corporation
Priority to EP95931437A priority Critical patent/EP0782857B1/en
Priority to US08/809,544 priority patent/US5952337A/en
Priority to AT95931437T priority patent/ATE265212T1/de
Priority to DE69532963T priority patent/DE69532963T2/de
Publication of WO1996009058A1 publication Critical patent/WO1996009058A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for a nervous system disorder comprising a 41-aminoaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative, an acid addition salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • cerebrovascular disease has always been at the top of the world according to statistics such as causes of death and hospitalization rates.
  • ischemic cerebrovascular disease has increased in recent years as compared to hemorrhagic cerebrovascular disease.
  • This ischemic cerebrovascular disorder blocks blood flow to the brain tissue for some reason, resulting in necrosis of the brain tissue.
  • nerve cells are fragile, and nerve cell death easily occurs due to ischemia. It is known that nerve cell death due to ischemia is the most common pathological condition causing neurological deficits due to brain damage (Nerve Progress, 36 (2), 22-25-235 (19) 9 2); Dementia, 7, 161-17-11 (1993), etc.). Therefore, preventing neuronal cell death could create an effective therapeutic and prophylactic drug for cerebrovascular disorders. However, no drug with sufficient efficacy has been found to date.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop drugs that are effective against cerebrovascular disorders, head trauma, post-encephalitis, etc., and as a result, have found that 4-aminoaminotetrahydrofuro [2,3- b] For the first time, they have found that a quinoline derivative, an acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof has a protective effect against delayed neuronal death due to cerebral ischemia, and have completed the present invention.
  • the gist of the present invention is the following general formula (I)
  • R 1 is a C 2 -C 6 alkyl group
  • a hydrogen atom or an alkyl group d -C e represents a hydrogen atom or C
  • R 2 and R 3 are independently an alkyl group -C 4 Represent.
  • R 1 Kino re down derivatives include alkyl groups of C 2 -C e, preferably Echiru group, n- And C 2 -C 4 alkyl groups such as propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • the R 2 and R 3 a hydrogen atom, a methyl group, Echiru group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, sec- butyl groups, C such as tert one butyl group, an alkyl group -C 4 No.
  • R 4 examples include a hydrogen atom and an alkyl group represented by the following formula.
  • Preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • C 4 to C 4 alkyl groups such as a group.
  • Examples of the acid in the acid addition salt of the quinoline derivative include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, and lingic acid. And organic acids such as citric acid, tartaric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • the acid addition salt administered is pharmaceutically acceptable.
  • the method for producing the 4-acylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative of the above general formula (I) of the present invention is not particularly limited.
  • the compound of the present invention can be easily synthesized according to the method described in JP-A-61-61.
  • the 4-acylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative represented by the above general formula (I) and the like are effective in preventing delayed neuronal cell death due to cerebral ischemia, as shown in the Examples below. It has a protective effect. Therefore, the 4-acetylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative of the above general formula (I) having such an action is useful for treating and preventing cerebrovascular disorders, head trauma and sequelae of encephalitis.
  • As a drug more preferably treatment for dementia, attention deficit, speech impairment, decreased motivation, emotional disorders, hallucinations, delusions, or behavioral abnormalities that manifest as symptoms due to cerebrovascular disorders, head trauma, post-encephalitis, etc. And can be used as a prophylactic.
  • a 4-acylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative of the above general formula (I) When a 4-acylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative of the above general formula (I) is used as a therapeutic or prophylactic agent, it is administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. I do. Its composition is determined by the solubility, chemical properties, route of administration, dosage regime, etc., of the compound. For example, granules Preparations, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, etc., and may be administered orally, or injected intravenously, It may be administered intramuscularly or subcutaneously.
  • compositions suitable for oral, enteral, parenteral or topical administration can be combined with the 4-aquaaminotetrahydrofuro of formula (I) [2,3-b]. It can be used with quinoline derivatives and the like.
  • an excipient used for producing a solid preparation for example, lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, dextrin, calcium carbonate and the like are used.
  • Liquid preparations for oral administration ie emulsions, syrups, suspensions, solutions and the like, contain commonly used inert diluents such as water or vegetable oils.
  • the formulation may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents, suspending auxiliaries, sweetening agents, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • auxiliaries such as wetting agents, suspending auxiliaries, sweetening agents, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • Liquid preparations may be included in capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • the solvent or suspending agent used for parenteral administration preparations that is, preparations such as injections, include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like.
  • the preparation of the drug product may be adjusted according to a standard method.
  • the clinical dose for oral administration is generally 1 to 2000 mg / day, preferably 1 to 50 mg / day for adults, but the age, symptoms, medical condition, presence or absence of simultaneous administration It is more preferable to appropriately increase or decrease according to The frequency of administration may be once daily, divided into 2 or 3 times daily at appropriate intervals, or intermittent.
  • the daily dose for adults is 0.1 to: LOO mg, preferably 0.1 to 50 mg.
  • Figure 1 shows 2- (2-oxopyrrolidine-111) -1-N- (2,3-dimethyl-1,5,6,7,8-tetrahydrofuro [2,3-b] quinoline-4-1)
  • B) A drawing showing the effect of aceamide on rat late-onset neuronal death.
  • the horizontal axis represents the drug administration group (0.1, 0.3, 1, 3 mg / kg administration), and the vertical axis represents the drug administration group. Shows the number of cells (per mm).
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples as long as the gist is not exceeded.
  • the 4-aminoaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative represented by the above general formula (I) may be prepared according to the method described in JP-A-3-218631. Synthesis of 2- (2-oxopyrrolidine-1-11yl) -1-N— (2,3-dimethyl-1,5,6,7,8-tetrahydrofuro [2,3-b] quinolin-1-4-yl) acedomide And used for the following experiments.
  • a 5 / m-thick forehead section was prepared by a conventional method and subjected to Nissl staining. The number of hippocampal CA1 pyramidal cells was counted, and the number of cells per 1 mm (neur on aldensity) was calculated.
  • the 4-acylaminotetrahydrofuro [2,3-b] quinoline derivative of the present invention has a protective effect against neuronal cell death, and is therefore used for the treatment and prevention of cerebrovascular disorders, head trauma and sequelae of encephalitis. It is useful as a medicine.

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Description

明 細 書 神経系障害の治療および予防薬 技術分野
本発明は 4一ァシルアミノテトラヒドロフロ [2， 3— b] キノリン 誘導体、 その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成 分とする神経系障害の治療および予防薬に関ォる。 背景技術
従来、 脳血管障害は、 世界各国の死因および入院受療率等の統計によ ると常に上位を占めている。 特に、 出血性脳血管障害と比較して虚血性 の脳血管障害が近年増加している。 この虚血性の脳血管障害は、 脳組織 への血流が何らかの原因で遮断され、 その結果脳組織が壊死に陥る。 中 でも神経細胞は脆弱であり、 虚血により容易に神経細胞死が起こる。 虚 血による神経細胞死は、 脳の障害による神経脱落症状を起こす最も一般 的な病態であることが知られている （神経進歩， 3 6 (2 ) ， 2 2 5 - 2 3 5 ( 1 9 9 2 ) ； D eme n t i a, 7 , 1 6 1 - 1 7 1 ( 1 9 9 3) 等） 。 このため、 神経細胞死を防ぐことが脳血管障害に対して効果 的な治療および予防薬を創製しうると考えられる。 しかしながら、 現在 までに十分な薬効を持つものは見出されていない。
また、 頭部外傷や脳炎後遺症においても同様の神経細胞死が発生する ことが知られている （J. N e u r o s u r g. ， 6 7， 1 1 0 - 1 1 9 ( 1 9 8 7 ) ；神経進歩， 3 5 ( 5 ) , 7 0 5 - 7 1 6 ( 1 9 9 1 ) ；代謝， 2 6, 2 5 3 - 2 5 7 ( 1 9 8 9) 等） 。 従って、 神経細胞死 を防ぐことは、 これらの疾病に対しても効果的な治療および予防になる と考えられる。
ところで、 4一ァシルアミノテトラヒ ドロフロ [2 , 3— b] キノ リ ン誘導体は、 低下した高親和性コリン取り込み能を改善することが知ら れている （特開平 3 - 2 1 8 3 6 1号公報等。 ） 、 神経細胞死に対し て効果を有することについては知られていなかった。
本発明者らは、 脳血管障害、 頭部外傷および脳炎後遗症等に対して有 効な薬剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、 4一ァシルアミノテトラ ヒ ドロフロ [2， 3— b] キノ リン誘導体、 その酸付加塩またはそれら の水和物もしくは溶媒和物が脳虚血による遅発性神経細胞死に対して保 護作用を有することを初めて見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
本発明の要旨は、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[上記一般式中で、 R1 は C2 〜C6 のアルキル基、 下記式 （Π)
0
- C H 2 - N (I) または下記一般式 (III)
0 一 CHウー
Figure imgf000005_0001
(上記一般式中で、 R< は水素原子または d 〜Ce のアルキル基を表 す。 ） を表し、 R2 および R3 はそれぞれ独立して水素原子または C, 〜C4 のアルキル基を表す。 ] で表される 4ーァシルァミノテ卜ラヒ ド ロフロ [2， 3— b] キノ リ ン誘導体、 その酸付加塩またはそれらの水 和物もしくは溶媒和物を有効成分とする脳血管障害、 頭部外傷または脳 炎後遺症に対する治療および予防薬に存する。
以下本発明を詳細に説明する。
本発明で使用される 4一ァシルアミノテトラヒ ドロフロ [2, 3— b] キノ リ ン誘導体の R1 としては、 C2 〜Ce のアルキル基が挙げられ、 好ましくはェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基等の C 2 〜C 4 のアルキル基が 挙げられる。 R2 および R3 としては、 水素原子， メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基等の C, 〜C4 のアルキル基が挙げられる。 R4 と しては、 水素原子、 のアルキル基が挙げられ、 好ましいアル キル基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n -ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等の C , 〜 C 4 のアルキル基が挙げられる。
上記一般式 （ I ) の 4ーァシルァミノテトラヒ ドロフロ [2， 3 - b] キノ リ ン誘導体の酸付加塩での酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化 水素酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 力 ンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。 投与される酸付加塩は薬 剤として許容されうるものである。
上記一般式 （ I ) の 4 一ァシルアミノテトラヒ ドロフロ [ 2 , 3 - b ] キノリ ン誘導体およびその酸付加塩は、 水和物または溶媒和物の形で存 在することもあるので、 これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合 物に含まれる。
本発明の上記一般式 （ I ) の 4ーァシルァミノテトラヒ ドロフロ [ 2， 3— b ] キノ リ ン誘導体等の製法は、 特に限定されないが、 例えば特開 平 3 - 2 1 8 3 6 1号公報に記載の方法に従い、 本発明の化合物を容易 に合成できる。
上記一般式 （ I ) の 4—ァシルァミノテトラヒ ドロフロ [ 2， 3 - b ] キノ リ ン誘導体等は後述の実施例に示すように、 脳虚血による遅発性神 経細胞死に対して保護作用を有する。 従って、 このような作用を有する 上記一般式 （ I ) の 4ーァシルァミノテトラヒ ドロフロ [ 2 , 3 - b ] キノリン誘導体等は脳血管障害、 頭部外傷、 脳炎後遺症の治療および予 防薬として、 より好ましくは脳血管障害、 頭部外傷、 脳炎後遗症等によ り症状として現れる痴呆、 注意力低下、 言語障害、 意欲低下、 情緒障害、 幻覚 ·妄想伏態または行動異常に対する治療および予防薬として用いる ことができる。
上記一般式 （ I ) の 4ーァシルァミノテトラヒ ドロフロ [ 2， 3 - b ] キノ リン誘導体等を治療および予防薬として用いる場合、 単独または薬 学的に可能な担体と複合して投与する。 その組成は、 化合物の溶解度、 化学的性質、 投与経路、 投与計画等によって決定される。 例えば、 顆粒 剤、 細粒剤、 散剤、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤または液剤等の剤形にして、 経口投与しても良いし、 注射 剤として静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与しても良い。
また、 注射用の粉末にしても用時調整して使用しても良い。 経口、 経 腸、 非経口もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の、 固体 または液体の担体もしくは希釈剤を上記一般式 （ I ) の 4一ァシルアミ ノテトラヒドロフロ [ 2， 3 - b ] キノリン誘導体等と共に用いること ができる。 固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、 例えば 乳糖、 ショ糖、 デンプン、 タルク、 セルロース、 デキストリン、 力オリ ン、 炭酸カルシウム等が用いられる。 経口投与のための液体製剤、 即ち、 乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤等は一般的に用いられる不活性な希釈 剤、 例えば水または植物油等を含む。 この製剤は不活性な希釈剤以外に 補助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤または保 存剤等を含むことができる。 液体製剤にしてゼラチンのような吸収され うる物質のカプセル中に含ませても良い。 非経口投与の製剤、 即ち注射 剤等の製剤に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、 たとえば水、 プ ロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ベンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチン等が挙げられる。 製剤の調整方法は常法に よれば良い。
臨床投与量は、 経口投与の場合には、 成人に対し一般には 1日量 1〜 2 0 0 0 m g、 好ましくは 1〜5 0 O m gであるが、 年齢、 症状、 病状、 同時投与の有無により適宜増減することが更に好ましい。 投与回数は 1 日量を 1日 1回、 または適当間隔において 1日 2もしくは 3回に分けて 投与しても良いし、 間欠投与しても良い。 また、 注射剤で投与する場合 には、 成人に対し 1日量 0 . 1〜： L O O m g、 好ましくは 0 . 1〜5 0 m gでめる。 図面の簡単な説明
図 1は 2— （ 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 N— ( 2 , 3—ジ メチル一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロフロ [2, 3— b] キノ リ ン一 4一ィル） ァセドアミ ドのラッ 卜遅発性神経細胞死に対する作用を示し た図面であり、 横軸は薬物投与群 （0. 1、 0. 3、 1、 3mg/k g 投与） を示し、 縦軸は細胞数 （mm当たり） を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により更に詳細に説明するが、 本発明はその要 旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。 尚、 上記一 般式 （ I ) の 4一ァシルアミノテトラヒ ドロフロ [2, 3— b] キノ リ ン誘導体としては、 特開平 3 - 2 1 8 3 6 1号公報に記載の方法に従い、 2 - ( 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 N— （2， 3—ジメチル一 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロフロ [2, 3— b] キノリン一 4—ィル） ァセドアミ ドを合成し、 以下の実験に使用した。
実施例 1 ラッ ト遅発性神経細胞死に対する作用
虚血負荷前日に、 W i s t a r系雄性ラッ 卜 （2 5 0〜2 7 0 g) の 両側椎骨動脈を電気焼灼し、 片麻痺などの神経症状を程さないラッ 卜を 実験に供した。
虚血負荷 1時間前に、 0. 5 %Tw e e n溶液に懸濁した 2— (2 - ォキソピロリジン一 1—ィル） 一 N— （2， 3—ジメチルー 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロフロ [2， 3 - b] キノ リ ン一 4一ィル） ァセドアミ ドをラッ ト体重あたり 0. 1、 0. 3、 1、 3mg/k gまたは相当量 の V e h i c 1 eの生理食塩液を経口投与した。 虚血負荷はラッ 卜の両 側の総頸動脈を 1 0分間閉塞することにより行い、 閉塞中正向反射消失 が認められないラッ トは除外した。 実験中はラッ 卜の体温維持に留意し た。 虚血負荷 72時間後、 ペントバルビタール麻酔下、 FAM (ホルマ リン：昨酸： メタノ一ル= 1 : 1 : 8の固定液） で経心的に脳を灌流固 定した。 常法により厚み 5 / mの前額断切片を作製し、 ニッスル染色を 行った後、 海馬 C A 1錐体細胞数を計測し、 1mmあたりの細胞数 （n e u r on a l d e n s i t y) を算出した。
結果を図 1に示す。 2— (2—ォキソピロリジン— 1—ィル） — N— (2, 3—ジメチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフロ [2， 3— b] キノリン一 4—ィル） ァセドアミ ドは 0. 1〜 1 m g / k gで遅発性神 経細胞死を抑制する傾向を示した。 なお、 S h am群とは両側椎骨動脈 を焼灼しただけで、 虚血していない群である。 Sh am群の Pは 0. 0 1未満であり、 lmgZk g投与群の Pは 0. 05未満である。 産業上の利用可能性
本発明の 4—ァシルアミノテトラヒ ドロフロ [2， 3— b] キノ リ ン 誘導体は、 神経細胞死に対して保護作用を有することから脳血管障害、 頭部外傷および脳炎後遺症等の治療および予防薬として有用なものであ る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
[上記一般式中で、 R1 は C2 〜C6 のアルキル基、 下記式 （II)
0
Figure imgf000010_0002
または下記一般式 （III)
0
Figure imgf000010_0003
(上記一般式中で、 R4 は水素原子または C, 〜C6 のアルキル基を表 す。 ） を表し、 R2 および R3 はそれぞれ独立して水素原子または d 〜C4 のアルキル基を表す。 ] で表される 4ーァシルァミノテ卜ラヒド ロフロ [2， 3 - b] キノリン誘導体、 その酸付加塩またはそれらの水 和物もしくは溶媒和物を有効成分とする脳血管障害、 頭部外傷または脳 炎後遺症に対する治療および予防薬。
2. 脳血管障害、 頭部外傷または脳炎後遺症により現れる症状が痴呆、 注意力低下、 言語障害、 意欲低下、 情緒障害、 幻覚 ·妄想状態または行 動異常であることを特徴とする請求項 1記載の治療および予防薬。
3. 有効成分が 2— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 N— (2, 3—ジメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロフロ [2， 3— b] キノ リンー 4一ィル） ァセトアミ ド、 その酸付加塩またはそれらの水和物も しくは溶媒和物であることを特徴とする請求項 1または 2記載の治療お よび予防薬。
PCT/JP1995/001861 1994-09-21 1995-09-19 Medicament therapeutique et prophylactique de troubles du systeme nerveux WO1996009058A1 (fr)

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EP95931437A EP0782857B1 (en) 1994-09-21 1995-09-19 use of 4-acylaminopyridine derivatives in the manufacture of a medicament for treating cerebrovascular disorders
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