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JPH0881430A - 新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸アミド - Google Patents

新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸アミド

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Publication number
JPH0881430A
JPH0881430A JP7092532A JP9253295A JPH0881430A JP H0881430 A JPH0881430 A JP H0881430A JP 7092532 A JP7092532 A JP 7092532A JP 9253295 A JP9253295 A JP 9253295A JP H0881430 A JPH0881430 A JP H0881430A
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JP
Japan
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hydroxy
amino
lower alkyl
lower alkoxy
amide
Prior art date
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Granted
Application number
JP7092532A
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English (en)
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JP3240322B2 (ja
Inventor
Richard Goeschke
グシュケ リヒャルト
Juergen Klaus Maibaum
クラウス マイバウム ユルゲン
Walter Schilling
シュリンク バルター
Stefan Stutz
シュトゥツ ステファン
Pascal Rigollier
リゴリエール パスカル
Yasuchika Yamaguchi
ヤマグチ ヤスチカ
Nissim Claude Cohen
クロード コーヘン ニシム
Peter Herold
ヘロルト ペーテル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4204102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0881430(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH0881430A publication Critical patent/JPH0881430A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3240322B2 publication Critical patent/JP3240322B2/ja
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ 具体的には、例えば２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩により表される新規δ−ア
ミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸アミド
およびその塩に関する。 【効果】 化合物はレニン阻害性質を有し、従って血圧
降下薬の活性成分として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下式Ｉ
【化１２】 〔上式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
遊離のカルボキシ−低級アルコキシまたはエステル化も
しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシであ
り、
【０００２】Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−
低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲ
ン化またはスルホニル化されることがあるヒドロキシ−
低級アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルに
より、低級アルカノイルによりおよび／または低級アル
コキシカルボニルにより置換されているアミノ−低級ア
ルキル；水素化されることがあるヘテロアリール−低級
アルキル；低級アルキルにより、低級アルカノイルによ
りおよび／または低級アルコキシカルボニルにより置換
されているアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アル
コキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低
級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級
アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、
低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニ
ルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アル
コキシ、Ｓ−オキシド化されることがある低級アルキル
チオ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキ
シ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、水
素化されることがあるヘテロアリール−低級アルコキ
シ、シアノ−低級アルコキシ、遊離のまたはエステル化
もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、
あるいは遊離のまたはエステル化もしくはアミド化され
たカルボキシ−低級アルキルであり、
【０００３】Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコ
キシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−
オキシド化されることがある低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、水素化されることがあるヘテロアリールチオ−
低級アルキル、水素化されることがあるヘテロアリール
−低級アルキル；非置換のアミノ−低級アルキルである
か、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル化されているアミノ−低級ア
ルキルであるか、あるいは低級アルキレンにより、非置
換のまたはＮ′−低級アルキル化もしくはＮ′−低級ア
ルカノイル化されたアザ−低級アルキレンにより、オキ
サ−低級アルキレンにより、またはＳ−オキシド化され
ることがあるチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置
換されているアミノ−低級アルキル；
【０００４】シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエス
テル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アル
コキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキ
シ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ハロ
ゲン化されることがある低級アルコキシ、Ｓ−オキシド
化されることがある低級アルキルチオ−低級アルコキ
シ、水素化されることがあるヘテロアリール−低級アル
コキシ、水素化されることがあるヘテロアリールチオ−
低級アルコキシ；非置換のアミノ−低級アルコキシであ
るか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
化、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンス
ルホニル化されているアミノ−低級アルコキシである
か、あるいは低級アルキレンにより、非置換のまたは
Ｎ′−低級アルキル化もしくはＮ′−低級アルカノイル
化されたアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級ア
ルキレンにより、またはＳ−酸化されることがあるチア
−低級アルキレンにより置換されているアミノ−低級ア
ルコキシ；シアノ−低級アルコシ、遊離のまたはエステ
ル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルコキ
シ、あるいはＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキ
シまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であ
り、
【０００５】Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレン
ジオキシまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環
であるか、あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシまたはシクロアルコキシであり、Ｘはメ
チレンまたはヒドロキシメチレンであり、Ｒ5 は低級ア
ルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ6 は非置換のア
ミノであるかあるいはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化されたア
ミノであり、Ｒ7 は低級アルキル、低級アルケニル、シ
クロアルキルまたはアリール−低級アルキルであり、そ
して
【０００６】Ｒ8 は低級アルキル、シクロアルキル、遊
離のヒドロキシ−低級アルキル、または脂肪族的にエス
テル化もしくはエーテル化されたヒドロキシ−低級アル
キル；非置換のアミノ−低級アルキルであるか、Ｎ−モ
ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級ア
ルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化され
ているアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級ア
ルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もし
くは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、
非置換のまたはＮ′−低級アルカノイル化もしくはＮ′
−低級アルキル化されたアザ−低級アルキレンにより、
オキサ−低級アルキレンにより、またはＳ−酸化される
ことがあるチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換
されているアミノ−低級アルキル；
【０００７】遊離のまたはエステル化もしくはアミド化
されたカルボキシ−低級アルキル、遊離のまたはエステ
ル化もしくはアミド化されたジカルボキシ−低級アルキ
ル、遊離のまたはエステル化もしくはアミド化されたカ
ルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離のまた
はエステル化もしくはアミド化されたカルボキシシクロ
アルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級
アルカンスルホニル−低級アルキル、非置換のまたはＮ
−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化されたチ
オカルバモイル−低級アルキル、非置換のまたはＮ−モ
ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化されたスルフ
ァモイル−低級アルキル；炭素原子経由で結合しており
そして水素化および／またはオキソ置換されることがあ
るヘテロアリール基、あるいは炭素原子経由で結合して
おりそして水素化および／またはオキソ置換されること
があるヘテロアリール基により置換された低級アルキル
である〕により表される新規δ−アミノ−γ−ヒドロキ
シ−ω−アリールアルカン酸アミドおよびその塩、本発
明の化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、
並びに医薬活性成分としてのそれらの用途に関する。
【０００８】アリール基とアリール−低級アルコキシ、
アリール−低級アルキル等に含まれるアリールは、例え
ば、非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級ア
ルコキシにより、ヒドロキシにより、低級アルキルアミ
ノにより、ジ−低級アルキルアミノにより、ハロゲンに
よりおよび／またはトリフルオロメチルにより単置換、
二置換もしくは三置換されている、フェニルまたはナフ
チルである。シクロアルコキシ基とシクロアルコキシ−
低級アルコキシに含まれるシクロアルコキシは、例え
ば、３〜８員の、好ましくは３員、５員または６員のシ
クロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロ
ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、更にはシクロ
ブチルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオク
チルオキシである。
【０００９】シクロアルキルは、例えば、３〜８員の、
好ましくは３員、５員または６員のシクロアルキル、例
えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、更にはシクロブチル、シクロヘプチルまたはシクロ
オクチルである。遊離のまたはエステル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カ
ルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシまた
はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
モイル−低級アルコキシである。
【００１０】低級アルカノイル化、ハロゲン化またはス
ルホニル化されることがあるヒドロキシ−低級アルコキ
シは、例えば、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキ
シ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキ
シ）−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−
（ヒドロキシ）−低級アルコキシである。非置換である
かまたは低級アルキルにより、低級アルカノイルにより
および／または低級アルコキシカルボニルにより置換さ
れているアミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低
級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル
アミノ−低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル
アミノ−低級アルキルである。
【００１１】非置換であるかまたは低級アルキルによ
り、低級アルカノイルによりおよび／または低級アルコ
キシカルボニルにより置換されているアミノ−低級アル
コキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アル
キルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ
−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アル
コキシまたは低級アルコキシカルボニルアミノ−低級ア
ルコキシである。Ｓ−オキシド化されることがある低級
アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキ
ルチオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル
−低級アルコキシである。
【００１２】水素化されることがあるヘテロアリール−
低級アルコキシは、例えば、部分的に水素化またはＮ−
オキシド化されることがあるピリジル−低級アルコキ
シ、チアゾリル−低級アルコキシまたは特にモルホリノ
−低級アルコキシである。水素化されることがあるヘテ
ロアリールチオ−低級アルコキシは、例えば、部分的に
もしくは完全に水素化されることがあるヘテロアリール
チオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級ア
ルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イ
ミダゾリルチオ−低級アルコキシ、Ｎ−オキシド化され
ることがあるピリジルチオ−低級アルコキシまたはピリ
ミジニルチオ−低級アルコキシである。
【００１３】遊離のまたはエステル化もしくはアミド化
されたカルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキ
シ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル、カルバモイル−低級アルキル、またはＮ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低
級アルキルである。ハロゲン化されることがある低級ア
ルキルは、例えば、低級アルキルまたはポリハロ−低級
アルキルである。ハロゲン化されることがある低級アル
コキシは、例えば、低級アルコキシまたはポリハロ−低
級アルコキシである。
【００１４】Ｓ−オキシド化されることがある低級アル
キルチオ−低級アルキルは、例えば、低級アルキルチオ
−低級アルキルまたは低級アルカンスルホニル−低級ア
ルキルである。Ｓ−オキシド化されることがある低級ア
ルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキル
チオ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−
低級アルコキシである。
【００１５】水素化されることがあるヘテロアリール−
低級アルキルは、例えば、部分的水素化またはＮ−オキ
シド化されることがあるピリジル−低級アルキルであ
る。水素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級
アルキルは、例えば、チアゾリルチオ−低級アルキル、
チアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−
低級アルキル、Ｎ−オキシド化されることがあるピリジ
ルチオ−低級アルキルまたはピリミジニルチオ−低級ア
ルキルである。
【００１６】非置換であるか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化また
はＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、あるい
は低級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級ア
ルキル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ
−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンによ
り、またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級
アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されている、アミノ−
低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級
アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アル
キル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキ
ル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アル
キル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−
またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキ
ル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ
−オキソチオモルホリノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ
モルホリノ−低級アルキルである。
【００１７】Ｓ−オキシド化されることがある低級アル
キルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチ
オ−低級アルコキシまたは低級アルカンスルホニル−低
級アルコキシである。
【００１８】非置換であるか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化また
はＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、あるい
は低級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級ア
ルキル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ
−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンによ
り、またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級
アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されている、アミノ−
低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、
低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−
低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級
アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ
−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペ
リジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級ア
ルキルピペラジノ−またはＮ′−低級アルカノイルピペ
ラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキ
シ、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−ま
たはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ
である。
【００１９】非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ
−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカノイル化さ
れたアミノは、例えば、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノ
である。遊離のまたは脂肪族的にエステル化もしくはエ
ーテル化されたヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、
ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−
低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または
低級アルケニルオキシ−低級アルキルである。
【００２０】非置換であるか、Ｎ−低級アルカノイル
化、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化ま
たはＮ−低級アルカンスルホニル化されているか、ある
いは低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコ
キシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレ
ンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルカノイル化さ
れたアザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキ
レンにより、またはＳ−オキシド化されることがあるチ
ア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されている、
アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキ
ル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キル、ヒドロキシル化もしくは低級アルコキシル化され
ることがあるピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリ
ジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アル
キルもしくは低級アルコキシピペリジノ−低級アルキ
ル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−も
しくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキ
ル、非置換のもしくは低級アルキル化されたモルホリノ
−低級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルもし
くはジメチルモルホリノ−低級アルキル、またはＳ−オ
キシド化されることがあるチオモルホリノ−低級アルキ
ル、例えばチオモルホリノ−低級アルキルもしくはＳ，
Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００２１】遊離のまたはエステル化もしくはアミド化
されたジカルボキシ−低級アルキルは、例えば、ジカル
ボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、ジカルバモイル−低級アルキル、また
はジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル）−低級アルキルである。遊離のまたはエ
ステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−（ヒドロ
キシ）−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−（ヒド
ロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−
（ヒドロキシ）−低級アルキル、またはカルバモイル−
（ヒドロキシ）−低級アルキルである。
【００２２】遊離のまたはエステル化もしくはアミド化
されたカルボキシシクロアルキル−低級アルキルは、例
えば、５員もしくは６員のカルボキシシクロアルキル−
低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキ
ル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級
アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級
アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキルで
ある。非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキル化されたスルファモイル−低級アルキル
は、例えば、スルファモイル−低級アルキル、低級アル
キルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級ア
ルキルスルファモイル−低級アルキルである。
【００２３】非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ
−ジ−低級アルキル化されたチオカルバモイル−低級ア
ルキルは、例えば、チオカルバモイル−低級アルキル、
低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、または
ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級アルキル、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルメチルである。
【００２４】オキソ置換されることがあり、炭素原子経
由で結合しておりそして水素化されることがあるヘテロ
アリール基、およびオキソ置換されることがあり、炭素
原子経由で結合しておりそして水素化されることがある
ヘテロアリール基により置換された低級アルキルの中の
ヘテロアリールは、水素化されることがあるヘテロアリ
ール基として、例えば部分的に水素化されそして／また
はベンゾ縮合した５員のアザ−、ジアザ−、トリアザ
−、オキサジアザ−もしくはテトラアザ−アリール基ま
たは６員のアザ−もしくはジアザ−アリール基を含み、
そして低級アルキル基として、例えばＣ1 〜Ｃ7 アルキ
ル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキルを含み、例えば、ピ
ロリジニル−低級アルキル、例えばオキソピロリジニル
−Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、
【００２５】例えばイミダゾール−４−イル−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキル、例え
ばベンズイミダゾール−２−イル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、オキソジアゾリル−低級アルキル、例えば１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ピリジル−低級アルキル、例えばピリジン−２−イ
ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、オキソピペリジニル−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、ジオキソピペリジニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キル、オキソチアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、オキソ
オキサゾリニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、またはキノリニ
ル−低級アルキル、例えばキノリン−２−イル−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、更にはモルホリノカルボニル−低級アル
キルまたは非置換のもしくはＮ−低級アルカノイル化さ
れたピペリジル−低級アルキルである。上記および下記
の低級の基および化合物は、例えば、７個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有するものであると解釈すべ
きである。
【００２６】５員または６員のカルボキシシクロアルキ
ル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロア
ルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−
低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級ア
ルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキルは、
例えば、ω−（１−カルボキシシクロアルキル）−Ｃ 1
〜Ｃ4 アルキル、ω−（１−低級アルコキシカルボニル
シクロアルキル）−Ｃ 1 〜Ｃ4 アルキル、ω−（１−カ
ルバモイルシクロアルキル）−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ω
−（１−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル）−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルまたはω−（１−ジ−低級アルキル
カルバモイルシクロアルキル）−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルで
あり、ここでシクロアルキルは例えばシクロペンチルま
たはシクロヘキシルであり、低級アルコキシカルボニル
は、例えばＣ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル、例えばメ
トキシ−またはエトキシ−カルボニルであり、低級アル
キルカルバモイルは、例えばＣ1 〜Ｃ4 アルキルカルバ
モイル、例えばメチルカルバモイルであり、ジ−低級ア
ルキルカルバモイルは、例えばジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
カルバモイル、例えばジメチルカルバモイルであり、そ
して低級アルキルは、例えばＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例え
ばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、特に（１−
カルボキシシクロペンチル）メチルである。
【００２７】５員または６員のシクロアルコキシ−低級
アルコキシは、例えば、シクロペンチルオキシ−または
シクロヘキシルオキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば
シクロペンチルオキシ−またはシクロヘキシルオキシ−
メトキシ、２−シクロペンチルオキシ−または２−シク
ロヘキシルオキシ−エトキシ、２−もしくは３−シクロ
ペンチルオキシ−または２−もしくは３−シクロヘキシ
ルオキシ−プロピルオキシ、あるいは４−シクロペンチ
ルオキシ−または４−シクロヘキシルオキシ−ブチルオ
キシ、特にシクロペンチルオキシ−またはシクロヘキシ
ルオキシ−メトキシである。
【００２８】５員または６員のシクロアルコキシ−低級
アルキルは、例えば、シクロペンチルオキシ−またはシ
クロヘキシルオキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシク
ロペンチルオキシ−またはシクロヘキシルオキシ−メチ
ル、２−シクロペンチルオキシ−または２−シクロヘキ
シルオキシ−エチル、２−もしくは３−シクロペンチル
オキシ−または２−もしくは３−シクロヘキシルオキシ
−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−または２−シ
クロヘキシルオキシ−２−メチルプロピル、２−シクロ
ペンチルオキシ−または２−シクロヘキシルオキシ−２
−エチルブチル、あるいは４−シクロペンチルオキシ−
または４−シクロヘキシルオキシ−ブチル、特にシクロ
ペンチルオキシ−またはシクロヘキシルオキシ−メチル
である。
【００２９】アミノ−低級アルコキシは、例えば、アミ
ノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２−アミノエトキシ
または５−アミノペンチルオキシ、更には３−アミノプ
ロピルオキシまたは４−アミノブチルオキシである。ア
ミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、例えば２−アミノエチル、３−アミノプロピル
または４−アミノブチルである。
【００３０】カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アル
キルは、例えば、カルバモイル−Ｃ 1 〜Ｃ7 （ヒドロキ
シ）アルキル、例えば１−カルバモイル−２−ヒドロキ
シエチルである。カルバモイル−低級アルコキシは、例
えば、カルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばカ
ルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−
カルバモイルプロピルオキシまたは４−カルバモイルブ
チルオキシ、特にカルバモイルメトキシである。
【００３１】カルバモイル−低級アルキルは、例えば、
カルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばカルバモイ
ルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイル
プロピル、２−（３−カルバモイル）プロピル、２−カ
ルバモイルプロピル、３−（１−カルバモイル）プロピ
ル、２−（２−カルバモイル）プロピル、２−（カルバ
モイル−２−メチル）プロピル、４−カルバモイルブチ
ル、１−カルバモイルブチル、１−（１−カルバモイル
−２−メチル）ブチルまたは３−（４−カルバモイル−
２−メチル）ブチルである。
【００３２】カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキ
ルは、例えば、カルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ7 （ヒドロキシ）
アルキル、例えば１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ルである。カルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カ
ルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばカルボキシメ
トキシ、２−カルボキシエトキシ、２−もしくは３−カ
ルボキシプロピルオキシまたは４−カルボキシブチルオ
キシ、特にカルボキシメトキシである。
【００３３】カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カ
ルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキ
シプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２
−カルボキシ−２−エチルブチルまたは４−カルボキシ
ブチル、特にカルボキシメチルである。シアノ−低級ア
ルコキシは、例えば、シアノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、
例えばシアノメトキシ、２−シアノエトキシ、２−もし
くは３−シアノプロピルオキシまたは４−シアノブチル
オキシ、特にシアノメトキシである。
【００３４】シアノ−低級アルキルは、例えば、シアノ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばシアノメチル、２−シア
ノエチル、２−もしくは３−シアノプロピル、２−シア
ノ−２−メチルプロピル、２−シアノ−２−エチルブチ
ルまたは４−シアノブチル、特にシアノメチルである。
【００３５】ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル）−低級アルキルは、例えば、
ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キルカルバモイル）−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば１，
２−ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4
アルキルカルバモイル）エチルまたは１，３−ジ−（Ｎ
−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカル
バモイル）プロピルである。
【００３６】ジカルバモイル−低級アルキルは、例え
ば、ジカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば１，
２−ジカルバモイルエチルまたは１，３−ジカルバモイ
ルプロピルである。ジカルボキシ−低級アルキルは、例
えば、ジカルボキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば１，
２−ジカルボキシエチルまたは１，３−ジカルボキシプ
ロピルである。
【００３７】ジメチルモルホリノ−低級アルコキシはＮ
−オキシド化されることがあり、例えば、２，６−ジメ
チルモルホリノ−または３，５−ジメチルモルホリノ−
Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２，６−ジメチルモルホ
リノ−または３，５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、
２−（２，６−ジメチルモルホリノまたは３，５−ジメ
チルモルホリノ）エトキシ、３−（２，６−ジメチルモ
ルホリノまたは３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル
オキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−または
３，５−ジメチルモルホリノ−３−メチル）プロピルオ
キシ、または１−もしくは２−〔４−（２，６−ジメチ
ルモルホリノまたは３，５−ジメチルモルホリノ）〕ブ
チルオキシである。
【００３８】ジメチルモルホリノ−低級アルキルはＮ−
オキシド化されることがあり、例えば、２，６−ジメチ
ルモルホリノ−または３，５−ジメチルモルホリノ−Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、例えば２，６−ジメチルモルホリノ
−または３，５−ジメチルモルホリノ−メチル、２−
（２，６−ジメチルモルホリノまたは３，５−ジメチル
モルホリノ）エチル、３−（２，６−ジメチルモルホリ
ノまたは３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル、２−
（２，６−ジメチルモルホリノ−または３，５−ジメチ
ルモルホリノ−３−メチル）プロピル、または１−もし
くは２−〔４−（２，６−ジメチルモルホリノまたは
３，５−ジメチルモルホリノ）〕ブチルである。
【００３９】ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アル
キルは、例えば、ジ−低級アルコキシカルボニル−Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えば１，２−ジメトキシカルボニル
エチル、１，３−ジメトキシカルボニルプロピル、１，
２−ジメトキシカルボニルエチルまたは１，３−ジエト
キシカルボニルプロピルである。
【００４０】ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジ−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＮ−ブチル−Ｎ−メ
チルアミノである。ジ−低級アルキルアミノ−低級アル
コキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキルア
ミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２−ジメチルアミ
ノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−
ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエト
キシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキ
シ、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エト
キシである。
【００４１】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル
は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4アルキルアミノ−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば２−ジメチルアミノエチ
ル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノ
ブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）エチル、または２−（Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルである。
【００４２】ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
コキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 〜Ｃ4 アルキルカ
ルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメチル−も
しくはジメチル−カルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 エトキシ、
例えばＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ−ジメチ
ル−カルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）エトキシ、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）エト
キシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキ
シ、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルオキシ、
３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルオキシ、４
−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルオキシ、４−（Ｎ
−ブチルカルバモイル）ブチルオキシまたは４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルオキシであり、特に
Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−またはＮ，Ｎ−ジメチル−
カルバモイルメトキシである。
【００４３】ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
キルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4 アルキルカル
バモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば２−ジメチルカ
ルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピ
ル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチ
ルカルバモイル−２−メチル）プロピルまたは２−（１
−ジメチルカルバモイル−３−メチル）ブチルである。
ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 〜Ｃ4 アルキルスルファモイル
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）プロピルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）ブチルであり、特にＮ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イルメチルである。
【００４４】非置換のまたはＮ−低級アルカノイル化さ
れたピペリジル−低級アルキルは、例えば、１−Ｃ1 〜
Ｃ7 アルカノイルピペリジン−４−イル−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、例えば１−アセチルピペリジニルメチルまたは
２−（１−アセチルピペリジニル）エチルである。部分
的に水素化またはＮ−オキシド化されることがあるピリ
ジル−低級アルコキシは、例えば、部分的に水素化され
ることがあるピリジル−またはＮ−オキシドピリジル−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばピリジル−もしくはＮ−
オキシドピリジル−メトキシ、２−ピリジルエトキシ、
２−もしくは３−ピリジルプロピルオキシまたは４−ピ
リジルブチルオキシであり、特に３−もしくは４−ピリ
ジルメトキシである。
【００４５】部分的に水素化またはＮ−オキシド化され
ることがあるピリジル−低級アルキルは、例えば、部分
的に水素化されることがあるピリジル−またはＮ−オキ
シドピリジル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばピリジル−
もしくはＮ−オキシドピリジル−メチル、２−ピリジル
エチル、２−もしくは３−ピリジルプロピルまたは４−
ピリジルブチルであり、特に３−もしくは４−ピリジル
メチルである。
【００４６】ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ
は、例えば、ハロ−Ｃ2 〜Ｃ7 （ヒドロキシ）アルコキ
シ、特にハロ−Ｃ2 〜Ｃ4 （ヒドロキシ）アルコキシ、
例えば３−ハロ−、例えば３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピルオキシである。ヒドロキシ−低級アルコキシ
は、例えば、ヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシ、特に
ヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２−ヒドロ
キシブチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシまた
は４−ヒドロキシブチルオキシである。ヒドロキシ−低
級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキ
ル、特にヒドロキシ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルキル、例えば２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは４−
ヒドロキシブチルである。
【００４７】ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルは、
例えば、３−または４−ヒドロキシピペリジノ−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルコキシ、例えば３−もしくは４−ヒドロキシピ
ペリジノメトキシ、２−（３−もしくは４−ヒドロキシ
ピペリジノ）エトキシ、３−（３−もしくは４−ヒドロ
キシピペリジノ）プロピルオキシまたは４−（３−もし
くは４−ヒドロキシピペリジノ）ブチルオキシである。
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばイミダゾール−４−イル
メチル、２−（イミダゾール−４−イル）エチル、３−
（イミダゾール−４−イル）プロピルまたは４−（イミ
ダゾール−４−イル）ブチルである。
【００４８】イミダゾリル−低級アルコキシは、例え
ば、イミダゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばイミ
ダゾール−４−イルメトキシ、２−（イミダゾール−４
−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−４−イル）プ
ロピルオキシまたは４−（イミダゾール−４−イル）ブ
チルオキシである。モルホリノカルボニル−低級アルキ
ルは、例えば、モルホリノカルボニル−Ｃ 1 〜Ｃ4 アル
キル、例えば１−モルホリノカルボニルエチル、３−モ
ルホリノカルボニルプロピルまたは１−（モルホリノカ
ルボニル−２−メチル）プロピルである。
【００４９】モルホリノ−低級アルコキシはＮ−オキシ
ド化されることがあり、例えば、モルホリノ−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルコキシ、例えば１−モルホリノエトキシ、３−モ
ルホリノプロピルオキシまたは１−（モルホリノ−２−
メチル）プロピルオキシである。モルホリノ−低級アル
キルはＮ−オキシド化されることがあり、例えば、モル
ホリノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばモルホリノメチ
ル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルま
たは１−もしくは２−（４−モルホリノ）ブチルであ
る。
【００５０】低級アルカノイルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7
アルカノイル、特にＣ2 〜Ｃ6 アルカノイル、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたは
ピバロイルである。低級アルカノイルアミノは、例え
ば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイルアミノ、例えばアセチ
ルアミノまたはピバロイルアミノである。低級アルカノ
イルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ4
アルカノイルアミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば２−
アセトキシアミノエチルである。
【００５１】低級アルカノイル−低級アルコキシ（オキ
ソ−低級アルコキシ）はα位よりも高位に低級アルカノ
イル基を有し、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカノイル−Ｃ1
〜Ｃ 4 アルコキシ、例えば４−アセチルブトキシであ
る。低級アルカノイルオキシ−低級アルキルはα位より
も高位に低級アルカノイルオキシ基を有し、例えば、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルカノイルオキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例
えば４−アセトキシブチルである。
【００５２】低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）
−低級アルコキシは、例えば、Ｃ1〜Ｃ7 アルカンスル
ホニル−Ｃ1 〜Ｃ4 （ヒドロキシ）アルコキシ、例えば
３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシプロピルオキシ
である。低級アルカンスルホニル−低級アルコキシは、
例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニル−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメタンスルホニルメトキシまたは３−
メタンスルホニルプロピルオキシである。
【００５３】低級アルカンスルホニルアミノ−低級アル
コキシは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニルアミ
ノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばエタンスルホニルア
ミノメトキシ、２−エタンスルホニルアミノエトキシ、
３−エタンスルホニルアミノプロピルオキシまたは３−
（１，１−ジメチルエタンスルホニルアミノ）プロピル
オキシである。低級アルカンスルホニルアミノ−低級ア
ルキルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニルアミ
ノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばエタンスルホニルアミ
ノメチル、２−エタンスルホニルアミノエチル、３−エ
タンスルホニルアミノプロピルまたは３−（１，１−ジ
メチルエタンスルホニルアミノ）プロピルである。
【００５４】低級アルカンスルホニル−低級アルキル
は、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルカンスルホニル−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、例えばエタンスルホニルメチル、２−エタ
ンスルホニルエチル、３−エタンスルホニルプロピルま
たは３−（１，１−ジメチルエタンスルホニル）プロピ
ルである。低級アルケニルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アル
ケニル、例えばビニルまたはアリルである。低級アルケ
ニルオキシは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルケニルオキシ、
例えばアリルオキシである。
【００５５】低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ
は、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルケニルオキシ−Ｃ1 〜Ｃ4
アルコキシ、例えばアリルオキシメトキシである。低級
アルケニルオキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ
7 アルケニルオキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばアリ
ルオキシメチルである。低級アルコキシは、例えば、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシ、好ましくはＣ1 〜Ｃ5 アルコキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第
二ブチルオキシ、第三ブチルオキシ、ペンチルオキシま
たはヘキシルオキシもしくはヘプチルオキシ基である。
【００５６】低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ
1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニル、好ましくはＣ1 〜Ｃ5
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イ
ソブチルオキシカルボニル、第二ブチルオキシカルボニ
ル、第三ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニルまたはヘキシルオキシカルボニルもしくはヘプチ
ルオキシカルボニル基である。低級アルコキシカルボニ
ル−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、Ｃ1〜
Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜Ｃ7 （ヒドロキシ）
アルキル、例えば１−メトキシカルボニル−または１−
エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルである。
【００５７】低級アルコキシカルボニルアミノ−低級ア
ルコキシは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニル
アミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシ、好ましくはＣ2 〜Ｃ5
アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシ、
例えばメトキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキ
シ、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキ
シ、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アル
コキシ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜
Ｃ7 アルコキシ、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2
〜Ｃ7 アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ
−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシ、第二ブチルオキシカルボニル
アミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシまたは第三ブチルオキシ
カルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルコキシであり、ここ
でＣ2 〜Ｃ 7 アルコキシは例えばメトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシまたは
ヘキシルオキシである。
【００５８】低級アルコキシカルボニルアミノ−低級ア
ルキルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルア
ミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、好ましくはＣ2 〜Ｃ5 アル
コキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、例えば
メトキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、エト
キシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、プロピル
オキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、イソプ
ロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、
ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、
イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 アルキ
ル、第二ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2 〜Ｃ7 ア
ルキルまたは第三ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ2
〜Ｃ7 アルキルであり、ここでＣ2 〜Ｃ7 アルキルは例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまた
はヘキシルである。
【００５９】低級アルコキシカルボニル−低級アルコキ
シは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1
〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシカルボニル−または
エトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニ
ル−または２−エトキシカルボニル−エトキシ、２−も
しくは３−メトキシカルボニル−または２−もしくは３
−エトキシカルボニル−プロピルオキシ、あるいは４−
メトキシカルボニル−または４−エトキシカルボニル−
ブチルオキシであり、特にメトキシカルボニル−もしく
はエトキシカルボニル−メトキシまたは３−メトキシカ
ルボニル−もしくは３−エトキシカルボニル−プロピル
オキシである。
【００６０】低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
は、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシカルボニル−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えばメトキシカルボニル−またはエト
キシカルボニル−メチル、２−メトキシカルボニル−ま
たは２−エトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカ
ルボニル−または３−エトキシカルボニル−プロピル、
または４−エトキシカルボニルブチルである。
【００６１】低級アルコキシ−低級アルケニルは、例え
ば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル、例
えば４−メトキシブタ−２−エニルである。低級アルコ
キシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２−メトキシ−、２
−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エトキシ、
３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキシ
または４−メトキシブチルオキシであり、特に３−メト
キシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシで
ある。
【００６２】低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級ア
ルキルは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4
アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば２−メトキシ
−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシ−エト
キシメチル、２−（２−メトキシ−、２−エトキシ−も
しくは２−プロピルオキシ−エトキシ）エチル、３−
（３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−プロピルオキ
シ）プロピルまたは４−（２−メトキシブチルオキシ）
ブチルであり、特に２−（３−メトキシプロピルオキ
シ）エチルまたは２−（４−メトキシブチルオキシ）エ
チルである。
【００６３】低級アルコキシ−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキル、例え
ばエトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキ
シメチル、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２
−プロピルオキシ−エチル、３−メトキシ−もしくは３
−エトキシ−プロピルまたは４−メトキシブチルであ
り、特に３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチ
ルである。
【００６４】低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル
は、例えば、ピペリジノ−、ヒドロキシピペリジノ−ま
たは低級アルコキシピペリジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
例えばピペリジノメチル、４−ヒドロキシピペリジノメ
チルまたは４−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−ピペリジノメチ
ル、例えば４−メトキシピペリジノメチルである。低級
アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ1
〜Ｃ4 アルコキシピペリジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例
えば４−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ−ピペリジノメチル、特
に４−メトキシピペリジノメチルである。
【００６５】低級アルキルは直鎖であるかまたは枝分か
れでありそして／または架橋されてもよく、例えば、対
応するＣ1 〜Ｃ7 アルキル、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチ
ルまたは第三ブチル、更にはペンチル、ヘキシルまたは
ヘプチル基である。低級アルキルＲ2 またはＲ3 は特に
Ｃ2 〜Ｃ7 アルキルであり、低級アルキルＲ5 またはＲ
7 は特に枝分かれＣ3〜Ｃ7 アルキルであり、そして低
級アルキルＲ8 またはＲ3 は例えば直鎖、枝分かれまた
は架橋Ｃ3 〜Ｃ7 アルキルである。
【００６６】低級アルキルアミノは、例えば、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、第二ブチルアミノまたは第三ブチルアミノである。
低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ1
〜Ｃ4 アルキルアミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば
プロピルアミノメトキシ、２−メチルアミノ−、２−エ
チルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしくは２−ブチ
ルアミノ−エトキシ、３−エチルアミノ−もしくは３−
プロピルアミノ−プロピルオキシ、または４−メチルア
ミノブトキシである。
【００６７】低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例
えば、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばプロピルアミノメチル、２−メチルアミノ
−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−もしく
は２−ブチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−もし
くは３−プロピルアミノ−プロピル、または４−メチル
アミノブチルである。
【００６８】低級アルキルカルバモイル−低級アルコキ
シは、例えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルカルバモイル−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメチル−またはジメチル
−カルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメチル
カルバモイルメトキシ、２−メチルカルバモイルエトキ
シまたは３−メチルカルバモイルプロピルオキシであ
る。低級アルカンジオキシは、例えば、メチレンジオキ
シまたはエチレンジオキシであるが、１，３−または
１，２−プロピレンジオキシであることもできる。
【００６９】低級アルキルスルファモイル−低級アルキ
ルは、例えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ7 アルキルスルファモイル
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エチ
ル−、Ｎ−プロピル−またはＮ−ブチル−スルファモイ
ル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばＮ−メチル−、Ｎ−エ
チル−、Ｎ−プロピル−またはＮ−ブチル−スルファモ
イルメチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチ
ル、２−（Ｎ−ブチルスルファモイル）エチル、３−
（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル、３−（Ｎ−ブ
チルスルファモイル）プロピル、４−（Ｎ−メチルスル
ファモイル）ブチル、４−（Ｎ−ブチルスルファモイ
ル）ブチルまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）ブチルであり、特にＮ−メチル−、Ｎ−ブチル−ま
たはＮ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルメチルである
【００７０】低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級
アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ−
Ｃ1 〜Ｃ4 （ヒドロキシ）アルコキシ、例えば２−ヒド
ロキシ−３−メチルチオプロピルオキシである。オキサ
ゾリル−低級アルキルは、例えば、オキサゾリル−Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えば２−（１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）エチル、３−（１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）プロピルまたは４−（１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）ブチルである。
【００７１】低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例
えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコ
キシ、例えばメチルチオ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例え
ばメチルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシまたは
３−メチルチオプロピルオキシである。低級アルキルチ
オ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
チオ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばメチルチオ−Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えばメチルチオメチル、２−メチルチ
オエチルまたは３−メチルチオプロピルである。
【００７２】Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級
アルコキシは、例えば、Ｎ′−低級アルカノイルピペラ
ジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば４−アセチルピペ
ラジノメトキシである。Ｎ′−低級アルカノイルピペラ
ジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ′−Ｃ2 〜Ｃ7 アル
カノイルピペラジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば４−
アセチルピペラジノメチルである。Ｎ′−低級アルキル
ピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ′−Ｃ1 〜Ｃ
4アルキルピペラジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば４
−メチルピペラジノメチルである。
【００７３】オキソ−低級アルコキシは、例えば、オキ
ソ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば３，３−ジメチル−
２−オキソブチルオキシである。ピペラジノ−低級アル
キルは、例えば、ピペラジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例
えばピペラジノメチル、２−ピペラジノエチルまたは３
−ピペラジノプロピルである。ピペラジノ−低級アルコ
キシは、例えば、ピペラジノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、
例えばピペラジノメトキシ、２−ピペラジノエトキシま
たは３−ピペラジノプロピルオキシである。
【００７４】ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ
−低級アルコキシは、例えば、トリフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ
7 アルカンスルホニルアミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、
例えばトリフルオロメタンスルホニルアミノブチルオキ
シである。ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−
低級アルキルは、例えば、トリフルオロ−Ｃ1 〜Ｃ7 ア
ルカンスルホニルアミノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
トリフルオロメタンスルホニルアミノブチルである。
【００７５】ピリミジニル−低級アルコキシは、例え
ば、ピリミジニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばピリ
ミジニルメトキシ、２−ピリミジニルエトキシまたは２
−ピリミジニルプロピルオキシである。ピリミジニル−
低級アルキルは、例えば、ピリミジニル−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、例えばピリミジニルメチル、２−ピリミジニル
エチルまたは２−ピリミジニルプロピルである。
【００７６】ピロリジノ−低級アルコキシは、例えば、
ピロリジノ−Ｃ2 〜Ｃ4 アルコキシ、例えば２−ピロリ
ジノエトキシまたは２−ピロリジノプロピルオキシであ
る。ピロリジノ−低級アルキルは、例えば、ピロリジノ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばピロリジノメチル、２−
ピロリジノエチルまたは２−ピロリジノプロピルであ
る。
【００７７】Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級ア
ルキルは、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばＳ，Ｓ−ジオキソチオモル
ホリノメチルまたは２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ）チオモル
ホリノエチルである。Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級
アルキルは、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えばＳ−オキソチオモルホリノメチ
ルまたは２−（Ｓ−オキソ）チオモルホリノエチルであ
る。
【００７８】スルファモイル−低級アルキルは、例え
ば、スルファモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばスル
ファモイルメチル、２−スルファモイルエチル、３−ス
ルファモイルプロピルまたは４−スルファモイルブチル
である。テトラゾリル−低級アルキルは、例えば、テト
ラゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばテトラゾール−
５−イルメチル、２−（テトラゾール−５−イル）エチ
ル、３−（テトラゾール−５−イル）プロピルまたは４
−（テトラゾール−５−イル）ブチルである。
【００７９】チアゾリニル−低級アルコキシは、例え
ば、チアゾリニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばチア
ゾリニルメトキシ、２−チアゾリニルエトキシまたは３
−チアゾリニルプロピルオキシである。チアゾリニル−
低級アルキルは、例えば、チアゾリニル−Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、例えばチアゾリニルメチル、２−チアゾリニル
エチルまたは３−チアゾリニルプロピルである。
【００８０】チアゾリル−低級アルコキシは、例えば、
チアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばチアゾリル
メトキシ、２−チアゾリルエトキシまたは３−チアゾリ
ルプロピルオキシである。チアゾリル−低級アルキル
は、例えば、チアゾリル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチルまたは３−チ
アゾリルプロピルである。
【００８１】チオモルホリノ−低級アルキルまたはＳ，
Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例え
ば、チオモルホリノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えばチオ
モルホリノ−メチルもしくは−エチル、またはＳ，Ｓ−
ジオキソチオモルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4 アルキル、例えば
Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−メチルもしくは−エ
チルである。
【００８２】不斉炭素原子が存在するかどうかによっ
て、本発明の化合物は異性体の混合物として、特にラセ
ミ体として、または純粋な異性体、特に光学対掌体の形
で存在することができる。塩形成性基を有する化合物の
塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であり、または数個の
塩形成性基が存在する場合には混合塩もしくは内部塩で
あることもできる。塩は特に式Ｉの化合物の医薬上許容
される塩または非毒性塩である。
【００８３】そのような塩は、例えば酸性基、例えばカ
ルボキシ基またはスルホ基を有する式Ｉの化合物により
形成され、例えば、適当な塩基との塩、例えば元素周期
表の第Ｉａ，Ｉｂ，IIａおよびIIｂ族の金属から誘導さ
れる非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、亜鉛塩
またはアンモニウム塩、更には有機アミンと共に形成さ
れた塩、例えば非置換のまたはヒドロキシ置換されたモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、特にモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、または第
四級アンモニウム塩基、例えば、メチル−、エチル−、
ジエチル−もしくはトリエチル−アミン、モノ−、ビス
−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）
アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくは
トリエタノール−アミン、トリス−（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ
−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル
−Ｄ−グルコサミン、または水酸化第四級アンモニウ
ム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウム、と共に形
成された塩である。
【００８４】塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの
化合物は、例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸（１つもしく
は２つのプロトンの置換を伴う）、リン酸（１つもしく
は複数のプロトンの置換を伴う）、例えばオルトリン酸
もしくはメタリン酸、またはピロリン酸（１つまたは複
数のプロトンの置換を伴う）；有機カルボン酸、スルホ
ン酸、スルホ酸、ホスホン酸またはＮ−置換スルファミ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハ
ク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グ
ルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エ
ンボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸、更には
アミノ酸、例えば後述するα−アミノ酸、およびメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセレート、
グルコース−６−リン酸、またはＮ−シクロヘキシルス
ルファミン酸（シクラメートを形成する）；または他の
酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸、と共に酸付加
塩を形成する。単離および精製目的には、医薬上許容さ
れない塩を使用することも可能である。
【００８５】本発明の化合物は酵素阻害性質を有する。
特にそれらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニン
酵素は腎臓から血液中に入り、アンギオテンシノーゲン
の開裂を行い、デカペプチドであるアンギオテンシンＩ
を遊離させる。アンギオテンシンＩは次いで肺、腎臓お
よび他の器官において開裂され、オクタペプチドである
アンギオテンシンIIを生成する。このオクタペプチド
は、動脈血管収縮により直接的に、およびナトリウムイ
オン保持ホルモンであるアルドステロンを副腎から放出
させる（細胞外流体量の増加を伴う）ことにより間接的
にも血圧を上昇させる。それはアンギオテンシンIIの作
用に帰することができる。レニンの酵素活性の阻害剤は
アンギオテンシンＩの形成の減少を引き起こす。結果と
してより少量のアンギオテンシンIIが生成される。この
活性ペプチドホルモンの濃度の低下がレニン阻害剤の降
圧効果の直接原因である。
【００８６】レニン阻害剤の作用は、特に、アンギオテ
ンシンＩの形成の減少を様々な系（ヒト血漿、精製ヒト
レニンと合成または天然レニン基質）において測定する
生体外試験によって実験的に立証される。特に次の生体
外試験を使用する：腎臓からのヒトレニン抽出物（0.5
mGU 〔ミリゴールドブラット単位〕／ml）を、23μg/ml
の合成レニン基質（テトラデカペプチド H-Asp-Arg-Val
-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH ）
を含む１モルの水性２−Ｎ−（トリスヒドロキシメチル
メチル）アミノエタンスルホン酸緩衝液中で37℃および
pH 7.2において１時間インキュベートする。生成された
アンギオテンシンＩの量をラジオイムノアッセイにより
決定する。本発明に係る阻害剤の各々を様々な濃度で前
記インキュベーション混合物に添加する。ＩＣ50はアン
ギオテンシンＩの生成を50％減少させる特定阻害剤の濃
度として定義される。生体外系では、本発明の化合物は
約10-6〜約10-10 モル／Ｌの最小濃度で阻害活性を示
す。
【００８７】塩が欠損している動物において、レニン阻
害剤は血圧の減少をもたらす。ヒトレニンは他の種のレ
ニンとは異なる。ヒトレニンの阻害剤を試験するため
に、霊長類〔キヌザル、コモンマーモセット（Callithr
ix jacchus）〕を使用する。何故なら、ヒトレニンと霊
長類レニンは酵素活性領域が実質的に相同であるからで
ある。特に次の生体内試験を使う：約350 g の体重を有
し、意識があり、自由に動ける状態である、籠に入れら
れた雄雌両方の正常血圧のマーモセットにおいて試験化
合物を試験する。血圧と心拍数は下行性大動脈にカテー
テルを装着して測定し、放射計により記録する。１週間
の減塩食事療法とフロセミド（５−（アミノスルホニ
ル）−４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕安息香酸）（5 mg/kg ）の１回の筋内注射の組合せ
により、レニンの内因性放出を刺激する。フロセミド注
射の16時間後、試験化合物を注入カニューレを使って大
腿動脈中に直接投与するか、または懸濁液もしくは溶液
の形で食道チューブを経由して胃の中に投与し、そして
血圧と心拍数に対するそれらの作用を評価する。記載の
生体内試験では、本発明の化合物は約0.003 〜約0.3 mg
/kg i.v.の用量および約0.31〜約30 mg/kg p.o. の用量
で降圧効果を有する。
【００８８】本発明の化合物は眼内圧の調節、特に降圧
性質も有する。本発明の式Ｉの医薬活性成分の投与後の
眼内圧の降下の程度は、例えば、動物、例えばウサギま
たはサルを使って決定することができる。本発明を例証
する２つの典型的な実験手順を下記に記載するが、これ
は限定のつもりではない。
【００８９】局所投与された組成物の眼内圧降下活性を
調べるための"Fauve de Bourgogne"種のウサギに対する
生体内試験は、例えば次のように実施することができ
る。実験前と規則的な時間間隔での両方において圧平眼
圧計を使って眼内圧（ＩＯＰ）を測定する。局所麻酔薬
を投与した後、適当に処方した試験化合物を正確に限定
された濃度（例えば0.000001〜5 重量％）において問題
の動物の片方の眼に局所的に投与する。対側性の眼を例
えば生理的食塩水で処理する。こうして得られた測定値
を統計的に評価する。
【００９０】局所投与された組成物の眼内圧降下活性を
調べるためのマカク（Macaca Fascicularis ）種のサル
に対する生体内試験は、例えば次のように実施すること
ができる。適当に処方した試験化合物を正確に限定され
た濃度（例えば0.000001〜5重量％）において各サルの
片方の眼に投与する。他方の眼を例えば生理的食塩水で
同様に処理する。試験の開始前に、例えばケタミンの筋
内注射により動物を麻酔する。規則的な時間間隔で眼内
圧（ＩＯＰ）を測定する。“good laboratorypractice"
(GLP) のルールに従って試験を実施しそして評価す
る。
【００９１】本発明の化合物は、高血圧、先天性心不
全、心臓肥大、心繊維症、梗塞後心筋症、糖尿病から生
じる合併症、例えば腎症、血管症および神経障害、冠状
管の病気、血管障害後の再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、
異常な血管成長、高アルドステロン症、不安状態および
認識障害の治療において利用することができる。
【００９２】下記に言及される化合物の群は排他的とみ
なすべきではない。むしろ、例えば一般定義をより特定
的な定義に置き換えるために、それらの化合物群の一部
を適宜互いに入れ換えたりまたは上記に与えた定義と入
れ換えたりすることができる。
【００９３】本発明は特に、Ｒ1 が水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−
低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−
低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
【００９４】Ｒ2 が水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−
低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒ
ドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル
−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アル
キル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低
級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルア
ミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキ
シ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロ
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ
−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
【００９５】低級アルコキシ−低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低
級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アル
キル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低
級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低
級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、チアゾリル
チオ−低級アルコキシ、チアゾリニルチオ−低級アルコ
キシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、Ｎ−オキシ
ド化されることがあるピリジルチオ−低級アルコキシ、
ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アル
コキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、
カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキ
シ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ま
たはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル−低級アルキルであり、
【００９６】Ｒ3 が低級アルキル、ポリハロ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキ
シ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
ルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−
低級アルキル、部分的に水素化もしくはＮ−オキシド化
されることがあるピリジル−低級アルキル、チアゾリル
チオ−低級アルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アル
キル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、Ｎ−オキシド
化されることがあるピリジルチオ−低級アルキル、ピリ
ミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキル
アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級
アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキ
ル、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級ア
ルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級
アルキル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジ
ノ−もしくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級
アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ
−、
【００９７】Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，
Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、シアノ−
低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級ア
ルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換
であるかまたは低級アルキルにより、低級アルコキシに
より、ヒドロキシにより、低級アルキルアミノにより、
ジ−低級アルキルアミノにより、ハロゲンによりおよび
／またはトリフルオロメチルにより単置換、二置換もし
くは三置換されている、フェニルまたはナフチル；ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アル
コキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アル
コキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ；非置換であるか
または低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒ
ドロキシにより、低級アルキルアミノにより、ジ−低級
アルキルアミノにより、ハロゲンによりおよび／または
トリフルオロメチルにより単置換、二置換もしくは三置
換されている、フェニル−低級アルコキシまたはナフチ
ル−低級アルコキシ；
【００９８】低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン
スルホニル−低級アルコキシ、水素化されることがある
ヘテロアリール−低級アルコキシ、部分的にもしくは完
全に水素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級
アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシも
しくはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリ
ルチオ−低級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることが
あるピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ
−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アル
キルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ
−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アル
コキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキ
シ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級ア
ルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−
低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピ
ペラジノ−もしくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ
−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオ
モルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくは
Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シ
アノ−低級アルコシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイ
ル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシである
か、あるいはＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキ
シまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であ
り、
【００９９】Ｒ4 がＲ3 と一緒になって低級アルキレン
ジオキシまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環
であるか、あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシまたはシクロアルコキシであり、Ｘがメ
チレンまたはヒドロキシメチレンであり、Ｒ5 が低級ア
ルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ6 がアミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級
アルカノイルアミノであり、Ｒ7 が低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル、あるいは非置換であるか
または低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒ
ドロキシにより、低級アルキルアミノにより、ジ−低級
アルキルアミノにより、ハロゲンによりおよび／または
トリフルオロメチルにより単置換、二置換もしくは三置
換されている、フェニル−またはナフチル−低級アルキ
ルであり、そして
【０１００】Ｒ8 が低級アルキル、シクロアルキル、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低
級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アル
ケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル、ヒドロキシル化もしくは低級アルコキシル化される
ことがあるピペリジノ−低級アルキル、例えばピペリジ
ノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキ
ルもしくは低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、
ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−もしく
はＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、
非置換のもしくは低級アルキル化されたモルホリノ−低
級アルキル、例えばモルホリノ−低級アルキルもしくは
ジメチルモルホリノ−低級アルキル、またはＳ−オキシ
ド化されることがあるチオモルホリノ−低級アルキル、
例えばチオモルホリノ−低級アルキルもしくはＳ，Ｓ−
ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−
低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
ル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキ
ル、ジカルボキシ−低級アルキル、
【０１０１】ジ−低級アルコキシカルボニル−低級アル
キル、ジカルバモイル−低級アルキル、ジ−（Ｎ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−
低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アル
キル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低
級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アル
キル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル
−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級
アルキルスルファモイル−低級アルキル、ジ−低級アル
キルスルファモイル−低級アルキル、チオカルバモイル
−低級アルキル、低級アルキルチオカルバモイル−低級
アルキル、ジ−低級アルキルチオカルバモイル−低級ア
ルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、オキサジアゾリル、ピリジル、オキソピペリジニ
ル、キノリニル、非置換のもしくはＮ−低級アルカノイ
ル化されたピペリジルもしくはピロリジニル、イミダゾ
リル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−低級アルキ
ル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級
アルキル、非置換のもしくはＮ−低級アルカノイル化さ
れたピペリジル−低級アルキルもしくはピロリジニル−
低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、キ
ノリニル−低級アルキル、モルホリノカルボニル−低級
アルキル、または非置換のもしくはＮ−低級アルカノイ
ル化されたピペリジル−低級アルキルである式Ｉの化合
物、およびその塩に関する。
【０１０２】本発明は特に、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が
低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アル
コキシ−低級アルキル；非置換であるかまたは低級アル
キルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシによ
り、ハロゲンにより、ニトロによりおよび／またはアミ
ノにより置換されているフェニル−低級アルコキシ；Ｎ
−オキシド化されることがあるピリジル−低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン
スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級
アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピリジル
−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキ
シ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級
アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アル
キルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−低級アル
キルカルバモイル−低級アルコキシであり、
【０１０３】Ｒ3 が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシまたはポリハロ−低級アルコキシである
か、あるいはＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキ
シであり、Ｒ4 が水素であるかまたはＲ3 と一緒になっ
て低級アルキレンジオキシであり、Ｘがメチレンまたは
ヒドロキシメチレンであり、Ｒ5 が低級アルキルまたは
シクロアルキルであり、Ｒ6 がアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイル
アミノであり、Ｒ7 が低級アルキルであり、そして
【０１０４】Ｒ8 が低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、低級アルコ
キシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アル
キル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
−低級アルキル、例えば２−（Ｃ1 〜Ｃ4 アルカノイル
アミノ）−２−メチルピロピル、例えば２−アセチルア
ミノ−２−メチルプロピルもしくは２−ホルミルアミノ
−２−メチルプロピル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低
級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低
級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−
低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チ
オモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモ
ルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイ
ル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−
（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−
（ヒドロキシ）−低級アルキル、
【０１０５】５員もしくは６員のカルボキシシクロアル
キル−低級アルキル、５員もしくは６員の低級アルコキ
シカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、５員もし
くは６員のカルバモイルシクロアルキル−低級アルキ
ル、５員もしくは６員のＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アル
キル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル
−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級
アルキルスルファモイル−低級アルキル、ジ−低級アル
キルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低
級アルキル、オキソピロリジニル−低級アルキル、ベン
ズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低
級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジ
ニル−低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、ピペ
リジン−４−イル−低級アルキルまたは１−Ｃ1 〜Ｃ7
低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキル
である式Ｉの化合物、およびその塩に関する。
【０１０６】本発明は、中でもＲ1 とＲ4 が水素であ
り、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ、例えば３−メトキシプロピルオキシ、またはＣ1 〜
Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば４−メト
キシブチルであり、Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
イソプロピルまたはtert−ブチル、またはＣ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ、例えばメトキシであり、Ｒ6 がアミノであ
り、Ｘがメチレンであり、Ｒ5 とＲ7 が枝分かれＣ1 〜
Ｃ4 アルキル、例えばイソプロピルであり、そして
【０１０７】Ｒ8 がカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えば２−もしくは３−カルバモイルプロピル、２
−（３−カルバモイル）プロピルまたは１−（２−カル
バモイル−２−メチル）プロピル、Ｎ−Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キルカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4アルキル、例えば３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、１−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパ−２−イル、２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）プロパ−１−イル、特に２（Ｒ）−（Ｎ
−メチルカルバモイル）プロパ−１−イル、Ｎ，Ｎ−ジ
−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルまたは３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、モルホリ
ノ−Ｃ1 〜Ｃ4アルキル、例えば２−モルホリノエチ
ル、３−モルホリノプロピルまたは１−（２−モルホリ
ノ−２−メチル）プロピル、チオモルホリノ−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、例えば２−チオモルホリノエチル、４−
（１−Ｃ1 〜Ｃ4 アルカノイルピペリジル）−Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、例えば２−〔４−（１−アセチル）ピペリ
ジニル〕エチル、または２−オキソピロリジニル−Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、例えば２−オキソピロリジン−５
（Ｓ）−イルメチルまたは２−オキソピロリジン−５
（Ｒ）−イルメチルである式Ｉの化合物、およびその塩
に関する。
【０１０８】特に有効なのは、主鎖の不斉炭素原子の少
なくとも１個、例えば１個、２個または好ましくは４個
全部が次の式Ｉａ：
【化１３】 （上式中の各変数は前に定義した通りである）に示され
る立体化学配置を有する式Ｉの化合物、および医薬上許
容されるその塩である。
【０１０９】従って、本発明は、好ましくは、主鎖の不
斉炭素原子の少なくとも１個、例えば１個、２個または
好ましくは４個全部が式Ｉａに示される立体化学配置を
有する式Ｉの化合物に関する。本発明は非常に特定的に
は、好ましいと記載した式ＩおよびＩａの上記化合物の
うちＸがメチレンであるものに関する。本発明は特に、
実施例に言及される式Ｉの化合物およびその塩、特に医
薬上許容されるその塩に関する。
【０１１０】本発明の式Ｉの化合物の製造方法は、 a) 式IIの化合物
【化１４】 （上式中、Ｘ1 は低級アルキル、低級アルカノイルまた
はアミノ保護基であり、Ｘ2 は水素であるかまたはＸ3
と一緒になって二価保護基であり、Ｘ3 は水素もしくは
ヒドロキシ保護基であるかまたはＸ2 と一緒になって二
価保護基であるかまたはＸ4 と一緒になって直接結合で
あり、Ｘ4 は遊離のヒドロキシまたは反応性エーテル化
もしくはエステル化されたヒドロキシであり、あるいは
Ｘ3 と一緒になって直接結合であり、そしてＲ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ7 は式Ｉに
ついて定義した通りである）を、式III のアミン Ｈ2 Ｎ−Ｒ8 (III) （上式中、Ｒ8 は式Ｉに与えられた意味を有する）と反
応させてアミド結合を形成させ、そして存在するいずれ
の保護基も除去し、または
【０１１１】b) 式IVのカルボン酸アミド
【化１５】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 およびＲ8 は式Ｉについて定義した通りであり、そ
してＲ′7 は低級アルキルまたはアリール低級アルキル
基Ｒ7 に対応する低級アルキリデンまたはアリール−低
級アルキリデン基であり、遊離の官能基は所望により保
護された形で存在する）またはその塩において、水素化
剤での処理により基Ｒ′7 をＲ7 に還元し、または
【０１１２】c) Ｒ6 がアミノである式Ｉの化合物の調
製のためには、式Ｖの５−アジドカルボン酸誘導体
【化１６】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ7 および
Ｒ8 は式Ｉについて定義した通りであり、Ｘ′はメチレ
ンまたは遊離のヒドロキシメチルまたはエステル化もし
くはエーテル化されたヒドロキシメチルであり、そして
遊離の官能基は所望により保護された形で存在する） またはその塩において、所望であればヒドロキシメチル
Ｘの遊離またはＸ′からメチレンＸへの還元を伴って、
アジド基をアミノに還元し、そして存在するいずれの保
護基も除去し、
【０１１３】そして、所望であれば、上述の方法a)〜c)
のうちの１つにより得られる少なくとも１つの塩形成性
基を有する式Ｉの化合物をその塩に変換し、または得ら
れる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換し、そして／
または得られる場合がある異性体の混合物を分離し、そ
して／または本発明の式Ｉの化合物を別の本発明の式Ｉ
の化合物に変換することを含んで成る。
【０１１４】反応を回避すべき出発物質中の官能基、特
にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基
は、ペプチド化合物の合成においてだけでなく更にセフ
ァロスポリンおよびペニシリン並びに核酸誘導体および
糖の合成においても汎用されている適当な保護基（常用
の保護基）により保護することができる。それらの保護
基は、既に前駆体中に存在していてもよく、そして望ま
しくない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エス
テル化、酸化、加溶媒分解等に対して問題の官能基を保
護するためのものである。ある場合には、保護基は反応
を選択的に、例えば立体選択的に進行させることもでき
る。保護基は容易に、即ち望ましくない二次反応を伴わ
ずに、例えば加溶媒分解、還元もしくは光分解によりま
たは酵素的に、例えば生理学的条件下で、容易に除去さ
れ得ることが特徴である。しかし、保護基は最終生成物
中に存在してもよい。保護された官能基を有する式Ｉの
化合物は、遊離官能基を有する対応する化合物に比べ
て、一層大きな代謝安定性を有しまたはそうでなければ
より改善された薬力学的性質を有することがある。
【０１１５】そのような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体および保護基の除去のための反応は、例え
ば以下の標準的著作物に記載されている。例えば、J.F.
W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", Plenum Press, London およびNew York, 1973年 ;
Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe
sis", Wiley，New York, 1981年 ; "The Peptides" 第
３巻（E. GrossおよびJ.Meienhofer 編）, Academic Pr
ess, LondonおよびNew York, 1981年 ; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl,第４版，15/I巻, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年 ; H.-D. Jaku
bkeおよびH. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Prote
ine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag C
hemie, Weinheim, Deerfield Beach およびBasel 1982
年；およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrat
e : Monosaccharide und Derivate" ("The Chemistry o
f Carbohydrates : monosaccharides and derivative
s"), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年。
【０１１６】変法ａ）（アミド結合の形成） アミノ保護基Ｘ1 は、例えば、低級アルカノイル以外の
アシル基、更にはアリールメチル、低級アルキルチオ、
２−アシル−低級アルカ−１−エニルまたはシリルであ
る。基Ｘ1 −Ｎ（Ｘ2 ）−はアジド基の形であることも
できる。
【０１１７】低級アルカノイル以外のアシル基は、例え
ば、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチ
ル、例えば２−クロロ−、２−ブロモー、２−ヨード
−、２，２，２−トリフルオロ−または２，２，２−ト
リクロロ−アセチル、非置換であるかまたは例えばハロ
−、低級アルコキシ−もしくはニトロ−置換されたベン
ゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４
−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル、ま
たは低級アルキル基の１位において枝分かれしているか
または１位もしくは２位において適当に置換されている
低級アルコキシカルボニル、例えばtert−低級アルコキ
シカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、１個
もしくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカ
ルボニルであって前記アリールが非置換であるかまたは
例えば低級アルキルにより、例えばtert−低級アルキル
により、例えばtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ヒドロキシにより、ハロ
ゲンにより、例えば塩素により、および／またはニトロ
により単置換もしくは多置換されているフェニルであ
る、１個もしくは２個のアリール基を有するアリールメ
トキシカルボニル、
【０１１８】例えば非置換のまたは置換されたベンジル
オキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フルオレニ
ルメトキシカルボニルまたは置換されたジフェニルメト
キシカルボニル、例えばジ（４−メトキシフェニル）メ
トキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニルであっ
てアロイル基が好ましくは非置換のベンゾイルであるか
または例えばハロゲンにより、例えば臭素により置換さ
れたベンゾイルであるアロイルメトキシカルボニル、例
えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アル
コキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは
２−ヨードエトキシカルボニル、２−（三置換シリル）
−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ低級アル
キルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−
ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル、または
トリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例え
ば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【０１１９】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルカ−１−エニル基において、アシ
ルは、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、非
置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
メチルもしくはtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ハロゲンにより、例えば
塩素により、および／またはニトロにより置換されてい
る安息香酸のアシル基、または特に炭酸半エステル、例
えば炭酸低級アルキル半エステルのアシル基である。対
応する保護基は、特に１−低級アルカノイルプロパ−１
−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロパ−１−エ
ン−２−イル、または低級アルコキシカルボニルプロパ
−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル
プロパ−１−エン−２−イルである。
【０１２０】シリルアミノ基は、例えば、トリ低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノで
ある。シリルアミノ基のケイ素原子は、２個だけの低級
アルキル基、例えばメチル基、および式Ｉの第２分子の
アミノ基またはカルボキシ基により置換されていてもよ
い。このような保護基を有する化合物は、例えばシリル
化剤としてジメチルクロロシランを使って調製すること
ができる。アミノ基はプロトン化した形に変換すること
により保護することもできる。適当な対応するアニオン
は、特に、無機強酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロ
ゲン化水素酸のアニオン、例えば塩素もしくは臭素アニ
オン、または有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸のアニオンである。
【０１２１】好ましいアミノ保護基Ｘ1 は、カルボン酸
半エステルのアシル基、例えば低級アルコキシカルボニ
ル、特にtert−ブチルオキシカルボニルまたはフルオレ
ニルメトキシカルボニル、非置換のまたは低級アルキル
−、低級アルコキシ−、ニトロ−および／またはハロ−
置換されたα−フェニル−もしくはα，α−ジフェニル
−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは
ジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低級
アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、更にはトリチルまたはホルミルで
ある。
【０１２２】ヒドロキシ保護基Ｘ3 は、例えばアシル
基、例えばハロゲンにより、例えば塩素により置換され
た低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチ
ル、または特に保護されたアミノ基について言及したよ
うな炭酸半エステルのアシル基である。好ましいヒドロ
キシ保護基は、例えば、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ジフェニルメトキシカルボニルまたはトリチルである。
更に適当なヒドロキシ保護基Ｘ3 はトリ低級アルキルシ
リル、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ルもしくはジメチル−tert−ブチルシリル、容易に除去
可能なエーテル化基、例えばアルキル基、例えばtert−
低級アルキル、
【０１２３】例えばtert−ブチル、オキサ−もしくはチ
ア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水素基、特に２−オキ
サ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水
素基、例えば１−低級アルコキシ−低級アルキルもしく
は１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメトキ
シメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、
メチルチオメチル、１−メチルチオエチルもしくは１−
エチルチオエチル、または５〜７個の環原子を有する２
−オキサ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えば
２−テトラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラ
ニル、または対応するチア同族体、更には１−フェニル
−低級アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチルま
たはトリチルであり、ここで該フェニル基は、例えば、
ハロゲンにより、例えば塩素により、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、および／またはニトロに
より置換されてもよい。
【０１２４】Ｘ2 とＸ3 が一緒になって形成する二価保
護基は、例えば、１個または２個のアルキル基により置
換されたメチレン基、従って非置換のまたは置換された
アルキリデン、例えは低級アルキリデン、例えばイソプ
ロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシクロヘキシ
リデン、更にはカルボニルまたはベンジリデンである。
Ｘ4 が反応性エーテル化またはエステル化されたヒドロ
キシである場合、末端基−（＝Ｏ）−Ｘ4 は機能的に変
更された反応性カルボン酸機能であり、例えば、活性エ
ステルまたは無水物の形である。反応性酸誘導対はその
場で形成させることもできる。
【０１２５】式IIの化合物の活性エステルは、特にエス
テル化する基の結合炭素原子のところが不飽和であるエ
ステル、例えばビニルエステル型のエステル、例えばビ
ニルエステル（例えば、対応するエステルと酢酸ビニル
とのエステル交換により得ることができる；活性ビニル
エステル法）、カルバモイルエステル（例えば、対応す
る酸をイソキサゾリウム試薬で処理することにより得る
ことができる；１，２−オキサゾリウムまたはウッドワ
ード法）もしくは１−低級アルコキシビニルエステル
（例えば、対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処
理することにより得られる；エトキシアセチレン法）、
またはアミジノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ′−二置換
アミジノエステル（例えば、対応する酸を適当なＮ，
Ｎ′−二置換カルボジイミド、
【０１２６】例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドで処理することにより得られる；カルボジイミ
ド法）もしくはＮ，Ｎ−二置換アミジノエステル（例え
ば、対応する酸をＮ，Ｎ−二置換シアナミドで処理する
ことにより得られる；シアナミド法）、適当なアリール
エステル、特に電子吸引性置換基により適当に置換され
たフェニルエステル（例えば、対応する酸を、縮合剤、
例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下で、適当に置換されたフェノール、例えば４−ニト
ロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２，
４，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−
ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェ
ノールで処理することにより得られる；活性アリールエ
ステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応する
酸を塩基の存在下でクロロアセトニトリルで処理するこ
とにより得られる；シアノメチルエステル法）、
【０１２７】チオエステル、特に非置換のもしくは置換
された例えばニトロ置換されたフェニルチオエステル
（例えば、特に無水物法またはカルボジイミド法を使っ
て、対応する酸を非置換のまたは置換された例えばニト
ロ置換されたチオフェノールで処理することにより得ら
れる；活性チオールエステル法）、または特にアミノも
しくはアミドエステル（例えば、対応する酸を、例えば
無水物法またはカルボジイミド法により、それぞれＮ−
ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、
例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
ピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは３−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−４−オンで処理することにより得られる；活性Ｎ
−ヒドロキシエステル法）である。分子内エステル、例
えばγ−ラクトンを使ってもよい。
【０１２８】式IIの酸の無水物はそれらの酸の対称無水
物または好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸と
の無水物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例え
ば、対応する酸を、塩化チオニル、五塩化リンまたは塩
化オキサリルで処理することにより得られる；酸クロリ
ド法）、アジド（例えば、対応する酸エステルから対応
するヒドラジドを経て亜硝酸との処理により得ることが
できる；アジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級
アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応する酸を
クロロギ酸低級アルキルエステルまたは１−低級アルコ
キシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒド
ロキノリンで処理することにより得られる；混合Ｏ−ア
ルキル炭酸無水物法）、またはジハロゲン化された特に
ジクロロ化されたリン酸との無水物（例えば、対応する
酸をオキシ塩化リンで処理することにより得られる；オ
キシ塩化リン法）、
【０１２９】他のリン酸誘導体との無水物（例えば、フ
ェニル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデートを用
いて得られる）もしくは亜リン酸誘導体との無水物、例
えば有機酸との混合無水物、例えば有機カルボン酸との
混合無水物（例えば、対応する酸を、非置換のまたは置
換された低級アルカン−もしくはフェニル−低級アルカ
ンカルボン酸ハライド、例えばフェニル酢酸クロリド、
ピバル酸クロリドまたはトリフルオロ酢酸クロリドで処
理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）
または有機スルホン酸との無水物（例えば、対応する酸
の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当な有機スルホン酸
ハライド、例えば低級アルカン−またはアリール−スル
ホン酸クロリド、例えばメタン−またはｐ−トルエンス
ルホン酸クロリドで処理することにより得られる；混合
スルホン酸無水物法）、更には対称無水物（例えば、対
応する酸をカルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプ
ロピンの存在下で縮合させることにより得られる；対称
無水物法）であることができる。
【０１３０】式IIの好ましい出発物質は式IIａ，IIｂお
よびIIｃの化合物である：
【化１７】
【０１３１】
【化１８】
【０１３２】
【化１９】
【０１３３】〔上式中、Ｘ1 はアミノ保護基、特にtert
−ブチルオキシカルボニルであり、Ｘ2 はＸ3 と一緒に
なって二価保護基、特に低級アルキリデン、例えばイソ
プロピリデンであり、式IIａ中のＸ3 は水素またはトリ
低級アルキルシリル、特にtert−ブチル（ジメチル）シ
リルであり、式IIｂ中のＸ3 はＸ2 と一緒になって二価
保護基、特に低級アルキリデン、例えばイソプロピリデ
ンであり、そしてＸ4 はヒドロキシ、低級アルコキシま
たはハロゲン、例えば塩素である〕。
【０１３４】上述したように、アシル化剤として使われ
るカルボン酸の誘導体はその場で形成させることもでき
る。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステルは、式
IIIの出発物質とアシル化剤として使う酸との混合物
を、適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
反応させることにより、その場で形成せしめることがで
きる。その上、アシル化剤として使われる酸のアミノま
たはアミドエステルは、対応する酸とアミノ出発物質と
の混合物を、Ｎ，Ｎ′−二置換カルボジイミド例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
およびＮ−ヒドロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシア
ミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下
で、適当な場合には適当な塩基、例えば４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下で反応させることにより、アシル
化しようとする式III の出発物質の存在下で形成せしめ
ることができる。
【０１３５】アミド結合の形成のための縮合は、それ自
体公知の方法により、例えば標準著作物、例えばHouben
-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 第４版,
第15/II 巻(1974)、第IX巻(1955)、第E11 巻(1985), Ge
org Thieme Verlag, Stuttgart ; "The Peptides" (E.
Gross およびJ. Meienhofer 編) 、第１巻と第２巻、Ac
ademic Press, LondonおよびNew York, 1979/1980 ; ま
たはM. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesi
s", Springer-Verlag, Berlin 1984に記載された通りに
実施することができる。
【０１３６】遊離カルボン酸と対応するアミンとの縮合
は、好ましくは常用の縮合剤のうちの１つの存在下で行
うことができる。常用の縮合剤は、例えばカルボジイミ
ド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
または特にジシクロヘキシルカルボジイミド、更には適
当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３′−スル
ホン酸塩および２−tert−ブチル−５−メチルイソキサ
ゾリウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化合
物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン、更には活性化リン酸誘導
体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホス
ホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホルアミ
ドクロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィン酸クロリドまたは１−ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートである。
【０１３７】所望であれば、有機塩基、例えば嵩張った
基を有するトリ低級アルキルアミン、例えばエチルジイ
ソプロピルアミン、および／または複素環式塩基、例え
ばピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは好ましくは
４−ジメチルアミノピリジンを添加してもよい。
【０１３８】対応するアミンと活性エステル、反応性無
水物または反応性環状アミドとの縮合は、通常は有機塩
基、例えば単純なトリ低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンもしくはトリブチルアミン、または上述の
有機塩基のうちの一種の存在下で行なわれる。所望であ
れば、例えば遊離カルボン酸について記載したのと同様
に、縮合剤を付加的に用いてもよい。
【０１３９】アミンと酸無水物との縮合は、例えば、無
機炭酸塩、例えばアンモニウムまたはアルカリ金属の炭
酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは
炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水
素カリウム（所望により硫酸塩と共に）の存在下で行う
ことができる。カルボン酸クロリド、例えば式IIの酸か
ら誘導されるクロロ炭酸誘導体は、好ましくは有機アミ
ン、例えば上記のトリ低級アルキルアミンまたは複素環
式塩基の存在下で、適当な場合には硫酸水素塩の存在下
で、対応するアミンと縮合させられる。
【０１４０】縮合は、好ましくは、不活性で非プロトン
性の、好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中で、例
えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミドもしくはジ
メチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化
メチレン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリ
ル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物
中で、適当な場合には低温もしくは高温で、例えば約−
40℃〜約＋100 ℃の温度範囲で、好ましくは約−10℃〜
約＋50℃の温度範囲で、アリールスルホニルエステルを
使う場合には約＋100 ℃〜＋200 ℃で、そして不活性ガ
スを使わずにまたは不活性ガス雰囲気下で、例えば窒素
もしくはアルゴン雰囲気下で行われる。
【０１４１】水性溶媒、例えばアルコール性溶媒、例え
ばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンもし
くはトルエンも使用できる。アルカリ金属水酸化物が塩
基として存在する場合、適当ならばアセトンを添加する
こともできる。縮合は、固相合成として知られる技術に
従って行なうこともでき、この固相合成はR. Merrifiel
d により開発され、例えばAngew. Chem. 97, 801-812
(1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984)また
はR.A. Houghten, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 82, 5
131-5135 (1985)に記載されている。
【０１４２】当該方法の好ましい変形は、活性エステル
として式Ｉのカルボン酸から誘導され次の式IIｃを有す
る内部エステル（γ−ラクトン）：
【化２０】 （上式中、Ｘはメチレンである）を式III の化合物と反
応させ、ここで該反応に関与する基を除いて反応体中に
存在する遊離の官能基は、所望であれば、上述したよう
に保護された形であり、そしていずれかの保護基を上述
した通りに除去することにより実施される。
【０１４３】アミド結合の形成を伴うラクトン環の開環
は、上述の条件下で、所望により適当な触媒の存在下で
実施される。特に、γ−ラクトンIIｃは、溶媒無しでま
たは極性溶媒、例えば低級アルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、極性エーテル、例えばテトラヒ
ドロフランもしくはジオキサン、ニトリル、例えばアセ
トニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
もしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、尿素、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−プロピレニル尿素、低
級アルコキシ−低級アルカノール、例えばジエチレング
リコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、
または上述の溶媒の混合物、あるいは上述の溶媒のうち
の１つまたは複数と水との混合物中で、室温から150
℃、好ましくは約20℃〜100 ℃の温度で、そして触媒、
例えば２−ヒドロキシピリジンおよび／またはトリエチ
ルアミンの存在下で実施される。保護基については上記
の注釈を適用する。
【０１４４】当該方法の別の好ましい変形では、使用す
る出発物質はＸがメチレンである式IIｂの化合物であ
り、この化合物を、シアノホスホン酸ジエステル、例え
ばシアノホスホン酸ジエチルエステル、および第三有機
アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリメ
チルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばニトリル、例
えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、尿素、
例えばＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−プロピレニル尿
素、低級アルコキシ−低級アルカノール、例えばジエチ
レングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキ
シド、または上述の溶媒の混合物、あるいは上述の溶媒
のうちの１つまたは複数と水との混合物中で、−30℃か
ら100 ℃、好ましくは20℃〜80℃の温度で、式III の反
応体と反応せしめる。保護基については上記の注釈を適
用する。
【０１４５】式IIの出発物質は、例えば、式VIの化合物
【化２１】 （上式中、Ｘ5 は遊離のまたは反応性エステル化された
ヒドロキシ、特にハロゲン、例えば臭素である）を、式
VII の化合物
【化２２】 と反応せしめ；
【０１４６】得られた式VIIIの化合物
【化２３】 において、４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−
１−イルカルボニル基を、例えば水酸化リチウム／過酸
化水素によって選択的にカルボキシに加水分解し；
【０１４７】生成したカルボキシ基を例えばテトラヒド
ロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素によって
ヒドロキシメチルに還元し；生成したヒドロキシメチル
基を例えばジクロロメタン中のＮ−ブロモスクシンイミ
ド／トリフェニルホスフィンによりハロゲン化し、そし
て式IXの反応生成物
【化２４】 （上式中、Ｘ12はハロメチルである）を、式Ｘの化合物
【化２５】 （上式中、Ｒ10とＲ11は同一のまたは異なる低級アルコ
キシ基である）と反応せしめ；
【０１４８】得られた式XIの化合物
【化２６】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は前に定
義した通りであり、そしてＲ10とＲ11は同一のまたは異
なる低級アルコキシ基である）を加水分解し；
【０１４９】生成した式XII の化合物
【化２７】 をアミノ基のところでアミノ保護基Ｘ1 により保護し、
そして所望であれば、生成した式XIIIの化合物
【化２８】 （上式中、Ｒ9 はホルミルである）を、常法により、例
えばエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、
冷却しながら、例えば約−80℃〜０℃の温度範囲におい
て、式XIV の化合物
【化２９】 〔上式中、Ｍは金属基、特にアルカリ土類金属基、例え
ば式Mg−Hal （Hal ＝ハロゲン、特に臭素）である〕と
反応せしめ；
【０１５０】所望であれば、生成した式XVの化合物
【化３０】 を、例えばジクロロメタン中でジメチルアミノピリジン
の存在下で、低級アルカン酸無水物、特にイソ酪酸無水
物との反応により、ヒドロキシ基のところで一時的に保
護し；
【０１５１】生成した式XVI の化合物
【化３１】 （上式中、Ｒは水素またはヒドロキシ保護基、例えば特
にイソブチリルである）において、例えばパラジウム／
炭素を使った接触水添により、アジド基をアミノに還元
し、ここで基−ＯＲ基は所望により還元的に水素により
置換することが可能であり、そして所望により保護基Ｘ
1 を導入することにより調製することができる。
【０１５２】式IIａの化合物の調製のためには、常法に
より、例えば水含有溶媒、例えばＤＭＥ／水の中で水酸
化リチウムでの処理により、式IIｃの化合物を加水分解
してラクトン環を開環させることができ、所望によりヒ
ドロキシ保護基Ｘ3 を導入することができ、そして所望
により末端のカルボキシ基を反応性カルボキシ基に変更
することができる。
【０１５３】式IIｂの出発物質は、例えば、Ｒ9 がホル
ミルである式XIIIの化合物を、式XVIIの化合物
【化３２】 〔上式中、Ｙ1 は金属基、特にアルカリ土類金属基、例
えば式−MgHal （Hal は臭素、塩素またはヨウ素であ
る）の基であり、そしてＯＲはエーテル化されたヒドロ
キシ、例えば非置換のまたは置換されたベンジルオキシ
である〕と反応せしめ、対応する式XVIII の化合物
【化３３】 を形成させ、この化合物のアミノおよびヒドロキシ基の
ところを例えば二価保護基−Ｘ2 −Ｘ3 −、例えば低級
アルキリデン、特にイソプロピリデンにより保護し、こ
うして保護された式XIX の化合物
【０１５４】
【化３４】 において、還元により末端ヒドロキシ基を遊離せしめ、
そして末端ヒドロキシメチル基を例えばクロロホルム中
のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと過ルテニウム
酸テトラブチルアンモニウムでの処理によりホルミルに
変換し、そして生成したアルデヒドを常法により、例え
ば過マンガン酸カリウムでの処理により酸に酸化し、ま
たは生成した末端アルコール基を適当な方法、例えばヨ
ウ化ナトリウム／塩化ルテニウムでの処理により酸に酸
化し、そして各場合において、所望によりカルボキシ機
能を反応性カルボキシに変更することにより調製するこ
とができる。
【０１５５】変法ｂ）（低級アルキリデンまたはアリー
ル−低級アルキリデンＲ′7 から低級アルキルまたはア
リール−低級アルキルＲ7 への還元） 式IVの出発物質において、反応に関与しないであろう官
能基は、ａ）のところに言及された適当な保護により保
護される。オレフィン二重結合の水素化に適当な水素化
剤は、該方法の反応条件の下で選択的にまたは式IVの化
合物中に存在するアミド結合よりも迅速に二重結合を還
元するものである。特に適当である水素化剤は、例えば
適当な触媒の存在下の水素である。
【０１５６】水素化に適する触媒は、金属、例えばニッ
ケル、鉄、コバルトもしくはルテニウム、または貴金属
もしくはそれらの酸化物、例えばパラジウムもしくはロ
ジウムまたはそれらの酸化物であり、これらは場合によ
り適当な担体、例えば硫酸バリウム、酸化アルミニウム
または活性炭上に担持されているかまたはスケルトン触
媒の形（例えばRaney ニッケル）であるが、好ましいの
は均一または不均一の金属もしくは貴金属−リガンド錯
体、より好ましいのは各々の特定の場合に所望される基
Ｒを担持している炭素原子の配置を生じるものである。
【０１５７】そのような触媒は、特にルテニウムまたは
ルテニウム塩、例えばRu(II)ハロゲン化物、例えばRuCl
2, Ru2Cl2 またはRuHCl 、ハロゲン化されることがある
Ru(II)低級アルカノイラート、例えばRu(OAc)2またはRu
(OOC-CF3)2と、（Ｓ）−ビス（２，２′−ジフェニルホ
スフィノ）−１，１′−ビナフチル（S-BINAP)またはフ
ェニル置換されたフェニル基の代わりに例えばｐ−トリ
ルもしくはｐ−メトキシフェニルを含むそれの誘導体と
の錯体、更には（Ｓ）−ビス（２，２′−ジフェニルホ
スフィノ）−５，５′−ジメチルジフェニルとのルテニ
ウム錯体等である。この型の錯体を用いた水素化は、好
ましくはアルコール、例えば低級アルカノール、または
ハロゲン化アルキル、例えば塩化メチレン中で、約１〜
100 バール、好ましくは20〜30バールの圧力域におい
て、そして約10℃〜80℃、好ましくは15℃〜25℃の温度
域にて実施される。
【０１５８】接触水添に汎用される他の溶媒は、極性の
有機または無機溶媒、例えば水、アルコール、エステ
ル、ジオキサン、氷酢酸またはそれらの溶媒の混合物で
ある。水素化は０℃〜250 ℃、好ましくは室温から約10
0 ℃の温度において、そして１〜200 バールの水素圧で
実施される。水素化方法は、例えば"Organikum, organi
sch-chemisches Grundpraktikum", 第17再版, VEB Deut
scher Verlag der Wissenschaften,ベルリン、1988年に
見つけられるだろう。
【０１５９】式IVのカルボン酸アミドは、例えば、式XI
IIの無水物
【化３５】 （上式中、Ｒ9 はホルミルである）を、常法により、例
えば式XXの化合物
【化３６】 とブチルリチウムおよびクロロチタニウムトリイソプロ
ピルオキシドとの反応により得ることができる適当な金
属性アミド化合物と縮合させることにより得られる。
【０１６０】変法ｃ）（アジド基の還元） 式Ｖの出発物質において、反応に関与すべきでない官能
基は、方法ａ）のところに言及された保護基のうちの１
つにより保護される。アジド基の還元に適当な還元剤
は、当該方法の反応条件の下で、官能化されることがあ
るヒドロキシ基もしくはアジド基を選択的に還元するか
または式Ｉの化合物中に存在するアミド基よりも迅速に
還元するものである。還元は、好ましくは、適当な重金
属触媒、例えばRaney ニッケル、白金またはパラジウム
触媒、例えば活性炭上の白金またはパラジウムの存在下
で水素を使って実施される。
【０１６１】式Ｖの中間体は、例えば、Ｅ−１，４−ジ
ブロモブタ−２−エンをまず式VIIの化合物
【化３７】 と、次に式XXI の化合物
【化３８】 と反応させて、対応する式XXIIの化合物
【化３９】 を形成させ；
【０１６２】この式XXIIの化合物を、例えば常用のハロ
ゲン化剤、例えば元素のハロゲン、特に臭素もしくはヨ
ウ素での処理により、または好ましくは１，２−ジメト
キシエタン（ＤＭＥ）中のＮ−ハロスクシンイミド、特
にＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により、対応する
式XXIII の化合物
【化４０】 （上式中、Hal はハロゲンである）に変換し；
【０１６３】Ｒ5 とＲ7 について所望の異性体を分離
し、そして該異性体において、例えばトルエン中のテト
ラベンジルアンモニウムアジドでの処理により、ハロゲ
ン原子をアジドにより置換し、そして生成した式XXIVの
化合物
【化４１】 （上式中、Ｒ5 とＲ7 は前に定義した通りであり、そし
てBzはベンジルである）において、例えば塩基性加水分
解剤の存在下のアルカリ金属水酸化物、特に過酸化水素
の存在下の水酸化リチウムでの処理により、４−ベンジ
ル−２−オキソオキサゾリジン−１−イルカルボニル基
を選択的にカルボキシに加水分解し；
【０１６４】酸触媒を使って、開環されているかもしれ
ないラクトン環を再閉環し；生成した式XXV の化合物
【化４２】 （上式中、Ｒ9 はカルボキシである）において、例えば
オキサリルクロリドを使った酸クロリドへの変換に次い
で例えばテトラヒドロフラン中の水素化トリ−tert−ブ
チルオキシアルミニウムナトリウムを使ったクロロカル
ボニル基の還元により、カルボキシをホルミルに変換
し；
【０１６５】こうしてＲ9 がホルミルになった生成した
式XXV の化合物を、常法により、例えばエーテル性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中で、冷却しながら、例
えば約−80℃〜０℃の温度域において、式XIV の化合物
【化４３】 〔上式中、Ｍは金属基、特にアルカリ土類金属基、例え
ば式Mg−Hal （Hal ＝ハロゲン、特に臭素）の基であ
る〕と反応させ；
【０１６６】所望であれば、生成した式XVの化合物
【化４４】 のヒドロキシ基のところをエーテル化または特にエステ
ル化し、例えばジクロロメタン中のジメチルアミノピリ
ジンの存在下で、低級アルカン酸無水物、特にイソ酪酸
無水物との反応によりヒドロキシ基を一時的に保護し；
【０１６７】生成した式XVI の化合物
【化４５】 （上式中、基−ＯＲは遊離のまたはエステル化もしくは
エーテル化されたヒドロキシ基であり、Ｒは好ましくは
ヒドロキシ保護基である）を、常法により、例えば変法
ａ）のもとに指摘した通りに、式III のアミン Ｈ2 Ｎ−Ｒ8 (III) （上式中、Ｒ8 は式Ｉについて与えた意味のうちの１つ
を有する）と反応させ、そして、所望により、基−ＯＲ
からヒドロキシメチル基を遊離させるかまたは基−ＯＲ
を還元的に水素により置換することにより調製すること
ができる。
【０１６８】式Ｉの所望の最終生成物の成分でない保護
基、例えばカルボキシ−、アミノ−、ヒドロキシ−およ
び／または、メルカプト−保護基の除去は、上述の変法
の後で実施することができ、それ自体既知の方法によ
り、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコーリシス
もしくはアシドリシスにより、または還元、特に水添分
解もしくは化学的還元により、更には光分解により、適
宜段階的にまたは同時に行なわれ、酵素的方法を用いる
こともできる。保護基の除去は、例えば保護基に関する
章で上述した標準的著作物中に記載されている。
【０１６９】例えば、保護されたカルボキシ、例えばte
rt−低級アルコキシカルボニル、三置換シリル基により
２位で置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級
アルコキシによりもしくは低級アルキルチオにより１位
で置換された低級アルコキシカルボニル、または非置換
のもしくは置換されたジフェニルメトキシカルボニル
は、適当な場合には求核性化合物、例えばフェノールま
たはアニソールの添加を伴って、適当な酸、例えばギ酸
またはトルフルオロ酢酸で処理することにより、遊離カ
ルボキシに変換することができる。非置換のまたは置換
されたベンジルオキシカルボニルは、例えば水添分解に
より、即ち金属水素化触媒の存在下、例えばパラジウム
触媒の存在下で水素処理することにより遊離カルボキシ
にすることができる。更に、適当に置換されたベンジル
オキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルは、還元により、例えばアルカリ金属ジチオニ
ット、例えばナトリウムジチオニットで処理することに
より、あるいは通常は金属と一緒に発生期の水素を生成
することができる水素供与体の存在下で、例えば酸、特
に適当なカルボン酸、例えば非置換のまたは例えばヒド
ロキシにより置換された低級アルカンカルボン酸、
【０１７０】例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェ
ニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマン
デル酸もしくは酒石酸、またはアルコールもしくはチオ
ールの存在下で、好ましくは水が加えられて、還元性金
属、例えば亜鉛、または還元性金属塩、例えばクロム
（II）塩、例えば塩化クロム（II）での処理により、遊
離カルボキシに変換することもできる。上記の如く、還
元性金属または金属塩で処理することにより、２−ハロ
−低級アルコキシカルボニル（適当な場合には２−ブロ
モ−低級アルコキシカルボニル基を対応する２−ヨード
−低級アルコキシカルボニル基に変換した後に）または
アロイルメトキシカルボニルを遊離カルボキシに変換す
ることもできる。アロイルメトキシカルボニルはまた、
求核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウ
ムチオフェノラートまたはヨウ化ナトリウムで処理する
ことにより開裂せしめることができる。２−（三置換シ
リル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ低
級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルは、適当
な場合には大環状ポリエーテル（「クラウンエーテ
ル」）の存在下で、フッ化物アニオンを生成するフッ化
水素酸の塩、例えばフッ化アルカリ金属、例えばフッ化
ナトリウムもしくはカリウムでの処理により、または有
機第四級塩基のフッ化物、例えばテトラ低級アルキルア
ンモニウムフッ化物もしくはトリ低級アルキルアリール
−低級アルキルアンモニウムフッ化物、
【０１７１】例えばフッ化テトラエチルアンモニウムも
しくはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理によ
り、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルスルホキシ
ドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で、遊
離カルボキシに変換することもできる。有機シリルオキ
シカルボニル、例えばトリ低級アルキルシリルオキシカ
ルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルの
形で保護されたカルボキシは、加溶媒分解により、例え
ば水、アルコールもしくは酸での処理により、あるいは
また上述の如きフッ化物での処理により、常法に従って
遊離カルボキシにすることができる。エステル化された
カルボキシは、酵素的に、例えばエステラーゼまたは適
当なペプチダーゼにより遊離カルボキシにすることがで
きる。
【０１７２】保護されたアミノ基は、それ自体既知の方
法でそして保護基の性質に応じて種々の方法で、好まし
くは加溶媒分解または還元により、遊離アミノにされ
る。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当
な場合には２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基
に変換した後に）、アロイルメトキシカルボニルアミノ
または４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、
例えば、適当な還元剤、例えば適当なカルボン酸例えば
水性酢酸の存在下での亜鉛による処理により、開裂せし
めることができる。アロイルメトキシカルボニルアミノ
は、求核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナト
リウムチオフェノラートで処理することにより開裂せし
めることもでき、そして４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノは、アルカリ金属ジチオニット、例えばナ
トリウムジチオニットで処理することにより開裂せしめ
ることもできる。
【０１７３】非置換のまたは置換されたジフェニルメト
キシカルボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニ
ルアミノまたは２−（三置換シリル）−低級アルコキシ
カルボニルアミノ、例えば２−トリ低級アルキルシリル
−低級アルコキシカルボニルアミノは、適当な酸、例え
ばギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより遊
離アミノにすることができ；非置換のまたは置換された
ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば水添分解に
より、即ち適当な水素化触媒、例えばパラジウム触媒の
存在下での水素処理により遊離アミノにすることがで
き；非置換のまたは置換されたトリアリールメチルアミ
ノもしくはホルミルアミノは、例えば、適当な場合には
水の存在下で、酸、例えば無機酸、例えば塩化水素酸、
または有機酸、例えばギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ
酢酸での処理により遊離アミノにすることができ；そし
てシリルアミノの形で保護されたアミノ基は、例えば加
水分解またはアルコーリシスにより遊離にすることがで
きる。
【０１７４】２−ハロアセチル、例えば２−クロロアセ
チルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下でチオ
尿素を用いて、またはチオラート塩、例えばチオ尿素の
アルカリ金属チオラートを用いて処理し、そして得られ
た縮合生成物を次いで加溶媒分解、例えばアルコーリシ
スまたは加水分解することにより遊離アミノにすること
ができる。２−（三置換シリル）−低級アルコキシカル
ボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アル
コキシカルボニルにより保護されたアミノ基は、対応す
る保護されたカルボキシ基の遊離に関連して上記に指摘
したようなフッ化物アニオンを生じるフッ化水素酸の塩
での処理によっても遊離アミノ基に変換することができ
る。同様に、ヘテロ原子例えば窒素原子に直接結合した
シリル、例えばトリメチルシリルを、フッ化物イオンを
使って除去することができる。
【０１７５】アジド基の形で保護されたアミノは、例え
ば、還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、
パラジウムもしくはRaney ニッケルの存在下で水素を使
った接触水添により、メルカプト化合物、例えばジチオ
トレイトールもしくはメルカプトエタノールを用いた還
元により、または酸、例えば酢酸の存在下での亜鉛によ
る処理により、遊離アミンに変換される。接触水添は、
好ましくは不活性溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン中、あるいは水中または水と有機溶
媒例えばアルコールもしくはジオキサンとの混合物中、
約20℃〜25℃の温度で、または冷却もしくは加熱しなが
ら行なわれる。
【０１７６】適当なアシル基により、トリ低級アルキル
シリル基によりまたは非置換のもしくは置換された１−
フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシま
たはメルカプト基は、対応する保護されたアミノ基と同
様に遊離ヒドロキシまたはメルカプト基にされる。２，
２−ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシまた
はメルカプト基は例えば塩基性加水分解により遊離ヒド
ロキシまたはメルカプト基にされ、そしてtert−低級ア
ルキルによりまたは２−オキサ−もしくは２−チア−脂
肪族もしくは−脂環式炭化水素基により保護されたヒド
ロキシまたはメルカプト基はアシドリシスにより、例え
ば鉱酸もしくは強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸
での処理により遊離ヒドロキシまたはメルカプト基にさ
れる。
【０１７７】ピリジルジフェニルメチルにより保護され
たメルカプトは、例えばpH２〜６で水銀（II）塩を用い
てまたは亜鉛／酢酸によりまたは電気分解還元により遊
離メルカプトにすることができ；アセトアミドメチルと
イソブチリルアミドメチルは、例えばpH２〜６で水銀
（II）塩と反応させることにより除去することができ；
２−クロロアセトアミドメチルは、例えば１−ピペリジ
ノチオカルボキサミドを使って除去することができ；そ
してＳ−エチルチオ、Ｓ−tert−ブチルチオおよびＳ−
スルホは、例えば、チオフェノール、チオグリコール
酸、ナトリウムチオフェノラートまたは１，４−ジチオ
トレイトールを用いたチオリシスにより開裂せしめるこ
とができる。
【０１７８】二価保護基、好ましくは例えば低級アルキ
ルにより単置換もしくは二置換されたメチレン基、例え
ば低級アルキリデン、例えばイソプロピリデン、シクロ
アルキリデン、例えばシクロヘキシリデンまたはベンジ
リデンによって一緒に保護された２個のヒドロキシ基ま
たは隣接するアミノ基とヒドロキシ基は、酸性加溶媒分
解により、特に無機酸または有機強酸の存在下で遊離に
され得る。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルも、上
記の還元剤、例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金
属塩、例えばクロム（II）塩により、または硫黄化合
物、例えばナトリウムジチオニット、もしくは好ましく
は硫化ナトリウムと二硫化炭素により除去される。
【０１７９】保護された官能基が数個存在する場合、所
望により、複数のそのような基が例えばアシドリシスに
より、例えばトリフルオロ酢酸での処理により、または
水素と水素化触媒例えばパラジウム／炭素触媒を使って
同時に除去することができるように保護基を選択しても
よい。逆に、全てを同時に除去するのではなく、所望の
順序でまたはそれらのうちの幾つかのみを除去して対応
する中間体を得ることができるようにそれらの基を選択
してもよい。
【０１８０】上述した各方法において、出発化合物は、
反応条件がそれを許容することを前提として、塩の形で
使用することもできる。上記方法に従って得られる式Ｉ
の化合物は、常法により異なる式Ｉの化合物に変換する
ことができる。例えば、該方法に従って得られる式Ｉの
化合物において、ヒドロキシメチルＸは、例えばパラジ
ウム／炭素の存在下での接触水添により、還元的にメチ
レンに変換することができる。更に、該方法に従って得
られる式Ｉの化合物において、遊離形態または反応性形
態にあるカルボキシ基をエステル化またはアミド化する
ことができ、またはエステル化またはアミド化されたカ
ルボキシ基を遊離カルボキシ基に変換することができ
る。
【０１８１】式Ｉの化合物中のカルボキシ基のエステル
化またはアミド化には、所望により遊離酸を使用するこ
とができ、または遊離酸を上記反応性誘導体の１つに変
換しそしてアルコール、アンモニアまたは第一もしくは
第二アミンと反応せしめることができる。また、エステ
ル化の場合には、遊離酸または反応性塩、例えばセシウ
ム塩をアルコールの反応性誘導体と反応させることがで
きる。例えば、カルボン酸のセシウム塩を、該アルコー
ルに対応するハロゲン化物またはスルホン酸エステルと
反応させることができる。カルボキシ基のエステル化
は、他の常用のアルキル化剤、例えばジアゾメタン、Me
erwein塩または１−置換３−アリールトリアゼン等を使
って行うこともできる。
【０１８２】エステル化またはアミド化されたカルボキ
シ基から遊離カルボキシ基への変換には、カルボキシ保
護基の除去に関して上述した方法の１つ、または所望に
より、"Organikum" 第17版, VEB Deutscher Verlag de
r Wissenschaften, ベルリン1988 年の中に言及された
反応条件に従ったアルカリ性加水分解を使うことができ
る。当該方法に従って得られる式Ｉの化合物において、
エステル化されたカルボキシ基は、所望により適当な縮
合剤または触媒の存在下で、アンモニアまたは第一もし
くは第二アミンを用いたアミノリシスにより、非置換の
または置換されたカルボキサミド基に変換することがで
きる。アミノリシスは、そのような反応について"Organ
ikum" 第15版, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaf
ten, 東ベルリン, 1976年の中に言及された反応条件に
従って行うことができる。
【０１８３】当該方法に従って得られる式Ｉの化合物中
に存在する遊離アミノ基は、例えば水素を除く基Ｒ6 を
導入するために、アシル化またはアルキル化することが
できる。アシル化およびアルキル化は、保護基について
言及した方法のうちの１つに従って、または"Organiku
m" 第17版, VEB Deutscher Verlag der Wissenschafte
n,東ベルリン，1988年の中に記載された方法のうちの１
つに従って実施することができる。
【０１８４】上記方法に従って得られる式Ｉの化合物中
に存在する遊離ヒドロキシ基、例えばＲ8 の成分として
の遊離ヒドロキシをアシル化することができる。アシル
化は、アシル化剤を使って、"Organikum" 第17版, VEB
Deutscher Verlag der Wissenschaften, 東ベルリン，
1988年の中に記載された方法のうちの１つに従って実施
することができる。上記方法に従って得られる式Ｉの化
合物において、スルフィドから対応するスルホキシドま
たはスルホンを得ることも可能であり、即ち、チオ基を
スルフィニルもしくはスルホニル基にまたはスルフィニ
ル基をスルホニル基に酸化することができ、そしてチオ
モルホリノ基をＳ−オキシ−またはＳ，Ｓ−ジオキシ−
チオモルホリノ基に酸化することもできる。
【０１８５】スルホンへの酸化は、常用の酸化剤の大部
分を使って達成することができる。特に好ましいのは、
問題の式Ｉの化合物中の他の官能基、例えばアミノまた
はヒドロキシ基の存在下で、チオ基またはスルフィド硫
黄を選択的に酸化する酸化剤、例えば芳香族または脂肪
族ペルオキシカルボン酸、例えば過安息香酸、モノペル
フタル酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過蟻酸また
はトリフルオロ過酢酸を使用することである。ペルオキ
シカルボン酸による酸化は、この目的に汎用される適当
な溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンま
たはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、エステル、例えば酢酸エチル等の中で、−78℃から
室温まで、例えば−20℃〜＋10℃、好ましくは約０℃の
温度において実施される。
【０１８６】ペルオキシカルボン酸は、例えば無水酢酸
を含むことがある酢酸または蟻酸中の過酸化水素、例え
ば酢酸／無水酢酸中の30％または90％過酸化水素を使っ
て、その場で形成させることもできる。他のペルオキソ
化合物、例えば、−70℃〜＋30℃の温度で、例えば−20
℃〜室温の温度で、低級アルカノール／水混合物中、例
えばメタノール／水もしくはエタノール／水中、または
水性酢酸中のペルオキソモノ硫酸カリウム、更には０℃
〜50℃、例えば約室温の温度で、メタノールまたはメタ
ノール／水混合物中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使う
ことも適当である。上述の酸化剤の化学量論量を使用す
れば、対応するスルホキシドを得ることも可能である。
【０１８７】所望であれば、得られる式Ｉの化合物中の
スルホニル基またはスルホン基の還元により、例えばエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン中での水素化ジイソブ
チルアルミニウムを使った還元により、対応するチオ化
合物または対応するスルフィドを得ることができる。
【０１８８】式Ｉの化合物において、ヒドロキシＲ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 および／またはＲ4 を、式Ｉのもとに言及さ
れたエーテル化ヒドロキシ基のうちの１つにより置換す
ることも可能である。これは、常法により、例えば塩基
性縮合剤の存在下で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および／または
Ｒ4 がヒドロキシである式Ｉの対応化合物を、式Ｒ′ 1
−Ｙ、式Ｒ′2 −Ｙ、Ｒ′3 −Ｙおよび／またはＲ′4
−Ｙ〔ここでＲ′1 は低級アルキルまたは遊離のまたは
エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級ア
ルキルであり、Ｒ′2 は低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化される
ことがあるヒドロキシ−低級アルキル、オキソ−低級ア
ルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルコ
キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキ
シ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、
【０１８９】Ｓ−オキシド化されることがある低級アル
キルチオ−低級アルキル、低級アルキルチオ−（ヒドロ
キシ）−低級アルキル、アリール−低級アルキル、水素
化されることがあるヘテロアリール−低級アルキル、水
素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルキ
ル、シアノ−低級アルキル、または遊離のまたはエステ
ル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキル
であり、Ｒ′3 は低級アルキル、低級アルコキシ−低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール−低級
アルキル、ハロゲン化されることがある低級アルキル、
シアノ−低級アルキル、または遊離のまたはエステル化
もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキルであ
り、Ｒ′4 は低級アルキルであり、そしてＹは反応性エ
ステル化されたヒドロキシ、特に鉱酸により、硫酸によ
りまたは有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロ
キシ、
【０１９０】例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素も
しくはヨウ素、式Ｏ−ＳＯ2 −Ｏ−Ｒ′A の基、低級ア
ルカンスルホニルオキシ、または非置換のもしくは置換
されたベンゼンスルホニルオキシ、特にメタン−、エタ
ン−、ベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはｐ−ブロモ
ベンゼン−スルホニルである〕の化合物と反応させるこ
とにより行うことができる。この反応は、上述したよう
に、好ましくは塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒、例え
ば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、
ブタノール、tert−ブタノールまたは特にアミルアルコ
ール中で、有利には高められた温度で、例えば約40℃〜
140 ℃の温度域において、必要ならば蒸留により、例え
ば共沸蒸留により、反応の生成水を除去しながら実施さ
れる。
【０１９１】当該方法に従って得られる式Ｉの化合物の
塩は、それ自体既知の方法で、例えば塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは金属炭酸水素
塩、またはアンモニア、または冒頭に記載した塩形成性
塩基の他のものでの処理により、あるいは酸、例えば無
機酸、例えば塩酸、または冒頭に記載した塩形成性酸の
他のものでの処理により、遊離化合物に変換することも
可能である。
【０１９２】生成した塩はそれ自体既知の方法で別の塩
に変換することができる：酸付加塩は、例えば、形成さ
せようとする無機塩が不溶性であり従って反応平衡から
除外されるような適当な溶媒中で、別の酸の適当な金属
塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩での処理に
より、そして塩基性塩は遊離酸の生成と塩への再変換に
より、別の塩に変換することができる。
【０１９３】式Ｉの化合物（それらの塩を含む）は水和
物の形で得ることもでき、または結晶化に使用した溶媒
を含むこともできる。遊離形の新規化合物とそれらの塩
の形の化合物との密接な関係の結果として、上記および
下記において遊離化合物およびそれらの塩への言及は、
適当であり且つ好都合なら、それぞれ対応する塩および
遊離化合物も含むものとして解釈すべきである。
【０１９４】立体異性体混合物、即ちジアステレオマー
および／または鏡像体の混合物、例えばラセミ体混合物
は、適当な分離方法によりそれ自体既知の方法で対応す
る個々の異性体に分離することができる。例えば、ジア
ステレオマーの混合物は、分別結晶、クロマトグラフィ
フィー、溶媒分配などにより個々のジアステレオマーに
分離することができる。ラセミ体は、光学対掌体をジア
ステレオマーに変換した後、例えば光学活性化合物、例
えば光学活性酸もしくは塩基との反応により、光学活性
化合物が担持されたカラム材料上でのクロマトグラフィ
ーにより、または酵素的方法により、例えば２つの鏡像
体のうちの一方のみの選択的反応により、互いに分離す
ることができる。この分離は出発物質の１つの段階でま
たは式Ｉの化合物それ自体を使って実施することができ
る。
【０１９５】式Ｉの化合物において、個々のキラル中心
のところの立体配置を選択的に反転させることができ
る。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロ
キシを有する不斉炭素原子の立体配置は、場合により結
合した求核性置換基を適当な離核性脱離基に変換しそし
てもとの置換基を導入する試薬と反応させた後で、二次
求核置換により反転させることができ、また、ヒドロキ
シ基を有する炭素原子のところの立体配置は、欧州特許
出願第EP-A-0 236 734号と同様な酸化と還元により反転
させることができる。
【０１９６】立体配置の反転を伴うヒドロキシ基の反応
性官能基変換とヒドロキシによるその後の置換も有利で
ある。このためには、式Ｉに示されるアミノ基とヒドロ
キシ基を二価の基、特にカルボニルにより架橋し、式XX
VIの化合物
【化４６】 を得、これを塩化チオニルでの処理により立体配置の反
転を伴って開裂させることができる。
【０１９７】本発明は、いずれかの段階で中間体として
得られる化合物を出発物質として使用して残りの段階を
行うか、方法がいずれかの段階で中断されるか、出発物
質が反応条件下で形成されるかまたは反応性誘導体もし
くは塩の形で使用されるか、あるいは本発明の方法に従
って得られる化合物が反応条件下で形成されそして更に
その場で処理されるという方法の変形にも関する。上記
において非常に好ましいものとしてまたは特に非常に好
ましいものとして言及した化合物をもたらすような出発
物質を使うことが好ましい。
【０１９８】本発明は、本発明の化合物の調製のために
特別に開発された新規出発物質、特に冒頭において好ま
しいと記載した式Ｉの化合物をもたらす出発物質の群、
それらの調製方法、および中間体としてのそれらの用途
にも関する。これは、上述したように、式Ｉの化合物の
調製のための中間体として適当である式IIの化合物に関
する。
【０１９９】従って、本発明は、式IIの化合物
【化４７】 〔上式中、Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
遊離のカルボキシ−低級アルコキシまたはエステル化も
しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシであ
り、
【０２００】Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−
低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲ
ン化またはスルホニル化されることがあるヒドロキシ−
低級アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキルに
より、低級アルカノイルによりおよび／または低級アル
コキシカルボニルにより置換されているアミノ−低級ア
ルキル；低級アルキルにより、低級アルカノイルにより
および／または低級アルコキシカルボニルにより置換さ
れているアミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコ
キシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケ
ニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級
アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級ア
ルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低
級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニル
オキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコ
キシ、Ｓ−オキシド化されることがある低級アルキルチ
オ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキ
シ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、シ
アノ−低級アルコキシ、遊離のまたはエステル化もしく
はアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるい
は遊離のまたはエステル化もしくはアミド化されたカル
ボキシ−低級アルキルであり、
【０２０１】Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコ
キシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−
オキシド化されることがある低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、水素化されることがあるヘテロアリール−低級
アルキル、水素化されることがあるヘテロアリールチオ
−低級アルキル；非置換のアミノ−低級アルキルである
か、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、
Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホ
ニル化されているアミノ−低級アルキルであるか、ある
いは低級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級
アルキル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたア
ザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンに
より、またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低
級アルキレンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−
低級アルキル；シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエ
ステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、
【０２０２】低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級
アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級
アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール−
低級アルコキシ、ハロゲン化されることがある低級アル
コキシ、Ｓ−オキシド化されることがある低級アルキル
チオ−低級アルコキシ、水素化されることがあるヘテロ
アリール−低級アルコキシ、水素化されることがあるヘ
テロアリールチオ−低級アルコキシ；非置換のアミノ−
低級アルコキシであるか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化またはＮ
−低級アルカンスルホニル化されているアミノ−低級ア
ルコキシであるか、あるいは低級アルキレンにより、非
置換のまたはＮ′−低級アルキル化もしくはＮ′−低級
アルカノイル化されたアザ−低級アルキレンにより、オ
キサ−低級アルキレンにより、またはＳ−オキシド化さ
れることがあるチア−低級アルキレンにより置換されて
いるアミノ−低級アルコキシ；シアノ−低級アルコシ、
遊離のまたはエステル化もしくはアミド化されたカルボ
キシ−低級アルコキシ、あるいはＲ4 と一緒になって低
級アルキレンジオキシまたは縮合ベンゾ環もしくはシク
ロヘキセノ環であり、
【０２０３】Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレン
ジオキシまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環
であるか、あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシまたはシクロアルコキシであり、Ｘはメ
チレンまたはヒドロキシメチレンであり、Ｒ5 は低級ア
ルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ7 は低級アルキ
ル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−
低級アルキルであり、Ｘ1 はアミノ保護基であり、Ｘ2
は水素であるかまたはＸ3 と一緒になって二価保護基で
あり、Ｘ3 は水素もしくはヒドロキシ保護基であるか、
Ｘ2 と一緒になって二価保護基であるか、またはＸ4 と
一緒になって直接結合であり、Ｘ4 は遊離のヒドロキシ
または反応性エーテル化もしくはエステル化されたヒド
ロキシであるか、あるいはＸ3 と一緒になって直接結合
である〕およびその塩、それらの調製方法、並びに医薬
活性成分の調製、特に式Ｉの化合物の調製のための中間
体としてのそれらの用途に関する。
【０２０４】本発明に従って調製された式IIの化合物に
おいて、変数Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ 4 ，Ｘ，Ｒ5 および
Ｒ7 は好ましくは式Ｉについて定義した通りであり、そ
して変数Ｘ1 ，Ｘ2 ，Ｘ3 およびＸ4 は好ましくは式II
について定義した通りである。本発明は特に、Ｒ1 が水
素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、
低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキ
シ、カルバモイル−低級アルコキシまたはＮ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級ア
ルコキシであり、
【０２０５】Ｒ2 が水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−
低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒ
ドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル
−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アル
キル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低
級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルア
ミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキ
シ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、シクロ
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ
−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
【０２０６】低級アルコキシ−低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低
級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アル
キル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低
級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低
級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、チアゾリル
チオ−低級アルコキシ、チアゾリニルチオ−低級アルコ
キシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、Ｎ−オキシ
ド化されることがあるピリジルチオ−低級アルコキシ、
ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アル
コキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、
カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキ
シ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ま
たはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
バモイル−低級アルキルであり、
【０２０７】Ｒ3 が低級アルキル、ポリハロ−低級アル
キル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキ
シ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
ルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−
低級アルキル、部分的に水素化もしくはＮ−オキシド化
されることがあるピリジル−低級アルキル、チアゾリル
チオ−低級アルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アル
キル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、Ｎ−オキシド
化されることがあるピリジルチオ−低級アルキル、ピリ
ミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキル
アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級
アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキ
ル、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級ア
ルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級
アルキル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジ
ノ−もしくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級
アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ
−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオ
キソチオモルホリノ−低級アルキル、
【０２０８】シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、シ
クロアルキル；非置換であるかまたは低級アルキルによ
り、低級アルコキシにより、ヒドロキシにより、低級ア
ルキルアミノにより、ジ−低級アルキルアミノにより、
ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロメチルによ
り単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル
またはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロ
アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロ
アルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコ
キシ；非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級
アルコキシにより、ヒドロキシにより、低級アルキルア
ミノにより、ジ−低級アルキルアミノにより、ハロゲン
によりおよび／またはトリフルオロメチルにより単置
換、二置換もしくは三置換されている、フェニル−低級
アルコキシまたはナフチル−低級アルコキシ；低級アル
コキシ、ポリハロ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ
−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アル
コキシ、
【０２０９】水素化されることがあるヘテロアリール−
低級アルコキシ、部分的にもしくは完全に水素化される
ことがあるヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例え
ばチアゾリルチオ−低級アルコキシもしくはチアゾリニ
ルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アル
コキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピリジルチオ
−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキ
シ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低
級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級ア
ルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロ
リジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキ
シ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−も
しくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコ
キシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ
−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオ
キソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級ア
ルコシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アル
コキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルカルバモイル−低級アルコキシであるか、あるいは
Ｒ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮合
ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、
【０２１０】Ｒ4 がＲ3 と一緒になって低級アルキレン
ジオキシまたは縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環
であるか、あるいは水素、ヒドロキシまたは低級アルコ
キシであり、Ｘがメチレンまたはヒドロキシメチレンで
あり、Ｒ5 が低級アルキルまたはシクロアルキルであ
り、Ｒ7 が低級アルキル、あるいは非置換であるかまた
は低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロ
キシにより、ハロゲンにより、ニトロによりおよび／ま
たはトリフルオロメチルにより置換されている、フェニ
ル−低級アルキルであり、
【０２１１】Ｘ1 が低級アルコキシカルボニル、非置換
であるかまたは低級アルキルにより、低級アルコキシに
より、ニトロによりおよび／またはハロゲンにより置換
されているα−フェニル−またはα，α−ジフェニル−
低級アルコキシカルボニル、あるいは２−ハロ−低級ア
ルコキシカルボニルであり、Ｘ2 が水素であるかまたは
Ｘ3 と一緒になってカルボニルもしくは低級アルキリデ
ンであり、Ｘ3 が水素もしくはトリ−低級アルキルシリ
ルであるか、Ｘ2 と一緒になってカルボニルもしくは低
級アルキリデンであるか、またはＸ4 と一緒になって直
接結合であり、そしてＸ4 が低級アルコキシ、フェニル
−低級アルコキシもしくはヒドロキシであるか、または
Ｘ3 と一緒になって直接結合である式IIの化合物および
その塩に関する。
【０２１２】本発明は更に特別には、Ｒ1 が水素であ
り、Ｒ2 が低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
−低級アルコキシ−低級アルキル；非置換であるかまた
は低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロ
キシにより、ハロゲンにより、ニトロによりおよび／ま
たはアミノにより置換されているフェニル−低級アルコ
キシ；Ｎ−オキシド化されることがあるピリジル−低級
アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級
アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイ
ル−低級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがある
ピリジル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、
カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、
【０２１３】Ｒ3 が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシもしくはポリハロ−低級アルコキシであ
るか、またはＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキ
シであり、Ｒ4 が水素であるかまたはＲ3 と一緒になっ
て低級アルキレンジオキシであり、Ｘがメチレンまたは
ヒドロキシメチレンであり、Ｒ5 が低級アルキルまたは
シクロアルキルであり、Ｒ7 が低級アルキルであり、
【０２１４】Ｘ1 が低級アルコキシカルボニル、あるい
は非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級アル
コキシにより、ニトロによりおよび／またはハロゲンに
より置換されているα−フェニル−低級アルコキシカル
ボニルであり、Ｘ2 が水素であるかまたはＸ3 と一緒に
なって低級アルキリデンであり、Ｘ3 が水素であるか、
Ｘ2 と一緒になって低級アルキリデンであるか、または
Ｘ4 と一緒になって直接結合であり、そしてＸ4 がヒド
ロキシであるかまたはＸ3 と一緒になって直接結合であ
る式IIの化合物およびその塩に関する。
【０２１５】本発明は特に、主鎖の不斉炭素原子のうち
の少なくとも１個、例えば１個、２個または好ましくは
全部が式IIｄに示される立体化学配置
【化４８】 （上式中、各変数は前に定義した通りである）を有する
式IIの化合物、およびその塩に関する。
【０２１６】本発明は、ごく特定的には、Ｒ1 とＲ4 が
水素であり、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4
アルコキシ、例えば３−メトキシプロピルオキシ、また
はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、例えば
３−メトキシブチルであり、Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばイソプロピルもしくはtert−ブチル、または
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシであり、Ｘがメ
チレンであり、Ｒ5 とＲ7 が枝分かれＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、例えばイソプロピルであり、そしてＸ1 がＣ1 〜Ｃ
7 アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボ
ニルである式IIの化合物およびその塩に関する。
【０２１７】本発明は特に実施例において言及される式
IIおよびIIｄの化合物に関する。本発明に係る式IIの化
合物の調製方法は次の通りである： ｄ）式IIｃの化合物の調製のためには、式XVI の化合物
【化４９】 （上式中、Ｒはヒドロキシ保護基である）において、ア
ジド保護基をアミノに還元し、そして所望であれば、基
−ＯＲからヒドロキシを遊離させるかまたは基−ＯＲを
還元的に水素により置換し、そして保護基Ｘ1 を導入
し、
【０２１８】ｅ）式IIａの化合物の調製のためには、式
IIｃの化合物を常法により加水分解し、ヒドロキシ保護
基Ｘ3 を導入し、そして所望であれば、末端カルボキシ
基を反応性のものに変更し、または
【０２１９】ｆ）式IIｂの化合物の調製のためには、式
XIX の化合物
【化５０】 において、還元により末端ヒドロキシ基を遊離させ、そ
して末端ヒドロキシメチル基を常法により、例えば変法
ａ）のもとに指摘したようにして、まずホルミルに変換
しそして生成したホルミル基を常法により酸に酸化する
か、または末端ヒドロキシ基を直接酸に酸化し、そして
所望であれば、カルボキシ機能を反応性のものに変更
し、必要であれば存在する保護基を除去し、そして所望
であれば、該方法に従って得られる化合物を塩に変換
し、または該方法に従って得られる塩を遊離化合物もし
くは別の塩に変換し、そして／または得られることがあ
る異性体の混合物を分離する。
【０２２０】式XVI およびXIX の出発物質は、例えば変
法ａ）のもとに記載したように調製される。前記方法に
従って得られる式IIの化合物は、常法により別の式IIの
化合物に変換することができる。例えば、前記方法に従
って得られる式IIの化合物において、ヒドロキシメチル
Ｘは、例えばパラジウム／炭素の存在下での接触水添に
より、還元的にメチレンに変換することができる。更
に、前記方法に従って得られる式IIの化合物において、
遊離形態または反応性形態にあるカルボキシ基をエステ
ル化またはアミド化することができ、またはエステル化
またはアミド化されたカルボキシ基を遊離カルボキシ基
に変換することができる。
【０２２１】式IIの化合物中のカルボキシ基のエステル
化またはアミド化には、所望により遊離酸を使用するこ
とができ、または遊離酸を上記反応性誘導体のうちの１
つに変換しそしてアルコール、アンモニアまたは第一も
しくは第二アミンと反応せしめることができる。また、
エステル化の場合には、遊離酸または反応性塩、例えば
セシウム塩をアルコールの反応性誘導体と反応させるこ
とができる。例えば、カルボン酸のセシウム塩を、該ア
ルコールに対応するハロゲン化物またはスルホン酸エス
テルと反応させることができる。カルボキシ基のエステ
ル化は、他の常用のアルキル化剤、例えばジアゾメタ
ン、Meerwein塩または１−置換３−アリールトリアゼン
等を使って行うこともできる。
【０２２２】エステル化またはアミド化されたカルボキ
シ基から遊離カルボキシへの変換には、カルボキシ保護
基の除去に関して上述した方法の１つ、または所望によ
り、"Organikum" 第17版, VEB Deutscher Verlag der W
issenschaften, Berlin 1988中に言及された反応条件に
従ったアルカリ性加水分解を使うことができる。
【０２２３】式IIの化合物において、ヒドロキシＲ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 および／またはＲ4 を、式IIのもとに言及さ
れたエーテル化ヒドロキシ基のうちの１つにより置換す
ることも可能である。これは、常法により、例えば塩基
性縮合剤の存在下で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および／または
Ｒ4 がヒドロキシである式Ｉの対応化合物を、式Ｒ′ 1
−Ｙ、式Ｒ′2 −Ｙ、Ｒ′3 −Ｙおよび／またはＲ′4
−Ｙ〔ここでＲ′1 は低級アルキルまたは遊離のまたは
エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級ア
ルキルであり、Ｒ′2 は低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化される
ことがあるヒドロキシ−低級アルキル、オキソ−低級ア
ルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルコ
キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキ
シ−低級アルキル、
【０２２４】低級アルカノイル−低級アルキル、Ｓ−オ
キシド化されることがある低級アルキルチオ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキル、水素化されることがある
ヘテロアリール−低級アルキル、水素化されることがあ
るヘテロアリールチオ−低級アルキル、シアノ−低級ア
ルキル、または遊離のまたはエステル化もしくはアミド
化されたカルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ′3 は低
級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ハロゲン
化されることがある低級アルキル、シアノ−低級アルキ
ル、または遊離のまたはエステル化もしくはアミド化さ
れたカルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ′4 は低級ア
ルキルであり、
【０２２５】そしてＹは反応性エステル化されたヒドロ
キシ、特に鉱酸により、硫酸によりまたは有機スルホン
酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲ
ン、好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素、式Ｏ−ＳＯ
2 −Ｏ−Ｒ′A の基、低級アルカンスルホニルオキシ、
または非置換のもしくは置換されたベンゼンスルホニル
オキシ、特にメタン−、エタン−、ベンゼン−、ｐ−ト
ルエン−もしくはｐ−ブロモベンゼン−スルホニルであ
る〕の化合物と反応させることにより行うことができ
る。この反応は、上述したように、好ましくは塩基性縮
合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム
の存在下で、不活性溶媒、例えば低級アルカノール、例
えばメタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタ
ノールまたは特にアミルアルコール中で、有利には高め
られた温度で、例えば約40℃〜140 ℃の温度域におい
て、必要ならば蒸留により、例えば共沸蒸留により、反
応の生成水を除去しながら実施される。
【０２２６】前記方法に従って得られる式Ｉの化合物の
塩は、それ自体既知の方法で、例えば塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは金属炭酸水素
塩、またはアンモニア、または冒頭に記載した塩形成性
塩基の他のものでの処理により、あるいは酸、例えば無
機酸、例えば塩酸、または冒頭に記載した塩形成性酸の
他のものでの処理により、遊離化合物に変換することも
可能である。
【０２２７】生成した塩はそれ自体既知の方法で別の塩
に変換することができる：酸付加塩は、例えば、形成さ
せようとする無機塩が不溶性であり従って反応平衡から
除外されるような適当な溶媒中で、別の酸の適当な金属
塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩での処理に
より、そして塩基性塩は遊離酸の生成と塩への再変換に
より、別の塩に変換することができる。
【０２２８】式IIの化合物（それらの塩を含む）は水和
物の形で得ることもでき、または結晶化に使用した溶媒
を含むこともできる。遊離形の新規化合物とそれらの塩
の形の化合物との密接な関係の結果として、上記および
下記において遊離化合物およびそれらの塩への言及は、
適当であり且つ好都合なら、それぞれ対応する塩および
遊離化合物も含むものとして解釈すべきである。本発明
は、式Ｉの化合物を含んで成る医薬組成物にも関する。
薬理学上許容される本発明の化合物は、例えば有意な量
の無機または有機の、固体または液体の医薬上許容され
る担体と一緒にまたは混合して有効量の活性成分を含ん
で成る医薬組成物の調製のために使用することができ
る。
【０２２９】本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトお
よび動物）への、腸内、例えば鼻内、直腸もしくは経
口、または非経口、例えば筋肉内もしくは静脈内投与用
の組成物であって、単独でまたは有意な量の医薬上許容
される担体と共に薬理活性成分の有効量を含んで成る。
活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個
体の状態、個体の薬力学的データ、治療すべき病気並び
に投与方法に依存する。
【０２３０】医薬組成物は約１％〜約95％、好ましくは
約20％〜約90％の活性成分を含有する。本発明の医薬組
成物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイア
ル、座剤、糖剤、錠剤またはカプセル剤の形であること
ができる。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法
により、例えば常用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒また
は糖剤製造方法により調製される。
【０２３１】活性成分の溶液または懸濁液、特に等張水
性溶液または懸濁液を使用することは好ましい。例え
ば、単独でまたは担体例えばマンニトールと共に活性成
分を含んで成る凍結乾燥組成物の場合には、使用前にそ
のような溶液または懸濁液を調合することが可能であ
る。医薬組成物は滅菌することができ、そして／または
賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または
乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩および／または緩
衝剤を含むことができ、そして更にそれ自体公知の方法
で、例えば通常の溶解または凍結乾燥法により調製され
る。上述の溶液または懸濁液は、増粘性物質、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンま
たはゼラチンを含んでもよい。
【０２３２】油中懸濁液は、油成分として注射用に通常
使われている合成または半合成の油を含んで成る。その
ようなものとしては、８〜22個、特に12〜22個の炭素原
子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル
酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マ
ルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸ま
たは対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン
酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸を酸成
分として含有し、所望であれば酸化防止剤、例えばビタ
ミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴う、液体脂肪酸エ
ステルを挙げることができる。
【０２３３】それらの脂肪酸エステルのアルコール成分
は、最大６個の炭素原子を有しそして一価または多価、
例えば一価、二価または三価アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくは
ペンタノールまたはそれらの異性体であるが、特にはグ
リコールおよびグリセロールである。従って脂肪酸エス
テルとしては、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン
酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、"Labrafi
l M 2375" （ポリオキシエチレングリセロールトリオレ
エート、Gattefosse, パリ）、"Miglyol 812" （Ｃ8 〜
Ｃ12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Chem
ische Werke Witten/Ruhr 、ドイツ）が挙げられるが、
特には植物油、例えば、綿実油、扁桃油、オリーブ油、
ヒマシ油、ゴマ油、大豆油および特に落花生油である。
【０２３４】注射用組成物は滅菌条件下で常法により調
製され、該組成物をアンプルまたはバイアルに充填し次
いで容器を密封することもできる。経口投与用の医薬組
成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望により得ら
れた混合物を造粒し、次いで所望または必要であれば適
当な賦形剤を添加した後、混合物を錠剤、糖剤コアまた
はカプセルに加工することにより調製することができ
る。また、制御された量で活性成分を放出するかまたは
拡散させるようなプラスチックキャリヤーに活性成分を
組み込むことも可能である。
【０２３５】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更には結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米もし
くはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および
／または、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプ
ン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリ
ドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギ
ン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤およ
び潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしく
はその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカ
ルシウム、および／またはポリエチレングリコールであ
る。糖剤コアには適当なコーティング、場合により腸溶
コーティングが提供される。
【０２３６】コーティングには、特にアラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
および／または二酸化チタンを含有することができる濃
縮糖液、適当な有機溶剤中のコーティング溶液、あるい
は腸溶コーティングの調製には、適当なセルロース製
剤、例えばエチルセルロースフタレートもしくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用い
られる。カプセルは、ゼラチンから成る乾式充填カプセ
ル、更にはゼラチンと可塑剤（例えばグリセロールもし
くはソルビトール）とから成る軟質密封カプセルであ
る。乾式充填カプセルは、例えば充填剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢
剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、
並びに所望により安定剤と共に、顆粒の形で活性成分を
含有することができる。軟カプセルでは、活性成分は好
ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン
油または液体ポリエチレングリコール中に懸濁または溶
解され、それに安定剤および／または抗菌剤を加えても
よい。例えば識別の目的でまたは活性成分の種々の用量
を表示するために、錠剤または糖剤コーティングに着色
剤または顔料を添加してもよい。
【０２３７】本発明は、レニンの阻害に応答する病気、
例えば冒頭に言及したもの、特に高血圧および／または
緑内障の治療における式Ｉの化合物の利用にも関する。
約70 kg の体重の温血動物、例えはヒトに投与すべき用
量、特に酵素レニンの阻害、血圧の降下および／または
緑内障の症状の改善に効果的な用量は、１日１人当り約
３mg〜約３ｇ、好ましくは約10 mg 〜約１g 、例えば約
20 mg 〜200 mgであり、好ましくは１〜４つの１回量に
分けられ、この１回量は例えば同じ大きさのものであっ
てよい。各個体に必要な用量は、例えば活性成分の血中
濃度を測定しそして最適濃度に調整することにより、モ
ニタリングすることができる。
【０２３８】次の実施例は本発明を説明するためのもの
である；温度は摂氏度で、そして圧力はミリバール（mb
ar）で与えられる。 HPLC−カラム寸法： 250 ×4.6 mm HPLC−カラム充填物： Nucleosil （登録商標）５Ｃ18 HPLC−溶離液： Ａ）水＋0.1 重量％トリフルオロ酢酸 Ｂ）アセトニトリル＋0.1 重量％トリフルオロ酢酸 HPLC−勾配０： 20分間で20〜100 ％Ｂ＋８分間100 ％Ｂ HPLC−勾配Ｉ： 30容量％Ｂ＋70容量％Ａから 90容量％Ｂ＋10容量％Ａへ、60分間での直線勾配
【０２３９】略号“Ｒf （Ａ）”は、例えば、Ｒf 値が
溶媒系Ａにおいて測定されたことを意味する。互いの溶
媒の量比は常に容量部で与えられる。フラッシュクロマ
トグラフィーと中圧クロマトグラフィー用の溶離液系を
示すためにも同じ略号が使われる。質量分析の測定値
は、通常のＭＣ法によるかまたは「高速原子衝撃（FAB-
MS）」法に従って得られる。前者の場合、質量データは
プロトン化していない分子イオン（Ｍ）+ またはプロト
ン化した分子イオン（Ｍ＋Ｈ）+ に関する。
【０２４０】使用する短縮名および略号は次の意味を有
する： Ｃ18−Nucleosil （登録商標）：オクタデシル基が担持
されたHPLC用の逆相カラム材料の商品名 pFAB-MS ：高速原子衝撃質量分析法 FC：フラッシュクロマトグラフィー HPLC：高性能液体クロマトグラフィー Hyflo （登録商標）：濾過助剤の商品名（Fluka, Buch
s, スイス） IR：赤外分光法 b.p.：トル（torr）で示した圧での沸点 ml：ミリリットル MS：質量分析法 Ｒf ：ＴＬＣにおける出発点から溶離液先端まで距離に
対する物質の移動距離の比 Ｒt ：HPLCにおける物質の保持時間（分で） m.p.：融点（温度）
【０２４１】実施例１：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オクタ
ン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 111 mgのＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）
−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
７（Ｓ）−イソプロピル−８−（ｐ−tert−ブチルフェ
ニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドを０℃において
2 mlのジオキサン中４Ｎ塩酸に溶かし、次いで20℃で60
分間攪拌する。反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮
し、残渣をＦＣ（50 gのシリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール＝ 9:1）により精製する。表題化合物がジア
ステレオマー混合物の形で得られる：Ｒf （ジクロロメ
タノン／メタノール＝ 9:1）＝0.20；Ｒt （Ｉ）＝36.6
分と37.5分；FAB-MS (M+H)+ ＝419 。
【０２４２】出発物質は次のようにして調製する。 a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（ｐ−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 150 mgのＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチレン
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オ
クタン酸（Ｎ−ブチル）アミド（ジアステレオマーＩ）
を、20 ml のテトラヒドロフラン中で150 mgの10％Pd／
Ｃの存在下で室温にて常圧下で２時間水素化する。反応
混合物を濾過し、蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（50
gのシリカゲル、ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝
8:2）により精製する。表題化合物がジアステレオマー
混合物の形で得られる：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチ
ルエーテル＝ 8:2）＝0.18。
【０２４３】b) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−
メチレン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
７（Ｓ）−イソプロピル−８−（ｐ−tert−ブチルフェ
ニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 695 mgのメタクリル酸ブチルアミドを30 ml のテトラヒ
ドロフランに溶かし、そして−75℃において、それにヘ
キサン中の1.6 M ｎ−ブチルリチウム 6.2 mlを添加す
る。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで−75℃で
ヘキサン中の１Ｍクロロチタニウムトリイソプロポキシ
ド 9.8 ml を添加する。この混合物を−75℃で更に15分
間攪拌し、同温度で10 ml のテトラヒドロフラン中の92
4 mgの２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−イソプロピル−５−（ｐ−tert−ブチルフェニ
ル）ペンタナールの溶液を滴下添加する。次いで反応混
合物を−75℃で15分間、０℃で70分間攪拌し、次に、15
ml の10％水性クエン酸溶液、水およびジエチルエーテ
ルを順次そこに添加する。ジエチルエーテルで生成物を
繰り返し抽出する。ＦＣ（700 g のシリカゲル、溶離
液：ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝ 9:1）により
ジアステレオマー混合物を分離すると、表題化合物が得
られる。ジアステレオマーＩ：Ｒf （ジクロロメタン／
ジエチルエーテル＝ 9:1）＝0.21；ジアステレオマーI
I：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝ 9:1）
＝0.14。
【０２４４】c) ２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−イソプロピル−５−（ｐ−tert−ブ
チルフェニル）ペンタナール −75℃にて、トルエン中の1.2 Ｍ水素化ジイソブチルア
ルミニウム 4.2 ml を、20 ml のトルエン中の1 g の２
（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−
イソプロピル−５−（ｐ−tert−ブチルフェニル）ペン
タン酸メチルエステルの溶液にゆっくり滴下添加する。
次いで反応混合物を−70℃で更に30分間攪拌し、10 ml
のメタノールを加え、氷と10 ml の１Ｎ塩酸の混合物の
上に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行うと、表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン）＝0.35。
【０２４５】d) ２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−イソプロピル−５−（ｐ−tert−ブ
チルフェニル）ペンタン酸メチルエステル 50 ml のジクロロメタン中の2.6 g の２（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−イソプロピル−５−（ｐ−tert−ブチルフ
ェニル）ペンタン酸メチルエステルの溶液に、０℃にて
2 mlのエチルジイソプロピルアミン、次いで10 ml のジ
クロロメタン中の2.4 g のジ−tert−ブチルジカーボネ
ートの溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で16時間
攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。ＦＣ（240 g のシ
リカゲル、溶離液：ジクロロメタン）により表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン＝0.50。
【０２４６】e) ２（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−イソプ
ロピル−５−（ｐ−tert−ブチルフェニル）ペンタン酸
メチルエステル 室温で攪拌しながら、36 ml の１Ｎ塩酸を36 ml のアセ
トニトリル中の3.55 gの２（Ｒ）−イソプロピル−５
（Ｓ）−〔２（Ｓ）−イソプロピル−３−（ｐ−tert−
ブチルフェニル）プロピル〕−２，５−ジヒドロ−３，
６−ジメトキシピラジンの溶液に添加し、次いでこの混
合物を更に３時間攪拌する。反応液を45 ml の飽和NaHC
O3溶液と氷の混合物の上に注ぎ、懸濁液をジクロロメタ
ンで抽出する。該抽出液を蒸発により濃縮し、ＦＣ（70
0 g のシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル／NH3 ＝200:10:1）により精製すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモ
ニア＝200:10:1）＝0.70。
【０２４７】f) ２（Ｒ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
〔２（Ｓ）−イソプロピル−３−（ｐ−tert−ブチルフ
ェニル）プロピル〕−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメ
トキシピラジン 30 ml のテトラヒドロフラン中の2.6 mlの２（Ｒ）−
２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロ
ピルピラジンの溶液に、−70℃で攪拌しながら、ヘキサ
ン中の1.6 Ｍブチルリチウム溶液 8.2 ml を滴下添加
し、そして更に15分間の攪拌後、10 ml のテトラヒドロ
フラン中の2.8 g の１−ブロモ−２（Ｒ）−イソプロピ
ル−３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）プロパンの溶液
を滴下添加する。反応混合物を−70℃で２時間、−25℃
で３時間更に攪拌し、−10℃で20時間放置しておき、次
いで蒸発により濃縮する。残渣に飽和塩化アンモニウム
溶液と水を加え、ジエチルエーテルを使って抽出を行
う。抽出液を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（200 g の
シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／ヘキサン＝ 1:
1）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／ヘキサン＝ 1:1）＝0.30。
【０２４８】g) １−ブロモ−２（Ｒ）−イソプロピル
−３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）プロパン 50 ml のジクロロメタン中の2.3 g の２（Ｒ）−イソプ
ロピル−３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）プロパノー
ルの溶液に、０℃で攪拌しながら、3.15 gのトリフェニ
ルホスフィンを添加し、次いで2.14 gのＮ−ブロモスク
シンイミドを少量ずつ添加する。反応混合物を室温で16
時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ
（100 g のシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／ヘキ
サン＝ 1:1）により精製すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／ヘキサン＝1:1）＝0.49。
【０２４９】h) ２（Ｒ）−イソプロピル−３−（ｐ−
tert−ブチルフェニル）プロパノール ０℃で攪拌しながら、40 ml のテトラヒドロフラン中の
8.63 gの３−〔２（Ｒ）−イソプロピル−３−（ｐ−te
rt−ブチルフェニル）プロパノイル〕−４（Ｒ）−ベン
ジルオキサゾリジン−２−オンの溶液を、160 mlのテト
ラヒドロフラン中の2.41 gのLiAlH4の懸濁液に滴下添加
する。反応混合物を０℃で更に４時間攪拌し、次いで０
℃で5 mlの酢酸エチル、30 ml のテトラヒドロフラン／
水 (1:1)混合物、次に80 ml の２Ｎ硫酸を順次そこに添
加する。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（700 g のシリカゲル、
溶離液：ジクロロメタン）により精製すると表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン）＝0.34；m.p.＝49
-51 ℃。
【０２５０】i) ３−〔２（Ｒ）−イソプロピル−３−
（ｐ−tert−ブチルフェニル）プロピオニル〕−４
（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン 30 ml のテトラヒドロフランを31 ml の１Ｍリチウムヘ
キサメチルジシラジドの溶液に添加し、混合物を−70℃
で攪拌する。ついでそこに20 ml のテトラヒドロフラン
中の３−イソバレロイル−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾ
リジン−２−オンの溶液を滴下添加し、反応混合物を−
70℃で更に１時間攪拌する。次いでそこに20 ml のテト
ラヒドロフラン中の9.6 g のｐ−tert−ブチルベンジル
ブロミドの溶液を滴下添加し、反応混合物を−25℃で１
時間攪拌し、次いで０℃で更に４時間攪拌する。次いで
該反応混合物に6 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加
え、ジエチルエーテルでの抽出を行う。抽出液を蒸発に
より濃縮し、そして残渣をＦＣ（700 g のシリカゲル、
溶離液：ジクロロメタン／ヘキサン＝ 1:1）により精製
すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
ヘキサン＝ 1:1）＝0.30；m.p.＝123.5-124 ℃。
【０２５１】実施例２：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−エ
チル−８−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−エチル−８−（ｐ−tert−
ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから
出発して表題化合物を調製しそしてＦＣ（20 gのシリカ
ゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95:5）に
より精製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝95:5）＝0.09；Ｒt （Ｉ）＝43.31 分；FAB-
MS (M+H)+ ＝405 。出発物質は、段階i)において３−イ
ソバレロイル−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２
−オンの代わりに３−ブチロイル−４（Ｒ）−ベンジル
オキサゾリジン−２−オンを使うこと以外は実施例１と
同様にして調製する。
【０２５２】実施例３：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−メ
チル−８−ビフェニルオクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
塩酸塩 実施例１と同様にして、100 mgのＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−メチル−８−ビフェ
ニルオクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題
化合物を調製しそしてＦＣ（50 gのシリカゲル、溶離
液：ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製す
る。純粋な表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.11；Ｒt （Ｉ）＝29分；FA
B-MS (M+H)+ ＝411 。出発物質は、段階i)において３−
イソバレロイル−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−
２−オンの代わりに３−プロピオニル−４（Ｒ）−ベン
ジルオキサゾリジン−２−オンを使いそしてｐ−tert−
ブチルベンジルブロミドの代わりにｐ−フェニルベンジ
ルブロミドを使うこと以外は、実施例１と同様にして調
製する。
【０２５３】実施例４：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−エ
チル−８−（４−プロピルオキシメチルナフタ−２−イ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、51 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−エチル−８−（４−
プロピルオキシメチルナフタ−２−イル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製し
そしてＦＣ（15 gのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 8:2）により精製する。表題化合物：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.48；FA
B-MS (M+H)+ ＝471 。
【０２５４】出発物質は、段階i)を次のように変更し
て、実施例１と同様にして調製する： ３−〔２（Ｓ）−エチル−３−（４−プロピルオキシメ
チルナフタ−２−イル）プロピオニル〕−４（Ｒ）−ベ
ンジルオキサゾリジン−２−オン 30 ml のテトラヒドロフランと15 ml のテトラヒドロフ
ラン中の2.97 gの３−ブチロイル−４（Ｒ）−ベンジル
オキサゾリジン−２−オンの溶液を、順次、12ml の１
Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液の−75℃攪拌溶
液に滴下添加する。反応混合物を−75℃で１時間攪拌
し、そこに15 ml のテトラヒドロフラン中の3.52 gの４
−プロポキシメチル−２−ブロモメチルナフタレンの溶
液を滴下添加し、混合物を−30℃で１時間、次に０℃で
３時間更に攪拌する。０℃で2.7 mlの飽和塩化アンモニ
ウム溶液を滴下添加した後、反応混合物を蒸発により濃
縮し、残渣をジエチルエーテルと水の間に分配させる。
有機抽出液を蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（1
kgのシリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／ヘキサン＝
3:1）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／ヘキサン＝ 3:1）＝0.24；FAB-MS
(M+Na) + ＝482 。
【０２５５】実施例５：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様に30 mg のＮ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドをジオキサン中の４Ｎ塩酸 0.6 m
l で処理し、そして生成物をＦＣ（15 gのシリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）によって精製する
と、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.17；Ｒt （Ｉ）＝28.54 分；FAB-
MS (M+H)+ ＝435 。
【０２５６】出発物質は次のようにして調製する： a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブ
チルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 860 mgのＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチレン
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−ベンジルオキシ−４−tert
−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
を、30 ml のメタノール中で860 mgの50％Pd／Ｃの存在
下で室温にて常圧下で３時間水素化する。反応混合物を
濾過し、蒸発により濃縮する。ジアステレオマーの分離
を伴ってＦＣ（100 g のシリカゲル、ジクロロメタン／
酢酸エチル＝ 9:1）により残渣を精製すると表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタノン／酢酸エチル＝
8:2）＝0.23。
【０２５７】未分離のジアステレオマー混合物Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドは0.38のＲ
f （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）を有する。 a') Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブ
チルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドは次の
ように調製することもできる：
【０２５８】175 mgのＮ−tert−ブトキシカルボニル−
２−メチレン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミ
ノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ベンジルオキ
シ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミドを、30 ml のメタノール中で12 mg の〔Ru2C
l4(S-Binap)2〕・(NEt3)の存在下で室温にて30バールの
下で20時間水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発によ
り濃縮し、ＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝ 1:1）により
精製する。こうして得られた表題化合物（ヘキサン／酢
酸エチル＝ 1:1中でのＲf ＝0.15）を、10 ml のメタノ
ール中で90 mgの10％Pd／Ｃを使った室温で常圧下での
水素化により脱保護すると、Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドが生成する。
【０２５９】出発物質は実施例１の段階b)〜g)と同様に
して調製し、段階g)において使用する２（Ｓ）−イソプ
ロピル−３−（３−ベンジルオキシ−４−tert−ブチル
フェニル）プロパノールは次のようにして調製する： h) ２（Ｒ）−イソプロピル−３−（３−ベンジルオキ
シ−４−tert−ブチルフェニル）プロパノール 室温で攪拌しながら、100 mlのジメチルホルムアミド中
の5.65 gの２（Ｒ）−イソプロピル−３−（３−ヒドロ
キシ−４−tert−ブチルフェニル）プロパノールの溶液
に、11 gの炭酸セシウムを添加し、次いで20 ml のジメ
チルホルムアミド中の3.2 mlのベンジルブロミドの溶液
を滴下添加する。反応混合物を室温で更に16時間攪拌
し、次いで蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテル
と水の間に分配させる。有機相を蒸発により濃縮し、そ
してＦＣ（90 gのシリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサ
ン＝ 9:1）により残渣を精製すると表題化合物が得られ
る： Ｒf （ジクロロメタン／ヘキサン＝ 9:1）＝0.44。
【０２６０】i) ２（Ｒ）−イソプロピル−３−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）プロパノール 100 mlのテトラヒドロフラン中の12.3 ml のベンジルメ
ルカプタンの０℃攪拌溶液に、ヘキサン中の1.6 Ｍブチ
ルリチウム溶液 49 mlを滴下添加し、そして０℃で更に
15分間攪拌した後、100 mlのテトラヒドロフラン中の1
2.1 gの３−〔２（Ｒ）−イソプロピル−３−（３−ア
セトキシ−４−tert−ブチルフェニル）プロパノイル〕
−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの溶液
を滴下添加する。反応液を０℃で更に90分間攪拌し、次
いで０℃で攪拌しながら100 mlのテトラヒドロフラン中
の4.9 g のLiAlH4の懸濁液に滴下添加する。反応混合物
を０℃で150 分間攪拌し、次いで26.8 ml の酢酸エチ
ル、100 mlのテトラヒドロフラン／水 (1:1)混合物およ
び400 mlの2N H2SO4を順次そこに滴下添加する。ロータ
リーエバポレーターを使ってテトラヒドロフランを除去
し、残った懸濁液をジエチルエーテルと水の間に分配さ
せる。有機相を蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ
（300 g のシリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝
9:1および200 g のシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン
＝ 1:2）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf
（酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.43。
【０２６１】k) ３−〔２（Ｒ）−イソプロピル−３−
（３−アセトキシ−４−tert−ブチルフェニル）プロパ
ノイル〕−４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オ
ン 実施例１i)と同様にして、３−アセトキシ−４−tert−
ブチルベンジルブロミドから出発しそしてＦＣ（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝ 7:3）を使った精製
により表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
ヘキサン＝ 8:2）＝0.29。
【０２６２】l) ３−アセトキシ−４−tert−ブチルベ
ンジルブロミド 16.4 gのＮ−ブロモスクシンイミド、1 g のα，α′−
アゾイソブチロニトリルおよび1 g の過酸化ジベンゾイ
ルを、900 mlのCCl4中の19 gの３−アセトキシ−４−te
rt−ブチルトルエンの70℃攪拌溶液に順次添加する。反
応混合物をＵＶ照射下で還流させながら3.5 時間攪拌
し、濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残渣か
らＦＣ（900 g のシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝
95:5）により表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／
酢酸エチル＝95:5）＝0.40。
【０２６３】実施例６：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（２−ヒドロキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、20 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（２−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタ
ン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発し、ジオキサン中の
４Ｎ塩酸を使ってＮ−tert−ブトキシカルボニル基を除
去することにより表題化合物を調製し、そしてＦＣ（8
g のシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）
により精製する。Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
8:2）＝0.50；Ｒt （Ｉ）＝28.47 分と28.99 分；FAB-
MS(M+H)+ ＝435 。
【０２６４】出発物質は次のようにして調製する： a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（２−ヒドロキシ−４−te
rt−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 実施例５a)と同様にしてＮ−tert−ブトキシカルボニル
−２−メチレン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−ア
ミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（２−ベンジルオ
キシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブ
チル）アミドから出発して表題化合物を調製し、そして
ＦＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 2:1、酢酸
エチル）により精製する：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル
＝ 1:1）＝0.36。
【０２６５】上記の出発物質は実施例５と同様にして得
られ、段階k)において使用される２−ベンジルオキシ−
４−tert−ブチルベンジルブロミドは次のようにして調
製する： l) ２−ベンジルオキシ−４−tert−ブチルベンジルブ
ロミド 2.9 mlのトリメチルシリルブロミドを、100 mlのクロロ
ホルム中の4 g の２−ベンジルオキシ−４−tert−ブチ
ルベンジルアルコールの室温攪拌溶液に添加する。反応
混合物を更に１時間攪拌し、次いでトリクロロメタンと
水の間に分配させる。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして
蒸発により濃縮すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／ヘキサン＝ 8:2）＝0.95。
【０２６６】m) ２−ベンジルオキシ−４−tert−ブチ
ルベンジルアルコール 10 ml のテトラヒドロフラン中の6.44 gの２−ベンジル
オキシ−４−tert−ブチル安息香酸ベンジルエステルの
溶液を、室温で攪拌した40 ml のテトラヒドロフラン中
の0.47 gのLiAlH4の懸濁液に滴下添加する。反応混合物
を室温で更に４時間攪拌し、次いで0.96 ml の酢酸エチ
ル、6.4 mlのテトラヒドロフラン／水 (1:1)混合物およ
び9.6 mlの2N H2SO4を順次そこに滴下添加する。該懸濁
液を酢酸エチルと水／飽和食塩水の間に分配させ、有機
相を蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（150 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝ 6:4）により精
製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／ヘキサン
＝ 8:2）＝0.24。
【０２６７】n) ２−ベンジルオキシ−４−tert−ブチ
ル安息香酸ベンジルエステル 5 g の２−ヒドロキシ−４−tert−ブチル安息香酸、9.
1 mlの臭化ベンジル、17 gの炭酸セシウム、0.3 g のヨ
ウ化ナトリウムおよび500 mlのアセトンの混合物を還流
させながら20時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を蒸発に
より濃縮する。残渣をジエチルエーテルと水の間に分配
させ、有機相を蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ
（1000 gのシリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン＝
1:1）により精製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメ
タン／ヘキサン＝ 1:1）＝0.47。
【０２６８】実施例７：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−エトキシカルボニルメトキシ−４−tert
−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩
酸塩 実施例１と同様にして、62 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−エトキシカルボニルメトキシ−４−tert−ブチルフェ
ニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製し、そしてＦＣ（20 gのシリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製すると、
表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 9:1）＝0.33；Ｒt （Ｉ）＝34.5分と34.8分；FA
B-MS (M+H)+ ＝521 。
【０２６９】出発物質は次のようにして調製する： a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−エトキシカルボニルメトキ
シ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド 52 mg のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−te
rt−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
（実施例５ａ）、47.5 mg の炭酸セシウム、0.012 mlの
ヨード酢酸エチルエステルおよび5 mlのアセトンの混合
物を還流させながら３時間攪拌し、次いで蒸発により濃
縮する。残渣をジエチルエーテルと水の間に分配させ
る。有機相を乾燥し、一緒にし、そして蒸発により濃縮
し、粗生成物の形で表題化合物を得る：Ｒf （ジクロロ
メタン／ジエチルエーテル＝ 8:2）＝0.28。
【０２７０】実施例８：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−アリルオキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、45 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−アリルオキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン
酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製
し、そしてＦＣ（20 gのシリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール＝ 9:1）により精製すると表題化合物が得ら
れる：Ｒ f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.
20；FAB-MS (M+H)+ ＝475 。出発物質はヨウ化アリルを
使って実施例７a)と同様にして調製する。
【０２７１】実施例９：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−メトキシカルボニルアリルオキ
シ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、100 mgのＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−メトキシカルボニルアリルオキシ−４−tert−ブ
チルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出
発して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物
の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝ 9:1）＝0.36；Ｒt （Ｉ）＝25.32 分と2
5.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝533 。出発物質は、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドと４−ブロ
モ−２−ブテン酸メチルエステルを使って、実施例７a)
と同様にして調製する。
【０２７２】実施例10：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−メトキシカルボニルメトキシ−
４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、91 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−メトキシカルボニルメトキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発し
て表題化合物を調製し、そしてＦＣ（15gのシリカゲ
ル、酢酸エチル／メタノール＝ 8:2）により精製する。
ジアステレオマー混合物の形で表題化合物が得られる：
Ｒf （酢酸エチル／メタノール＝ 8:2）＝0.45；Ｒ
t （Ｉ）＝32.5分と33.0分；FAB-MS (M+H)+ ＝507 。出
発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，
Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミ
ノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−
４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドとブロモ酢酸メチルエステルを使って、実施例７
a)と同様にして調製する。
【０２７３】実施例11：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−カルバモイルメトキシ−４−te
rt−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 実施例１と同様にして、59 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−カルボキサミドメトキシ−４−tert−ブチルフェ
ニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製し、そしてＦＣ（20 gのシリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝140:10:1）
により精製する。ジアステレオマー混合物の形で表題化
合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／
濃アンモニア＝140:10:1）＝0.23と0.32；Ｒt （Ｉ）＝
25.08 分と25.59 分；FAB-MS (M+H)+ ＝492 。
【０２７４】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドとヨードアセトアミドを使って、
実施例７a)と同様にして調製する。
【０２７５】実施例12：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（ピリジ−２−イルメトキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、40 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（ピリジ−２−イルメトキシ）−４−tert−ブチ
ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発
して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の
形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.32；Ｒt （Ｉ）＝24.52 分と25.1
9 分；FAB-MS (M+H)+ ＝526 。出発物質は、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロ
ピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドと２−ピコリルク
ロリド塩酸塩を使って、実施例７a)と同様にして調製す
る。
【０２７６】実施例13：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（ピリジ−４−イルメトキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、46 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（ピリジ−４−イルメトキシ）−４−tert−ブチ
ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発
して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の
形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.17；Ｒt （Ｉ）＝20.27 分と20.6
2 分；FAB-MS (M+H)+ ＝526 。出発物質は、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロ
ピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドと４−ピコリルク
ロリド塩酸塩を使って、実施例７a)と同様にして調製す
る。
【０２７７】実施例14：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（Ｎ−オキシドピリジ−２−イ
ルメトキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、35 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（Ｎ−オキシドピリジ−２−イルメトキシ）−４
−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミドから出発して表題化合物を調製する。ジアステレオ
マー混合物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.14；Ｒt （Ｉ）＝3
1.06 分と31.6分；FAB-MS (M+H)+＝542 。
【０２７８】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと２−ピコリルクロリドＮ−オキ
シドを使って、実施例７a)と同様にして調製する。
【０２７９】実施例15：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（２−エトキシカルボニルアリ
ルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、30 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（２−エトキシカルボニルアリルオキシ）−４−
tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ドから出発して表題化合物を調製する。ジアステレオマ
ー混合物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロ
メタン／メタノール＝ 9:1）＝0.28；Ｒt （Ｉ）＝39.3
分と39.8分；FAB-MS (M+H)+ ＝547 。出発物質は、Ｎ−
tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドとブロモメ
チルアクリル酸エチルエステルを使って、実施例７a)と
同様にして調製する。
【０２８０】実施例16：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（２−エトキシカルボニルプロ
ピルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、9 mgのＮ−tert−ブトキシカル
ボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（２−エトキシカルボニルプロピルオキシ）−４
−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミドから出発して表題化合物を調製する。ジアステレオ
マー混合物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.25；Ｒt （Ｉ）＝3
8.5分、39.0分、39.6分および40.2分；FAB-MS (M+H)+
＝549 。
【０２８１】出発物質は、エタノール中のRaney ニッケ
ルを使って室温で２バールのＨ2 下で、Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル
−８−〔３−（２−エトキシカルボニルアリルオキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド（実施例15）を水素化することにより調製す
る：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.16。
【０２８２】実施例17：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（メチルチオメトキシ）−４−
tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ド塩酸塩 実施例１と同様にして、10 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（メチルチオメトキシ）−４−tert−ブチルフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の形で表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）＝0.2 ；Ｒt （Ｉ）＝29.32 分と29.56 分；
FAB-MS (M+H)+ ＝495 。
【０２８３】出発物質は次のようにして調製する： a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（メチルチオメチ
ル）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
チル）アミド 5 mlのジメチルホルムアミド中の100 mgのＮ−tert−ブ
トキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド（実施例５ａ）の
溶液を、3 mlのジメチルホルムアミド中の65％NaH 分散
液 7.6 mg の室温で攪拌した懸濁液に滴下添加する。反
応混合物を室温で更に30分間攪拌し、次いでそこに2 ml
のジメチルホルムアミド中の0.017mlのクロロジメチル
スルフィドの溶液を添加する。反応混合物を更に24時間
攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をエーテルと
水の間に分配させる。有機相を蒸発により濃縮し、残渣
からＦＣ（12 gのシリカゲル、ジクロロメタン／ジエチ
ルエーテル＝ 2:1）により表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝ 2:1）＝0.33。
【０２８４】実施例18：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（メチルスルホニルメトキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、15 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（メチルスルホニルメトキシ）−４−tert−ブチ
ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発
して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の
形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.75；Ｒt （Ｉ）＝28.3分と28.76
分；FAB-MS (M+H)+ ＝527 。
【０２８５】出発物質は次のようにして調製する： a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（メチルスルホニル
メトキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド ０℃で攪拌しながら、0.5 mlの水の中の115 mgのモノ過
硫酸三カリウム塩の溶液を、0.5 mlのメタノール中のＮ
−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−
イソプロピル−８−〔３−（メチルチオメトキシ）−４
−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミドの溶液に滴下添加し、次いで混合物を室温で更に20
時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンと水の間に
分配させる。有機相を蒸発により濃縮し、残渣からＦＣ
（11 gのシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）に
より表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサ
ン＝ 1:1）＝0.26；FAB-MS(M+H)+ ＝627 。
【０２８６】実施例19：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（カルボキシメトキシ）−４−
tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ド塩酸塩 実施例１と同様にして、28 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（カルボキシメトキシ）−４−tert−ブチルフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の形で表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）＝0.26；Ｒt （Ｉ）＝26.1分と28.0分；FAB-
MS (M+H)+ ＝493 。
【０２８７】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドとブロモ酢酸ベンジルエステルを
使って実施例７a)と同様に行い、その後で加水分解（Pd
／Ｃ−エタノール）によりベンジル基を除去することに
より調製する。
【０２８８】実施例20：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソブチルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタ
ン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、42 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチルオキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミドから出発して表題化合物を調製する。ジアス
テレオマー混合物の形で表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.3 ；Ｒt
（Ｉ）＝37.3分と37.8分；FAB-MS (M+H) + ＝533 。
【０２８９】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと１−ブロモピナコロンを使っ
て、実施例７a)と同様にして調製する。
【０２９０】実施例21：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（２−ニトロベンジルオキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、53 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−tert−ブチ
ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発
して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混合物の
形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.35；Ｒt （Ｉ）＝52.0分と52.4
分；FAB-MS (M+H)+ ＝570 。出発物質は、Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドと２−ニトロベン
ジルクロリドを使って、実施例７a)と同様にして調製す
る。
【０２９１】実施例22：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（２−アミノベンジルオキシ）
−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 35 mg の２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（２−ニトロベンジルオキシ）−４−tert−ブチ
ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩
（実施例21）から出発して室温および常圧下でテトラヒ
ドロフラン中でのPt／Ｃを使った水素化により表題化合
物を調製し、そしてＦＣ（10 gのシリカゲル、ジクロロ
メタン／メタノール＝ 9:1）により精製する。ジアステ
レオマー混合物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.27；Ｒt （Ｉ）
＝30.5分と31.3分；FAB-MS (M+H)+ ＝539 。
【０２９２】実施例23：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（３−クロロ−２（Ｒ，Ｓ）−
ヒドロキシプロピルオキシ）−４−tert−ブチルフェニ
ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、31 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−４−tert
−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドか
ら出発して表題化合物を調製する。ジアステレオマー混
合物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.18；Ｒt （Ｉ）＝31.9分と
32.3分；FAB-MS (M+H)+ ＝527 。出発物質は、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドとエピブロ
モヒドリンを使って、実施例７a)と同様にして調製す
る。
【０２９３】実施例24：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（３−メチルチオ−２（Ｓ，
Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−tert−ブチル
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、15 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（３−メチルチオ−２（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシプ
ロピルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン
酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製
する。ジアステレオマー混合物の形で表題化合物が得ら
れる：Ｒ f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.
32；Ｒt （Ｉ）＝32.6分と32.9分；FAB-MS (M+H)+ ＝53
9 。
【０２９４】出発物質は次のようにして調製する。 a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（３−メチルチオ−
２（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−tert
−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 18 mg のナトリウムメタンチオラートを、10 ml のメタ
ノール中の150 mgのＮ−tert−ブトキシカルボニル−２
（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（２，
３−エポキシプロピルオキシ）−４−tert−ブチルフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドの溶液に添加
し、該混合物を還流させながら７時間維持する。反応混
合物を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の
間に分配させる。有機相を蒸発により濃縮し、ＦＣ（20
gのシリカゲル、ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝
1:1）により精製した後、残渣から表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝ 1:1）
＝0.33；FAB-MS (M+H)+ ＝639 。
【０２９５】実施例25：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−〔３−（３−メチルスルホニル−２
（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−tert−
ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸
塩 実施例１と同様にして、14 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
〔３−（３−メチルスルホニル−２（Ｓ，Ｒ）−ヒドロ
キシプロピルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オ
クタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物
を調製する。ジアステレオマー混合物の形で表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:
1）＝0.16；Ｒt （Ｉ）＝26.3分と26.8分；FAB-MS (M+
H)+ ＝571 。
【０２９６】出発物質は、62 mg のＮ−tert−ブトキシ
カルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８
−〔３−（３−メチルチオ−２（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシ
プロピル）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドを使って、実施例18a)と同様にし
て調製する：Ｒf （酢酸エチル）＝0.60；FAB-MS (M+H)
+ ＝671 。
【０２９７】実施例26：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（メチルスルホニルメトキシ）−４−te
rt−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−３−モルホリノ
プロピル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、18 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（メチルスルホニルメトキシ）−４−tert−ブチルフ
ェニル〕オクタン酸（Ｎ−３−モルホリノプロピル）ア
ミドから出発して表題化合物を調製する：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.16；Ｒt （Ｉ）＝1
7.61 分；FAB-MS (M+H)+ ＝598 。
【０２９８】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−３−モルホリノプロピル）アミドとクロロジメチ
ルスルフィドを使って、実施例17a)および18a)と同様に
して調製する。
【０２９９】Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）
−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−
tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−３−モルホリ
ノプロピル）アミドは、段階５b)または１b)においてメ
タクリル酸ブチルアミドの代わりにメタクリル酸（Ｎ−
３−モルホリノプロピル）アミドを使用すること以外
は、実施例５a)〜l)と同様にして調製する。
【０３００】実施例27：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−メトキシカルボニルメトキシフェニル）
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、12 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−メトキシカルボニルメトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製す
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝9:1）＝0.1
8；Ｒt （Ｉ）＝21.74 分；FAB-MS (M+H)+ ＝451 。出
発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−
メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドとブロモ酢酸メチ
ルエステルを使って、実施例７a)と同様にして調製す
る。
【０３０１】出発物質として使用するＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−ヒドロキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドは、段階k)において３−アセトキシ−４−tert−
ブチルベンジルブロミドの代わりに３−ベンジルオキシ
ベンジルブロミドを使用すること以外は実施例５a)〜５
l)と同様にして調製し、こうして段階i)において２
（Ｒ）−イソプロピル−３−（３−ベンジルオキシフェ
ニル）プロパノール、Ｒf （ジクロロメタン／ヘキサン
＝ 1:1）＝0.19が直接得られる。
【０３０２】実施例28：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（メトキシカルボニルメトキシ）−４−
メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩
酸塩 実施例１と同様にして、15 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（メトキシカルボニルメトキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）＝0.16；Ｒt （Ｉ）＝19.33 分；FAB-MS (M+
H)+ ＝481 。
【０３０３】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドとブロモ酢酸メチルエステルを使って、
実施例７a)と同様にして調製する。出発物質として使用
するＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドは、次のよ
うにして調製する。
【０３０４】a1) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２
（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−ア
ミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ベンジルオ
キシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド 3.5 g のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−メチレン
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−（３−ベンジルオキシ−４−メト
キシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドを、30
ml の無水メタノール中で20 mg の〔Ru2Cl4((S)-Bina
p)2〕・NEt3の存在下で室温にて25バールで５時間水素
化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により濃縮す
る。残渣をＦＣ（200 g のシリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル＝ 1:1）により精製する。表題化合物：Ｒf （ヘ
キサン／酢酸エチル＝ 1:1）＝0.16；FAB-MS (M+H)+ ＝
599。
【０３０５】a2) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２
（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−ア
ミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミド 4.7 g のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
を、60 ml のメタノール中で2.35 gの10％Pd／Ｃの存在
下で室温にて常圧下で１時間水素化する。反応混合物を
濾過し、濾液を高真空下での蒸発により濃縮すると表題
化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 1:
1）＝0.15；FAB-MS (M+H)+ ＝509 。
【０３０６】出発物質として使用するＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−２−メチレン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドは、段階i)においてｐ−tert−ブ
チルベンジルブロミドの代わりに３−ベンジルオキシ−
４−メトキシベンジルブロミドを使用すること以外は実
施例１b)〜i)と同様にして調製する。
【０３０７】実施例29：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）−
４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ド塩酸塩 実施例１と同様にして、18 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）−４−メトキシ
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発し
て表題化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタ
ノール＝ 9:1）＝0.21；Ｒt （Ｉ）＝15.54 分；FAB-MS
(M+H)+＝480 。
【０３０８】出発物質は次のようにして調製する。29 m
g のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）
−イソプロピル−８−〔３−（メトキシカルボニルメト
キシ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド（実施例32）、6 mlのジメチルホルムアミド
および1 mlのメチルアミンの混合物を室温にて60時間ボ
ンベチューブ中に入れておく。蒸発による濃縮とＦＣ
（5 gのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:
1）により表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.55。
【０３０９】実施例30：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（３−メチルスルホニルプロピルオキ
シ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、30 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（３−メチルスルホニルプロピルオキシ）−４−メト
キシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出
発して表題化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝ 9:1）＝0.29；Ｒt （Ｉ）＝17.83 分；FA
B-MS (M+H)+ ＝529 。
【０３１０】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドと３−メチルチオプロピルヨージドを使
って実施例17a)および18a)と同様にして行い、次いでス
ルホンに酸化することにより調製する。
【０３１１】実施例31：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（メチルスルホニルメトキシ）−４−メ
トキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸
塩 実施例１と同様にして、100 mgのＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（メチルスルホニルメトキシ）−４−メトキシフェニ
ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題
化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール
＝ 8:2）＝0.5 ；Ｒt （Ｉ）＝18.0分；FAB-MS (M+H)+
＝501 。
【０３１２】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドとクロロジメチルスルフィドを使って実
施例17a)および18a)と同様にして行い、次いでスルホン
に酸化することにより調製する。
【０３１３】実施例32：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−４−
メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩
酸塩 実施例１と同様にして、27 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（３−メトキシプロピルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製し、そしてＦＣ（2 g のシリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール＝95:5）により精製する：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.15；Ｒt
（Ｉ）＝21.9分；FAB-MS (M+H)+＝481 。出発物質は、
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドと３−メトキシ
プロピルヨージドを使って実施例17a)と同様にして調製
する。
【０３１４】実施例33：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキ
シフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、68 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合
物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.32；Ｒt （Ｉ）＝19.84 分；FAB-MS (M+H)+
＝467 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−
アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドと２−メトキシエチルヨージドを使って実施例17
a)と同様にして調製する。
【０３１５】実施例34：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４
−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
塩酸塩 実施例１と同様にして、93 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して
表題化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 9:1）＝0.24；Ｒt （Ｉ）＝16.13 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝467 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドと３−ヨードプロパノールを使って実施
例17a)と同様にして調製する。
【０３１６】実施例35：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（カルバモイルメトキシ）−４−メトキ
シフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、39 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（カルバモイルメトキシ）−４−メトキシフェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合
物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
8:2）＝0.38；Ｒt （Ｉ）＝13.86 分；FAB-MS (M+H)+
＝466 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−
アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドとヨードアセトアミドを使って実施例７a)と同様
にして調製する。
【０３１７】実施例36：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−シアノメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン (1:3)の混合物 1.5
ml を、０℃にて攪拌しながら、1 mlのジクロロメタン
中の35 mg のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）
−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−シアノメトキシ−
４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ドの溶液に添加し、該混合物を０℃で更に３時間攪拌
し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（5 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.19；Ｒt （Ｉ）＝19.59
分；FAB-MS (M+H)+ ＝448 。
【０３１８】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドとヨードアセトニトリルを使って実施例
７a)と同様にして調製する。
【０３１９】実施例37：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（４−メトキシブトキシ）−４−メトキ
シフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、24 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（４−メトキシブトキシ）−４−メトキシフェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合
物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.29；Ｒt （Ｉ）＝22.51 分；FAB-MS (M+H)+
＝495 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−
アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドと４−メトキシプロピルヨージドを使って実施例
17a)と同様にして調製する。
【０３２０】実施例38：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（２−エトキシエトキシ）−４−メトキ
シフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、24 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（２−エトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合
物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.26；Ｒt （Ｉ）＝21.32 分；FAB-MS (M+H)+
＝481 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−
アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドと２−ヨードジエチルエーテルを使って、実施例
17a)と同様にして調製する。
【０３２１】実施例39：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−｛３−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ〕−４−メトキシフェニル｝オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、27 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−｛３
−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−４−メ
トキシフェニル｝オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから
出発して表題化合物を調製する：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 1:1）＝0.19；Ｒt （Ｉ）＝18.93 分；
FAB-MS (M+H)+ ＝511 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと１−ヨード−２−（２−メトキ
シエトキシ）エタンを使って、実施例17a)と同様にして
調製する。
【０３２２】実施例40：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、53 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製す
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.2
5；Ｒt （Ｉ）＝32.01 分；FAB-MS (M+H)+ ＝479 。出
発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−
メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドとヨ
ードペンタンを使って、実施例17a)と同様にして調製す
る。
【０３２３】実施例41：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、100 mgのＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製す
る。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.31；Ｒt （Ｉ）＝44.21 分；FAB-MS (M+H)+
＝499 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−
アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドとベンジルブロミドを使って、実施例17a)と同様
にして調製する。
【０３２４】実施例42：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（３−エトキシプロピルオキシ）−４−
メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩
酸塩 実施例１と同様にして、113 mgのＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（３−エトキシプロピルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製する。表題化合物：Ｒf（ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.30；Ｒt （Ｉ）＝23.11
分；FAB-MS(M+H)+ ＝495 。出発物質は、Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−
８−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタ
ン酸（Ｎ−ブチル）アミドと１−エトキシ−３−ヨード
プロパンを使って、実施例７a)と同様にして調製する。
【０３２５】実施例43：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（ピリジ−４−イルメトキシ）−４−メ
トキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸
塩 実施例１と同様にして、71 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（ピリジ−４−イルメトキシ）−４−メトキシフェニ
ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題
化合物を調製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 9:1）＝0.19；Ｒt （Ｉ）＝32.95 分；
FAB-MS (M+H)+ ＝500 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと４−ピコリルクロリドを使っ
て、実施例７a)と同様にして調製する。
【０３２６】実施例44：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（２−エトキシカルボニルメトキシ−
４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、67 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−tert−ブチル
フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発し
て表題化合物を調製する。ジアステレオマーの形で表題
化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール
＝ 9:1）＝0.19；Ｒt （Ｉ）＝35.7分と36.5分；FAB-MS
(M+H)+ ＝521 。出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（２−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタ
ン酸（Ｎ−ブチル）アミド（実施例６ａ）とヨード酢酸
エチルエステルを使って、実施例７a)と同様にして調製
する。
【０３２７】実施例45：２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（２−エトキシカルボニル−４−tert
−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩
酸塩 実施例１と同様にして、80 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
（２−エトキシカルボニル−４−tert−ブチルフェニ
ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題
化合物を調製する。ジアステレオマーの形で表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:
1）＝0.21；Ｒt （Ｉ）＝27.8分と28.39 分；FAB-MS (M
+H)+ ＝492 。
【０３２８】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（２−
ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド（実施例６ａ）とヨードアセトア
ミドを使って、実施例７a)と同様にして調製する。
【０３２９】実施例46：２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−４，
５−エチレンジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、34 mg のＮ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３
−（３−メトキシプロピルオキシ）−４，５−エチレン
ジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドか
ら出発して表題化合物を調製する。表題化合物：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.16；Ｒt
（Ｉ）＝21.83 分；FAB-MS (M+H)+ ＝509 。
【０３３０】出発物質は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
ヒドロキシ−４，５−エチレンジオキシフェニル）オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと３−メトキシプロピルヨ
ージドを使って、実施例17a)と同様にして調製する。Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−メチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−（３−ヒドロキシ−４，５−エチレン
ジオキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
は、段階i)において３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
ベンジルブロミドの代わりに３−ベンジルオキシ−４，
５−エチレンジオキシベンジルブロミドを使用すること
以外、実施例28と同様にして調製する。この化合物は次
のようにして調製する：
【０３３１】a) ５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオ
キサン−７−カルボン酸エチルエステル 4 mlのジメチルホルムアミド中の0.2 mlの１，２−ジブ
ロモエタンの溶液を、２時間間隔で４回、80 ml のジメ
チルホルムアミド中の2 g の没食子酸エチルエステルと
6.5 g の炭酸セシウムの100 ℃で攪拌した溶液に滴下添
加する。100 ℃で更に２時間攪拌した後、反応混合物を
蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水の間に
分配させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次い
で蒸発により濃縮する。残渣からＦＣ（50 gのシリカゲ
ル、塩化メチレン／メタノール＝8:2）により表題化合
物が得られる：Ｒf （塩化メチレン／メタノール＝ 8:
2）＝0.39。
【０３３２】b) ５−ベンジルオキシ−１，４−ベンゾ
ジオキサン−７−カルボン酸エチルエステル 900 mlのアセトン、17.4 gのヒドロキシ−１，４−ベン
ゾジオキサン−７−カルボン酸エチルエステル、37.9 g
の炭酸セシウム、11 ml のベンジルブロミドおよび7.7
g のヨウ化ナトリウムを含有する反応混合物を、還流さ
せながら３時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。残
渣をジエチルエーテルと水の間に分配させる。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮す
る。残渣からＦＣ（900 g のシリカゲル、ヘキサン／酢
酸エチル＝ 1:1）により表題化合物が得られる：Ｒ
f （ヘキサン／酢酸エチル＝ 2:1）＝0.36。
【０３３３】c) ５−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサン 5 mlのテトラヒドロフラン中の1.28 gの５−ベンジルオ
キシ−１，４−ベンゾジオキサン−７−カルボン酸エチ
ルエステルの溶液を、10 ml のテトラヒドロフラン中の
110 mgの水素化リチウムアルミニウムの溶液に室温で滴
下添加し、この混合物を室温で更に30分間攪拌する。次
いで0.22 ml の酢酸エチル、1.5 mlの水／テトラヒドロ
フラン(1:1) 混合物、および最後に2.25 ml の２Ｎ硫酸
を順次滴下添加する。反応混合物をジエチルエーテルと
水の間に分配させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次いで蒸発により濃縮する。残渣からＦＣ（240 g
のシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）により表
題化合物が得られる：Ｒf（酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:
2）＝0.18。
【０３３４】d) ３−ベンジルオキシ−４，５−エチレ
ンジオキシベンジルブロミド 0.07 ml のトリメチルシリルブロミドを5 mlのクロロホ
ルム中の0.1 g の５−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサンの溶液に添加し、こ
の混合物を室温で更に15分間攪拌し、次いでロータリー
エバポレーター中での蒸発により濃縮する。残渣をすぐ
に少量の酢酸エチル中に溶かし、容量のヘキサンを加
え、これを15 gのシリカゲルを通して濾過し、次いで混
合物（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4:1）を使って溶出させ
る。溶出液を蒸発により濃縮すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 3:1）＝0.48。
【０３３５】実施例47：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
ン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチ
ル）〕アミド塩酸塩を調製することもできる。
【０３３６】実施例48：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−イソプロピル−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カル
バモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸塩を
調製することもできる。
【０３３７】実施例49：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−tert−ブチル−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カル
バモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸塩を
調製することもできる。
【０３３８】実施例50：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−（３−メチルスルホニルプロピルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド二塩酸
塩を調製することもできる。
【０３３９】実施例51：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−（３−メチルスルホニルプロピルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチ
ルエチル）〕アミド塩酸塩を調製することもできる。
【０３４０】実施例52：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３，４−ジ（３−ヒドロキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−２−モルホリノエチ
ル）アミド二塩酸塩を調製することもできる。
【０３４１】実施例53：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３，４−ジ（３−ヒドロキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−
２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸塩を調製するこ
ともできる。
【０３４２】実施例54：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルプロピ
ル）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド二塩酸
塩を調製することもできる。
【０３４３】実施例55：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−（２−モルホリノエトキシ）−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチ
ル）〕アミド二塩酸塩を調製することもできる。
【０３４４】実施例56：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−
４，５−エチレンジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−
２−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩を調製すること
もできる。
【０３４５】実施例57：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−
４，５−エチレンジオキシフェニル〕オクタン酸〔Ｎ−
（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミ
ド塩酸塩を調製することもできる。
【０３４６】実施例58：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−
４，５−メチレンジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−
２−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩を調製すること
もできる。
【０３４７】実施例59：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−
４，５−メチレンジオキシフェニル〕オクタン酸〔Ｎ−
（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミ
ド塩酸塩を調製することもできる。
【０３４８】実施例60：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモ
イル−２，２−エチレンエチル）〕アミド塩酸塩を調製
することもできる。
【０３４９】実施例61：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−２
−オキソピロリジン−３−イルメチル）〕アミド塩酸塩
を調製することもできる。
【０３５０】実施例62：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブタ−２
−エノキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ド塩酸塩 実施例１と同様にして、66 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（４−メトキシブタ−２−エノキシ）フ
ェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して
表題化合物を調製し、そしてＦＣ（30 gのシリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製する。
表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:
1）＝0.26；HPLC Ｒt （Ｉ）＝40.4分；FAB-MS (M+H)
+ ＝493 。
【０３５１】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミド（実施例28）と４−メトキシブタ−２−エニルヨー
ジドを使って実施例17a)と同様にして調製する。
【０３５２】実施例63：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド
塩酸塩 実施例１と同様にして、20 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表
題化合物を調製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.05；HPLC Ｒt （Ｉ）＝3
6.22 分；FAB-MS (M+H)+ ＝467 。
【０３５３】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ−３−（３−メ
トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
チル）アミド 1.34 gの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−ベンジルオキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ
−ブチル）アミドを、50 ml のメタノール中で400 mgの
５％Pd／Ｃの存在下で室温および常圧下で10分間水素化
する。反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮する。残渣
をＦＣ（50gのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 1:
1）により濃縮すると、表題化合物が得られる：Ｒ
f （ヘキサン／酢酸エチル＝ 1:1）＝0.16；HPLC Ｒt
＝17.42分；FAB-MS (M+H)+ ＝567 。
【０３５４】出発物質として使用する５（Ｓ）−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
ベンジルオキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドは、段階g)
において２（Ｓ）−イソプロピル−３−（ｐ−tert−ブ
チルフェニル）プロパノールの代わりに２（Ｓ）−イソ
プロピル−３−〔４−ベンジルオキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕プロパノールを使用す
ること以外、実施例28a1) および実施例１b)〜１g)と同
様にして調製する。後者化合物は段階m)において４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）ベンジル
アルコールの代わりに４−ベンジルオキシ−（３−メト
キシプロピルオキシ）ベンジルアルコールを使用するこ
と以外、実施例124i) と同様にして調製する。
【０３５５】後者化合物は次のようにして調製する： b) ４−ベンジルオキシ−（３−メトキシプロピルオキ
シ）ベンズアルデヒド100 mlのジメチルホルムアミド中
の28.8 gの４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズ
アルデヒドの溶液を、150 mlの無水ジメチルホルムアミ
ド中の5.54 gのNaH （鉱油中60％分散液）の懸濁液に滴
下添加し、反応混合物を室温で攪拌する。30分後、これ
に120 mlのジメチルホルムアミド中の29 gの３−メトキ
シブロモプロパンの溶液を加え、そして該混合物を室温
で更に４時間攪拌し、次いで減圧下での蒸発により濃縮
する。残渣をジエチルエーテルと水の間に分配させる。
合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮し、そして残渣をＦＣ（100 g のシリカゲル、ジ
クロロメタン）により濃縮すると、自然に結晶化する表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチル
エーテル）＝0.44。
【０３５６】c) ４−ベンジルオキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）ベンジルアルコール 530 mlのエタノール／水 (8:2)混合物中の31 gの４−ベ
ンジルオキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）ベ
ンズアルデヒドの溶液を、530 mlのエタノール／水 (8:
2)混合物中の11.74 g のナトリウムボラナートの０℃で
攪拌した懸濁液に滴下添加する。反応混合物を０℃で１
時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をジエチ
ルエーテルと水の間に分配させる。合わせた有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残
渣をＦＣ（100 g のシリカゲル、ジクロロメタン／ジエ
チルエーテル＝ 1:1）により濃縮すると、表題化合物が
得られる：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝
1:1）＝0.43。
【０３５７】実施例64：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−ベンジルオキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミド塩酸塩 実施例１と同様にして、60 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
ベンジルオキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発し
て表題化合物を調製する。表題化合物：Ｒf（ジクロロ
メタン／メタノール＝95:5）＝0.08；HPLC Ｒt （Ｉ）
＝45.47 分；FAB-MS (M+H)+ ＝557 。
【０３５８】実施例65：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔３，４−ジ（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、66 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔３，
４−ジ（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を
調製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 9:1）＝0.21；Ｒt （Ｉ）＝40.0分；FAB-MS (M+
H)+ ＝539 。出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと３−メトキシブロモプロ
パンを使って実施例17a)と同様にして調製する。
【０３５９】実施例66：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、14 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（３−メ
トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
チル）アミドから出発して表題化合物を調製する。表題
化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝
0.31；HPLCＲt （Ｉ）＝28.7分；FAB-MS (M+H)+ ＝549
。
【０３６０】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと２，２，２−トリフルオ
ロエチルヨージドを使って実施例17a)と同様にして調製
する。
【０３６１】実施例67：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３
−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン
酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、20 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３−（３−メトキ
シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミドから出発して表題化合物を調製し、そしてＦ
Ｃ（2 g のシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.09；HPLC
Ｒt （Ｉ）＝11.03 分；FAB-MS (M+H)+ ＝525 。
【０３６２】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと３−ヨードプロパノール
を使って実施例17a)と同様にして調製する。
【０３６３】実施例68：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（２−アミノエトキシ）−３−（３−メ
トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
チル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、7.5 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（２−アミノエトキシ）−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドか
ら出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメ
タン／メタノール／濃アンモニア＝100:50:1）＝0.28；
HPLC Ｒt ＝6.77分；FAB-MS (M+H)+ ＝510 。
【０３６４】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドとヨードアセトニトリルを
使って実施例17a)と同様に行い、次いで４％アンモニア
の存在下、エタノール中でRaney ニッケル／Ｈ2 を使っ
て常圧下で40℃にてニトリル機能をアミノ基に還元する
ことにより調製する。
【０３６５】実施例69：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（５−アミノペンチルオキシ）−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、22 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（５−アミノペンチルオキシ）−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミドから出発して表題化合物を調製する。表題化合物：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝10
0:50:1）＝0.11；HPLC Ｒt ＝7.46分；FAB-MS (M+H)+
＝552 。
【０３６６】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと５−ヨード吉草酸ニトリ
ルを使って実施例17a)と同様に行い、次いで４％アンモ
ニアの存在下でエタノール中でRaney ニッケル／Ｈ2 を
使って常圧下で40℃にてニトリル機能をアミノ基に還元
することにより調製する。
【０３６７】実施例70：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（４−アミノブチルオキシ）−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ
−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、36 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（４−アミノブチルオキシ）−３−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ドから出発して表題化合物を調製する。表題化合物：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝100:
50:1）＝0.15；HPLC Ｒt （Ｉ）＝33.3分；FAB-MS (M+
H)+ ＝538 。
【０３６８】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドと４−ヨードブチロニトリ
ルを使って実施例17a)と同様に調製し、次いで４％アン
モニアの存在下でエタノール中でRaney ニッケル／Ｈ2
を使って常圧下で40℃にてニトリル機能をアミノ基に還
元して、５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−アミノブチルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドを得る。Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール／濃アンモニア＝100:50:1）＝0.
15；HPLC Ｒt ＝13.55 分。
【０３６９】実施例71：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチルオ
キシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、30 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチルオキシ）−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製す
る。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／
濃アンモニア＝100:50:1）＝0.21；HPLC Ｒt ＝9.7
分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０３７０】出発物質は、6 mlのメタノール中に溶かし
た80 mg の５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−アミノブチルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド（実施例70）を25 ml
の35％ホルムアルデヒド溶液の存在下で、30 mg の10％
Pd／Ｃを使って室温で常圧下で19時間に渡り水素化する
ことにより調製し、そしてＦＣ（5 g のシリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝350:50:1）
により精製する。Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／
濃アンモニア＝350:50:1）＝0.21；HPLCＲt ＝14.18
分；FAB-MS (M+H)+ ＝666 。
【０３７１】実施例72：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−｛４−〔４−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホ
ニルアミノブチルオキシ）−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕｝オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
ド塩酸塩 実施例１と同様にして、27 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−｛４−
〔４−Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニルアミノブチ
ルオキシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
ニル〕｝オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して
表題化合物を調製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメ
タン／メタノール＝ 9:1）＝0.27；HPLC Ｒt ＝14.67
分；FAB-MS (M+H)+ ＝670 。
【０３７２】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−Ｎ−トリフルオロメ
タンスルホニルアミノブチルオキシ）−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド 50 mg の５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−アミノブチルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドを4 mlのジクロロメタ
ンに溶かし、そして０℃においてそこに23 ml のトリエ
チルアミンと13 ml のトリフルオロメタンスルホン酸無
水物を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次
いでジクロロメタン（３×）と飽和NaHCO3溶液（１×）
の間に分配させる。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ＦＣ（15 gのシ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 1:1）により残渣を
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢
酸エチル＝ 1:1）＝0.26；HPLC Ｒt ＝20.02 分。
【０３７３】実施例73：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−カルボキシメトキシ−３−（３−メトキ
シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、70 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
カルボキシメトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出
発して表題化合物を調製する。表題化合物：Ｒf （ジク
ロロメタン／メタノール＝ 7:3）＝0.35；HPLC Ｒ
t （Ｉ）＝37.18分；FAB-MS (M+H)+ ＝525 。
【０３７４】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸（Ｎ−ブチル）アミドとブロモ酢酸ベンジルエス
テルを使って実施例17a)と同様にして行い、次いでエタ
ノール中で10％Pd／Ｃを使って室温で常圧下で脱ベンジ
ル化せしめることにより調製する。
【０３７５】実施例74：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（３−エトキシカルボニルプロピルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、27 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ
−ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製する。
表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:
1）＝0.24；HPLC Ｒt ＝18.18 分；FAB-MS (M+H)+ ＝5
81 。出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロ
ピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと４−ヨード酪酸エチルエステル
を使って実施例17a)と同様にして調製する。
【０３７６】実施例75：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（３−カルボキシプロピルオキシ）−３
−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン
酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、41 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（３−カルボキシプロピルオキシ）−３−（３−メトキ
シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミドから出発して表題化合物を調製する。表題化
合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.
20；HPLC Ｒt（Ｉ）＝37.65 分；FAB-MS (M+H)+ ＝553
。
【０３７７】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−（３−エト
キシカルボニルプロピルオキシ）−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミド（実施例74）をメタノール性溶液中で２等量の１
Ｎ水酸化ナトリウムと共に室温で24時間攪拌することに
よってエステル機能を加水分解することにより調製す
る。この反応混合物を蒸発により濃縮し、pH 4に酸性化
した残渣の水性溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてそこ
から得られた生成物をＦＣ（ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）により精製する。Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝95:5）＝0.41。
【０３７８】実施例76：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（４−メトキシカルボニルブチルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、29 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（４−メトキシカルボニルブチルオキシ）−３−（３−
メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−
ブチル）アミドから出発して表題化合物を調製する。表
題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）
＝0.24；HPLCＲt （Ｉ）＝42.55 分；FAB-MS (M+H)+ ＝
581 。出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロ
ピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−ヒドロキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミドと５−ヨード吉草酸メチルエステ
ルを使って実施例17a)と同様にして調製する。
【０３７９】実施例77：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−（４−カルボキシブチルオキシ）−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、10 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
（４−カルボキシブチルオキシ）−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミドから出発して表題化合物を調製する。表題化合
物：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.3
4；HPLC Ｒt ＝9.92分；FAB-MS (M+H)+ ＝567 。
【０３８０】出発物質は、５（Ｓ）−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−メト
キシカルボニルブチルオキシ）−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミド（実施例76）をメタノール性溶液中で２等量の１Ｎ
水酸化ナトリウムと共に室温で24時間攪拌することによ
ってエステル機能を加水分解することにより調製する。
この反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水に溶か
し、その溶液をpH 4に酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮する。ＦＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 9:1）による精製により表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃塩酸＝350:50:
1）＝0.14。
【０３８１】実施例78：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、次の化合物を調製すること
もできる：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メト
キシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｒ）−２−オキソピロリジン−
３−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−
２−オキソピペリジン−３−イルメチル）〕アミド塩酸
塩、
【０３８２】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｒ）−２−オキソピペリジ
ン−３−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カ
ルバモイル−３，３−ジメチルプロピル）〕アミド塩酸
塩、
【０３８３】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（４−メトキシブチル）フェニル〕オクタ
ン酸〔Ｎ−（５（Ｓ）−２−ピロリジノン−５−イルメ
チル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（５（Ｒ）−２−ピロリジノン−
５−イルメチル）〕アミド塩酸塩、
【０３８４】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（６（Ｓ）−２−オキソピペリジ
ン−６−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（６
（Ｒ）−２−オキソピペリジン−６−イルメチル）〕ア
ミド塩酸塩、
【０３８５】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−チアゾール−２−イルエチ
ル）〕アミド二塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４（Ｓ）−２−オキ
サゾリジノン−４−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５
（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
〔Ｎ−（４（Ｒ）−２−オキサゾリジノン−４−イルメ
チル）〕アミド塩酸塩、
【０３８６】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−２，５−ジオキソピ
ロリジン−３−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）
−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）
−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メ
トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−
（３（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメ
チル）〕アミド塩酸塩、
【０３８７】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−
４−イルメチル）〕アミド塩酸塩、または５（Ｓ）−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
イソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキ
シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４
（Ｓ）−２−オキソチアゾリジン−４−イルメチル）〕
アミド塩酸塩。
【０３８８】実施例79：実施例１〜46または62〜180 に
記載したのと同様な方法で、次の化合物を調製すること
もできる：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔３−（３
−メトキシプロピルオキシ）−４，５−エチレンジオキ
シフェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−２，
２−ジメチルエチル）〕アミド、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４（Ｒ）−２
−オキソチアゾリジン−４−イルメチル）〕アミド塩酸
塩、
【０３８９】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（テトラヒドロ−２−ピリミドン
−５−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソ
プロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（Ｎ−アセ
チル−２−アミノ−２−メチルプロピル）〕アミド塩酸
塩、
【０３９０】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（Ｎ−ホルミル−２−アミノ−２
−メチル−プロピル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−ア
セチルピペラジニルエチル）〕アミド塩酸塩、
【０３９１】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２，４−イミダゾリンジオン−
５−イルメチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチ
ル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−ヒドロキシピリ
ジン−６−イルメチル）〕アミド塩酸塩、
【０３９２】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２，２−ジメチル−２−スルフ
ァモイルエチル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２，２−ジ
メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルファモイルエチ
ル）〕アミド塩酸塩、
【０３９３】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−オキソピペリジン−３
（Ｒ）−イル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−オキソピ
ペリジン−３（Ｓ）−イル）〕アミド塩酸塩、
【０３９４】５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イ
ル）〕アミド塩酸塩、５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（Ｎ−アセチルピペリジン
−４−イル）〕アミド塩酸塩、または５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソ
プロピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブ
タ−１−エニル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カ
ルバモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸
塩。
【０３９５】実施例80：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド塩酸塩 実施例１と同様にして、82 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸（Ｎ−ブチル）アミドから出発して表題化合物
を調製する。表題化合物：Ｒf （ジクロロメタン／メタ
ノール＝ 9:1）＝0.32；HPLC Ｒt （Ｉ）＝42.32 分；
FAB-MS (M+H) + ＝509 。
【０３９６】出発物質は、３−tert−ブトキシカルボニ
ル−５（Ｓ）−〔２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブ
チル〕−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジン（実施例200c）とｎ−ブチルアミンから、
実施例206a) および200b) と同様にして調製する。
【０３９７】実施例81：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（２−メトキシメトキシエチ
ル）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド 50 mg の５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒドロキシ−８
（Ｒ，Ｓ）−イソブチロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
イソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（２−メトキ
シメトキシエチル）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
ル）アミドを、10ml のメタノール中で50 mg の10％Pd
／Ｃの存在下で室温で常圧下で水素化する。反応混合物
を濾過し、蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（2 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により
精製すると、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメ
タン／メタノール＝ 9:1）＝0.19；HPLC Ｒt ＝13.42
分；FAB-MS (M+H)+ ＝509 。
【０３９８】出発物質は次のようにして調製する： a) ２−（２−ヒドロキシエチル）アニソール 200 mlのアセトン中の10 gの２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）エタノールの溶液に、35.3 gのCs2CO3、次に40 m
l のアセトン中の6.5 mlのヨウ化メチルの溶液を添加す
る。反応混合物を室温で50分間攪拌し、濾過し、そして
蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルと水の間
に分配させる。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（ジクロ
ロメタン／ジエチルエーテル＝97:3）により精製する
と、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／ジ
エチルエーテル＝97:3）＝0.34；HPLC Ｒt ＝9.31分。
【０３９９】b) ４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）アニソール 35.72 g の三臭化テトラブチルアンモニウムを、195 ml
のジクロロメタンと130 mlのメタノール中の10.7 gの２
−（２−ヒドロキシエチル）アニソールの溶液に少量ず
つ加える。反応混合物を室温で150 分間攪拌し、次いで
ロータリーエバポレーター中での蒸発により濃縮する。
残渣をジエチルエーテルと水の間に分配させる。有機相
を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃
縮し、そして残渣をＦＣ（ジクロロメタン）により精製
すると、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン）＝0.26；HPLC Ｒt ＝13.04 分。
【０４００】c) ４−ブロモ−２−（２−メトキシメト
キシエチル）アニソール 1.48 gのＮ−エチルジイソプロピルアミンと0.49 gのク
ロロジメチルエーテルを、30 ml のジクロロメタン中の
948 mgの４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ア
ニソールの溶液に室温で加える。反応混合物を室温で20
0 分間攪拌し、次いでそこに1 mlの水と1 mlの25％水酸
化アンモニウム溶液を加える。二相混合物を更に15分間
激しく攪拌し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ
（ヘキサン／ジクロロメタン＝ 1:1）により精製する
と、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン）＝
0.6 ；HPLC Ｒt ＝17.33 分。
【０４０１】d) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−３−
（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕ブチル｝テ
トラヒドロフラン−２−オン 数個のヨウ素結晶を0.5 mlのテトラヒドロフラン中の76
3 mgのマグネシウム粒の懸濁液に添加し、該混合物を超
音波浴の中で30分間活性化する。次いで４滴の１，２−
ジブロモエタンに続き30 ml のテトラヒドロフラン中の
8.64 gの４−ブロモ−２−（２−メトキシメトキシエチ
ル）アニソールの溶液を、反応混合物が還流下で沸騰す
るようにして滴下添加する。添加が終了したら、混合物
を更に１時間還流下に維持する。
【０４０２】次いで攪拌しながら、反応混合物を45分間
に渡り、−75℃に冷却した20 ml のテトラヒドロフラン
中の2.85 gの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−オキソ
ブチル〕テトラヒドロフラン−２−オンの溶液に滴下添
加する。反応混合物を−75℃で更に150 分間攪拌し、次
いで同温度で1 mlのテトラヒドロフラン中の1.4 mlの氷
酢酸の溶液、次に25 ml の飽和塩化アンモニウム溶液を
そこに加える。次いで反応混合物を室温に戻し、60 ml
の水の上に注ぎ、100 mlの酢酸エチルで３回抽出する。
有機相を50 mlの飽和食塩水で洗浄し、一緒に合わせ、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。残渣をＦＣ（400 g のシリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル＝8:2）により精製すると、表題化合物が得られ
る：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 7:3）＝0.25；HPLC
Ｒt ＝48.10 分と50.29 分（ジアステレオマー混合
物）。
【０４０３】e) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４
（Ｒ，Ｓ）−イソブチリルオキシ−４−〔４−メトキシ
−３−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕ブチ
ル｝テトラヒドロフラン−２−オン 0.25 ml のピリジン、0.31 ml のイソ酪酸無水物および
15 mg のジメチルアミノピリジンを、3.5 mlのジクロロ
メタン中の300 mgの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）
−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−３−
（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕ブチル｝テ
トラヒドロフラン−２−オンの溶液に添加し、この混合
物を室温で80時間攪拌する。次いで該反応混合物をジク
ロロメタン（３×）、水（１×）および飽和食塩水（２
×）の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ
（30 gのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 8:2）に
より精製すると、表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサ
ン／酢酸エチル＝ 8:2）＝0.26；HPLC Ｒt ＝21.38 分
と21.76 分（ジアステレオマー混合物）。
【０４０４】f) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８（Ｒ，
Ｓ）−イソブチリルオキシ−８−〔４−メトキシ−３−
（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド 1.4 mlのブチルアミン中の170 mgの３（Ｓ）−イソプロ
ピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソ
プロピル−４（Ｒ，Ｓ）−イソブチリルオキシ−４−
〔４−メトキシ−３−（２−メトキシメトキシエチル）
フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オンの溶
液を室温で16時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。
残渣をＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝ 7:3）により精製
すると、表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸
エチル＝ 7:3）＝0.25；HPLC Ｒt＝20.38 分と20.8分
（ジアステレオマー混合物）。
【０４０５】段階d)において使用する３（Ｓ）−イソプ
ロピル−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−オキソブチル〕テトラヒドロフラン−
２−オンは次のようにして調製する： g) ２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピルオクタ−４−
エン−ジカルボン酸〔ビス（４（Ｓ）−ベンジルオキサ
ゾリジン−２−オン）〕アミド テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジ
ドの1.0 Ｍ溶液 48 mlを、−75℃で攪拌しながら、１時
間に渡り、32 ml のテトラヒドロフラン中の11.5 gの４
（Ｓ）−ベンジル−３−イソバレロイルオキサゾリジン
−２−オンの溶液に滴下添加する。
【０４０６】この混合物を−75℃で２時間、次いで−20
℃で20分間攪拌し、そこに10 ml の１，３−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド
ン（DMPU）を加え、更に10 ml のテトラヒドロフラン中
の4.28 gの１，４−ジブロモ−２−ブテンの溶液を45分
間に渡り滴下添加する。反応混合物を−20℃で更に15時
間攪拌した後、１時間かけて０℃にし、そこに10 ml の
飽和塩化アンモニウム溶液を−20℃で加え、15分後、室
温に戻す。次いで反応混合物をジクロロメタンおよび飽
和食塩水／水＝1:1 の間に分配させる。有機相を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そ
して残渣をＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝4:1）により
精製すると、表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／
酢酸エチル＝ 4:1）＝0.30；HPLC Ｒt ＝21.6分；FAB-
MS (M+H)+ ＝575 ；m.p.＝110-111℃（酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化したもの）。
【０４０７】h) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｒ）−ブロモ−４−メチル−３（Ｓ）−〔（４
（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）カルボニル〕ペンチル｝テトラヒドロフラン−２−
オン 攪拌しながら、氷浴を使って温度を室温に維持しなが
ら、10.5 gのＮ−ブロモスクシンイミドを360 mlのテト
ラヒドロフランと120 mlの水の中の30 gの２（Ｓ），７
（Ｓ）−ジイソプロピルオクタ−４−エン−ジカルボン
酸〔ビス（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オ
ン）〕アミドの溶液に添加する。反応混合物を室温で更
に２時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーター中で
テトラヒドロフランを蒸発させる。水性残渣をジエチル
エーテル（２×200 ml）、水（２×50 ml）および飽和
食塩水（１× 50 ml）の間に分配させる。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、
そして残渣をＦＣ（90 gのシリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル＝ 3:1）により精製すると、粗生成物の形で表題
化合物が得られる。ジイソプロピルエーテルからの結晶
化により純粋な化合物が得られる：m.p.＝91-92 ℃；Ｒ
f （ヘキサン／酢酸エチル＝ 8:2）＝0.28；HPLC Ｒt
＝19.53 分；FAB-MS (M+H)+ ＝494 。
【０４０８】i) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−４−メチル−３（Ｓ）−〔（４
（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）カルボニル〕ペンチル｝テトラヒドロフラン−２−
オン 13.6 gの乾燥したばかりのテトラブチルアンモニウムア
ジドを、180 mlのトルエン中の17.8 gの３（Ｓ）−イソ
プロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｒ）−ブロモ−４−メチル
−３（Ｓ）−〔（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−
２−オン−３−イル）カルボニル〕ペンチル｝テトラヒ
ドロフラン−２−オンの室温で攪拌した溶液に添加し、
更に10 gの前記アジドを室温での160 時間の攪拌工程中
に加える。反応混合物を酢酸エチルと水（２×）および
飽和食塩水（１×）の間に分配させる。有機相を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。ＦＣ
（ヘキサン／酢酸エチル＝ 8:2）とジエチルエーテル／
ヘキサンからの結晶化により、蒸発残渣から表題化合物
が得られる：m.p.＝102-103 ℃；Ｒf （ヘキサン／酢酸
エチル＝ 8:2）＝0.2 ；HPLC Ｒt ＝18.55 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝457 。
【０４０９】k) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
（１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−カルボキシ−４−メチ
ルペンチル）テトラヒドロフラン−２−オン 175 mlの水、74 ml の30％過酸化水素溶液および5.9 g
の水素化リチウムをゆっくりと順に、500 mlのテトラヒ
ドロフラン中の55.3 gの３（Ｓ）−イソプロピル−５
（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−４−メチル−３（Ｓ）−
〔（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル）カルボニル〕ペンチル｝テトラヒドロフラン−
２−オンの−５℃で攪拌した溶液に添加する。反応混合
物を５℃で１時間および室温で150 分間攪拌し、次いで
750 mlの水性１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液を３℃で30分間
に渡り添加し、該混合物を室温で更に30分間攪拌する。
次いで濃縮によりテトラヒドロフランを留去し、水性溶
液を1200 ml の酢酸エチルで３回抽出し、有機相を100
mlの0.1 Ｎ水酸化ナトリウムで３回逆抽出する。
【０４１０】合わせた有機相を約200 mlの４Ｎ塩酸でpH
1-2に調整し、３×1200 ml の酢酸エチルで抽出する。
有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発により濃縮して粗生成物を得る。開環したラクトン
の再環化のために、この粗生成物を500 mlのトルエンに
溶かし、約1 g のモレキュラーシーブと約1 g のｐ−ト
ルエンスルホン酸と共に50℃で２時間攪拌する。濾過、
蒸発による濃縮およびＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル／氷
酢酸＝ 30:60:1）による残渣の精製から表題化合物を得
る。該化合物は自然に結晶化する：m.p.＝56-58 ℃；Ｒ
f （ヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸＝ 30:60:1）＝0.6
2；HPLC Ｒt ＝14.46 分；FAB-MS (M+H) + ＝298 。
【０４１１】l) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
（１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−オ
キソブチル）テトラヒドロフラン−２−オン ０℃で攪拌しながら、1.45 ml のオキサリルクロリド
を、20 ml のトルエン中の1.7 g の３（Ｓ）−イソプロ
ピル−５（Ｓ）−（１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−カル
ボキシ−４−メチルペンチル）テトラヒドロフラン−２
−オンの溶液に10分間に渡り滴下添加する。次いで0.03
ml のジメチルホルムアミドを加えた後、温度を30分以
内に37℃に上昇させる。反応混合物を37℃で２時間攪拌
し、濾過により透明にし、そして30℃の浴温度で減圧下
での蒸発により濃縮する。残渣を２回10 ml のトルエン
に溶かし、同じ方法で再び蒸発により濃縮する。
【０４１２】こうして得られた粗製の酸クロリドを5 ml
のテトラヒドロフランに溶かし、そこに−75℃でダイグ
リム中のNaAlH(O-tert-bu)3 の0.34Ｍ溶液〔H.C. Brown
ら、J. Org. Chem. (1992) 58, 472〕16 ml を30分間で
加える。反応混合物を−75℃で70分間攪拌し、同温度で
1 mlのテトラヒドロフラン中の0.385 mlの氷酢酸の溶液
を滴下添加し、次に2.1 mlの飽和NH4Cl 溶液、最後に20
ml のジエチルエーテルを添加する。反応混合物を室温
に戻し、ジエチルエーテルと水／飽和食塩水の間に分配
させる。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（ヘキサン／酢酸エ
チル＝95:5）により残渣を精製すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 2:1）＝0.55；HP
LC Ｒt ＝16.41 分。
【０４１３】実施例82：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−
（２−モルホリノエチル）アミド塩酸塩 30 mg の５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
ロピル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミドを、０℃に
冷却したジオキサン中４Ｎ塩酸溶液1.5mlに溶かし、該
混合物を０℃で10分間攪拌する。反応混合物を減圧下で
室温にて蒸発乾固せしめる。ＦＣ（5 g のシリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール＝98:2）により残渣を精製
すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝ 8:2）＝0.20；Ｒt ＝10.43 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝610 。
【０４１４】出発物質は次のようにして調製する： a) ２−（３−メトキシプロピルオキシ）フェノール 80 ml のジメチルホルムアミド中の22 gのピロカテコー
ルの溶液を、室温で30分間に渡り、300 mlのジメチルホ
ルムアミド中の8.4 g のNaH （鉱油中60％分散液）の懸
濁液に添加し、この混合物を室温で１時間攪拌する。次
いで80 ml のジメチルホルムアミド中の49.3 gの３−ブ
ロモプロピルメチルエーテルの溶液を滴下添加する。反
応混合物を室温で更に80時間攪拌し、次いで30℃の浴温
で減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエー
テルと水の間に分配させる。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣を
ＦＣ（100 g のシリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン
＝5:95）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝96:4）＝0.35；
HPLC Ｒt ＝11.2分。
【０４１５】b) ４−ブロモ−２−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェノール 6.9 g の三臭化テトラブチルアンモニウムを、室温にお
いて、60 ml のジクロロメタンと40 ml のメタノール中
の2.6 g の２−（３−メトキシプロピルオキシ）フェノ
ールの溶液に少量ずつ添加し、次いで該混合物を30分間
攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルと水の間に分配させる。合わせた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そし
て残渣をＦＣ（700 g のシリカゲル、ジクロロメタン／
ジエチルエーテル＝98:2）により精製すると表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／ジエチルエーテル
＝97:3）＝0.50；HPLC Ｒt ＝14.32 分；FAB-MS (M+H)
+ ＝262 。
【０４１６】c) ４−（３−ベンジルオキシプロピルオ
キシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）ブロモベ
ンゼン 4 g の４−ブロモ−２−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェノール、2.3 gの炭酸カリウム、3.8 g のベン
ジル（３−ブロモプロピル）エーテル、スパチュラ一杯
のNaI および15 ml のアセトニトリルの混合物を還流さ
せながら30時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルと水の間に分配
させる。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（ヘキサン／
酢酸エチル＝95:5）により精製すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 9:1）＝0.15；HP
LC Ｒ t ＝20.66 分。
【０４１７】d) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−〔４−（３−ベンジルオ
キシプロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オ
ン ヘキサン中の0.9 Ｍブチルリチウム溶液 1.3 ml を、2
mlのテトラヒドロフラン中の500 mgの４−（３−ベンジ
ルオキシプロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）ブロモベンゼンの−75℃攪拌溶液にゆっくり
滴下添加する。反応混合物を−75℃で20分間攪拌し、次
いで3 mlのテトラヒドロフラン中の44.5mg のマグネシ
ウム粉末と0.158 mlの１，２−ジブロモエタンから室温
で調製したばかりの臭化マグネシウムの懸濁液を滴下添
加する。反応混合物を−75℃で更に30分間攪拌し、次い
で2 mlのテトラヒドロフラン中の172 mgの３（Ｓ）−イ
ソプロピル−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）
−イソプロピル−４−オキソブチル〕テトラヒドロフラ
ン−２−オンの溶液を滴下添加する。
【０４１８】再び混合物を−75℃で30分間攪拌し、次い
で同温度で1.2 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下添
加する。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで３回抽
出する。有機相を水（２×）と飽和食塩水（１×）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、一緒に合わせ、蒸
発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（2 ×30 gのシリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 6:2）により精製すると
表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝
2:1）＝0.23；HPLC Ｒt ＝20.27 分と21.07分（ジア
ステレオマー混合物）；FAB-MS (M+H)+ ＝611 。
【０４１９】e) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４
（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−４−〔４−（３−ベンジルオ
キシプロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オ
ン 1.8 mlの無水酢酸と0.057 mlのピリジン中の144 mgの３
（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド
−３（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−４−〔４−（３−ベンジルオキシプロピルオキシ）−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝テトラヒドロフラン−２−オンの溶液を室温で30時
間攪拌し、次いで室温で減圧下で蒸発乾固させる。残渣
をジクロロメタン（３×）と水／飽和塩化ナトリウム溶
液（３×）の間に分配させる。有機相を合わせ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣
をＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝ 4:1）により精製する
と表題化合物が得られる：Ｒ f （ヘキサン／酢酸エチル
＝ 2:1）＝0.38と0.33；HPLC Ｒt ＝21.76 分と21.82
分（ジアステレオマー混合物）；FAB-MS M+ ＝653, (M+
Na) + ＝676 。
【０４２０】f) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−
〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３−（３−
メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒ
ドロフラン−２−オン 10 ml のエタノール中の151 mgの３（Ｓ）−イソプロピ
ル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプ
ロピル−４（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−４−〔４−（３−
ベンジルオキシプロピルオキシ）−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラ
ン−２−オンの溶液を、70 mg のPdＯの存在下で室温お
よび常圧下で170 時間水素化する。反応混合物を濾過
し、蒸発により濃縮し、残渣を10 ml のエタノールに溶
かし、そして140 mgのPdＯの存在下で室温および常圧下
で24時間再度水素化する。濾過と蒸発による濃縮によ
り、粗生成物の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジク
ロロメタン／メタノール）＝0.32；HPLC Ｒt ＝11.72
分；FAB-MS (M+H)+ ＝480 。この化合物を精製せずに次
の段階に使用する。
【０４２１】g) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−（３−ヒドロキシプ
ロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン 4.5 mlのジクロロメタン中の106 mgの３（Ｓ）−イソプ
ロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−イ
ソプロピル−４−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキ
シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オンの０℃攪拌溶液
に、0.1 mlのジクロロメタン中の0.07 ml のＮ−エチル
ジイソプロピルアミンの溶液、次に0.4 mlのジクロロメ
タン中の77 mg のジ−tert−ブチルジカーボネートの溶
液を滴下添加する。反応混合物を室温に戻し、室温で20
時間攪拌し、次いで蒸発乾固せしめる。残渣をＦＣ（50
gのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝98:2）
により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝95:5）＝0.34；HPLC Ｒt＝19.
07 分；FAB-MS (M)+ ＝579, (M+Na) + ＝602 。
【０４２２】h) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
ジイソプロピル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピル
オキシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド 84 mg の３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１
（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−
イソプロピル−４−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオ
キシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン、0.6 mlの
４−（２−アミノエチル）モルホリンおよび0.025 mlの
氷酢酸の混合物を室温で16時間、次に45℃で６時間攪拌
し、そしてジエチルエーテル（２×）と飽和NaHCO3溶液
（１×）と水（２×）の間に分配させる。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、
そして残渣をＦＣ（5 g のシリカゲル、ジクロロメタン
／メタノール＝98:2）により精製すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝95:5）＝
0.16；HPLC Ｒt ＝14.49 分；FAB-MS (M+H)+ ＝710 。
【０４２３】実施例83：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−
２，２−ジメチルエチル）アミド半フマル酸塩 20 ml の水に溶かした2.35 gの５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイ
ル−２，２−ジメチルエチル）アミド塩酸塩（実施例13
7 ）の攪拌溶液に、20 gの氷と12 ml の2NNaOH を順次
加え、次いで該混合物を３×50 ml のtert−ブチルメチ
ルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。この蒸発残渣に
25 ml のメタノールを加えた溶液に、0.232 g のフマル
酸を加える。透明な溶液が生じるまで混合物を攪拌した
後、蒸発により濃縮する。残渣を100 mlのアセトニトリ
ル／エタノール＝95:5から結晶化させる。結晶を吸引濾
過し、60℃で乾燥する。95-104℃の融点を有する白色粉
末の形で表題化合物が得られる。
【０４２４】実施例84：５（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ），
７（Ｓ）−ジイソプロピル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−８
−〔４−tert−ブチル−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−２−（モルホリン−
４−イル）エチル〕アミド二塩酸塩 ジオキサン（20ml）中の４Ｎ塩酸溶液を、０〜５℃にお
いて768 mgの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
ソプロピル−８−〔４−tert−ブチル−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−２−
（モルホリン−４−イル）エチル〕アミドに添加し、次
いで該混合物を１時間攪拌する。次いで高真空下での凍
結乾燥により溶媒を除去し、残渣を無水ジクロロメタン
中に溶かし、コットンウールを通して濾過し、そして濾
液を濃縮する。少量のジオキサン中４Ｎ塩酸を加え、得
られた溶液を凍結乾燥し、残渣を高真空下で乾燥する。
白色非晶質固体の形で表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝9:1:0.1 ）
＝0.23；HPLC Ｒt ＝14.5分；FAB-MS (M+H)+ ＝592 。
【０４２５】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−tert−ブチル−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−２−（モル
ホリン−４−イル）エチル〕アミド 4 mlの４−（２−アミノエチル）モルホリンと0.23 ml
の氷酢酸中の756 mgの３（Ｓ）−イソプロピル−５
（Ｓ）−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−tert−ブチル−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝テトラヒドロフラン−２−オンの溶液を65℃で４時
間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をジエチル
エーテル（30ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10m
l）の間に分配させ、水相をジエチルエーテル（２×30m
l）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣をＦＣ（70 gのシリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝98:2:1→9
6:4:1）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝ 9:1:
0.1）＝0.43；HPLC Ｒt ＝19.8分。
【０４２６】b) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−tert−ブチル−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テ
トラヒドロフラン−２−オン 25 ml のエタノール中の1.24 gの３（Ｓ）−イソプロピ
ル−５（Ｓ）−｛４（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１（Ｓ）
−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｒ，Ｓ）−
〔４−tert−ブチル−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン
の溶液を、2.4 g の５％PdＯ／Ｃ（Engelhardt）の存在
下で室温および常圧下で28時間に渡り水素化する。反応
混合物をCelite 545上で濾過し、エタノールで洗浄し、
濃縮後に得られた残渣を高真空下で乾燥する。
【０４２７】こうして得られた生成物（843 mg）を20 m
l のジクロロメタンに溶かし、そこに0.58 ml のＮ−ジ
イソプロピルエチルアミン、および5 mlのジクロロメタ
ン中の638 mgのジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液
を順次０℃〜５℃で加える。混合物を室温で一晩攪拌
し、次いで減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をＦＣ（60
gのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル／濃アンモニア
＝ 80:20:1）により精製する。無色オイルの形で表題化
合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル／濃アン
モニア＝ 50:50:1）＝0.90；HPLC Ｒt ＝26.2分。
【０４２８】c) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛４（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１（Ｓ）−アジド−３
（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｒ，Ｓ）−〔４−tert−ブ
チル−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン 1.15 gの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛４
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）
−イソプロピル−４（Ｒ，Ｓ）−〔４−tert−ブチル−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝テトラヒドロフラン−２−オン、11 ml の無水酢酸
および0.55 ml のピリジンの混合物を室温で一晩攪拌す
る。反応混合物を濃縮し、残渣を100 mlのジクロロメタ
ンと20 ml の水の間に分配させる。抽出による後処理の
後で得られる粗生成物をＦＣ（80 gのシリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル＝ 2:1）により精製する。帯黄色オイ
ルの形で表題化合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸
エチル＝ 2:1）＝0.66。
【０４２９】d) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アジド−３
（Ｓ）−イソプロピル−４（Ｒ，Ｓ）−〔４−tert−ブ
チル−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン 実施例185c) と同様にして、60 ml のテトラヒドロフラ
ン中に溶かした４−tert−ブチル−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）ブロモベンゼン（2.35 g）を4.86 ml
の１Ｎ ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中）と反応
させ、次に20 ml のテトラヒドロフラン中の臭化マグネ
シウム（380 mgのマグネシウム粉末と1.35 ml の１，２
−ジブロモエタンから調製）の懸濁液と反応させる。
【０４３０】得られた懸濁液に、6 mlのテトラヒドロフ
ラン中の1.46 gの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−オ
キソブチル〕テトラヒドロフラン−２−オンの溶液を−
70℃にて20分間に渡り滴下添加し、次いで混合物を更に
１時間攪拌する。抽出による後処理の後、粗生成物をＦ
Ｃ（300 g のシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝ 5:
1 →3:1 ）により精製する。淡黄色オイルの形で表題化
合物が得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 2:1）
＝0.57；HPLC Ｒt ＝22.9分と24.1分（ジアステレオマ
ー混合物）。
【０４３１】e) ４−tert−ブチル−３−（３−メトキ
シプロポキシ）ブロモベンゼン 40 ml のアセトン中の2.60 gの５−ブロモ−２−tert−
ブチルフェノール、4.34 gの３−メトキシプロピルブロ
ミドおよび5.55 gの炭酸セシウムの懸濁液を60℃で一晩
攪拌する。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そ
して濾液を濃縮した後で得られた粗生成物をＦＣ（80 g
のシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝98:2）により精
製する。オイルの形で表題化合物が得られる：Ｒf （ヘ
キサン／酢酸エチル＝ 9:1）＝0.56。
【０４３２】実施例85：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−ヒドロ
キシピペリジン−１−イル）エチル〕アミド二塩酸塩 100 mgの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル〕アミ
ドを０℃にてジオキサン中の４Ｎ塩酸 3 ml に溶かし、
該混合物を０℃で２時間攪拌する。反応混合物を凍結乾
燥すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 8:2）＝0.08；HPLCＲt ＝8.85分；FAB-
MS (M+H)+ ＝552 。
【０４３３】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル〕アミ
ド 102 mgの２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オ
ン（実施例105e）とＮ−（２−アミノエチル）−４−ヒ
ドロキシピペリジンを80℃で２時間攪拌する。反応混合
物をＦＣ（60 gのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 4:1）により精製すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 4:1）＝0.16。
【０４３４】実施例86：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２，２−ジメチル
−２−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、120 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（２，２−ジメチル−２−モルホリ
ノエチル）アミドから出発すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.0
7；HPLC Ｒt ＝9.22分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０４３５】出発物質は２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロ
フラン−５−オン（実施例105e）と４−（２−アミノ−
１，１−ジメチルエチル）モルホリンから出発して実施
例85a)と同様にして調製する。
【０４３６】実施例87：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（トランス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル〕アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、102 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（トランス−２，６−ジメチ
ルモルホリノ）エチル〕アミドから出発すると表題化合
物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
8:2）＝0.27；HPLC Ｒt ＝9.56分；FAB-MS (M+H)+ ＝5
66 。
【０４３７】出発物質は２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロ
フラン−５−オン（実施例105e）と４−（２−アミノエ
チル）−トランス−２，６−ジメチルモルホリンから出
発して実施例85a)と同様にして調製する。
【０４３８】a) ４−（２−アミノエチル）−２，６−
トランス−ジメチルモルホリン 8.20 gの４−（２−フタロイルアミノエチル）−トラン
ス−２，６−ジメチルモルホリンを250 mlのエチルアル
コール中で2.76 ml のヒドラジン水和物と共に還流させ
ながら２時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、次いで濾過により透明にする。濾液を濃縮す
ると粗製の表題化合物が得られる：Ｒf（ジクロロメタ
ン／メタノール／濃アンモニア＝ 40:10:1）＝0.21。
【０４３９】b) ４−（２−フタロイルアミノエチル）
−トランス−２，６−ジメチルモルホリン 10.16 g のＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドと1
1.50 g のトランス−２，６−ジメチルモルホリンを130
℃で30分間攪拌する。次いで反応混合物を氷水と酢酸
エチルの間に分配させる。有機相を蒸発により濃縮し、
残渣をＦＣ（240g のシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝ 1:2）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.39。
【０４４０】実施例88：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（シス−２，
６−ジメチルモルホリノ）エチル〕アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、97 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（シス−２，６−ジメチルモ
ルホリノ）エチル〕アミドから出発すると表題化合物が
得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）
＝0.21；HPLCＲt ＝9.38分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０４４１】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と４−（２−アミノエチル）−シス−２，６−
ジメチルモルホリンから調製する。４−（２−アミノエ
チル）−シス−２，６−ジメチルモルホリンは実施例87
a)および87b)と同様にしてシス−２，６−ジメチルモル
ホリンから調製する。
【０４４２】実施例89：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−ピペリジノエ
チル）アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、74 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アミドか
ら出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメ
タン／メタノール＝ 8:2）＝0.09；HPLC Ｒt ＝9.55
分；FAB-MS (M+H)+ ＝536 。出発物質は実施例85a)と同
様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オ
ン（実施例105e）とＮ−（２−ピペリジノエチル）アミ
ンから調製する。
【０４４３】実施例90：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−メトキ
シピペリジノ）エチル〕アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、74 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−メトキシピペリジノ）
エチル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.12；HP
LC Ｒt ＝9.39分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０４４４】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と１−（２−アミノエチル）−４−メトキシピ
ペリジンから調製する。１−（２−アミノエチル）−４
−メトキシピペリジンは実施例87a)および87b)と同様に
して４−メトキシピペリジンから調製する。
【０４４５】実施例91：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−チオモルホリ
ノエチル）アミド二塩酸塩 実施例85と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）アミ
ドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ f （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.17；HPLC Ｒt ＝9.
53分；FAB-MS(M+H)+ ＝554 。
【０４４６】出発物質は、実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と４−（２−アミノエチル）チオモルホリンか
ら調製する。
【０４４７】実施例92：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）〕ア
ミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジク
ロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.07；HPLC Ｒt ＝
9.65分；FAB-MS (M+H)+ ＝483 。出発物質は、実施例85
a)と同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メト
キシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５
−オン（実施例105e）と３−アミノ−１−プロパノール
から調製する。
【０４４８】実施例93：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−ヒドロキシ
ブチル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、112 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）〕アミ
ドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ f （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.07；HPLC Ｒt ＝9.
83分；FAB-MS(M+H)+ ＝497 。出発物質は、実施例85a)
と同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブ
チル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−
オン（実施例105e）と４−アミノ−１−ブタノールから
調製する。
【０４４９】実施例94：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−アセトキシ
ブチル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、27 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−アセトキシブチル）〕アミ
ドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ f （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.16；HPLC Ｒt ＝1
1.53 分；FAB-MS (M+H)+ ＝539 。
【０４５０】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４
−アセトキシブチル）〕アミド 30 ml のトリエチルアミン、2 mgの４−（Ｎ，Ｎ′−ジ
メチルアミノ）ピリジン（DMAP）および20 ml の無水酢
酸を、０℃において5 mlのテトラヒドロフラン中の116
mgの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４
−ヒドロキシブチル）〕アミド（実施例93）に添加す
る。反応液を室温で18時間攪拌し、次いでジエチルエー
テルと水／飽和塩化ナトリウム溶液の間に分配させる。
有機相を蒸発により濃縮し、残渣をＦＣ（40 gのシリカ
ゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝95:5）に
より精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロ
メタン／メタノール＝ 9:1）＝0.60。
【０４５１】実施例95：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−シアノプロ
ピル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、107 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−シアノプロピル）〕アミド
から出発すると表題化合物が得られる：Ｒf（ジクロロ
メタン／メタノール＝ 9:1）＝0.07；HPLC Ｒt ＝10.7
6 分；FAB-MS(M+H)+ ＝492 。出発物質は実施例85a)と
同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチ
ル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オ
ン（実施例105e）と４−アミノブチロニトリルから調製
する。
【０４５２】実施例96：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、107 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）〕アミ
ドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ f （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.34；HPLC Ｒt ＝1
0.70 分；FAB-MS (M+H)+ ＝497 。出発物質は実施例85
a)と同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メト
キシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５
−オン（実施例105e）と３−メトキシプロピルアミンか
ら調製する。
【０４５３】実施例97：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−アセチルア
ミノエチル）〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、82 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）〕
アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.17；HPLC Ｒt
＝9.54分；FAB-MS (M+H)+ ＝510 。出発物質は実施例85
a)と同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メト
キシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５
−オン（実施例105e）とＮ−アセチルエチレンジアミン
から調製する。
【０４５４】実施例98：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（２−ピリ
ジル）エチル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、118 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.09；HPLC
Ｒt ＝8.88分；FAB-MS (M+H)+ ＝530 。出発物質は実
施例85a)と同様にして２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４
−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
ニル〕ブチル｝−４（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラ
ン−５−オン（実施例105e）と２−（２−アミノエチ
ル）ピリジンから調製する。
【０４５５】実施例99：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ′−オキ
ソモルホリノ）エチル〕アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、82 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ′−オキソモルホリノ）
エチル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.07；HP
LC Ｒt ＝9.04分；FAB-MS (M+H)+ ＝554 。
【０４５６】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と４−（２−アミノエチル）−Ｎ−オキソモル
ホリンから調製する。
【０４５７】後者出発物質４−（２−アミノエチル）−
Ｎ−オキソモルホリンは次のようにして調製する： a) ４−（２−アミノエチル）−Ｎ−オキソモルホリン 2.8 g の４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チル）−Ｎ−オキソモルホリンを、メタノール中で0.30
gの10％Pd／Ｃの存在下で室温にて常圧下で10分間水素
化する。反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮する。粗
製の表題化合物が得られる：1H-NMR (CD3OD), δ(ppm)
＝4.90(2H,s), 4.20(1H,m), 3.87-2.80(10H,m), 2.50(1
H,m)。
【０４５８】b) ４−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）−Ｎ−オキソモルホリン 各々が1.48 ml の６部分の30％過酸化水素を、60℃で攪
拌しながら、12時間間隔で12 ml のメタノール中の10.6
gの４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）モルホリンの溶液に添加する。次いで過剰の過酸化
物が分解されるまで、冷却反応混合物に飽和亜硫酸ナト
リウムを注意深く加える。メタノールを蒸発させ、得ら
れた懸濁液を酢酸エチル／メタノール (99:1) 中に取
る。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濾液を蒸発により濃縮する。酢酸エチルからの結晶化
により表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝ 8:2）＝0.17；m.p. 163℃。
【０４５９】実施例100 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（tert−
ブチルスルホニル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（tert−ブチルスルホニ
ル）プロピル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア
＝ 80:15:5）＝0.45；HPLC Ｒt ＝11.27 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝587 。
【０４６０】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と３−アミノ−１−（tert−ブチルスルホニ
ル）プロパンから調製する。
【０４６１】出発物質３−アミノ−１−（tert−ブチル
スルホニル）プロパンは次のようにして調製する： a) ３−アミノ−１−（tert−ブチルスルホニル）プロ
パン 1.0 g の３−アミノプロピル−（tert−ブチルスルホニ
ル）プロパンを０℃において30 ml の水に溶かす。そこ
に2.14 gの過マンガン酸カリウムと30 ml の水の中の2
mlの４Ｎ塩酸を順に添加し、該混合物を０℃で一晩攪拌
する。黒っぽい懸濁液を濾過し、100 mlの熱水で洗浄す
る。濾液に500 mlのトルエンを加えた後で濃縮する。沈
澱した白色結晶をＦＣ（10 gのシリカゲル、酢酸エチル
／メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:5）により精製す
ると表題化合物が得られる：Ｒf（酢酸エチル／メタノ
ール／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.20。
【０４６２】実施例101 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（エチル
スルホニル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、44 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（エチルスルホニル）プロ
ピル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:1
5:5）＝0.26；HPLC Ｒt ＝10.40 分；FAB-MS (M+H)+
＝559 。
【０４６３】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と３−アミノ−１−（エチルスルホニル）プロ
パンから調製する。
【０４６４】出発物質３−アミノ−１−（エチルスルホ
ニル）プロパンは次のようにして調製する： a) ３−アミノ−１−（エチルスルホニル）プロパン 1.0 mlの３−アミノプロピルエチルスルフィドを０℃で
35 ml のメタノール中に入れ、そこに35 ml の水に溶か
した15.5 gのオキソンを加え、混合物を０℃で４時間攪
拌する。200 mlの水を加え、混合物を３×150 mlのジク
ロロメタンで抽出する。有機抽出液を蒸発により濃縮
し、ＦＣ（10 gのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール
／濃アンモニア＝ 80:15:5）により精製すると表題化合
物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アン
モニア＝ 80:15:5）＝0.15。
【０４６５】実施例102 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（エチル
スルホニル）エチル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、90 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（エチルスルホニル）エチ
ル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:
5）＝0.39；HPLC Ｒt ＝10.50 分；FAB-MS (M+H)+ ＝5
45 。
【０４６６】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と２−アミノ−１−（エチルスルホニル）エタ
ンから調製する。
【０４６７】実施例103 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−ブ
チルスルホニル）エチル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、67 mg の５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−ブチルスルホニル）
エチル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 8
0:15:5）＝0.41；HPLC Ｒt ＝12.52 分；FAB-MS (M+H)
+ ＝588 。
【０４６８】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と２−アミノエチル−（Ｎ−ブチル）スルホン
アミドから調製する。
【０４６９】実施例104 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルホニル）エチル〕｝アミド塩酸塩 実施例85と同様にして、120 mgの５（Ｓ）−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホ
ニル）エチル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア
＝ 80:15:5）＝0.43；HPLC Ｒt ＝11.03 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝560 。
【０４７０】出発物質は実施例85a)と同様にして２−
｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−４
（Ｒ）−メチル−テトラヒドロフラン−５−オン（実施
例105e）と２−アミノエチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ス
ルホンアミドから調製する。
【０４７１】実施例105 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルバモ
イルプロピル）〕アミド塩酸塩 84 mg の５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３
−カルバモイルプロピル）〕アミドを０℃でジオキサン
中の４Ｎ塩酸 3 ml に溶かし、該混合物を０℃で２時間
攪拌する。反応混合物を凍結乾燥すると表題化合物が得
られる：Ｒ f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝
0.04；HPLC Ｒt ＝9.44分；FAB-MS(M+H)+ ＝510 。
【０４７２】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３
−カルバモイルプロピル）〕アミド 50 mg のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を、
０℃において4 mlのジメチルホルムアミド中の115 mgの
５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）
−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７（Ｓ）−イソ
プロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３
−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン
酸〔Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）〕アミドに添加
する。反応混合物を室温で更に５時間攪拌し、次いで蒸
発により濃縮する。蒸発残渣に20ml の飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで繰り返
し抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（18 gのシリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製す
ると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.24。
【０４７３】b) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルバモイルプロピ
ル）〕アミド 67μl のトリエチルアミン、34 mg の４−アミノ酪酸ア
ミド塩酸塩および38μl のシアノホスホン酸ジエチルエ
ステルを順に、０℃において8 mlのジメチルホルムアミ
ド中の128 mgの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−
７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４
−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
ニル〕オクタン酸の溶液に添加する。反応混合物を室温
で更に18時間攪拌し、蒸発により濃縮し、次いで蒸発残
渣に20 ml の10％クエン酸溶液と氷を加える。この混合
物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。蒸発により濃縮した後、残渣をＦＣ（70 gのシリカ
ゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製
すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝ 9:1）＝0.38。
【０４７４】c) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸 4.45 gの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（粗製物）
を、45 ml のジメチルホルムアミド中で2.36 gのtert−
ブチルジメチルシリルクロリドと2.03 gのイミダゾール
と共に室温で６日間攪拌する。該混合物を蒸発により濃
縮し、残渣を10％クエン酸溶液と酢酸エチルの間に分配
させる。有機相を濃縮し、20 ml のテトラヒドロフラ
ン、8 mlの水および20 ml の酢酸中で室温で16時間攪拌
する。蒸発による濃縮後、残渣に氷水を加え、次いでそ
れを酢酸エチルで抽出する。有機相からＦＣ（260 g の
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）により表題
化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:
1）＝0.32。
【０４７５】d) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピ
ル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸 28.5 ml の１Ｎ水酸化リチウム溶液を室温において、21
0 mlの１，２−ジメトキシエタン／水 (2:1)中の3.6 g
の２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝−
４（Ｒ）−メチルテトラヒドロフラン−５−オンに添加
する。反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次いで蒸
発により濃縮する。残渣に氷と10％クエン酸溶液を加
え、クロロホルムにより繰り返し抽出すると粗製の表題
化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:
1）＝0.05；HPLC Ｒt ＝16.41 分。
【０４７６】e) ２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕ブチル｝−４（Ｒ）−メチルテトラヒドロフラン−
５−オン 2.02 gのｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）を室温に
おいて、240 mlのクロロホルム中の5.6 g の５（Ｓ）−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド（実施例3
2）の溶液に添加し、該混合物を室温で更に18時間攪拌
する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジエチル
エーテルと0.1 Ｎ塩酸の間に分配させる。有機相を蒸発
により濃縮し、ＦＣ（160 g のシリカゲル、溶離液：酢
酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）の後、残渣から表題化合物
が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 2:1）＝0.
47；m.p. 86-87℃。
【０４７７】実施例106 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、47 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）プロピル〕｝アミドから出発しそして凍結乾燥
した後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 8:2）＝0.46；HPLC Ｒt ＝9.97分；FA
B-MS (M+H)+ ＝535 。
【０４７８】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）プロピルアミンから調製する。
【０４７９】実施例107 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（１Ｈ−
イミダゾール−５−イル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、43 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）プロピル〕｝アミドから出発しそして凍結乾燥
した後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 8:2）＝0.13；HPLC Ｒt ＝8.83分；FA
B-MS (M+H)+ ＝533 。
【０４８０】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル）プロピルアミンから調製する。
【０４８１】実施例108 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロ
ピル〕｝アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、140 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）プロピル〕｝アミドか
ら出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.1
2；HPLC Ｒt ＝11.05 分；FAB-MS (M+H)+ ＝549 。
【０４８２】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルア
ミンから調製する。
【０４８３】a) ３−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）プロピルアミン 10 ml のエチルアルコール中の272 mgの３−メチル−５
−〔３−（Ｎ−フタロイルアミノ）プロピル〕−１，
２，４−オキサジアゾールを還流させながら146mlのヒ
ドラジン水和物と共に２時間攪拌する。反応混合物をジ
エチルエーテルで希釈し、次いで濾過により透明にす
る。濾液を蒸発により濃縮すると粗製の表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモ
ニア＝ 40:10:1）＝0.37。
【０４８４】b) ３−メチル−５−〔３−（Ｎ−フタロ
イルアミノ）プロピル〕−１，２，４−オキサジアゾー
ル 0.84 gの水素化ナトリウム分散液（80％）を室温におい
て200 mlのテトラヒドロフラン中の2.08 gのアセトアミ
ドオキシムに加え、該混合物を60℃で２時間攪拌する。
次いで30 ml のテトラヒドロフラン中の2.47 gの４−
（Ｎ−フタロイルアミノ）酪酸メチルエステルの溶液を
加え、更に３時間60℃での攪拌を続ける。反応混合物を
１Ｎ塩酸／氷の上に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出す
る。乾燥した有機相を蒸発により濃縮し、残渣を60 ml
のキシレン中で水分離器上で３時間沸騰させる。溶媒を
蒸発させ、そしてＦＣ（40 gのシリカゲル、酢酸エチル
／ヘキサン＝ 1:1）の後、残渣から表題化合物が得られ
る：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）＝0.26。
【０４８５】実施例109 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）〕アミド二塩酸塩 実施例105 と同様にして、125 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノプロピル）〕アミドから出発しそして凍結乾燥し
た後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール／濃アンモニア＝ 40:10:1）＝0.08；HPLC
Ｒt ＝6.48分；FAB-MS (M+H)+ ＝482 。
【０４８６】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノプロピルアミンから調製する。
【０４８７】実施例110 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−ジメチル
アミノエチル）〕アミド二塩酸塩 実施例105 と同様にして、38 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）〕
アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が
得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アン
モニア＝350:50:1）＝0.03；HPLC Ｒt ＝8.61分；FAB-
MS (M+H)+ ＝496 。
【０４８８】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と２−ジメチルアミノエ
チルアミンから調製する。
【０４８９】実施例111 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）アミド二塩酸塩 実施例105 と同様にして、70 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミドか
ら出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア
＝350:50:1）＝0.15；HPLC Ｒt ＝8.74分；FAB-MS (M+
H)+ ＝538 。
【０４９０】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−（２−アミノエチ
ル）モルホリンから調製する。
【０４９１】実施例112 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノ
プロピル）アミド二塩酸塩 実施例105 と同様にして、37 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アミド
から出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア
＝350:50:1）＝0.11；HPLC Ｒt ＝8.68分；FAB-MS (M+
H)+ ＝552 。
【０４９２】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−（３−アミノプロ
ピル）モルホリンから調製する。
【０４９３】実施例113 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（１，１−
ジオキソチオモルホリノ）エチル〕アミド二塩酸塩 実施例105 と同様にして、100 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（１，１−ジオキソチオモル
ホリノ）エチル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した
後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝8:2）＝0.30；HPLC Ｒt ＝9.29分；FAB-MS
(M+H)+ ＝586 。
【０４９４】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と２−（１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ）エチルアミンから調製する。
【０４９５】実施例114 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、32 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）
アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が
得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）
＝0.17；HPLC Ｒt ＝11.31 分；FAB-MS (M+H)+ ＝525
。
【０４９６】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）とβ−アラニンエチルエ
ステル塩酸塩から調製する。
【０４９７】実施例115 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキ
シエチル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、60 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシエチル）〕アミ
ドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.
28；HPLCＲt ＝9.74分；FAB-MS (M+H)+ ＝497 。
【０４９８】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２
−カルボキシエチル）〕アミド 70 mg の５（Ｓ）−tert−ブトキシアミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−エチルオキ
シカルボニルエチル）〕アミド（実施例114 ）を室温に
おいて2 mlのメタノール中で224 μl の１Ｎ水酸化ナト
リウムと共に18時間攪拌する。メタノールの蒸発後、25
0 μl の１Ｎ塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を蒸発により濃縮し、残渣をＦＣ（10 gのシ
リカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝ 8:
2）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール＝9:1）＝0.12。
【０４９９】実施例116 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−メトキシ
カルボニルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、90 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−メトキシカルボニルエチ
ル）〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化
合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.13；HPLC Ｒt ＝10.80 分；FAB-MS (M+H)+
＝525 。
【０５００】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−アミノ酪酸メチル
エステル塩酸塩から調製する。
【０５０１】実施例117 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルボキ
シプロピル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、38 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルボキシプロピル）〕ア
ミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.55；HPLCＲt ＝9.85分；FAB-MS (M+H)+ ＝511 。
【０５０２】出発物質は次のようにして調製する：５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルボキ
シプロピル）〕アミド 実施例115 a)と同様にして、５（Ｓ）−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−
イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
タン酸〔Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）〕ア
ミド（実施例116 ）から表題化合物を調製する。
【０５０３】実施例118 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモ
イルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、93 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイルエチル）〕ア
ミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.15；HPLCＲt ＝9.33分；FAB-MS (M+H)+ ＝496 。
【０５０４】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−アミノプロピオン
酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５０５】実施例119 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−カルバモ
イルブチル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、85 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−カルバモイルブチル）〕ア
ミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.20；HPLCＲt ＝9.72分；FAB-MS (M+H)+ ＝524 。
【０５０６】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と５−アミノペンタン酸
アミド塩酸塩から調製する。
【０５０７】実施例120 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロピル〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、89 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−〔３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
プロピル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）＝0.04；HPLC Ｒt ＝9.74分；FAB-MS (M+H)
+ ＝524 。
【０５０８】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−アミノ−Ｎ−メチ
ル酪酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５０９】実施例121 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛３−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）カルバモイル〕プロピル｝アミド塩
酸塩 実施例105 と同様にして、92 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−｛３−〔Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）カルバモイル〕プロピル｝アミドから出発しそして
凍結乾燥した後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.28；HPLC Ｒt ＝1
0.14 分；FAB-MS (M+H)+ ＝568 。
【０５１０】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−アミノ酪酸Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０５１１】出発物質４−アミノ酪酸Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミド塩酸塩は次のようにして調製する： a) ４−アミノ酪酸Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド
塩酸塩 2.95 gの４−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸Ｎ−
（２−メトキシエチル）アミドを、150 mlのメタノール
と100 mlの0.1 Ｎ塩酸中で0.24 gの10％Pd／Ｃの存在下
で室温および常温下で２時間水素化する。反応混合物を
濾過し、蒸発により濃縮すると粗製の表題化合物が得ら
れる：1H-NMR (CD3OD), δ(ppm) ＝4.92(4H,s), 3.53-
3.20(4H,m), 3.34(3H,s), 2.96(2H,t,J=12Hz), 2.37(2
H,t,J=12Hz), 1.93(2H,m) 。
【０５１２】b) ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
酪酸Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド 5.02 gの４−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸メチ
ルエステルを35 ml のエタノール中で15 ml の２−メト
キシエチルアミンと共に還流させながら５日間攪拌す
る。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＦＣ（240
g のシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝95:5）
により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロ
ロメタン／メタノール＝95:5）＝0.33。
【０５１３】実施例122 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（４−モルホリノ
−４−オキソブチル）アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸Ｎ−（４−モルホリノ−４−オキソブチ
ル）アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合
物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）＝0.06；HPLC Ｒt ＝10.17 分；FAB-MS (M+H)+
＝580 。
【０５１４】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と４−アミノ酪酸Ｎ′−
（４−モルホリノ）アミド塩酸塩から調製する。
【０５１５】実施例123 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
チル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモ
イル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、66 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジ
メチルエチル）〕アミドから出発しそして凍結乾燥した
後、表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝8:2）＝0.27；HPLC Ｒt ＝12.10 分；FAB-M
S (M+H)+ ＝524 。
【０５１６】出発物質は実施例105 a)および105 b)と同
様にして５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７
（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸（実施例105c）と３−アミノ−２，２−
ジメチルプロピオン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５１７】実施例124 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）アミド塩酸塩 3.09 gの５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）アミドを０℃においてジオキサン中４Ｎ塩酸
40 mlに溶かし、この溶液を０℃で２時間攪拌する。反
応混合物を凍結乾燥すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.27；HPLC
Ｒt ＝9.52分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０５１８】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）アミド 1.30 gのｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）を０℃に
おいて160 mlのメタノール中の4.18 gの３−tert−ブト
キシカルボニル−５（Ｓ）−｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２−
モルホリノエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプ
ロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル
−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，
３−オキサゾリジンに添加し、反応液を室温で更に18時
間攪拌する。溶媒の蒸発後、残渣に200 mlの0.1 Ｎ水酸
化ナトリウムを加え、ジクロロメタンを使って抽出を行
う。有機抽出液を蒸発により濃縮し、ＦＣ（230 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝95:5）により
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.55。
【０５１９】b) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２−モルホリノエチル）
カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン 1.09 gのトリエチルアミン、1.02 ml の４−（２−アミ
ノエチル）モルホリンおよび1.19 ml のシアノホスホン
酸ジエチルエステルを順に０℃において、190mlのジメ
チルホルムアミド中の3.88 gの３−tert−ブトキシカル
ボニル−５（Ｓ）−〔２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチ
ルブチル〕−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３
−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジンに加える。反応混合物を室温で更に18
時間攪拌し、蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させる。有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、蒸発によ
り濃縮する。残渣をＦＣ（230 g のシリカゲル、ジクロ
ロメタン／メタノール＝95:5）により精製すると表題化
合物が得られる：Ｒf（ジクロロメタン／メタノール＝9
5:5）＝0.25。
【０５２０】c) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）
−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾ
リジン 53 g の３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−ホルミル−３−メチルブチル）−４（Ｓ）
−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３
−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピ
ル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジンを47
0 mlのトルエンに溶かし、そして０℃において470 mlの
水、79.1 gの過マンガン酸カリウムおよび9.7 g の臭化
テトラブチルアンモニウムを順次そこに添加する。反応
混合物を０〜５℃で更に48時間攪拌し、次いで10℃にお
いて1.2 リットルの10％亜硫酸ナトリウム溶液を加え
る。更に30分後、1.95リットルの10％クエン酸溶液と1.
2 リットルの水を加える。酢酸エチルでの繰り返し抽出
により生成物を抽出する。該抽出液を蒸発により濃縮
し、ＦＣ（2.3 kgのシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン
＝ 3:7）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒf
（酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.21。
【０５２１】d) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−（２（Ｓ）−ホルミル−３−メチルブチル）−
４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メト
キシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジ
ン 100 g のモレキュラーシーブ（0.3 nm）と16.6 gのＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを、室温において1.8
リットルのジクロロメタン中の53 gの３−tert−ブトキ
シカルボニル−５（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−イソプロピルプロピル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イ
ソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
プロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメ
チル−１，３−オキサゾリジンの溶液に添加する。反応
混合物を10分間攪拌し、次いで1.60 gの過ルテニウム酸
テトラプロピルアンモニウムを加える。これを更に30分
間攪拌し、次いで濾過する。濾液をジクロロメタンで希
釈し、２Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液および１Ｍ硫酸銅（II）で順次洗浄する。有機相を
蒸発により濃縮すると、粗製の表題化合物が得られる：
Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.43。
【０５２２】e) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルプ
ロピル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジン 3.7 g の３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（３−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−イソプロピルプロピ
ル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４
−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
ニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサ
ゾリジンを50 ml のテトラヒドロフラン中で1.0 g の５
％Pd／Ｃの存在下で室温および常圧下で15分間水素化す
る。反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を
ＦＣ（140 g のシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
1:2）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.28。
【０５２３】f) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−（３−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−イソプロピ
ルプロピル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−
３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（Ａ）および３−tert−ブトキシカル
ボニル−５（Ｒ）−（３−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルプロピル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソ
プロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチ
ル−１，３−オキサゾリジン（Ｂ） 10.9 ml の２，２−ジメトキシプロパンと10 mg のｐ−
トルエンスルホン酸（一水和物）を室温において、1.86
リットルのジクロロメタン中の7.0 g の５（Ｓ）−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕オクチルベンジルエーテルに添加する。蒸発による
濃縮後、残渣をＦＣ（1 kgのシリカゲル、ジクロロメタ
ン／ジエチルエーテル＝96:4）により精製すると表題化
合物が得られる： Ａ）Ｒf （ジクロロメタン／tert−ブチルメチルエーテ
ル）＝0.36 Ｂ）Ｒf （ジクロロメタン／tert−ブチルメチルエーテ
ル）＝0.44
【０５２４】g) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクチルベ
ンジルエーテル 51.1 gのマグネシウム片を55℃において1.4 リットルの
テトラヒドロフラン中に入れる。そこに55℃の0.8 リッ
トルのテトラヒドロフラン中の380 g の２（Ｓ）−ブロ
モメチル−３−メチルブチルベンジルエーテルと30.2 m
l の１，２−ジブロモエタンの溶液を30分間に渡り滴下
添加する。反応混合物を55℃で更に20分間攪拌し、次い
で５℃に冷却する。
【０５２５】0.7 リットルのテトラヒドロフラン中の19
0 g の２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−イソプロピル−５−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ペンタナールの
溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で更に３時間攪
拌し、次いで５℃において、飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、ジエチルエーテルを使って抽出を行う。抽出液
を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（4 kgのシリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:3）により精製すると、ジア
ステレオマーの形で表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸
エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.26；HPLC Ｒt ＝22.67
分と22.81 分（40：60）。
【０５２６】h) ２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４（Ｓ）−イソプロピル−５−〔４−メトキシ
−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ペン
タナール 表題化合物は、段階１g)において２（Ｓ）−イソプロピ
ル−３−（ｐ−tert−ブチルフェニル）プロパノールの
代わりに２（Ｒ）イソプロピル−３−〔４−メトキシ−
３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロパ
ノールを使うこと以外、実施例１c)〜１g)と同様にして
調製される。後者化合物は次のようにして調製する：
【０５２７】i) ２（Ｒ）イソプロピル−３−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕プロパノール 0.5 リットルのテトラヒドロフラン中の186 g の２
（Ｒ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピオン酸を
室温において、1.5 リットルのテトラヒドロフラン中の
27.2 gの水素化ホウ素ナトリウムの攪拌混合物に滴下添
加する。45分後、１リットルのテトラヒドロフラン中の
76.2 gのヨウ素の溶液を滴下添加する。反応混合物を４
日間攪拌し、次いで１リットルのメタノールを注意深く
滴下添加する。溶媒の蒸発後、残渣を２リットルの２Ｎ
塩酸中に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機抽
出液を水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水／飽和塩化
ナトリウム溶液 (1:1)、0.1 Ｎ水酸化ナトリウム溶液お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。有機抽出
液を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（2.4 g のシリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:4）により精製すると、
表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝
1:1）＝0.28。
【０５２８】K) ２（Ｒ）−イソプロピル−３−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸 0.434 リットルの30％過酸化水素を、０℃において、4.
8 リットルのテトラヒドロフラン／水 (3:1)中の300 g
の４（Ｒ）−ベンジル−３−｛２（Ｓ）−イソプロピル
−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕プロピオニル｝オキサゾリジン−２−
オンにゆっくり加える。31.2 gの水酸化リチウムの添加
後、混合物を０〜20℃で３時間攪拌し、次いで０〜15℃
において該反応混合物に2.55リットルの1.5 Ｍ亜硫酸ナ
トリウム溶液を加え、攪拌を更に30分間続ける。１リッ
トルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そしてテト
ラヒドロフランを蒸発させる。水性溶液をジクロロメタ
ンで繰り返し抽出し、次いで２Ｎ塩酸で酸性にする（pH
3.0）。ジクロロメタンでの抽出とその後の溶媒の蒸発
により表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキ
サン＝ 2:1）＝0.30；m.p. 43.5-44℃。
【０５２９】l) ４（Ｒ）−ベンジル−３−｛２（Ｒ）
−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕プロピオニル｝オキサ
ゾリジン−２−オン 600 mlのテトラヒドロフランを600 mlの１Ｍリチウムヘ
キサメチルジシラジドの溶液に加え、該混合物を−70℃
で攪拌する。次いで500 mlのテトラヒドロフラン中の15
6.6 g の４（Ｒ）−ベンジル−３−イソバレロイルオキ
サゾリジン−２−オンの溶液を滴下添加し、反応混合物
を−70℃で更に75分間攪拌する。次いで500 mlのテトラ
ヒドロフラン中の145 g の４−メトキシ−３−（３−メ
トキシプロピルオキシ）ベンジルブロミドの溶液を滴下
添加する。反応混合物の温度を２時間に渡り−70℃から
０℃に上げた後、４℃で18時間置いておき、次いで攪拌
しながら、250 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え
る。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル
で抽出する。抽出液の残渣からＦＣ（2.4 kgのシリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:1）により表題化合物が
得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.3
0；m.p. 55-56℃。
【０５３０】m) ４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）ベンジルブロミド 室温で攪拌しながら、97 ml のトリメチルブロモシラン
を1.31リットルのクロロホルム中の113.1 g の４−メト
キシ−３−（メトキシプロピルオキシ）ベンジルアルコ
ールに加える。10分後、溶媒を蒸発させ、残渣をすぐに
ＦＣ（900 g のシリカゲル、溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン＝ 1:3）により精製すると表題化合物が得られる：
Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.34；m.p. 50-
51℃。
【０５３１】n) ４−メトキシ−３−（メトキシプロピ
ルオキシ）ベンジルアルコール 7.7 g の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアルコ
ール、10.35 g の炭酸カリウムおよび12.1 gの１−ブロ
モ−３−メトキシプロパンを150 mlのアセトン中で還流
させながら３日間攪拌する。溶媒の蒸発後、残渣に水を
加え、酢酸エチルを使って抽出を行う。溶媒の蒸発後、
有機抽出液をＦＣ（240 g のシリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール＝96:4）により精製すると表題化合物が
得られる：Ｒf （酢酸エチル／ヘキサン＝ 2:1）＝0.3
1。
【０５３２】実施例125 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノプロピ
ル）〕アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、120 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アミドから出
発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール／濃アンモニア＝350:50:1）＝0.12；HPLC
Ｒt ＝9.64分；FAB-MS (M+H)+ ＝580 。
【０５３３】出発物質は実施例124 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（３−アミノプロピル）モルホリ
ンから調製する。
【０５３４】実施例126 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２，２−ジメチル−２
−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（２，２−ジメチル−２−モルホリノエチ
ル）アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.05；HPLC
Ｒt ＝10.35 分；FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０５３５】出発物質は実施例124 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（２−アミノ−１，１−ジメチル
エチル）モルホリンから調製する。
【０５３６】a) ４−（２−アミノ−１，１−ジメチル
エチル）モルホリン 50 ml のテトラヒドロフラン中の8.33 gの２−メチル−
２−モルホリノプロピオン酸アミドの溶液を、室温にお
いて85 ml のテトラヒドロフラン中の3.33 gの水素化リ
チウムアルミニウムにゆっくり加える。次いで反応混合
物を還流下で更に２時間攪拌し、冷却し、次いで5 mlの
水、6.67 ml の２Ｎ水酸化ナトリウムおよび更に5 mlの
水を順次加える。懸濁液を濾過により清澄化し、濾液を
濃縮すると粗製の表題化合物が得られる：1H-NMR (CDCl
3), δ(ppm) ＝3.67(4H,m), 2.52(2H,s), 2.48(4H,m),
1.37(2H,bs), 0.92(6H,s) 。
【０５３７】b) ２−メチル−２−モルホリノプロピオ
ン酸アミド 攪拌しながら、272 mlの濃硫酸を57.9 gの２−メチル−
２−モルホリノプロピオニトリルにゆっくり加える（発
熱反応）。43 ml の水を加えた後、混合物を100 〜110
℃で２時間攪拌する。反応混合物を50℃に冷却し、次い
で０℃において242 mlの水の中の846 mlの20％アンモニ
ア溶液に滴下添加する。次いで該混合物をジクロロメタ
ンで繰り返し抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾液の濃縮
後、表題化合物が得られる：1H-NMR(CDCl3), δ(ppm)
＝7.08(1H,bs), 5.38(1H,bs), 3.72(4H,m), 2.53(4H,
m), 1.22(6H,s)。
【０５３８】実施例127 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−チオモルホリノエ
チル）アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）アミドから
出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 8:2）＝0.33；HPLC Ｒt ＝10.39
分；FAB-MS (M+H)+ ＝582 。
【０５３９】出発物質は実施例124 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（２−アミノエチル）チオモルホ
リンから調製する。
【０５４０】実施例128 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（１，１−ジメチル−２
−モルホリノエチル）アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、95 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチ
ル）アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.42；HPLC
Ｒt ＝10.37 分；FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０５４１】出発物質は実施例124 a)および130 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（２−アミノ−２，２−ジメチル
エチル）モルホリンから調製する。
【０５４２】実施例129 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−メチル
−２−モルホリノエチル〕アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、73 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−モルホリノ
エチル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.43；HP
LC Ｒt ＝9.98／10.58 分；FAB-MS (M+H)+ ＝580 。
【０５４３】出発物質は実施例124 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（２−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メ
チルエチル）モルホリンから調製する。
【０５４４】実施例130 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１−カルバモイル−
１−メチルエチル）〕アミド塩酸塩 1.5 mlのトリフルオロ酢酸を０℃において1.5 mlのジク
ロロメタン中の56 mgの５（Ｓ）−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
〔Ｎ−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）〕アミ
ドに添加する。該混合物を０℃で更に30分間攪拌する。
反応混合物を冷１Ｎ水酸化ナトリウム上に注ぎ、生成物
をジクロロメタンで繰り返し抽出する。有機相を乾燥
し、エーテル性塩酸を加える。蒸発による濃縮後、表題
化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール
＝ 8:2）＝0.30；HPLC Ｒt ＝11.25 分；FAB-MS (M+H)
+ ＝538 。
【０５４５】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１−カルバモ
イル−１−メチルエチル）〕アミド 5 mgのｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）を０℃にお
いて5 mlのメタノール中の82 mg の３−tert−ブトキシ
カルボニル−５（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−（１−カルバモイ
ル−１−メチルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イ
ソプロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）イソプロピ
ル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−
１，３−オキサゾリジンに加える。反応液を室温で更に
18時間攪拌する。溶媒の蒸発後、残渣に20 ml の飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを使って繰り
返し抽出を行う。有機抽出液を蒸発により濃縮し、そし
てＦＣ（35 gのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 9:1）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝0.47。
【０５４６】b) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−（１−カルバモイル−１−メチル
エチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピルエチ
ル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）イソプロピル−３−〔４−
メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾ
リジン 106 μl の４−メチルモルホリン、66 mg の２−アミノ
イソ酪酸アミド塩酸塩および91 mg のＯ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HBTU）を、8 mlの
ジメチルホルムアミド中の119 mgの３−tert−ブトキシ
カルボニル−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−
メチルブチル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル
−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，
３−オキサゾリジン（実施例124c）に順に加える。反応
混合物を40℃で８日間攪拌し、蒸発により濃縮し、残渣
を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間に分配させ
る。有機相を蒸発により濃縮し、ＦＣ（60 gのシリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール＝95:5）により残渣を
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝95:5）＝0.30。
【０５４７】実施例131 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、101 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロ
ピル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.32；HP
LC Ｒt ＝10.11 分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０５４８】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−アミノ−Ｎ−メチル酪酸アミド塩
酸塩から調製する。
【０５４９】実施例132 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）プロピル〕｝アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、91 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）プロピル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.36；HPLCＲt ＝10.38 分；FAB-MS (M+H)+ ＝556 。
【０５５０】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸ア
ミド塩酸塩から調製する。
【０５５１】実施例133 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）エチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、87 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
エチル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.38；HP
LC Ｒt ＝10.31 分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０５５２】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピ
オン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５５３】実施例134 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１−カルバモイルメ
チル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、84 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１−カルバモイルメチル）〕アミドか
ら出発すると表題化合物が得られる：Ｒf（ジクロロメ
タン／メタノール＝ 8:2）＝0.20；HPLC Ｒt ＝9.73
分；FAB-MS (M+H)+ ＝510 。
【０５５４】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）とグリシンアミド塩酸塩から調製する。
【０５５５】実施例135 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイルエ
チル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、78 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（２−カルバモイルエチル）アミドから出
発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 8:2）＝0.24；HPLC Ｒt ＝9.87分；FA
B-MS (M+H) + ＝524 。
【０５５６】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノプロピオン酸アミド塩酸塩
から調製する。
【０５５７】実施例136 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−カルバモイルプロ
ピル）アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、74 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）アミドから
出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.06；HPLC Ｒt ＝10.27
分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０５５８】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−アミノ酪酸アミド塩酸塩から調製
する。
【０５５９】実施例137 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−
２，２−ジメチルエチル）アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、94 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエ
チル）アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.33；HPLC
Ｒt ＝11.26 分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０５６０】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−２，２−ジメチルプロピ
オン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５６１】実施例138 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２，２−ジメチル−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、87 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２，２−ジメチル−２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）エチル〕｝アミドから出発すると表題化
合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝
8:2）＝0.40；HPLC Ｒt ＝11.69 分；FAB-MS (M+H)+
＝566 。
【０５６２】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−２，２−ジメチル−Ｎ−
メチルプロピオン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５６３】a) ３−アミノ−２，２−ジメチル−Ｎ−
メチルプロピオン酸アミド塩酸塩 実施例121 a)と同様にして３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルプロピオン酸
アミドから調製する。
【０５６４】b) ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２，２−ジメチル−Ｎ−メチルプロピオン酸アミド 4.19 gの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２
−ジメチルプロピオン酸エチルエステルと50 ml の33％
メチルアミン（エタノール中）をボンベチューブ中で60
℃にて８日間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮
し、ＦＣ（220 gのシリカゲル、ジクロロメタン／メタ
ノール＝95:5）により残渣を精製すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）＝
0.51。
【０５６５】c) ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル 31 ml の90％クロロ蟻酸ベンジルエステルを、０〜５℃
において、250 mlの１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液と500
mlの酢酸エチル中の29.04 g の３−アミノ−２，２−ジ
メチルプロピオン酸エチルエステルにゆっくり加える。
反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで濃縮する。蒸発残渣をＦＣ（1 kgのシリカゲ
ル、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:3）により精製
すると表題化合物が得られる：Ｒ f （酢酸エチル／ヘキ
サン＝ 1:3）＝0.28。
【０５６６】実施例139 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）エチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、92 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチ
ル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.24；HPLC
Ｒt ＝10.40分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０５６７】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−Ｎ−メチルプロピオン酸
アミド塩酸塩から調製する。
【０５６８】実施例140 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノ−３−
オキソプロピル）アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、99 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）
アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.51；HPLC Ｒt
＝11.35 分；FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０５６９】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノプロピオン酸モルホリド塩
酸塩から調製する。
【０５７０】実施例141 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−１
（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル）アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、86 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｒ，Ｓ）−メ
チルエチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.
24；HPLCＲt ＝10.43 ／11.16 分；FAB-MS (M+H)+ ＝53
8 。
【０５７１】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ，Ｓ）−アミノ酪酸アミド塩酸
塩から調製する。
【０５７２】実施例142 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝アミド
塩酸塩 実施例124 と同様にして、95 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１
（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝アミドから出発すると表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 8:2）＝0.33；HPLC Ｒt ＝10.78 ／11.45 分；FA
B-MS (M+H)+ ＝552 。
【０５７３】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ−メチル酪
酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５７４】実施例143 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝
アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、95 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝アミドから出発
すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝8:2）＝0.39；HPLC Ｒt ＝11.44 ／12.04
分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０５７５】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル酪酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５７６】実施例144 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−
１（Ｒ）−イソプロピルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、71 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｒ）−イソプ
ロピルエチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.27；HPLCＲt ＝10.64 分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０５７７】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５７８】a) ３（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸アミド塩酸塩 実施例121 a)と同様にして３（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸アミドから調製
する。 b) ３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
メチルペンタン酸アミド 2.23 gの３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−メチルペンタン酸エチルエステルと50 ml の６Ｎア
ンモニア（メタノール中）をボンベチューブ中で75℃に
て６日間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残
渣を酢酸エチルから結晶化させると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝95:5）＝0.2
0；m.p. 171-172℃。
【０５７９】実施例145 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−１（Ｒ）−イソプロピルエチル〕｝アミ
ド塩酸塩 実施例124 と同様にして、81 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１
（Ｒ）−イソプロピルエチル〕アミドから出発すると表
題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝ 8:2）＝0.37；HPLC Ｒt ＝10.96 分；FAB-MS (M+
H)+ ＝580 。
【０５８０】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸Ｎ−（メチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０５８１】a) ３（Ｒ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸Ｎ−（メチル）アミド塩酸塩 ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルペンタン酸Ｎ−（メチル）アミドから実施例121 a)と
同様にして調製する。 b) ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
メチルペンタン酸Ｎ−（メチル）アミド 2.23 gの３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−メチルペンタン酸エチルエステルと50 ml の33％メ
チルアミン（エタノール中）を室温で48時間置いてお
く。反応混合物を蒸発により濃縮し、そして残渣を酢酸
エチルから結晶化させると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）＝0.24；m.p. 1
90-191℃。
【０５８２】実施例146 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）−１（Ｒ）−イソプロピルエチ
ル〕｝アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、72 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−１（Ｒ）−イソプロピルエチル〕｝アミドから出
発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン
／メタノール＝ 8:2）＝0.45；HPLC Ｒt ＝11.76 分；
FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０５８３】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩から調製する。
【０５８４】a) ３（Ｒ）−アミノ−４−メチルペンタ
ン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩 ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドから実施例121 a)
と同様にして調製する。 b) ３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
メチルペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド 2.23 gの３（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−メチルペンタン酸エチルエステルと50 ml の30％ジ
メチルアミン（メタノール中）をボンベチューブ中で75
℃にて６日間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮
し、そして残渣をＦＣ（ジクロロメタン／メタノール＝
97:3）により精製すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝95:5）＝0.40。
【０５８５】実施例147 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモ
イル−２−ヒドロキシエチル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、82 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイル−２−ヒドロ
キシエチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.
16；HPLCＲt ＝10.09 分；FAB-MS (M+H)+ ＝540 。
【０５８６】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）とＬ−セリンアミド塩酸塩から調製す
る。
【０５８７】実施例148 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ），２−ジカ
ルバモイルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、68 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ），２−ジカルバモイルエチ
ル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.12；HPLC
Ｒt ＝9.54分；FAB-MS (M+H)+ ＝567 。
【０５８８】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）とＬ−アスパラギン酸ジアミド塩酸塩か
ら調製する。
【０５８９】実施例149 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ），３−ジカ
ルバモイルプロピル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、83 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ），３−ジカルバモイルプロピ
ル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒ
f （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.13；HPLC
Ｒt ＝9.50分；FAB-MS (M+H)+ ＝581 。
【０５９０】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）とＬ−グルタル酸ジアミド塩酸塩から調
製する。
【０５９１】実施例150 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモ
イルプロピル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、90 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイルプロピル）〕
アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジ
クロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.30；HPLC Ｒt
＝10.73 分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０５９２】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ酪酸アミド塩酸塩か
ら調製する。
【０５９３】実施例151 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモ
イル−２（Ｓ）−メチルブチル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、73 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイル−２（Ｓ）−
メチルブチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.36；HPLCＲt ＝11.59 分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０５９４】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）とＬ−イソロイシンアミド塩酸塩から調
製する。
【０５９５】実施例152 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｒ，Ｓ）−カルバ
モイル−２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、93 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−２（Ｒ，
Ｓ）−メチルエチル〕アミドから出発すると表題化合物
が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:
2）＝0.28；HPLC Ｒt ＝10.19 ／10.31 分；FAB-MS (M
+H)+ ＝538 。
【０５９６】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプ
ロピオン酸アミド塩酸塩から調製する。
【０５９７】実施例153 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕
アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、93 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕アミドから出発す
ると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝8:2）＝0.31；HPLC Ｒt ＝10.76 ／10.85
分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０５９８】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプ
ロピオン酸Ｎ−メチルアミド塩酸塩から調製する。
【０５９９】a) ３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプ
ロピオン酸Ｎ−メチルアミド塩酸塩 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ，Ｓ）−
メチルプロピオン酸Ｎ−メチルアミドから実施例121 a)
と同様にして調製する。 b) ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ，
Ｓ）−メチルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド 2.52 gの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸メチルエステルと50 m
l の33％メチルアミン（エタノール中）を室温で48時間
攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、そして残渣
を酢酸エチルから結晶化させると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝95:5）＝0.4
2；m.p. 128-129℃。
【０６００】c) ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸メチルエステル 22.6 gの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸を、数滴の濃硫酸を含
む230 mlのメタノール中で24時間置いておく。反応混合
物を蒸発により濃縮し、そして残渣をＦＣ（220 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン）により精製すると表題化合
物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝9
5:5）＝0.60。
【０６０１】d) ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸 トルエン中の41.7 ml のクロロ蟻酸ベンジルエステル
（90％）の溶液を、０℃において533 mlの１Ｎ水酸化ナ
トリウム中の25 gの３−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチル
プロピオン酸に加え、次いで反応混合物を０℃で30分間
攪拌する。400 mlのジエチルエーテルの添加後、水相を
除去し、140 mlの４Ｎ塩酸を加える。有機相からジエチ
ルエーテルでの抽出により粗製の表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.4
1。
【０６０２】実施例154 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−
１（Ｓ）−メチルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、445 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｓ）−メチル
エチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.2
4；HPLC Ｒt＝10.27 分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０６０３】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｓ）−アミノ酪酸アミド塩酸塩か
ら調製する。
【０６０４】実施例155 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−
１（Ｒ）−メチルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、110 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｒ）−メチル
エチル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.2
4；HPLC Ｒt＝10.92 分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０６０５】出発物質は実施例130 a)および124 b)と同
様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と３（Ｒ）−アミノ酪酸アミド塩酸塩か
ら調製する。
【０６０６】実施例156 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｓ）−カルバモイ
ル−２（Ｓ）−メチルエチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、350 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２（Ｓ）−カルバモイル−２（Ｓ）−メ
チルエチル〕アミド（ジアステレオマーＡ）から出発す
ると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝8:2）＝0.19；HPLC Ｒt ＝10.50 分；FAB-M
S (M+H)+ ＝538 。
【０６０７】出発物質は次のようにして調製する：５
（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｓ）−カルバモイ
ル−２（Ｓ）−メチルエチル〕アミド（ジアステレオマ
ーＡ）、および５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
イソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキ
シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２
（Ｓ）−カルバモイル−２（Ｒ）−メチルエチル〕アミ
ド（ジアステレオマーＢ）
【０６０８】40 mg のｐ−トルエンスルホン酸（一水和
物）を０℃において50 ml のメタノール中の1.29 gの３
−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−
（２−カルバモイル−２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル）カ
ルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
に加える。反応液を室温で18時間攪拌する。蒸発による
溶媒の除去後、残渣に100 mlの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を加え、次いで酢酸エチルを使って繰り返し抽出を
行う。有機抽出液を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（60
gのシリカゲルで５回、ジクロロメタン／メタノール＝
9:1）により精製すると表題化合物が得られる： ジアステレオマーＡ：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝95:5）＝0.19。 ジアステレオマーＢ：Ｒf （ジクロロメタン／メタノー
ル＝95:5）＝0.14。
【０６０９】出発物質は実施例124 b)と同様にして３−
tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−メチルブチル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）
−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−
ジメチル−１，３−オキサゾリジン（実施例124c）と３
−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオン酸アミド塩
酸塩から調製する。
【０６１０】実施例157 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｒ）−カルバモイ
ル−２（Ｒ）−メチルエチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、370 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｒ）−メ
チルエチル〕アミドジアステレオマーＢ（実施例156
a)）から出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジク
ロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.19；HPLC Ｒt ＝
10.39 分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０６１１】実施例158 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−２（Ｒ）−メチルエチル〕｝アミ
ド塩酸塩 実施例124 と同様にして、60 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイル）
−２（Ｒ）−メチルエチル〕アミドから出発すると表題
化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール
＝ 8:2）＝0.31；HPLC Ｒt ＝10.33 分；FAB-MS (M+H)
+ ＝552 。
【０６１２】出発物質は実施例130 a)と同様にして３−
tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−
（２（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルボニル）−２（Ｒ）−メ
チルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピル
エチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジンから調製する。
【０６１３】a) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−（２（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルボ
ニル）−２（Ｒ）−メチルエチル）カルバモイル〕−２
（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）
−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−
ジメチル−１，３−オキサゾリジン 120 mgの３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２（Ｒ）−メトキシカルボニル）
−２（Ｒ）−メチルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）
−イソプロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソ
プロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチ
ル−１，３−オキサゾリジンを5 mlの33％メチルアミン
溶液（エタノール中）の中に室温で48時間置いておく。
反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＦＣ（30 gのシ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝95:5）により
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝95:5）＝0.30。
【０６１４】b) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２（Ｒ）−メトキシカル
ボニル）−２（Ｒ）−メチルエチル）カルバモイル〕−
２（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２
（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−
２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン 実施例124 b)と同様にして３−tert−ブトキシカルボニ
ル−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブ
チル）−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジン（実施例124c）と３−アミノ−２（Ｒ）−
メチルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩から調製す
る。
【０６１５】c) ３−アミノ−２（Ｒ）−メチルプロピ
オン酸メチルエステル塩酸塩 2.7 g の３−アジド−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸メ
チルエステルを、50 ml のテトラヒドロフラン中で1.4
g の10％Pd／Ｃの存在下でpH 6.0（pHスタット；２Ｎ塩
酸）において室温にて４時間水素化する。反応混合物を
濾過し、蒸発により濃縮する。イソプロパノール／ジエ
チルエーテルからの結晶化により表題化合物が得られ
る：1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm) ＝7.95(3H,bs), 3.65
(3H,s), 3.12-2.78(3H,m), 1.15(3H,d)；m.p. 122-125
℃。
【０６１６】実施例159 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２（Ｓ）−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−２（Ｓ）−メチルエチル〕｝アミ
ド塩酸塩 実施例124 と同様にして、81 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２（Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−２（Ｓ）−メチルエチル〕｝アミドから出発する
と表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタ
ノール＝ 8:2）＝0.31；HPLC Ｒt ＝10.50 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝552 。
【０６１７】出発物質は、実施例158 a)〜c)と同様にし
て３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−（２
（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４（Ｓ）−
｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝
−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（実施例
124c）と３−アミノ−２（Ｓ）−メチルプロピオン酸メ
チルエステル塩酸塩から調製する。
【０６１８】実施例160 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−
２，２−ジメチルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、71 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエ
チル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.52；HP
LC Ｒt ＝10.95 分；FAB-MS (M+H)+ ＝553 。
【０６１９】出発物質は、実施例130 a)と同様にして３
−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−｛２（Ｓ）−
〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル）カ
ルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
から調製する。
【０６２０】a) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２
−ジメチルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプ
ロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル
−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
キシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，
３−オキサゾリジン 36 mg の３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
｛２（Ｓ）−〔Ｎ−（２−エチルオキシカルボニル−
２，２−ジメチルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−
イソプロピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプ
ロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
ピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジンを、1 mlのエタノールと0.1
mlの２Ｎ水酸化カリウム中で室温にて24時間攪拌する。
反応混合物を蒸発により濃縮し、そして0.1 mlの２Ｎ塩
酸の添加後、ジエチルエーテルで繰り返し抽出する。抽
出液を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（18 gのシリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製す
ると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メ
タノール＝ 9:1）＝0.45。
【０６２１】出発物質は、実施例124 b)と同様にして３
−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−
カルボキシ−３−メチルブチル）−４（Ｓ）−｛２
（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−
２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（実施例12
4c）と３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチ
ルエステルから調製する。
【０６２２】実施例161 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−
２，２−ジエチルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、136 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジエチルエ
チル）〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：
Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.26；HP
LC Ｒt ＝12.53 分；FAB-MS (M+H)+ ＝581 。
【０６２３】出発物質は、実施例130 a)と同様にして３
−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−｛２（Ｓ）−
〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジエチルエチル）カ
ルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピルエチル｝−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
から調製する。
【０６２４】a) ３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−｛２−〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジエ
チルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロピル
エチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オ
キサゾリジン 258 mgの３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
｛２−〔Ｎ−（２−エチルオキシカルボニル−２，２−
ジエチルエチル）カルバモイル〕−２（Ｓ）−イソプロ
ピルエチル｝−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−
３−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジンを、6 mlのエタノールと0.69 ml の２
Ｎ水酸化カリウム中で80℃にて24時間攪拌する。反応混
合物を蒸発により濃縮し、そして0.69 ml の２Ｎ塩酸の
添加後、ジエチルエーテルで繰り返し抽出する。抽出液
を蒸発により濃縮し、そしてＦＣ（35 gのシリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により精製すると
表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノ
ール＝ 9:1）＝0.50。
【０６２５】出発物質は、実施例124 b)と同様にして３
−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−
カルボキシ−３−メチルブチル）−４（Ｓ）−｛２
（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プロピル｝−
２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（実施例12
4c）と３−アミノ−２，２−ジエチルプロピオン酸エチ
ルエステルから調製する。
【０６２６】実施例162 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔（１−カルボキシシク
ロペンチル）メチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、142 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔（１−カルボキシシクロペンチル）メチ
ル〕アミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf
（ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.26；HPLC
Ｒt ＝12.18 分；FAB-MS (M+H)+ ＝579 。
【０６２７】出発物質は、実施例130 a)、161 a)および
124 b)と同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５
（Ｓ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）
−４（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メ
トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
ル〕プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾ
リジン（実施例124c）と１−（アミノメチル）シクロペ
ンタン−１−カルボン酸エチルエステルから調製する。
【０６２８】実施例163 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）エチル〕｝アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、100 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル〕｝アミドから出発すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝0.
19；HPLC Ｒ t ＝12.30 分；FAB-MS (M+H)+ ＝549 。
【０６２９】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチルアミンから調製する。
【０６３０】実施例164 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（５−オキ
ソピロリジン−２−イル）メチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、100 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２
−イル）メチル〕アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.27；HPLCＲt ＝12.55 分；FAB-MS (M+H)+ ＝550 。
【０６３１】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と５（Ｓ）−（アミノメチル）−２−ピ
ロリドンから調製する。
【０６３２】実施例165 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｒ）−（５−オキ
ソピロリジン−２−イル）メチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、95 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２
−イル）メチル〕アミドから出発すると表題化合物が得
られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝ 8:2）＝
0.31；HPLCＲt ＝12.24 分；FAB-MS (M+H)+ ＝550 。
【０６３３】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と５（Ｒ）−（アミノメチル）−２−ピ
ロリドンから調製する。
【０６３４】実施例166 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）カルバモイルメチル〕｝アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、56 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸｛Ｎ−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルメ
チル〕｝アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題
化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃
アンモニア＝ 80:15:5）＝0.42；HPLC Ｒt ＝11.82
分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０６３５】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメ
チル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６３６】実施例167 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔Ｎ−（モルホリン−４
−イル）カルバモイルメチル〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、76 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）カルバモ
イルメチル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、
表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール
／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.43；HPLC Ｒt ＝10.6
6 分；FAB-MS (M+H)+ ＝580 。
【０６３７】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２−アミノ酢酸Ｎ−（モルホリン−４
−イル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６３８】実施例168 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモ
イルエチル）〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、64 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイルエチル）〕ア
ミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得
られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア
＝ 80:15:5）＝0.42；HPLC Ｒt ＝10.48 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝524 。
【０６３９】出発物質は、実施例130 a)および130 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノプロピオン酸アミド
塩酸塩から調製する。
【０６４０】実施例169 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ−メ
チル）カルバモイル〕エチル｝アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、31 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ−メチル）カルバモイ
ル〕エチル｝アミドから出発しそして凍結乾燥した後、
表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール
／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.38；HPLC Ｒt ＝11.0
8 分；FAB-MS (M+H)+ ＝538 。
【０６４１】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノプロピオン酸（Ｎ−
メチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６４２】実施例170 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ，Ｎ
−ジメチル）カルバモイル〕エチル｝アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、86 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カル
バモイル〕エチル｝アミドから出発しそして凍結乾燥し
た後、表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタ
ノール／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.50；HPLC Ｒt
＝11.53 分；FAB-MS (M+H)+ ＝552。
【０６４３】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノプロピオン酸（Ｎ，
Ｎ−ジメチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６４４】実施例171 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｎ
−モルホリン−４−イル）カルバモイル〕エチル｝アミ
ド塩酸塩 実施例130 と同様にして、51 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｎ−モルホリン−４
−イル）カルバモイル〕エチル｝アミドから出発しそし
て凍結乾燥した後、表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸
エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.5
1；HPLC Ｒt ＝11.29 分；FAB-MS (M+H)+ ＝594 。
【０６４５】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノプロピオン酸Ｎ−
（モルホリン−４−イル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６４６】実施例172 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイ
ルブチル〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、49 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイルブチル〕アミド
から出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得られ
る：Ｒf （酢酸エチル）＝0.38；HPLC Ｒt ＝10.67
分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０６４７】出発物質は、実施例130 a)および130 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノペンタン酸アミド塩
酸塩から調製する。
【０６４８】実施例173 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイ
ル−２−メチルプロピル〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、65 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルプ
ロピル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題
化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃
アンモニア＝ 80:15:5）＝0.47；HPLC Ｒt ＝11.22
分；FAB-MS (M+H)+ ＝552 。
【０６４９】出発物質は、実施例130 a)および130 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸ア
ミド塩酸塩から調製する。
【０６５０】実施例174 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−２−メチルプロピル〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、58 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバモイル）
−２−メチルプロピル〕アミドから出発しそして凍結乾
燥した後、表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／
メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.51；HPLC
Ｒt ＝11.87 分；FAB-MS (M+H)+ ＝566 。
【０６５１】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸
（Ｎ−メチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６５２】実施例175 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロピル〕アミド
塩酸塩 実施例130 と同様にして、80 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−２−メチルプロピル〕アミドから出発しそして
凍結乾燥した後、表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エ
チル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.62；
HPLC Ｒt ＝12.36 分；FAB-MS (M+H)+ ＝580 。
【０６５３】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミド塩酸塩から調製する。
【０６５４】a) ２（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミド塩酸塩 0.85 gの２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
３−メチルブタン酸（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミドを０℃
において10 ml のジオキサン中４Ｎ塩酸に溶かし、０℃
で７時間攪拌する。反応混合物を凍結乾燥すると表題化
合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃ア
ンモニア＝ 80:15:5）＝0.23。
【０６５５】実施例176 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔Ｎ−（モ
ルホリン−４−イル）カルバモイル〕−２−メチルプロ
ピル｝アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、74 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔Ｎ−（モルホリン−４−イ
ル）カルバモイル〕−２−メチルプロピル｝アミドから
出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が得られる：
Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:1
5:5）＝0.59；HPLC Ｒt ＝11.81 分；FAB-MS (M+H)+
＝622 。
【０６５６】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２（Ｓ）−アミノ−３−メチル酪酸Ｎ
−（モルホリン−４−イル）アミド塩酸塩から調製す
る。
【０６５７】実施例177 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルスル
ホニル）エチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、90 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルスルホニル）エチル〕
アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題化合物が
得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニ
ア＝ 80:15:5）＝0.52；HPLC Ｒt ＝11.50 分；FAB-MS
(M+H)+ ＝574 。
【０６５８】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２−アミノエチル−（Ｎ−メチル）ス
ルホンアミドから調製する。
【０６５９】実施例178 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛２−〔Ｎ−（モルホリ
ン−４−イル）スルホニル〕エチル｝アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、98 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−｛２−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）ス
ルホニル〕エチル｝から出発しそして凍結乾燥した後、
表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール
／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.53；HPLC Ｒt ＝11.6
3 分；FAB-MS (M+H)+ ＝630 。
【０６６０】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と２−アミノエチル−Ｎ−（モルホリン
−４−イル）スルホンアミドから調製する。
【０６６１】出発物質２−アミノエチル−Ｎ−（モルホ
リン−４−イル）スルホンアミドは次のようにして調製
する： a) ２−アミノエチル−Ｎ−（モルホリン−４−イル）
スルホンアミド 20 ml のメタノール中の3.0 g の２−フタロイルアミノ
エチル−Ｎ−（モルホリン−４−イル）スルホンアミド
を還流下で20 ml のヒドラジン水和物と共に２時間攪拌
する。反応混合物を冷却し、1.0 mlの濃塩酸と15 ml の
メタノールを加える。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮
する。10 ml の10％水酸化カリウム溶液を加えた後、ジ
クロロメタンでの抽出により表題化合物が得られる：Ｒ
f （酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝ 80:15:
5）＝0.26。
【０６６２】b) ２−フタロイルアミノエチル−Ｎ−
（モルホリン−４−イル）スルホンアミド 4.77 ml のモルホリンを−12℃において40 ml のジクロ
ロメタン中の5.0 g の２−フタロイルアミノエチルスル
ホニルクロリドに加える。反応混合物を０℃で30分間攪
拌し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮すると表題化合物が得られる：Ｒf （酢
酸エチル／メタノール／濃アンモニア＝80:15:5）＝0.6
8。
【０６６３】実施例179 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−アセチル）
ピペリジン−４−イルエチル〕アミド塩酸塩 実施例124 と同様にして、42 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−アセチル）ピペリジン−４−
イルエチル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、
表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール
／濃アンモニア＝ 80:15:5）＝0.51；HPLC Ｒt ＝12.0
6 分；FAB-MS (M+H)+ ＝606 。
【０６６４】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−（２−アミノエチル）−（Ｎ−ア
セチル）ピペリジン塩酸塩から調製する。
【０６６５】出発物質４−（２−アミノエチル）−（Ｎ
−アセチル）ピペリジン塩酸塩は次のようにして調製す
る： a) ４−（２−アミノエチル）−（Ｎ−アセチル）ピペ
リジン塩酸塩 実施例175 a)と同様にして４−（２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）−（Ｎ−アセチル）ピペリジン
から調製する。
【０６６６】b) Ｎ−アセチル−４−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピペリジン 0.5 g の４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエ
チル）ピペリジンと0.61 ml のトリエチルアミンを5 ml
のジクロロメタンに溶かし、そして０℃において、0.22
ml のアセチルクロリドを加える。反応混合物を室温で
７時間攪拌し、次いで水で洗浄する。有機相を蒸発によ
り濃縮し、ＦＣ（10 gのシリカゲル、酢酸エチル／メタ
ノール＝ 9:1）により精製すると表題化合物が得られ
る：Ｒf （酢酸エチル／メタノール＝ 9:1）＝0.39。
【０６６７】実施例180 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔（Ｎ−アセチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕アミド塩酸塩 実施例130 と同様にして、71 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル）
メチル〕アミドから出発しそして凍結乾燥した後、表題
化合物が得られる：Ｒf （酢酸エチル／メタノール／濃
アンモニア＝ 80:15:5）＝0.44；HPLC Ｒt ＝12.83
分；FAB-MS (M+H)+ ＝629 。
【０６６８】出発物質は、実施例130 a)および124 b)と
同様にして３−tert−ブトキシカルボニル−５（Ｓ）−
（２（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチル）−４
（Ｓ）−｛２（Ｓ）−イソプロピル−３−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕プ
ロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン
（実施例124c）と４−アミノメチル−（Ｎ−アセチル）
ピペリジン塩酸塩から調製する。
【０６６９】実施例181 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）フェ
ニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジ
メチルエチル）アミド塩酸塩 実施例105 と同様にして、25 mg の５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（４−メトキシブチル）フェニル〕オクタン酸
Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）ア
ミドから出発すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジク
ロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝350:50:1）＝
0.30；HPLCＲt ＝13.31 分；FAB-MS (M+H)+ ＝550 。
【０６７０】出発物質は、実施例80 d) 、82 e) 、実施
例83 d) 、実施例83および実施例105 と同様にして、た
だし実施例82 d) の４−（３−ベンジルオキシプロピル
オキシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）ブロモ
ベンゼンの代わりに４−メトキシ−３−（４−メトキシ
ブチル）ブロモベンゼンを使用して調製する。後者化合
物は次のようにして調製する：
【０６７１】a) ４−メトキシ−３−（４−メトキシブ
チル）ブロモベンゼン 700 mlのテトラヒドロフラン中の50 gの４−メトキシ−
３−（４−メトキシ−２−ブテニル）ブロモベンゼンの
溶液を、2.5 g の５％Pt／Ｃの存在下で、常圧下室温に
おいて２時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を
蒸発により濃縮する。濾液から得られた蒸発残渣をＦＣ
（1.6 kgのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝20:1）
により精製する。高真空下での蒸留により表題化合物が
得られる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝10:1）＝0.3
8；HPLC Ｒt ＝19.92 分；FAB-MS(M+H)+ ＝273 。
【０６７２】b) ４−メトキシ−３−（４−メトキシ−
２−ブテニル）ブロモベンゼン 251.1 g の３−メトキシプロピルトリフェニルホスホニ
ウムブロミドを、1200ml のテトラヒドロフラン中の11
0.8 g のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの
５℃攪拌溶液に加える。反応混合物を０℃で更に45分間
攪拌し、次いで1000 ml のテトラヒドロフラン中の100
g の５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒドの溶液を滴下添
加する。反応混合物を０℃で更に１時間攪拌する。次い
で０℃において１リットルの飽和塩化アンモニウム溶液
を滴下添加する。濃縮後、残渣を酢酸エチルで４回抽出
する。有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（500 g のシリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル＝5:1）により精製する。高
真空下での蒸留により表題化合物が得られる：Ｒf （ヘ
キサン／酢酸エチル＝ 4:1）＝0.61。
【０６７３】実施例182 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）エチル〕アミドクエン酸二水素ナトリ
ウム塩 768 mgの５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
エチル〕アミド塩酸塩（実施例134 ）を50 ml の0.1 Ｎ
水酸化ナトリウム中で攪拌し、次いでジクロロメタンで
繰り返し抽出する。抽出液を濃縮し、残渣を50 ml のエ
タノールに溶かす。この攪拌溶液に274 mgのクエン酸一
水和物、50 ml の水および1.30 ml の１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを順に添加する。次いで該溶液を蒸発乾固せしめ、
残渣を100 mlの水に取り、凍結乾燥する。凍結乾燥物を
メタノールに溶かし、濾過により清澄化する。濾液を濃
縮し、残渣を室温において高真空下で乾燥する。80℃の
融点を有する白色非晶質固体の形で表題化合物が得られ
る。
【０６７４】実施例183 ：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）フェ
ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−モルホリノ）エチ
ル〕アミド二塩酸塩 実施例124 と同様にして、100 mgの５（Ｓ）−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
シ−３−（４−メトキシブチル）フェニル〕オクタン酸
Ｎ−〔２−（４−モルホリノ）エチル〕アミドから出発
すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／
メタノール＝10:1）＝0.21；HPLC Ｒt ＝12.69 分；FA
B-MS (M+H) + ＝564 。
【０６７５】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチ
ル）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−モルホリ
ノ）エチル〕アミド 2 mlの４−（２−アミノエチル）モルホリン中の100 mg
の３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピ
ル−４−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）
フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン（調
製については実施例181 を参照のこと）の溶液に10 ml
の酢酸を加える。反応混合物を80℃で39時間攪拌し、次
いでロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮す
る。残渣をＦＣ（ジクロロメタン／メタノール＝10:1）
により精製すると粗生成物の形の表題化合物を与える。
ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により表題化
合物が得られる：m.p.＝94-95 ℃；Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝10:1）＝0.35；HPLC Ｒt ＝17.42
分；FAB-MS (M+H)+ ＝664 。
【０６７６】実施例184 ：５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ），８（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７
（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕オクタン酸
（Ｎ−ブチル）アミド 40 mg の５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ），８（Ｒ，Ｓ）−
ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（２−メトキシメトキシエチ
ル）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミドを、10
ml のメタノール／酢酸 (9:1)中20 mg の10％Pd／Ｃの
存在下で、室温にて常圧下で水素化する。反応混合物を
濾過し、蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（2.4 g のシ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝ 9:1）により
精製すると表題化合物が得られる：Ｒf （ジクロロメタ
ン／メタノール＝ 9:1）＝0.17；HPLC Ｒt ＝11.44 分
と12.63 分（ジアステレオマー混合物）；FAB-MS (M+H)
+ ＝525 。
【０６７７】a) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ），８
（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（２−メトキシ
メトキシエチル）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）
アミド 400 mgの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１
（Ｓ）−アジド−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（２−メト
キシメトキシエチル）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロ
フラン−２−オン（実施例81 d）と3.8 mlのｎ−ブチル
アミンの溶液を50℃で16時間攪拌し、次いで蒸発により
濃縮する。残渣をＦＣ（50 gのシリカゲル、ヘキサン／
酢酸エチル＝1:1）により精製すると表題化合物が得ら
れる：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）＝0.44；HPL
C Ｒt ＝16.13 分と17.03 分（ジアステレオマー混合
物）。
【０６７８】実施例185 ：５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ），８（ＳまたはＲ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），
７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）ア
ミド塩酸塩 60 mg の５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ），８（Ｓまたは
Ｒ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイ
ル−２，２−ジメチルエチル）アミドと6 mlのエタノー
ルアミンを、8 mlのエタノール中120 mgの５％PdＯ／Ｃ
の存在下で、室温にて常圧下で２時間水素化する。反応
混合物を濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を0.5 mlの
ジオキサンに溶かし、ジオキサン中４Ｎ塩酸 23 μl を
加える。凍結乾燥後に表題化合物が得られる：HPLC Ｒ
t＝10.74 分；FAB-MS (M+H)+ ＝568 。
【０６７９】出発物質は次のようにして調製する： a) ５（Ｓ）−アジド−４（Ｓ），８（ＳまたはＲ）−
ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−
２，２−ジメチルエチル）アミド 150 mgの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１
（Ｓ）−アジド−４（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラ
ヒドロフラン−２−オン（実施例185 b)のジアステレオ
マーＢ）と109 mgの３−アミノ−２，２−ジメチルプロ
ピオン酸アミドを3 mlのトリエチルアミン中で30 mg の
２−ヒドロキシピリジンと共に還流温度で24時間攪拌す
る。蒸発による溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル
中に取り、これを水で繰り返し洗浄する。有機抽出液を
蒸発により濃縮し、ＦＣ（10 gのシリカゲル、ジクロロ
メタン／メタノール＝95:5）により精製すると表題化合
物が得られる：Ｒf （ジクロロメタン／メタノール＝9
5:5）＝0.22；HPLC Ｒt ＝14.88 分。
【０６８０】b) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−４（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−
３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テ
トラヒドロフラン−２−オン（Ａ）および３（Ｓ）−イ
ソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−４（Ｓま
たはＲ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−
〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オン
（Ｂ） 0.5 g の３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１
（Ｓ）−アジド−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３−メト
キシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロ
フラン−２−オン（ジアステレオマー混合物）を、Krom
asil 7 C18（EKA-Nobel, A.B. スウェーデン）上での調
製用HPLC〔移動相：Ａ）水、Ｂ）アセトニトリル、勾
配：40分間で20％→80％Ｂ〕により分離する。２つの純
粋なジアステレオマーＡとＢが得られる（ジアステレオ
マーＡが最初に溶出する）。溶出液フラクションを蒸発
により濃縮した後、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。
有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると
表題化合物が得られる：ジアステレオマーＡ）HPLC Ｒ
t＝18.53 分およびＢ）HPLC Ｒt ＝19.49 分。
【０６８１】c) ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
｛１（Ｓ）−アジド−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラ
ヒドロフラン−２−オン 45.1 ml の１Ｎ ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン
中）を−75℃において、75 ml のテトラヒドロフラン中
の12.1 gの４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
オキシ）ブロモベンゼンと9.7 mlの４−メチルモルホリ
ンの混合物に滴下添加する。反応混合物を−75℃で更に
20分間攪拌し、次いで−75℃〜−60℃において、テトラ
ヒドロフラン中の臭化マグネシウムの懸濁液（150 mlの
テトラヒドロフラン中で1.6 g のマグネシウム粉末と5.
7 mlの１，２−ジブロモエタンから新たに調製したも
の）を加える。
【０６８２】反応混合物を更に30分間攪拌した後、−75
℃において、75 ml のテトラヒドロフラン中の8.84 gの
３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−アジ
ド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−オキソブチル〕テト
ラヒドロフラン−２−オンの溶液を加える。次いで反応
混合物を−75℃で15分間攪拌した後、70 ml の飽和塩化
アンモニウム溶液を加える。反応混合物を180 mlの飽和
塩化ナトリウム溶液：水 (1:1)の中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する（２×360 ml）。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣をＦＣ（240 g
のシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ 1:2）により精
製することにより表題化合物が得られる：Ｒf （酢酸エ
チル／ヘキサン＝ 1:2）＝0.16；HPLC Ｒt ＝18.53 分
と19.49分（ジアステレオマー混合物）。
【０６８３】d) ４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
ロピルオキシ）ブロモベンゼン 66.0 gの炭酸カリウムと３−メトキシ−１−ブロモプロ
パンを350 mlのアセトニトリル中の64.6 gの５−ブロモ
−２−メトキシフェノールの溶液に室温で加える。反応
混合物を還流下で14時間攪拌する。蒸発による溶媒の除
去後、残渣に1200 ml の氷水を加え、そしてエーテルを
使って抽出を行う。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮する。高真空下での蒸留により表題化合物が得られ
る：Ｒf （ヘキサン／酢酸エチル＝ 4:1）＝0.33；b.p.
＝126-129 ℃／1.4 ミリバール；HPLC Ｒt ＝16.38
分；MS (M) +＝274, 276。
【０６８４】実施例186 ：５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ），８（ＲまたはＳ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），
７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）ア
ミド塩酸塩 実施例185 と同様にして、５（Ｓ）−アジド−４
（Ｓ），８（ＲまたはＳ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），
７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）ア
ミドから出発すると表題化合物が得られる：HPLC Ｒt
＝10.68 分；FAB-MS (M+H)+ ＝568 。
【０６８５】出発物質は、実施例185 a)と同様にして３
（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド
−４（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−イソプロ
ピル−４−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
ルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２
−オン（実施例185 b)のジアステレオマーＡ）から調製
する。
【０６８６】実施例187 ：ゼラチン溶液 上記実施例に言及した式Ｉの化合物のいずれか１つの滅
菌濾過水溶液（この溶液は可溶化剤として20％シクロデ
キストリンを含む）と、保存剤としてフェノールを含む
滅菌ゼラチン溶液とを、無菌条件下で加熱しながら、溶
液1.0 mlが下記の組成を有するように混合する。 活性成分 3 mg ゼラチン 150.0 mg フェノール 4.7 mg 可溶化剤として20％シクロデキストリンを含む蒸留水 1.0 ml
【０６８７】実施例188 ：注射用無菌乾燥物質 活性成分として、上記実施例に言及した式Ｉの化合物の
いずれか１つ 5 mg を、可溶化剤としての20％シクロデ
キストリンと20 mg のマンニトールを含有する水溶液 1
ml に溶解する。この溶液を滅菌濾過し、そして無菌条
件下で2 mlのアンプルに充填し、深冷凍結し、次いで凍
結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を1mlの蒸留水また
は1 mlの生理食塩水に溶解する。この溶液を筋肉内また
は静脈内に投与する。該製剤はダブルチャンバー型使い
捨て注射器中に充填することができる。
【０６８８】実施例189 ：点鼻用スプレー 活性成分として、上記実施例に言及した式Ｉの化合物の
いずれか１つの微粉末（＜5.0 μm ）500 mgを、3.5 ml
の"Myglyol 812" と0.08 gのベンジルアルコールの混合
物中に懸濁させる。この懸濁液を測量弁を有する容器に
入れる。5.0 gの"Freon 12"を、加圧下で弁を通して該
容器中に導入する。振盪することにより"Freon" を Myg
lyol／ベンジルアルコール混合物中に溶解させる。この
スプレー容器は、個々に投与することができる約100 回
分の用量を含む。
【０６８９】実施例190 ：フィルムコーティング錠 各々100 mgの活性成分を含む10,000錠の調製のために次
の成分を加工する。 活性成分 1000 g コーンスターチ 680 g コロイド状珪酸 200 g ステアリン酸マグネシウム 20 g ステアリン酸 50 g カルボキシメチルスターチナトリウム 250 g 水 適量
【０６９０】活性成分として、上記実施例に言及した式
Ｉの化合物のいずれか１つ、50 gのコーンスターチおよ
びコロイド状珪酸の混合物を、250 g のコーンスターチ
と2.2 kgの脱イオン水とから調製したデンプンペースト
で処理し、湿潤物を形成させる。これを3 mmの網目を有
する篩を通して押し出し、流動床式乾燥機中で45℃にて
30分間乾燥する。乾燥顆粒を1 mmの網目を有する篩を通
して押し出し、そして予め篩別した（1 mmの篩）330 g
のコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸およびカルボキシメチルスターチナトリウムの混
合物と混合し、混合物をわずかに凸型の錠剤に圧縮成形
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＥＤ 9455−4Ｃ 31/275 9455−4Ｃ 31/335 31/34 31/36 31/395 ＡＤＰ 31/40 31/41 31/415 31/44 ＡＥＱ 31/445 ＡＣＶ 31/505 31/535 ＡＢＬ 31/54 ＡＢＮ Ｃ０７Ｃ 235/36 9547−4Ｈ 311/30 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/10 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 207/40 211/32 213/40 213/65 233/64 １０６ 233/76 239/10 257/04 Ｄ 263/38 265/30 271/06 277/18 295/14 Ａ Ｚ 295/18 Ａ Ｚ 295/22 Ａ Ｚ 307/33 317/64 319/20 521/00 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｎ (72)発明者 ユルゲン クラウス マイバウム ドイツ連邦共和国，79576 バイル−ハル ティンゲン，リューテマンスベク 14／１ (72)発明者 バルター シュリンク スイス国，4204 ヒメルリート，イム ム スペナッカー（番地なし) (72)発明者 ステファン シュトゥツ スイス国，4053 バーゼル，ライヘンシュ タイナーシュトラーセ 19 (72)発明者 パスカル リゴリエール フランス国，68510 シエレンツ，リュ ドゥ ケム 28 (72)発明者 ヤスチカ ヤマグチ スイス国，4053 バーゼル，テルシュトラ ーセ 44／２ (72)発明者 ニシム クロード コーヘン フランス国，68300 ビラージュ−ヌーフ, リュ デュ マルシャ フォシュ 11 (72)発明者 ペーテル ヘロルト スイス国，4144 アーレスヘイム，マッド ベク 19

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔上式中、 Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアル
    コキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、遊離のカル
    ボキシ−低級アルコキシまたはエステル化もしくはアミ
    ド化されたカルボキシ−低級アルコキシであり、 Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲン化またはス
    ルホニル化されることがあるヒドロキシ−低級アルコキ
    シ；非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級ア
    ルカノイルによりおよび／または低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているアミノ−低級アルキル；水素
    化されることがあるヘテロアリール−低級アルキル；低
    級アルキルにより、低級アルカノイルによりおよび／ま
    たは低級アルコキシカルボニルにより置換されているア
    ミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級
    アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキ
    シ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキ
    シ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニ
    ル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アル
    コキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ
    −低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、
    Ｓ−オキシド化されることがある低級アルキルチオ−低
    級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低
    級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、水素化され
    ることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ
    −低級アルコキシ、遊離のまたはエステル化もしくはア
    ミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるいは遊
    離のまたはエステル化もしくはアミド化されたカルボキ
    シ−低級アルキルであり、 Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級アルキル、低級
    アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級ア
    ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−オキシド化さ
    れることがある低級アルキルチオ−低級アルキル、水素
    化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルキ
    ル、水素化されることがあるヘテロアリール−低級アル
    キル；非置換のアミノ−低級アルキルであるか、Ｎ−モ
    ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級ア
    ルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化され
    ているアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級ア
    ルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキル化
    もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低級ア
    ルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、また
    はＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アルキレ
    ンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキ
    ル；シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエステル化も
    しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級
    アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ハロゲン化さ
    れることがある低級アルコキシ、Ｓ−オキシド化される
    ことがある低級アルキルチオ−低級アルコキシ、水素化
    されることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコ
    キシ；非置換のアミノ−低級アルコキシであるか、Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級
    アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化さ
    れているアミノ−低級アルコキシであるか、あるいは低
    級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキ
    ル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低
    級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、
    またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アル
    キレンにより置換されているアミノ−低級アルコキシ；
    シアノ−低級アルコシ、遊離のまたはエステル化もしく
    はアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるい
    はＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮
    合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シまたはシクロアルコキシであり、 Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 は低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ6 は非置換のアミノであるかあるいはＮ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカ
    ノイル化されたアミノであり、 Ｒ7 は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル
    またはアリール−低級アルキルであり、そしてＲ8 は低
    級アルキル、シクロアルキル、遊離のヒドロキシ−低級
    アルキル、または脂肪族的にエステル化もしくはエーテ
    ル化されたヒドロキシ−低級アルキル；非置換のアミノ
    −低級アルキルであるか、Ｎ−低級アルカノイル化また
    はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルされて
    いるアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級アル
    キレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしく
    は低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、非
    置換のまたはＮ′−低級アルカノイル化もしくはＮ′−
    低級アルキル化されたアザ−低級アルキレンにより、オ
    キサ−低級アルキレンにより、またはＳ−オキシド化さ
    れることがあるチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−二
    置換されているアミノ−低級アルキル；遊離のまたはエ
    ステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アル
    キル、遊離のまたはエステル化もしくはアミド化された
    ジカルボキシ−低級アルキル、遊離のまたはエステル化
    もしくはアミド化されたカルボキシ−（ヒドロキシ）−
    低級アルキル、遊離のまたはエステル化もしくはアミド
    化されたカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、シ
    アノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級ア
    ルキル、非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
    −低級アルキル化されたチオカルバモイル−低級アルキ
    ル、非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低
    級アルキル化されたスルファモイル−低級アルキル；炭
    素原子経由で結合しておりそして水素化および／または
    オキソ置換されることがあるヘテロアリール基、あるい
    は炭素原子経由で結合しておりそして水素化および／ま
    たはオキソ置換されることがあるヘテロアリール基によ
    り置換された低級アルキルである〕により表される新規
    δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸
    アミド、またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ
    シまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
    カルバモイル−低級アルコキシであり、 Ｒ2 が水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−
    低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキ
    シ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級ア
    ルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ
    −低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、
    アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級ア
    ルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコ
    キシカルボニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級
    アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級
    アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキ
    シ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    −低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級ア
    ルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低
    級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低
    級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキル
    チオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低
    級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、チア
    ゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低
    級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピリジ
    ルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アル
    コキシ、シアノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ
    シ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
    バモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバ
    モイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，
    Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであ
    り、 Ｒ3 が低級アルキル、ポリハロ−低級アルキル、低級ア
    ルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アル
    キル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−
    低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキ
    ル、部分的に水素化もしくはＮ−オキシド化されること
    があるピリジル−低級アルキル、チアゾリルチオ−低級
    アルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミ
    ダゾリルチオ−低級アルキル、Ｎ−オキシド化されるこ
    とがあるピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチ
    オ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキ
    ルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低
    級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、
    低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハ
    ロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ピ
    ロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、
    ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−もしく
    はＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、
    モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オ
    キソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモ
    ルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カル
    ボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低
    級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−
    もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級
    アルキル、シクロアルキル；非置換であるかまたは低級
    アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシに
    より、低級アルキルアミノにより、ジ−低級アルキルア
    ミノにより、ハロゲンによりおよび／またはトリフルオ
    ロメチルにより単置換、二置換もしくは三置換されてい
    る、フェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコ
    キシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ
    −低級アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキル
    により、低級アルコキシにより、ヒドロキシにより、低
    級アルキルアミノにより、ジ−低級アルキルアミノによ
    り、ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロメチル
    により単置換、二置換もしくは三置換されている、フェ
    ニル−低級アルコキシまたはナフチル−低級アルコキ
    シ；低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニ
    ル−低級アルコキシ、水素化されることがあるヘテロア
    リール−低級アルコキシ、部分的にもしくは完全に水素
    化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコキ
    シ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低
    級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ
    シ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級ア
    ルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−
    低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロ
    リジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキ
    シ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−も
    しくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコ
    キシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ
    −、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオ
    キソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級ア
    ルコシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    カルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アル
    コキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
    キルカルバモイル−低級アルコキシであるか、あるいは
    Ｒ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮合
    ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 がＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シまたはシクロアルコキシであり、 Ｘがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ6 がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
    アミノまたは低級アルカノイルアミノであり、 Ｒ7 が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキ
    ル、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルによ
    り、低級アルコキシにより、ヒドロキシにより、低級ア
    ルキルアミノにより、ジ−低級アルキルアミノにより、
    ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロメチルによ
    り単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル
    −またはナフチル−低級アルキルであり、そしてＲ8 が
    低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アル
    キル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級ア
    ルコキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級
    アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルア
    ミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
    低級アルキルアミノ−低級アルキル、ヒドロキシル化も
    しくは低級アルコキシル化されることがあるピペリジノ
    −低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピ
    ペラジノ−もしくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ
    −低級アルキル、非置換のもしくは低級アルキル化され
    たモルホリノ−低級アルキル、またはＳ−オキシド化さ
    れることがあるチオモルホリノ−低級アルキル、カルボ
    キシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級
    アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−も
    しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級ア
    ルキル、ジカルボキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコ
    キシカルボニル−低級アルキル、ジカルバモイル−低級
    アルキル、ジ−（Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級
    アルキルカルバモイル）−低級アルキル、カルボキシ−
    （ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
    ニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−
    （ヒドロキシ）−低級アルキル、シアノ−低級アルキ
    ル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、スルファ
    モイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−
    低級アルキル、ジ−低級アルキルスルファモイル−低級
    アルキル、チオカルバモイル−低級アルキル、低級アル
    キルチオカルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキ
    ルチオカルバモイル−低級アルキル、ピロリジニル、イ
    ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、
    ピリジル、オキソピペリジニル、キノリニル、非置換の
    もしくはＮ−低級アルカノイル化されたピペリジルもし
    くはピロリジニル、イミダゾリル−低級アルキル、ベン
    ズイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低
    級アルキル、ピリジル−低級アルキル、非置換のもしく
    はＮ−低級アルカノイル化されたピペリジル−低級アル
    キルもしくはピロリジニル−低級アルキル、オキソピペ
    リジニル−低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、
    モルホリノカルボニル−低級アルキル、または非置換の
    もしくはＮ−低級アルカノイル化されたピペリジル−低
    級アルキルである請求項１に記載の式Ｉの化合物、また
    はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素であり、 Ｒ2 が低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
    低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低
    級アルコキシ−低級アルキル；非置換であるかまたは低
    級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシ
    により、ハロゲンにより、ニトロによりおよび／または
    アミノにより置換されているフェニル−低級アルコキ
    シ；Ｎ−オキシド化されることがあるピリジル−低級ア
    ルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ア
    ルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル
    −低級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピ
    リジル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
    −低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低
    級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−低
    級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、 Ｒ3 が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シまたはポリハロ−低級アルコキシであるか、あるいは
    Ｒ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシであり、 Ｒ4 が水素であるかまたはＲ3 と一緒になって低級アル
    キレンジオキシであり、 Ｘがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ6 がアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
    アミノまたは低級アルカノイルアミノであり、 Ｒ7 が低級アルキルであり、そしてＲ8 が低級アルキ
    ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低
    級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アル
    ケニルオキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
    低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−も
    しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
    ル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ
    −低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アル
    キル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ
    −低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，
    Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキ
    シ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級ア
    ルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
    キル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低
    級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキ
    ル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５
    員もしくは６員のカルボキシシクロアルキル−低級アル
    キル、５員もしくは６員の低級アルコキシカルボニルシ
    クロアルキル−低級アルキル、５員もしくは６員のカル
    バモイルシクロアルキル−低級アルキル、５員もしくは
    ６員のＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
    ルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低
    級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、
    スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファ
    モイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルスルファモイ
    ル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキ
    ソピロリジニル−低級アルキル、ベンズイミダゾリル−
    低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリ
    ジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキ
    ル、キノリニル−低級アルキル、ピペリジン−４−イル
    −低級アルキルまたは１−Ｃ1 〜Ｃ7 低級アルカノイル
    ピペリジン−４−イル−低級アルキルである請求項１に
    記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 とＲ4 が水素であり、 Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシま
    たはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    り、 Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ
    であり、 Ｒ6 がアミノであり、 Ｘがメチレンであり、 Ｒ5 とＲ7 が枝分かれＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そし
    てＲ8 がカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｎ−Ｃ1
    〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
    Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ 1 〜
    Ｃ4 アルキル、モルホリノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、チオ
    モルホリノ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、４−（１−Ｃ1 〜Ｃ
    4 アルカノイルピペリジル）−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、ま
    たは２−オキソピロリジニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    る請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩。
  5. 【請求項５】 主鎖の少なくとも１つの不斉炭素原子が
    次の式Ｉａ 【化２】 （上式中の各変数は請求項１〜４のいずれか一項に定義
    された通りである）に示される立体化学配置を有する、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ま
    たは医薬上許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 Ｘがメチレンである請求項１〜４のいず
    れか一項に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容され
    るその塩。
  7. 【請求項７】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アミド
    またはその塩。
  8. 【請求項８】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミドま
    たはその塩。
  9. 【請求項９】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイ
    ル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝アミドまたはそ
    の塩。
  10. 【請求項１０】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）ア
    ミドまたはその塩。
  11. 【請求項１１】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２（Ｒ）−（Ｎ−メチルカル
    バモイル）−２（Ｒ）−メチルエチル〕｝アミドまたは
    その塩。
  12. 【請求項１２】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）ア
    ミドまたはその塩。
  13. 【請求項１３】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
    モイル）エチル〕アミドまたはその塩。
  14. 【請求項１４】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−カルバモイル−１（Ｒ，
    Ｓ）−メチルエチル〕アミドまたはその塩。
  15. 【請求項１５】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｒ）−カルバモイル−２
    （Ｒ）−メチルエチル〕アミドまたはその塩。
  16. 【請求項１６】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジ
    メチルエチル）アミドまたはその塩。
  17. 【請求項１７】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−アセチル）ピペリジ
    ン−４−イル）エチル〕アミドまたはその塩。
  18. 【請求項１８】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバ
    モイルメチル〕｝アミドまたはその塩。
  19. 【請求項１９】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔（２（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−メチル
    カルバモイル）−２（Ｒ，Ｓ）メチルエチル〕アミドま
    たはその塩。
  20. 【請求項２０】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ），８
    （Ｒ，Ｓ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
    ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（２−メトキシ
    メトキシエチル）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）
    アミドまたはその塩。
  21. 【請求項２１】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ），８
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
    ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモ
    イル−２，２−ジメチルエチル）アミドまたはその塩。
  22. 【請求項２２】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ），８
    （Ｒ）−ジヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
    ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモ
    イル−２，２−ジメチルエチル）アミドまたはその塩。
  23. 【請求項２３】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジ
    メチルエチル）アミドまたはその塩。
  24. 【請求項２４】 ５（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−８−
    〔４−tert−ブチル−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−２−（モルホリン−４
    −イル）エチル〕アミドまたはその塩。
  25. 【請求項２５】 ２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル
    −８−（ｐ−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−
    ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−エチル−８−
    （ｐ−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−メチル−８−ビフ
    ェニルオクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）
    −メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
    ７（Ｓ）−エチル−８−（４−プロピルオキシメチルナ
    フタ−２−イル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−ア
    ミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ヒドロキシ
    −４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８
    −（２−ヒドロキシ−４−tert−ブチルフェニル）オク
    タン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−（３−エトキシカルボニルメトキシ−
    ４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）
    アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    （Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−
    アリルオキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−（３−メトキシカルボニルアリルオキ
    シ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８
    −（３−メトキシカルボニルメトキシ−４−tert−ブチ
    ルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
    −アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−カルバ
    モイルメトキシ−４−tert−ブチルフェニル）オクタン
    酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−〔３−（ピリジ−２−イルメトキシ）
    −４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８
    −〔３−（ピリジ−４−イルメトキシ）−４−tert−ブ
    チルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
    −アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（Ｎ−
    オキシドピリジ−２−イルメトキシ）−４−tert−ブチ
    ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
    −アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（２−
    エトキシカルボニルアリルオキシ）−４−tert−ブチル
    フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，
    Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミ
    ノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（２−エトキ
    シカルボニルプロピルオキシ）−４−tert−ブチルフェ
    ニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）
    −メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
    ７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（メチルチオメト
    キシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−
    ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル
    −８−〔３−（メチルスルホニルメトキシ）−４−tert
    −ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；
    ２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    （Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−
    （カルボキシメトキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕
    オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（３，３−ジメチル
    −２−オキソブチルオキシ）−４−tert−ブチルフェニ
    ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−
    メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（２−ニトロベンジ
    ルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−〔３−（２−アミノベンジルオキシ）
    −４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８
    −〔３−（３−クロロ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロ
    ピルオキシ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−〔３−（３−メチルチオ−２（Ｓ，
    Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−tert−ブチル
    フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ，
    Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミ
    ノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（３−メチル
    スルホニル−２（Ｓ，Ｒ）−ヒドロキシプロピルオキ
    シ）−４−tert−ブチルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
    チル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
    〔３−（メチルスルホニルメトキシ）−４−tert−ブチ
    ルフェニル〕オクタン酸（Ｎ−３−モルホリノプロピ
    ル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
    （３−メトキシカルボニルメトキシフェニル）オクタン
    酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロ
    ピル−８−〔３−（メトキシカルボニルメトキシ）−４
    −メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
    ド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    （Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−
    （Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）−４−メトキシフ
    ェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−
    メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（３−メチルスルホ
    ニルプロピルオキシ）−４−メトキシフェニル〕オクタ
    ン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−〔３−（メチルスルホニルメトキシ）
    −４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）ア
    ミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    （Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）−４−メトキシフェニ
    ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（２−メトキシエト
    キシ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
    〔３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキ
    シフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−ア
    ミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（カルバモ
    イルメトキシ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−８−（３−シアノメトキシ−４−メトキシフェニ
    ル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（４−メトキシブト
    キシ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−
    〔３−（２−エトキシエトキシ）−４−メトキシフェニ
    ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−｛３−〔２−（２−メトキ
    シエトキシ）エトキシ〕−４−メトキシフェニル｝オク
    タン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−８−（３−ペンチルオキシ−４−メトキシ
    フェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）
    −メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−
    ７（Ｓ）−イソプロピル−８−（３−ベンジルオキシ−
    ４−メトキシフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
    ド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５
    （Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−
    （３−エトキシプロピルオキシ）−４−メトキシフェニ
    ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチ
    ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−８−〔３−（ピリジ−４−イル
    メトキシ）−４−メトキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−
    ブチル）アミド；２（Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル
    −８−（２−エトキシカルボニルメトキシ−４−tert−
    ブチルフェニル）オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；２
    （Ｒ，Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
    −アミノ−７（Ｓ）−イソプロピル−８−（２−エトキ
    シカルボニル−４−tert−ブチルフェニル）オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；２（Ｒ）−メチル−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−５（Ｓ）−アミノ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−４，
    ５−エチレンジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    （３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３−（３−メトキ
    シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−
    カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−イソプロピル−３
    −（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン
    酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    tert−ブチル−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フ
    ェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２
    −ジメチルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−（３−メチルスルホニルプロピルオキ
    シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
    オクタン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−（３−メチルスル
    ホニルプロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピル
    オキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイ
    ル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−ア
    ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
    イソプロピル−８−〔３，４−ジ（３−ヒドロキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−２−モルホリ
    ノエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔３，４−ジ（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジ
    メチルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
    ８−〔４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルプロピル）−
    ３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
    ン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
    ジイソプロピル−８−〔４−（２−モルホリノエトキ
    シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
    オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチ
    ルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−４，５−エチ
    レンジオキシフェニル〕オクタン酸（Ｎ−２−モルホリ
    ノエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）−４，５−エチ
    レンジオキシフェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバ
    モイル−２，２−ジメチルエチル）〕アミド；５（Ｓ）
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）
    −ジイソプロピル−８−〔３−（３−メトキシプロピル
    オキシ）−４，５−メチレンジオキシフェニル〕オクタ
    ン酸（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
    ジイソプロピル−８−〔３−（３−メトキシプロピルオ
    キシ）−４，５−メチレンジオキシフェニル〕オクタン
    酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−エ
    チレンエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
    ８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−２−オキ
    ソピロリジン−３−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（４
    −メトキシブタ−２−エンオキシ）フェニル〕オクタン
    酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
    チル−８−〔４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    ベンジルオキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロ
    ピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔３，４−ジ（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
    ル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−３
    −（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン
    酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メ
    チル−８−〔４−（２−アミノエトキシ）−３−（３−
    メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−
    ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８
    −〔４−（５−アミノペンチルオキシ）−３−（３−メ
    トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブ
    チル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−（４−アミノブチルオキシ）−３−（３−メトキ
    シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチ
    ル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチルオキシ）−
    ３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
    ン酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−｛４−〔４−Ｎ−（トリフルオロ
    メタンスルホニルアミノブチルオキシ）−３−（３−メ
    トキシプロピルオキシ）フェニル〕｝オクタン酸（Ｎ−
    ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８
    −〔４−カルボキシメトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    （３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）−３−（３
    −メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ
    −ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−
    ８−〔４−（３−カルボキシプロピルオキシ）−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    （Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
    ル−８−〔４−（４−メトキシカルボニルブチルオキ
    シ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕
    オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−（４−カルボキシブチルオ
    キシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミ
    ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
    ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
    プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸（Ｎ−ブチル）
    アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル〕オ
    クタン酸（Ｎ−ブチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
    ３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
    ン酸Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３
    −メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−
    〔２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチ
    ル〕アミド二塩酸塩；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル
    −８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
    キシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（トランス−
    ２，６−ジメチルモルホリノ）エチル〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−
    ３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
    ン酸Ｎ−〔２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）
    エチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８
    −〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−ピペリジノエチ
    ル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（４−メトキシピペリ
    ジノ）エチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチ
    ル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピル
    オキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−チオモルホリ
    ノエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−
    ８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロ
    ピル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８
    −〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−アセトキシブチ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−シアノプロピル）〕
    アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）〕アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）〕
    アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチ
    ル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−オキソモルホリ
    ノ）エチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル
    −８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオ
    キシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（tert−ブチ
    ルスルホニル）プロピル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ
    −４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３
    −（エチルスルホニル）プロピル〕｝アミド；５（Ｓ）
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロ
    ピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    ｛Ｎ−〔２−（エチルスルホニル）エチル〕｝アミド；
    ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−
    イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ
    −３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
    タン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ−ブチルスルホニル）エチ
    ル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    スルホニル）エチル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕｝アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル）プロピル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔３
    −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
    イル）プロピル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３
    −アミノプロピル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２
    −ジメチルアミノエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ
    −４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−
    モルホリノエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−
    モルホリノプロピル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−２
    （Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−
    （１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル〕アミド；
    ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−
    イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ
    −３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
    タン酸Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミド；
    ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−
    イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ
    −３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オク
    タン酸〔Ｎ−（２−カルボキシエチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イ
    ソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−
    ３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタ
    ン酸〔Ｎ−（３−メトキシカルボニルエチル）〕アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルボキシプロピル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイルエチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−カルバモイルブチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７
    （Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−｛３−〔Ｎ−（２−メトキシエチ
    ル）カルバモイル〕プロピル｝アミド；５（Ｓ）−アミ
    ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピル−
    ２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メ
    トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（４
    −モルホリノ−４−オキソブチル）アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３
    −メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ
    −（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸Ｎ−（１，１−ジメチル−２−モルホリノエチ
    ル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
    トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−モル
    ホリノエチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
    −〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１−カルバモイル−
    １−メチルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１−カルバモ
    イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
    −〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイルエ
    チル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイ
    ル）エチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸Ｎ−（３−モルホリノ−３−オキ
    ソプロピル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    カルバモイル）−１（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕｝アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｒ）−イソプ
    ロピルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
    ８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバモイル）−１（Ｒ）−イソプロピルエチ
    ル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイル−２−
    ヒドロキシエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１（Ｓ），２
    −ジカルバモイルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ
    −４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソ
    プロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
    ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（１
    （Ｓ），３−ジカルバモイルプロピル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイルプロピル）〕アミド；
    ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），
    ７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイル−２（Ｓ）−メチルブ
    チル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｒ，Ｓ）−カルバモイル−
    ２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル〕アミド；５（Ｓ）−アミ
    ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
    ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシ
    プロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カ
    ルバモイル−１（Ｓ）−メチルエチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（２−カルバモイル−１（Ｒ）−メチルエチ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−〔２（Ｓ）−カルバモイル−２
    （Ｓ）−メチルエチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２（Ｓ）−
    （Ｎ−メチルカルバモイル）−２（Ｓ）−メチルエチ
    ル〕｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ジメ
    チルエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルボキシ−２，２
    −ジエチルエチル）アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔（１−カルボキ
    シシクロペンチル）メチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ
    −４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソ
    プロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
    ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸｛Ｎ−〔２−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕｝アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    Ｎ−〔１（Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）
    メチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｒ）−（５−オキソピロリ
    ジン−２−イル）メチル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
    ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔Ｎ−（モルホ
    リン−４−イル）カルバモイルメチル〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（１（Ｓ）−カルバモイルエチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ−メチル）カルバモイル〕エチ
    ル｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
    トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ル）カルバモイル〕エチル｝アミド；５（Ｓ）−アミノ
    −４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソ
    プロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプ
    ロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−
    Ｎ−〔（モルホリン−４−イル）カルバモイル〕エチ
    ル｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
    トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイルブチル〕
    アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルプ
    ロピル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸Ｎ−〔１（Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバ
    モイル）−２−メチルプロピル〕アミド；５（Ｓ）−ア
    ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
    イソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキ
    シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔１
    （Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチ
    ルプロピル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸Ｎ−｛１（Ｓ）−〔Ｎ−（モルホ
    リン−４−イル）カルバモイル〕−２−メチルプロピ
    ル｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メ
    トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルスルホニル）エ
    チル〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸Ｎ−｛２−〔Ｎ−（モルホリン−４−イ
    ル）スルホニル〕エチル｝アミド；５（Ｓ）−アミノ−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
    ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔（Ｎ−アセチ
    ルピペリジン−４−イル）メチル〕アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
    ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メト
    キシブチル）フェニル〕オクタン酸Ｎ−（２−カルバモ
    イル−２，２−ジメチルエチル）アミド；５（Ｓ）−ア
    ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
    イソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキ
    シプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸Ｎ−〔２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル〕アミドもし
    くは５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（４−メトキシブチル）フェニル〕オクタン酸
    Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミド、または各場合に
    おいてその塩。
  26. 【請求項２６】 ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｒ）−２−オキソピロリ
    ジン−３−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプ
    ロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロ
    ピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−
    ２−オキソピペリジン−３−イルメチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（３（Ｒ）−２−オキソピペリジン−３−イルメ
    チル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４
    −メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェ
    ニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３−カルバモイル−３，３−
    ジメチルプロピル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブチ
    ル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（５（Ｓ）−２−ピロ
    リジノン−５−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミ
    ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイ
    ソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メトキシ
    ブチル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（５（Ｒ）−２−
    ピロリジノン−５−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
    ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（６
    （Ｓ）−２−オキソピペリジン−６−イルメチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（６（Ｒ）−２−オキソピペリジン−６
    −イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
    ８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−チアゾール−２
    −イルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−
    ８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキ
    シ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４（Ｓ）−２−オキ
    サゾリジノン−４−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−
    ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メト
    キシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４
    （Ｒ）−２−オキサゾリジノン−４−イルメチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（３（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジ
    ン−３−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（３（Ｒ）−
    ２，５−ジオキソピロリジン−３−イルメチル）〕アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−４−イ
    ルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４（Ｓ）−２−オキソチ
    アゾリジン−４−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−ア
    ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジ
    イソプロピル−８−〔３−（３−メトキシプロポキシ）
    −４，５−エチレンジオキシフェニル〕オクタン酸Ｎ−
    （２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）アミ
    ド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（４（Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−
    ４−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（テトラヒドロ
    −２−ピリミドン−５−イルメチル）〕アミド；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−メチルプロピ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（Ｎ−ホルミル−２−アミノ−２
    −メチルプロピル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（４−アセチル
    ピペラジニルエチル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロ
    ピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピ
    ルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２，４−イミ
    ダゾリンジオン−５−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）
    −ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（４−メ
    トキシブチル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−ヒド
    ロキシピリジン−６−イルメチル）〕アミド；５（Ｓ）
    −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）
    −ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−（３−メ
    トキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−
    （２，２−ジメチル−２−スルファモイルエチル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸｛Ｎ−〔２，２−ジメチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
    メチル）スルファモイルエチル〕｝アミド塩酸塩；５
    （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ），７
    （Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキシ−３−
    （３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸
    〔Ｎ−（２−オキソピペリジン−３（Ｒ）−イル）〕ア
    ミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−メトキ
    シ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オ
    クタン酸〔Ｎ−（２−オキソピペリジン−３（Ｓ）−イ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イ
    ル）〕アミド；５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８−〔４−
    メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕オクタン酸〔Ｎ−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−
    イル）〕アミドもしくは５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−８
    −〔４−メトキシ−３−（４−メトキシブタ−１−エニ
    ル）フェニル〕オクタン酸〔Ｎ−（２−カルバモイル−
    ２，２−ジメチルエチル）〕アミドまたは各場合におい
    てその塩。
  27. 【請求項２７】 常用の医薬賦形剤と一緒に、遊離形ま
    たは医薬上許容される塩の形において請求項１〜５，２
    ０〜２４のいずれか一項に記載の化合物を医薬活性成分
    として含んで成る医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 常用の医薬賦形剤と一緒に、遊離形ま
    たは医薬上許容される塩の形において請求項６〜１９，
    ２５および２６のいずれか一項に記載の化合物を医薬活
    性成分として含んで成る医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 下式Ｉ 【化３】 〔上式中、 Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアル
    コキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、遊離のカル
    ボキシ−低級アルコキシまたはエステル化もしくはアミ
    ド化されたカルボキシ−低級アルコキシであり、 Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲン化またはス
    ルホニル化されることがあるヒドロキシ−低級アルコキ
    シ；非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級ア
    ルカノイルによりおよび／または低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているアミノ−低級アルキル；水素
    化されることがあるヘテロアリール−低級アルキル；低
    級アルキルにより、低級アルカノイルによりおよび／ま
    たは低級アルコキシカルボニルにより置換されているア
    ミノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級
    アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキ
    シ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキ
    シ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニ
    ル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アル
    コキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ
    −低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、
    Ｓ−オキシド化されることがある低級アルキルチオ−低
    級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低
    級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、水素化され
    ることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ
    −低級アルコキシ、遊離のまたはエステル化もしくはア
    ミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるいは遊
    離のまたはエステル化もしくはアミド化されたカルボキ
    シ−低級アルキルであり、 Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級アルキル、低級
    アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級ア
    ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−オキシド化さ
    れることがある低級アルキルチオ−低級アルキル、水素
    化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルキ
    ル、水素化されることがあるヘテロアリール−低級アル
    キル；非置換のアミノ−低級アルキルであるか、Ｎ−モ
    ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級ア
    ルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化され
    ているアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級ア
    ルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキル化
    もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低級ア
    ルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、また
    はＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アルキレ
    ンによりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキ
    ル；シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエステル化も
    しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級
    アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ハロゲン化さ
    れることがある低級アルコキシ、Ｓ−オキシド化される
    ことがある低級アルキルチオ−低級アルコキシ、水素化
    されることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコ
    キシ；非置換のアミノ−低級アルコキシであるか、Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級
    アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化さ
    れているアミノ−低級アルコキシであるか、あるいは低
    級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキ
    ル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低
    級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、
    またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アル
    キレンにより置換されているアミノ−低級アルコキシ；
    シアノ−低級アルコシ、遊離のまたはエステル化もしく
    はアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるい
    はＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮
    合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シまたはシクロアルコキシであり、 Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 は低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ6 は非置換のアミノであるかあるいはＮ−モノ−もし
    くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化またはＮ−低級アルカ
    ノイル化されたアミノであり、 Ｒ7 は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル
    またはアリール−低級アルキルであり、そしてＲ8 は低
    級アルキル、シクロアルキル、遊離のヒドロキシ−低級
    アルキル、または脂肪族的にエステル化もしくはエーテ
    ル化されたヒドロキシ−低級アルキル；非置換のアミノ
    −低級アルキルであるか、Ｎ−低級アルカノイル化また
    はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化され
    ているアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級ア
    ルキレンにより、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もし
    くは低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンにより、
    非置換のまたはＮ′−低級アルカノイル化もしくはＮ′
    −低級アルキル化されたアザ−低級アルキレンにより、
    オキサ−低級アルキレンにより、またはＳ−オキシド化
    されることがあるチア−低級アルキレンによりＮ，Ｎ−
    二置換されているアミノ−低級アルキル；遊離のまたは
    エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級ア
    ルキル、遊離のまたはエステル化もしくはアミド化され
    たジカルボキシ−低級アルキル、遊離のまたはエステル
    化もしくはアミド化されたカルボキシ−（ヒドロキシ）
    −低級アルキル、遊離のまたはエステル化もしくはアミ
    ド化されたカルボキシシクロアルキル−低級アルキル、
    シアノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級
    アルキル、非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
    ジ−低級アルキル化されたチオカルバモイル−低級アル
    キル、非置換のまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
    低級アルキル化されたスルファモイル−低級アルキル；
    炭素原子経由で結合しておりそして水素化および／また
    はオキソ置換されることがあるヘテロアリール基、ある
    いは炭素原子経由で結合しておりそして水素化および／
    またはオキソ置換されることがあるヘテロアリール基に
    より置換された低級アルキルである〕により表される新
    規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン
    酸アミドまたはその塩の製造方法であって、 a) 式IIの化合物 【化４】 （上式中、 Ｘ1 は低級アルキル、低級アルカノイルまたはアミノ保
    護基であり、 Ｘ2 は水素であるかまたはＸ3 と一緒になって二価保護
    基であり、 Ｘ3 は水素もしくはヒドロキシ保護基であるかまたはＸ
    2 と一緒になって二価保護基であるかまたはＸ4 と一緒
    になって直接結合であり、 Ｘ4 は遊離のヒドロキシまたは反応性エーテル化もしく
    はエステル化されたヒドロキシであり、あるいはＸ3 と
    一緒になって直接結合であり、そしてＲ1 ，Ｒ2 ，
    Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｒ5 ，Ｒ6 およびＲ7 は式Ｉについて
    定義した通りである）を、式III のアミン Ｈ2 Ｎ−Ｒ8 (III) （上式中、Ｒ8 は式Ｉに与えられた意味を有する）と反
    応させてアミド結合を形成させ、そして存在するいずれ
    の保護基も除去し、または b) 式IVのカルボン酸アミド 【化５】 （上式中、 Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 および
    Ｒ8 は式Ｉについて定義した通りであり、そしてＲ′7
    は低級アルキルまたはアリール低級アルキル基Ｒ7 に対
    応する低級アルキリデンまたはアリール−低級アルキリ
    デン基であり、 遊離の官能基は所望により保護された形で存在する） またはその塩において、水素化剤での処理により基Ｒ′
    7 をＲ7 に還元し、または c) Ｒ6 がアミノである式Ｉの化合物の調製のために
    は、式Ｖの５−アジドカルボン酸誘導体 【化６】 （上式中、 Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ7 およびＲ8 は式Ｉ
    について定義した通りであり、Ｘ′はメチレンまたは遊
    離のヒドロキシメチルまたはエステル化もしくはエーテ
    ル化されたヒドロキシメチルであり、そして遊離の官能
    基は所望により保護された形で存在する） またはその塩において、所望であればヒドロキシメチル
    Ｘの遊離またはＸ′からメチレンＸへの還元を伴って、
    アジド基をアミノに還元し、そして存在するいずれの保
    護基も除去し、 そして、所望であれば、上述の方法a)〜c)のうちの１つ
    により得られる少なくとも１つの塩形成性基を有する式
    Ｉの化合物をその塩に変換し、または得られる塩を遊離
    化合物もしくは別の塩に変換し、そして／または得られ
    る場合がある異性体の混合物を分離し、そして／または
    本発明の式Ｉの化合物を別の本発明の式Ｉの化合物に変
    換することを含んで成る方法。
  30. 【請求項３０】 下式II 【化７】 〔上式中、 Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアル
    コキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、遊離のカル
    ボキシ−低級アルコキシまたはエステル化もしくはアミ
    ド化されたカルボキシ−低級アルコキシであり、 Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲン化またはス
    ルホニル化されることがあるヒドロキシ−低級アルコキ
    シ；非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級ア
    ルカノイルによりおよび／または低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているアミノ−低級アルキル；低級
    アルキルにより、低級アルカノイルによりおよび／また
    は低級アルコキシカルボニルにより置換されているアミ
    ノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級ア
    ルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−
    低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低
    級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    −低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級
    アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、Ｓ−オ
    キシド化されることがある低級アルキルチオ−低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アル
    コキシ、アリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アル
    コキシ、遊離のまたはエステル化もしくはアミド化され
    たカルボキシ−低級アルコキシ、あるいは遊離のまたは
    エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級ア
    ルキルであり、 Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級アルキル、低級
    アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級ア
    ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−オキシド化さ
    れることがある低級アルキルチオ−低級アルキル、水素
    化されることがあるヘテロアリール−低級アルキル、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルキ
    ル；非置換のアミノ−低級アルキルであるか、Ｎ−モノ
    −もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アル
    カノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されて
    いるアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級アル
    キレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキル化も
    しくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低級アル
    キレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または
    Ｓ−オキシド化されることがあるチア−低級アルキレン
    によりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキ
    ル；シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエステル化も
    しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級
    アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ハロゲン化さ
    れることがある低級アルコキシ、Ｓ−オキシド化される
    ことがある低級アルキルチオ−低級アルコキシ、水素化
    されることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコ
    キシ；非置換のアミノ−低級アルコキシであるか、Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級
    アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化さ
    れているアミノ−低級アルコキシであるか、あるいは低
    級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキ
    ル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低
    級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、
    またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アル
    キレンにより置換されているアミノ−低級アルコキシ；
    シアノ−低級アルコシ、遊離のまたはエステル化もしく
    はアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるい
    はＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮
    合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、 Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 は低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ7 は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであ
    り、 Ｘ1 はアミノ保護基であり、 Ｘ2 は水素であるかまたはＸ3 と一緒になって二価保護
    基であり、 Ｘ3 は水素もしくはヒドロキシ保護基であるか、Ｘ2 と
    一緒になって二価保護基であるかまたはＸ4 と一緒にな
    って直接結合であり、そしてＸ4 は遊離のヒドロキシで
    あるか、反応性エーテル化もしくはエステル化されたヒ
    ドロキシであるか、またはＸ3 と一緒になって直接結合
    である〕により表される化合物、またはその塩。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1 が水素、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコ
    キシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコ
    キシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
    ルカルバモイル−低級アルコキシであり、 Ｒ2 が水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−
    低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキ
    シ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級ア
    ルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ
    −低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、
    アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級ア
    ルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコ
    キシカルボニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級
    アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級
    アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキ
    シ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    −低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級ア
    ルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低
    級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低
    級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキル
    チオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低
    級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、チア
    ゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低
    級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピリジ
    ルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アル
    コキシ、シアノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキ
    シ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカル
    バモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバ
    モイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，
    Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであ
    り、 Ｒ3 が低級アルキル、ポリハロ−低級アルキル、低級ア
    ルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アル
    キル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−
    低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキ
    ル、部分的水素化もしくはＮ−オキシド化されることが
    あるピリジル−低級アルキル、チアゾリルチオ−低級ア
    ルキルまたはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダ
    ゾリルチオ−低級アルキル、Ｎ−オキシド化されること
    があるピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ
    −低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキル
    アミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級
    アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低
    級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ
    −低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ピロ
    リジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピ
    ペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−もしくは
    Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モ
    ルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オキ
    ソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモル
    ホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボ
    キシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級
    アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−も
    しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級ア
    ルキル、シクロアルキル；非置換であるかまたは低級ア
    ルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシによ
    り、低級アルキルアミノにより、ジ−低級アルキルアミ
    ノにより、ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロ
    メチルにより単置換、二置換もしくは三置換されてい
    る、フェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコ
    キシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ
    −低級アルコキシ；非置換であるかまたは低級アルキル
    により、低級アルコキシにより、ヒドロキシにより、低
    級アルキルアミノにより、ジ−低級アルキルアミノによ
    り、ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロメチル
    により単置換、二置換もしくは三置換されている、フェ
    ニル−低級アルコキシまたはナフチル−低級アルコキ
    シ；低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニ
    ル−低級アルコキシ、水素化されることがあるヘテロア
    リール−低級アルコキシ、部分的にもしくは完全に水素
    化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコキ
    シ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低
    級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキ
    シ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級ア
    ルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−
    低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロ
    リジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキ
    シ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−も
    しくはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコ
    キシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ
    −、Ｓ−オキソチオモルホリノ−もしくはＳ，Ｓ−ジオ
    キソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級ア
    ルコシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    カルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アル
    コキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
    キルカルバモイル−低級アルコキシであるか、あるいは
    Ｒ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮合
    ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 がＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、 Ｘがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ7 が低級アルキル、あるいは非置換であるかまたは低
    級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシ
    により、ハロゲンによりおよび／またはトリフルオロメ
    チルにより置換されているフェニル−低級アルキルであ
    り、 Ｘ1 が低級アルコキシカルボニル、非置換であるかまた
    は低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ニトロ
    によりおよび／またはハロゲンにより置換されているα
    −フェニル−もしくはα，α−ジフェニル−低級アルコ
    キシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカル
    ボニルでありＸ2 が水素であるかまたはＸ3 と一緒にな
    ってカルボニルもしくは低級アルキリデンであり、 Ｘ3 が水素もしくはトリ−低級アルキルシリルである
    か、Ｘ2 と一緒になってカルボニルもしくは低級アルキ
    リデンであるか、またはＸ4 と一緒になって直接結合で
    あり、そしてＸ4 が低級アルコキシ、フェニル−低級ア
    ルコキシもしくはヒドロキシであるか、またはＸ3 と一
    緒になって直接結合である請求項３０に記載の式IIの化
    合物、またはその塩。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1 が水素であり、 Ｒ2 が低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
    低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低
    級アルコキシ−低級アルキル；非置換であるかまたは低
    級アルキルにより、低級アルコキシにより、ヒドロキシ
    により、ハロゲンにより、ニトロによりおよび／または
    アミノにより置換されているフェニル−低級アルコキ
    シ；Ｎ−オキシド化されることがあるピリジル−低級ア
    ルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ア
    ルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル
    −低級アルコキシ、Ｎ−オキシド化されることがあるピ
    リジル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
    −低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低
    級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはジ−低
    級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり、 Ｒ3 が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シもしくはポリハロ−低級アルコキシであるか、または
    Ｒ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシであり、 Ｘがメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ7 が低級アルキルであり、 Ｘ1 が低級アルコキシカルボニルであるか、あるいは非
    置換であるかまたは低級アルキルにより、低級アルコキ
    シにより、ニトロによりおよび／またはハロゲンにより
    置換されているα−フェニル−低級アルコキシカルボニ
    ルであり Ｘ2 が水素であるかまたはＸ3 と一緒になって低級アル
    キリデンであり、 Ｘ3 が水素であるか、Ｘ2 と一緒になって低級アルキリ
    デンであるか、またはＸ4 と一緒になって直接結合であ
    り、そしてＸ4 がヒドロキシであるかまたはＸ3 と一緒
    になって直接結合である請求項３０に記載の式IIの化合
    物、またはその塩。
  33. 【請求項３３】 下式IIｄ 【化８】 （上式中、 Ｒ1 とＲ4 は水素であり、 Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシま
    たはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであ
    り、 Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ
    であり、 Ｘはメチレンであり、 Ｒ5 とＲ7 は枝分かれＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、そし
    てＸ1 はＣ1 〜Ｃ7 アルコキシカルボニルである）によ
    り表される請求項３０に記載の化合物、またはその塩。
  34. 【請求項３４】 ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
    ｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
    （Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−（３−ヒドロキシプ
    ロピルオキシ）−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕ブチル｝テトラヒドロフラン−２−オンまた
    はその塩。
  35. 【請求項３５】 ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
    ｛１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
    （Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メトキシ−３−（３
    −メトキシプロピルオキシ）フェニル〕ブチル｝テトラ
    ヒドロフラン−２−オンまたはその塩。
  36. 【請求項３６】 ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
    アミノ−４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
    −７（Ｓ）−イソプロピル−２（Ｒ）−メチル−８−
    〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）
    フェニル〕オクタン酸またはその塩。
  37. 【請求項３７】 ５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
    アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７（Ｓ）−イソプロピ
    ル−２（Ｒ）−メチル−８−〔４−メトキシ−３−（３
    −メトキシプロピルオキシ）フェニル〕オクタン酸また
    はその塩。
  38. 【請求項３８】 ２−｛１（Ｓ）−tert−ブトキシカル
    ボニルアミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−〔４−メ
    トキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニ
    ル〕ブチル｝−４（Ｒ）−メチルテトラヒドロフラン−
    ５−オンまたはその塩。
  39. 【請求項３９】 下式II 【化９】 〔上式中、 Ｒ1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアル
    コキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、遊離のカル
    ボキシ−低級アルコキシまたはエステル化もしくはアミ
    ド化されたカルボキシ−低級アルコキシであり、 Ｒ2 は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルカノイル化、ハロゲン化またはス
    ルホニル化されることがあるヒドロキシ−低級アルコキ
    シ；非置換であるかまたは低級アルキルにより、低級ア
    ルカノイルによりおよび／または低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているアミノ−低級アルキル；低級
    アルキルにより、低級アルカノイルによりおよび／また
    は低級アルコキシカルボニルにより置換されているアミ
    ノ−低級アルコキシ；オキソ−低級アルコキシ、低級ア
    ルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−
    低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニル、低
    級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ
    −低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級
    アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、Ｓ−オ
    キシド化されることがある低級アルキルチオ−低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アル
    コキシ、アリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アル
    コキシ、遊離のまたはエステル化もしくはアミド化され
    たカルボキシ−低級アルコキシ、あるいは遊離のまたは
    エステル化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級ア
    ルキルであり、 Ｒ3 はハロゲン化されることがある低級アルキル、低級
    アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級ア
    ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｓ−オキシド化さ
    れることがある低級アルキルチオ−低級アルキル、水素
    化されることがあるヘテロアリール−低級アルキル、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルキ
    ル；非置換のアミノ−低級アルキルであるか、Ｎ−モノ
    −もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アル
    カノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化されて
    いるアミノ−低級アルキルであるか、あるいは低級アル
    キレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキル化も
    しくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低級アル
    キレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、または
    Ｓ−オキシド化されることがあるチア−低級アルキレン
    によりＮ，Ｎ−二置換されているアミノ−低級アルキ
    ル；シアノ−低級アルキル、遊離のまたはエステル化も
    しくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキル、シク
    ロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
    シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級
    アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ハロゲン化さ
    れることがある低級アルコキシ、Ｓ−オキシド化される
    ことがある低級アルキルチオ−低級アルコキシ、水素化
    されることがあるヘテロアリール−低級アルコキシ、水
    素化されることがあるヘテロアリールチオ−低級アルコ
    キシ；非置換のアミノ−低級アルコキシであるか、Ｎ−
    モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級
    アルカノイル化またはＮ−低級アルカンスルホニル化さ
    れているアミノ−低級アルコキシであるか、あるいは低
    級アルキレンにより、非置換のまたはＮ′−低級アルキ
    ル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化されたアザ−低
    級アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、
    またはＳ−オキシド化されることがあるチア−低級アル
    キレンにより置換されているアミノ−低級アルコキシ；
    シアノ−低級アルコシ、遊離のまたはエステル化もしく
    はアミド化されたカルボキシ−低級アルコキシ、あるい
    はＲ4 と一緒になって低級アルキレンジオキシまたは縮
    合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であり、 Ｒ4 はＲ3 と一緒になって低級アルキレンジオキシまた
    は縮合ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環であるか、あ
    るいは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、 Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり、 Ｒ5 は低級アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ7 は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであ
    り、 Ｘ1 はアミノ保護基であり、 Ｘ2 は水素であるかまたはＸ3 と一緒になって二価保護
    基であり、 Ｘ3 は水素もしくはヒドロキシ保護基であるか、Ｘ2 と
    一緒になって二価保護基であるかまたはＸ4 と一緒にな
    って直接結合であり、そしてＸ4 は遊離のヒドロキシで
    あるか、反応性エーテル化もしくはエステル化されたヒ
    ドロキシであるか、またはＸ3 と一緒になって直接結合
    である〕により表される化合物またはその塩の製造方法
    であって、 d) 式IIｃの化合物の調製のためには、下式XVI の化合
    物 【化１０】 （上式中、Ｒはヒドロキシ保護基である）において、ア
    ジド基をアミノに還元し、そして所望により、基−ＯＲ
    を遊離のヒドロキシにするかまたは基−ＯＲを還元的に
    水素により置換し、そして保護基Ｘ1 を導入し、 e) 式IIａの化合物の調製のためには、常法により式II
    ｃの化合物を加水分解し、ヒドロキシ保護基Ｘ3 を導入
    し、そして所望により、末端カルボキシ基を反応性カル
    ボキシ基に変更し、 f) 式IIｂの化合物の調製のためには、下式XIX の化合
    物 【化１１】 において、還元により末端ヒドロキシ基を遊離させ、そ
    して常法により、例えば変法a)に示したようにして、末
    端ヒドロキシメチル基を最初にホルミルに変更しそして
    形成したホルミルを常法により酸に酸化するか、または
    末端ヒドロキシ基を直接酸に酸化し、そして所望によ
    り、カルボキシ機能を反応性のものに変更し、必要であ
    れば存在するいずれの保護基も除去し、そして所望によ
    り、該方法に従って得られる化合物を塩に変更するかま
    たは該方法に従って得られる塩を遊離化合物にもしくは
    別の塩に変更し、そして／または得られることがある異
    性体の混合物を分離することを含んで成る方法。
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