JPH0832717B2 - グルタミン誘導体の製造方法 - Google Patents
グルタミン誘導体の製造方法Info
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- JPH0832717B2 JPH0832717B2 JP62253383A JP25338387A JPH0832717B2 JP H0832717 B2 JPH0832717 B2 JP H0832717B2 JP 62253383 A JP62253383 A JP 62253383A JP 25338387 A JP25338387 A JP 25338387A JP H0832717 B2 JPH0832717 B2 JP H0832717B2
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- mmol
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- peptide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/066—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amido functions
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグルタミンを含むペプチドの合成に関するも
のである。より詳細には本発明はＮ−保護アミノ酸又は
ペプチドをジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド等と反応させ
活性エステルとしこれを無保護グルタミンとペプチド結
合反応させこれを脱保護することによりグルタミン含有
ペプチドを得る方法に関するものである。
のである。より詳細には本発明はＮ−保護アミノ酸又は
ペプチドをジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド等と反応させ
活性エステルとしこれを無保護グルタミンとペプチド結
合反応させこれを脱保護することによりグルタミン含有
ペプチドを得る方法に関するものである。
グルタミン含有ジペプチドは近年無血清培地の成分と
して極めて有用であり、また輸液の成分としての利用も
進められておりその実用的な重要性は明白である。
して極めて有用であり、また輸液の成分としての利用も
進められておりその実用的な重要性は明白である。
従来、グルタミンを含有するペプチドの製造方法にお
いてはそのγ−アミド基の不安定性によりいろいろな副
反応を起こすことが知られており（J.Rudinger,Angcw.C
hem,71,742（1959））合成することが困難であった。以
下にグルタミンを含有するペプチドの合成文献をあげ
る。
いてはそのγ−アミド基の不安定性によりいろいろな副
反応を起こすことが知られており（J.Rudinger,Angcw.C
hem,71,742（1959））合成することが困難であった。以
下にグルタミンを含有するペプチドの合成文献をあげ
る。
Y.Shimonishi,S.Sakakibara,S.Akabori,Bull.Che
m。Soc.Jap,35,1966〜1970 Y.Shimonishi,Bull.Chem.Soc.Jap,37,200〜203 S.Akabori,S.Sakakibara,Y.Shimonishi,Bull.Chem.
Soc.Jap,34,739 しかしいずれの場合にも工業的製法としてはかなりの
困難性を伴う。またさらには最終段階で得た生成物に不
純物が混入しておりこれを精製することが難しい。
m。Soc.Jap,35,1966〜1970 Y.Shimonishi,Bull.Chem.Soc.Jap,37,200〜203 S.Akabori,S.Sakakibara,Y.Shimonishi,Bull.Chem.
Soc.Jap,34,739 しかしいずれの場合にも工業的製法としてはかなりの
困難性を伴う。またさらには最終段階で得た生成物に不
純物が混入しておりこれを精製することが難しい。
さらに、収率の点からもアラニルグルタミンの場合、
の方法では５％、では28％程度の収率しか期待でき
ず、工業的観点からは決して満足のいく方法ではない。
の方法では５％、では28％程度の収率しか期待でき
ず、工業的観点からは決して満足のいく方法ではない。
工業的に有利な、グルタミン誘導体の製造方法が望ま
れている。
れている。
本発明者らは、保護されたアミノ酸又はペプチドのＣ
端とグルタミンのＮ端とで活性エステル化法によりペプ
チド結合せしめてグルタミン誘導体を製造するに際し、
グルタミンが無保護グルタミンであり、ペプチド結合反
応を弱塩基の存在下で行なうことによりグルタミン誘導
体が収率良くかつ高純度で得られることを見い出しこの
知見に基づいて本発明を完成するに到った。
端とグルタミンのＮ端とで活性エステル化法によりペプ
チド結合せしめてグルタミン誘導体を製造するに際し、
グルタミンが無保護グルタミンであり、ペプチド結合反
応を弱塩基の存在下で行なうことによりグルタミン誘導
体が収率良くかつ高純度で得られることを見い出しこの
知見に基づいて本発明を完成するに到った。
アミノ酸又はペプチドはＮ保護されたものが望まし
く、保護基はカルボベンゾキシ基、第三ブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジル基等通常用いられるものであれば
その種類を問わないが、晶析が容易である点から、カル
ボベンゾキシ基が最も好ましい。また、弱塩基としては
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、炭
酸水素塩を用いる。尚、本発明に用いるアミノ酸はＤ−
体,L−体およびDL−体のいずれであってもよい。
く、保護基はカルボベンゾキシ基、第三ブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジル基等通常用いられるものであれば
その種類を問わないが、晶析が容易である点から、カル
ボベンゾキシ基が最も好ましい。また、弱塩基としては
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、炭
酸水素塩を用いる。尚、本発明に用いるアミノ酸はＤ−
体,L−体およびDL−体のいずれであってもよい。
本発明の方法によれば、例えばGly−Ｌ−Glnを製造す
る場合、Ｚ−Glyを水溶性の溶媒、たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド中で望ましくはジオキサン、テト
ラヒドロフラン中で、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボジイミド
類、望ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド反応さ
せ活性エステルとした後、無保護Ｌ−グルタミンと反応
させＺ−Gly−Ｌ−Glnを得る。反応は通常30〜20℃で行
い反応時間は１〜30時間であり、望ましくは５〜10時間
である。得られたＺ−Gly−Ｌ−Glnはアルコール類望ま
しくは、メタノール、エタノールと水の混合溶媒中でパ
ラジウム炭素を触媒として水素で脱保護する。反応は通
常10〜40℃望ましくは15〜30℃、反応時間は１〜５時間
望ましくは１〜３時間である。このパラジウム炭素を触
媒として用いて水素で脱保護する方法は副反応が起こり
にくく、グルタミンを含有するペプチド類の製造におい
てもすぐれた方法である。
る場合、Ｚ−Glyを水溶性の溶媒、たとえばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド中で望ましくはジオキサン、テト
ラヒドロフラン中で、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボジイミド
類、望ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド反応さ
せ活性エステルとした後、無保護Ｌ−グルタミンと反応
させＺ−Gly−Ｌ−Glnを得る。反応は通常30〜20℃で行
い反応時間は１〜30時間であり、望ましくは５〜10時間
である。得られたＺ−Gly−Ｌ−Glnはアルコール類望ま
しくは、メタノール、エタノールと水の混合溶媒中でパ
ラジウム炭素を触媒として水素で脱保護する。反応は通
常10〜40℃望ましくは15〜30℃、反応時間は１〜５時間
望ましくは１〜３時間である。このパラジウム炭素を触
媒として用いて水素で脱保護する方法は副反応が起こり
にくく、グルタミンを含有するペプチド類の製造におい
てもすぐれた方法である。
反応の進行はTLC（薄層クロマトグラフィー）により
追跡することができる。終了を確認した後触媒を過
し、反応液にアルコール類望ましくはイソプロパノー
ル、エタノールを加えることにより容易に高純度の目的
物を晶析することができる。さらに収率の点からも例え
ばアラニルグルタミンの場合、従来法では高々30％程度
であったのに対し、本方法では58％の収率が得られ、純
度ならびに収率の点から言っても、従来法にない秀れた
製造方法である。
追跡することができる。終了を確認した後触媒を過
し、反応液にアルコール類望ましくはイソプロパノー
ル、エタノールを加えることにより容易に高純度の目的
物を晶析することができる。さらに収率の点からも例え
ばアラニルグルタミンの場合、従来法では高々30％程度
であったのに対し、本方法では58％の収率が得られ、純
度ならびに収率の点から言っても、従来法にない秀れた
製造方法である。
本明細書において使用される略称、略号の意味は次の
通りである。
通りである。
Ala アラニン Gln グルタミン Gly グリシン Z カルボベンゾキシ基 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成 （ａ）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｌ−グル
タミン（Ｚ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln） 300mlの丸底フラスコにＺ−Ｌ−Ala 10g（44.8ミリモ
ル）とＮ−ヒドロスクシンイミド5.2g（45.2ミリモル）
を仕込みジオキサン100mlで溶解した。溶液の温度を25
〜20℃に保ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.2g
（44.7ミリモル）のジオキサン40ml溶液を滴下した。５
時間反応させた後生成したジシクロヘキシル尿素を別
した。一方、Ｌ−Gln7.2g（50ミリモル）を10％炭酸水
素ナトリウム水溶液70mlに溶解し15〜10℃に冷却し、こ
の溶液に先のジオキサン溶液を滴下し５時間反応させ
た。反応終了後1N塩酸でpHを6.8に調整しジオキサンを
留去した。不溶物を過した後1N HClでpHを３〜3.5に
調整後１〜２分後に結晶が析出した。これを取した
後、水洗ついで減圧乾燥するとＺ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln 7
g（20ミリモル）が得られた。さらに先の母液を1N塩酸
でpH2.0に調整し晶析することにより5gのＺ−Ｌ−Ala−
Ｌ−Glnを得た。
タミン（Ｚ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln） 300mlの丸底フラスコにＺ−Ｌ−Ala 10g（44.8ミリモ
ル）とＮ−ヒドロスクシンイミド5.2g（45.2ミリモル）
を仕込みジオキサン100mlで溶解した。溶液の温度を25
〜20℃に保ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.2g
（44.7ミリモル）のジオキサン40ml溶液を滴下した。５
時間反応させた後生成したジシクロヘキシル尿素を別
した。一方、Ｌ−Gln7.2g（50ミリモル）を10％炭酸水
素ナトリウム水溶液70mlに溶解し15〜10℃に冷却し、こ
の溶液に先のジオキサン溶液を滴下し５時間反応させ
た。反応終了後1N塩酸でpHを6.8に調整しジオキサンを
留去した。不溶物を過した後1N HClでpHを３〜3.5に
調整後１〜２分後に結晶が析出した。これを取した
後、水洗ついで減圧乾燥するとＺ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln 7
g（20ミリモル）が得られた。さらに先の母液を1N塩酸
でpH2.0に調整し晶析することにより5gのＺ−Ｌ−Ala−
Ｌ−Glnを得た。
（ｂ）Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（Ｌ−Ala−Ｌ−G
ln） 200mlの３つ口フラスコにＺ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln5.0g
（14.2ミリモル）を仕込み70％メタノール水（メタノー
ル：水＝7:3）100mlに溶解しマグネットスターラーでか
くはんした。フラスコ内を窒素置換した後２重量％パラ
ジウム炭素0.8gを加え水素気流中で脱保護を行った。２
時間後TLC（薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確
認しパラジウム炭素を過した後、液を20mlまで減圧
濃縮する。これにイソプロピルアルコール40mlを加え、
30分ほど攪拌を続けると結晶が析出した。これを取し
た後、イソプロピルアルコールで洗浄しついで減圧乾燥
するとＬ−Ala−Ｌ−Gln 2.8g（12.9ミリモル）（90
％）が得られた。
ln） 200mlの３つ口フラスコにＺ−Ｌ−Ala−Ｌ−Gln5.0g
（14.2ミリモル）を仕込み70％メタノール水（メタノー
ル：水＝7:3）100mlに溶解しマグネットスターラーでか
くはんした。フラスコ内を窒素置換した後２重量％パラ
ジウム炭素0.8gを加え水素気流中で脱保護を行った。２
時間後TLC（薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確
認しパラジウム炭素を過した後、液を20mlまで減圧
濃縮する。これにイソプロピルアルコール40mlを加え、
30分ほど攪拌を続けると結晶が析出した。これを取し
た後、イソプロピルアルコールで洗浄しついで減圧乾燥
するとＬ−Ala−Ｌ−Gln 2.8g（12.9ミリモル）（90
％）が得られた。
mp. 205〜207℃（分解） ▲〔α〕20 D▼＋10.5°（Ｃ＝2.0 H2O） Rf 0.20（シリカゲル、フエノール：水＝3:1） 実施例２ グリシル−Ｌ−グルタミンの合成 （ａ）Ｎ−カルボベンゾキシ−グリシル−Ｌ−グルタミ
ン（Ｚ−Gly−Ｌ−Gln） 300mlの丸底フラスコにＺ−Gly 10g（47.8ミリモル）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド5.5g（47.8ミリモル）
を仕込みジオキサン100mlで溶解した。溶液の温度を25
〜20℃に保ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.9g
（48.0ミリモル）のジオキサン溶液40mlを滴下した。
ン（Ｚ−Gly−Ｌ−Gln） 300mlの丸底フラスコにＺ−Gly 10g（47.8ミリモル）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド5.5g（47.8ミリモル）
を仕込みジオキサン100mlで溶解した。溶液の温度を25
〜20℃に保ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド9.9g
（48.0ミリモル）のジオキサン溶液40mlを滴下した。
４時間後生成したジシクロヘキシル尿素を別した。
一方Ｌ−Gln7.2g（50ミリモル）を10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液70mlに溶解し15℃に冷却した。これに先のジ
オキサン溶液を滴下し15℃で５時間反応させた。反応終
了後1N塩酸でpHを7.0に調整しジオキサンを減圧留去し
た。不溶物を過した後1N塩酸でpHを2.0に調整し一夜
冷蔵庫に放置した。析出した結晶を取した後水洗つい
で減圧乾燥するとＺ−Gly−Ｌ−Gln 13.2g（39.2ミリモ
ル）が得られた。
一方Ｌ−Gln7.2g（50ミリモル）を10％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液70mlに溶解し15℃に冷却した。これに先のジ
オキサン溶液を滴下し15℃で５時間反応させた。反応終
了後1N塩酸でpHを7.0に調整しジオキサンを減圧留去し
た。不溶物を過した後1N塩酸でpHを2.0に調整し一夜
冷蔵庫に放置した。析出した結晶を取した後水洗つい
で減圧乾燥するとＺ−Gly−Ｌ−Gln 13.2g（39.2ミリモ
ル）が得られた。
（ｂ）グリシル−Ｌ−グルタミン（Gly−Ｌ−Gln） 200mlの３つ口フラスコにＺ−Gly−Ｌ−Gln 10g（29.
7ミリモル）を仕込み70％メタノール水100mlを加えてス
ターラーで攪拌した。フラスコ内を窒素置換した後２重
量％パラジウム炭素1.5gを加え水素気流中で脱保護を行
った。反応の当初はスラリー状であるが反応が進行する
に従って原料のＺ−Gly−Ｌ−Glnは溶解した。３時間後
TLC（薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確認した
後パラジウム炭素を過した。液を30mlまで減圧濃縮
した後、メタノール40mlを加え、５℃で一夜晶析した。
これを取した後、少量の冷メタノールで洗浄しついで
減圧乾燥するとGly−Ｌ−Gln・H2O4.9g（22.2ミリモ
ル）（75％）が得られた。
7ミリモル）を仕込み70％メタノール水100mlを加えてス
ターラーで攪拌した。フラスコ内を窒素置換した後２重
量％パラジウム炭素1.5gを加え水素気流中で脱保護を行
った。反応の当初はスラリー状であるが反応が進行する
に従って原料のＺ−Gly−Ｌ−Glnは溶解した。３時間後
TLC（薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確認した
後パラジウム炭素を過した。液を30mlまで減圧濃縮
した後、メタノール40mlを加え、５℃で一夜晶析した。
これを取した後、少量の冷メタノールで洗浄しついで
減圧乾燥するとGly−Ｌ−Gln・H2O4.9g（22.2ミリモ
ル）（75％）が得られた。
mp. 198℃（分解） ▲〔α〕20 D▼−1.6°（Ｃ＝4.0 H2O） Rf 0.13（シリカゲル、フエノール：水＝3:1）
Claims (3)
- 【請求項１】保護されたアミノ酸又はペプチドのＣ端
と、グルタミンのＮ端とで活性エステル化法によりペプ
チド結合せしめてグルタミン誘導体を製造するに際し、
グルタミンが無保護グルタミンであり、ペプチド結合反
応が弱塩基の存在下で行われることを特徴とするグルタ
ミン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】保護されたアミノ酸のアミノ酸が、グリシ
ン又はアラニンである特許請求の範囲１項記載の製造方
法。 - 【請求項３】弱塩基が炭酸塩又は炭酸水素塩である特許
請求の範囲１項記載の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62253383A JPH0832717B2 (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | グルタミン誘導体の製造方法 |
| US07/250,548 US5032675A (en) | 1987-07-10 | 1988-09-29 | Process for the production of glutamine derivatives |
| DE3887246T DE3887246T2 (de) | 1987-10-07 | 1988-10-05 | Verfahren zur Herstellung von Glutamin-Derivaten. |
| EP88116506A EP0311057B1 (en) | 1987-10-07 | 1988-10-05 | Process for the production of glutamine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62253383A JPH0832717B2 (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | グルタミン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0196194A JPH0196194A (ja) | 1989-04-14 |
| JPH0832717B2 true JPH0832717B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=17250600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62253383A Expired - Lifetime JPH0832717B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-10-07 | グルタミン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032675A (ja) |
| EP (1) | EP0311057B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0832717B2 (ja) |
| DE (1) | DE3887246T2 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9210768D0 (en) * | 1992-05-20 | 1992-07-08 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| US5380934A (en) * | 1992-10-29 | 1995-01-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing alanylgutamine |
| AU3927400A (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-23 | University Of Virginia | A process for the production of glutamine derivatives and glutamine containing molecules |
| US6649746B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-11-18 | University Of Virginia Patent Foundation | Biological production of stable glutamine, poly-glutamine derivatives in transgenic organisms and their use for therapeutic purposes |
| RU2231191C2 (ru) | 2001-03-22 | 2004-06-20 | Эдуард Михайлович Чехет | Способ коммутации тока ключами двухсторонней проводимости матричных преобразователей (варианты) |
| CN1529712A (zh) * | 2001-07-26 | 2004-09-15 | ֮����ʽ���� | 二肽的制备方法、其中所用的肽生成酶及肽生成酶的制备方法 |
| CN1164611C (zh) * | 2002-06-17 | 2004-09-01 | 厦门大学 | 丙-谷二肽合成方法 |
| KR20070034103A (ko) | 2002-07-26 | 2007-03-27 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 신규 펩타이드 신타제 유전자 |
| WO2004011652A1 (ja) | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Ajinomoto Co., Inc. | トリペプチド以上のペプチドの製造方法 |
| JP2005040037A (ja) | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Ajinomoto Co Inc | ジペプチドの製造方法、それに用いるペプチド生成酵素、およびペプチド生成酵素の製造方法 |
| JP2005168405A (ja) | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | ジペプチドの製造方法 |
| WO2006104186A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ジペプチドの結晶およびその製造法 |
| CN101429230B (zh) * | 2008-12-05 | 2013-10-02 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种甘谷二肽的精制方法 |
| EP2496232B1 (en) | 2009-11-06 | 2016-08-31 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | A method to enhance endurance |
| CN102093250B (zh) * | 2010-12-02 | 2013-03-20 | 海南本创医药科技有限公司 | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物的精制方法 |
| CN102260189B (zh) * | 2011-05-31 | 2014-05-21 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法 |
| US20130225684A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Methods and compositions for enhancement of vision performance |
| CN104151398A (zh) * | 2014-08-06 | 2014-11-19 | 四川同晟氨基酸有限公司 | 一种合成以谷氨酸为首个氨基酸残基二肽的方法 |
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