JPH0826037B2 - 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナーゼと
いう）を阻害し、種々な薬理作用を有する新規化合物に
関する。

従来の技術 Ｃ−キナーゼはフォスフォリピドおよびカルシウムに
依存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、
広く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素
は多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達
機構において、極めて重要な役割を果たしていることが
知られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与
する情報伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム酵素遊
離および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やリ
ソゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊
離、腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハン
ス島からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタ
ミン遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、血管平滑筋
の収縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細
胞増殖や発ガン機構にも関与していると考えられている
〔参考文献:Y.Nishizuka,Science,225,1365（1984）;H.
Rasmussen et al.,Advance in Cyclic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research,Vol.18,P159,edite
d by P.Greengard and G.A.Robison,Raven Press,New Y
ork,1984〕。このようにＣ−キナーゼは生体内の多くの
重要な生理反応や各種病態に係わることが明らかになっ
てきた。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤
等を用いることにより人為的に抑制することができれ
ば、広く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。

一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン等の抗
精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテ
トラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ
−（６−aminohexyl）−５−chloro−１−naphthalenes
ulfonamide〕等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があるこ
とが見出されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制
作用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制
活性も低い〔Y.Nishizuka et al.,J.Biol.Chem.,255,83
78（1980）;R.C.Schatzman et al.,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,98,669（1981）;B.C.Wise et al.,J.Biol.Ch
em.,257,8489（1982）〕。

一方、次式で表されるＫ−252,KT−5556およびR_A，R_B
部位を修飾したＫ−252誘導体が知られている（Ｋ−252
について特開昭60−41489,米国特許第455402号,KT−555
6について特開昭61−176531、Ｋ−252誘導体について特
開昭62−155284,同62−155285）。

Ｋ−252:R_A＝CO₂CH₃，R_B＝Ｈ KT−5556:R_A＝CO₂H,R_B＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊離作
用、抗アレルギー作用を有することが、特開昭62−1552
84,同62−155285にはＫ−252誘導体がＣ−キナーゼ抑制
活性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載さ
れている。また、特開昭61−176531にはKT−5556が抗ヒ
スタミン遊離作用を有することが記載されている。ま
た、Ｋ−252、KT−5556と同一化合物と推定される化合
物が抗菌物質として報告されている〔M.Senzaki et a
l.,J.Antibiotics,38,1437（1985）〕。この文献には上
式でR_A＝CO₂CH₃，R_B＝COCH₃の化合物も開示されてい
る。このＫ−252と同一化合物と推定される化合物およ
びそのハロゲン誘導体が特開昭62−120388,同62−16462
6に、またR_Aを修飾した誘導体が特開昭62−240689に、
いずれも血圧降下作用および利尿作用を有することが記
載されている。

さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有する化合
物として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウロ
スポリン（Staurosporine）が知られている〔S.Omura e
t al.,J.Antibiotics,30,275（1977）;A.Furusaki et a
l.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,800（1978）；特開昭60−
185719〕。

発明が解決しようとする問題点 強いＣ−キナーゼ阻害活性を有した抗アレルギー剤、
抗血栓剤、抗炎症剤あるいは抗腫瘍剤等の新しい活性成
分は常に求められている。

問題点を解決するための手段 本発明によれば式（Ｉ）で表わされるＫ−252の新規
な誘導体および薬理的に許容されるその塩が提供され
る。

式（Ｉ）； ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって水素、臭素ま
たはニトロを表わし、R³は水素、低級アルキル、アラル
キルまたは−（CH₂）_ｎＺ〔式中、Ｚはヒドロキシ、 （式中、R⁴およびR⁵は同一または異なって水素、低級ア
ルキルまたは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する
基を表わす）または を表わし、ｎは０、１または２を表わす〕を表わし、Ｘ
はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシメチ
ルまたは置換もしくは非置換アミノメチルを表わし、こ
こで置換基としては、アミノ酸のカルボキシル基よりヒ
ドロキシ基を除いたアシル基を意味し、Ｙはヒドロキ
シ、低級アルコキシまたはアラルキルオキシであるか、
またはＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−として −Ｏ−Ｃ（CH₃）₂−Ｏ−CH₂−または である｝。

以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とい
う。他の式番号の化合物についても同様である。化合物
（Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共に、
優れた抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板凝集抑制活
性、抗炎症活性あるいは細胞生育阻害活性も併有する。

式（Ｉ）のR³，R⁴およびR⁵の定義中、低級アルキルは
炭素数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、すな
わちメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルを包
含する。R³の定義中、アラルキルはアリール部がフェニ
ル、ナフチル等で、アルキル部が炭素数１〜３の直鎖状
もしくは分枝状のアルキレン、例えばメチレン、エチレ
ン等であるものを意味し、好適なものとしてベンジルが
あげられる。R⁴およびR⁵で形成される複素環としては、
ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ホル
モリン、Ｎ−メチルホモピペラジン等があげられる。

Ｘの定義中、低級アルコキシカルボニルは炭素数２〜
７の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等
を包含する。Ｘの定義中、低級アルキルアミノカルボニ
ルは炭素数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルア
ミノカルボニル、すなわちメチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル、ｉ−プロピルアミノカルボニルを包含する。Ｘの定
義中、置換アミノメチルの置換基におけるアミノ酸とし
ては、グリミン、アラニン、バリン、プロリン等が挙げ
られ、該アミノ酸のアミノ基はペプチド化学で常用され
る保護基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル等）で保護されていてもよい。

Ｙの定義中、低級アルコキシは炭素数１〜３の直鎖状
もしくは分枝状のアルコキシ、すなわちメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシを包含する。Ｙ
の定義中、アラルキルオキシにいうアラルキルはR³の定
義におけると同義であり、好適なものとしてベンジルオ
キシがあげられる。

化合物（Ｉ）が塩基性化合物の場合には酸付加塩を形
成させることができる。化合物（Ｉ）の酸付加塩として
は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等があげられる。非毒性の薬理的に許容
される塩、例えば上記に列挙の酸付加塩が好ましいが、
生体物の単離、精製にあたってはその他の塩もまた有用
である。

本発明による化合物は、光学活性であるＫ−252より
通常立体保持の反応で得られるものであるが、すべての
可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包含
される。

次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。しか
し、化合物（Ｉ）の製造方法は、それらに限定されるも
のではない。

化合物（Ｉ）は、Ｋ−252およびこれより導かれる次
の式（II_a〜_c） （II_a）（X⁰＝COOH） （II_b）（X⁰＝CH₂OH） （II_c）（X⁰＝CH₂NH₂） で表わされる化合物より種々の合成手段により製造され
る。なお、化合物（II_a）は特開昭61−176531に、化合
物（II_b）および（II_c）は特開昭62−155285にそれぞれ
開示されている。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グ
リーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（1981年）参照〕に付すことにより容易
に実施することができる（例えば実施例７および16等参
照）。

方法1:環状イミド化合物（Ｉ）の合成 （式中、R¹，R²，R³,XおよびＹは前記と同義である）。

化合物（Ｉ）はラクタム体（III）に適当な酸化剤、
例えばコリンズ（Collins）試薬（クロム酸ジピリジン
コンプレックス）をピリジン溶媒中、０℃〜室温の範囲
内で１日反応させることにより得ることができる。酸化
剤は化合物（III）に対し５〜７当量用いる。

該反応において、X,YあるいはR³等が酸化反応に対し
不適切な官能基の場合、前述した官能基の保護、酸化次
いで脱保護の手段が適宜実施される（例えば実施例７参
照）。

また、ここに得られる化合物（Ｉ）は、これを合成中
間体として、以降に記述する方法２〜６等によりさらに
新規Ｋ−252誘導体へと導かれる。

方法2:R¹および／またはR²に官能基を有する化合物（Ｉ
−２）の合成 ２−1:R¹および／またはR²がニトロの化合物（Ｉ−２−
１）および／または（Ｉ−２−１′） （式中、X,YおよびR³は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−1a）〔化合物（Ｉ）においR¹およ
びR²が水素である化合物〕と適当なニトロ化剤、例えば
テトラフルオロほう酸ニトロニウムを反応に不活性な溶
媒中反応させることにより目的物（Ｉ−２−１）および
／または（Ｉ−２−１′）を得ることができる。ニトロ
化剤は１〜1.1当量用いられる。不活性溶媒としては、
スルホラン、アセトニトリル等が用いられる。反応は室
温〜80℃の範囲内で行われ１〜２時間で終了する。

２−2:R¹および／またはR²が臭素の化合物（Ｉ−２−
２）および／または（Ｉ−２−２′） （式中、X,YおよびR₃は前記と同義である） 反応は化合物（Ia）に、２〜３当量の臭素をピリジン
溶媒中室温下１時間〜１日反応させることにより目的物
（Ｉ−２−２）および／または（Ｉ−２−２′）を得る
ことができる。

方法3:R³に官能基を有する化合物（Ｉ−３）の合成 ３−1:R³がアルキル、アラルキルの化合物 （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義であり、R^3aはR³
の定義中、低級アルキルおよびアラルキルを意味し、Ha
lはハロゲンを表わす） 反応は化合物（Ｉ−1b）〔化合物（Ｉ）においてR³が
水素である化合物〕とハライド（IV）とを反応に不活性
溶媒例えばジメチルホルムアミド（DMF）中、塩基の存
在下反応させることにより化合物（Ｉ−３−１）を得る
ことができる。反応は通常０°〜室温で１〜12時間で終
了する。

ハライドは反応性に富むヨウ化物または臭化物が好ま
しく、化合物（Ｉ−1b）に対し通常１〜２当量用いる。
塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を
包含し、副反応を抑えるために化合物（Ｉ−1b）に対し
１〜1.5当量用いるのが好ましい。

３−2:R³が−（CH₂）_ｎＺ中ｎ＝０の化合物（Ｉ−３−
２） ３−2a:Z（R³）がOHの化合物（Ｉ−３−2a） （式中、X,Y,R¹およびR²ば前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−1b）とクロロギ酸エチルを適当な
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下反応に不活性な
溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中反応させる
ことにより化合物（Ｖ）を得ることができる。化合物
（Ｉ−1b）に対しクロロギ酸エチルは１〜２当量、塩基
は１〜1.5当量用いられる。反応は通常０°〜室温で１
時間〜１日で終了する。次いで、化合物とヒドロキシル
アミン塩酸塩を適当な塩基、例えばトリエチルアミンの
存在下反応に不活性な溶媒、例えばDMF中反応させるこ
とにより化合物（Ｉ−３−2a）を得ることができる。化
合物（Ｖ）に対してヒドロキシルアミン塩酸塩および塩
基は５〜10当量用いられる。反応は０℃〜室温で１時間
〜１日で終了する。

３−2b:Z（R³）が の化合物 （Ｉ−３−2b） （式中、X,Y,R¹，R²，R⁴およびR⁵は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−1b）とヒドラジン類（VI）の10〜
50当量を不活性溶媒中、70〜110℃で４〜10時間反応さ
せることにより化合物（Ｉ−３−2b）を得る。適当な塩
基、例えば1,8−ジアザビシクロウンデセン（DBU）等を
用いると、より速やかに反応は進行する。不活性溶媒は
ジオキサン、DMF等を包含する。

３−3:R³が−（CH₂）_ｎＺ中ｎ＝１の化合物（Ｉ−３−
３） ３−3a:ZがOHの化合物（Ｉ−３−3a） （式中、X,Y,R¹およびR²は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−1b）と35％ホルムアルデヒド水溶
液あるいはパラホルムアルデヒド等とを不活性溶媒、例
えばDMF中反応させることにより化合物（Ｉ−３−3a）
を得ることができる。ホルムアルデヒド類は化合物（Ｉ
−1b）に対し３〜５当量用いられる。反応は通常50〜10
0℃で行われ１〜12時間で終了する。

３−3b:Zが の化合物（Ｉ−３−3b） （式中、X,Y,R¹，R²，R⁴およびR⁵は前記と同義である） 反応は化合物（Ｉ−1b）と35％ホルムアルデヒド水溶
液あるいはパラホルムアルデヒド等とをアミン類（VI
I）の共存下に不活性溶媒、例えばDMF中反応させること
により化合物（Ｉ−３−3b）を得ることができる。ホル
ムアルデヒド類および化合物（VII）は化合物（Ｉ−1
b）に対し３〜５当量用いられる。反応は通常70〜100℃
で行われ１日〜１週間で終了する。

３−4:R³が−（CH₂）_ｎＺ中ｎ＝２の化合物（Ｉ−３−
４） ３−4a:ZがOHの化合物（Ｉ−３−4a） （式中、X,Y,R¹，R²およびHalは前記と同義である） 化合物（Ｉ−1b）とハライド（VIII）とを前記した方
法３−１と同様のアルキル化の条件下に反応させること
により化合物（Ｉ−３−4a）が得られる。

３−4b:Zが の化合物（Ｉ−３−4b） （式中、X,Y,R¹，R²，R⁴，R⁵およびHalは前記と同義で
ある） まず化合物（Ｉ−1b）とハライド（IX）とを前記した
方法３−１と同様のアルキル化の条件下に反応させるこ
とにより化合物（Ｘ）が得られる。

次いで、化合物（Ｘ）をDMF溶媒中適当な塩基、例え
ばDBUの15〜20当量存在下、アミン（VII）の10〜15当量
と反応させることにより化合物（Ｉ−３−4b）を得るこ
とができる。反応は通常室温下１日で終了する。

３−5:R³が の化合物（Ｉ−３−５） （式中、X,Y,R¹，R²およびｎは前記と同義である） 化合物（Ｉ−3b）〔化合物（Ｉ−３−2b）、（Ｉ−３
−3b）および（Ｉ−３−4b）において、R⁴およびR⁵が水
素である化合物〕とN,N−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールとを不活性溶媒、例えばDMF中反応させる
ことにより化合物（Ｉ−３−５）を得ることができる。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは化合
物（Ｉ−3b）に対し１〜10当量用いられる。反応は通常
０℃〜室温で行われ１〜２週間で終了する。

方法4:Xを修飾した化合物（Ｉ−４）の合成 ４−1:Xが低級アルコキシカルボニルの化合物（Ｉ−４
−１） （式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義でありR⁶は低級
アルキルを表わす） ここでR⁶は炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキ
ルを意味する。

化合物（Ｉ−1c）〔化合物（Ｉ）中、Ｘがカルボキシ
ルである化合物〕に、アルコール（XI）および過剰の塩
化チオニルを加え、加熱還流することにより化合物（Ｉ
−４−１）を得ることができる。塩化チオニルは、溶媒
をかねて用いるアルコールの10分の１程度（体積比）の
量が通常用いられる。反応は80〜100℃の範囲中で行わ
れ、１時間〜１日でほぼ終了する。

４−2:Xがカルバモイルおよび低級アルキルアミノカル
ボニルの化合物（Ｉ−４−２） （式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義であり、R⁷は水
素または低級アルキルを表わす） ここでR⁷の定義中、低級アルキルは炭素数１〜３の直
鎖または分枝状のアルキルを意味する。

化合物（Ｉ−1c）を塩化チオニル中加熱還流して、酸
クロリド（XII）を得る。ついで化合物（XII）をアミン
（XIII）と反応させることにより、化合物（Ｉ−４−
２）を得ることができる。アミン成分は通常、化合物
（XII）に対し等量〜過剰、通常１〜５当量用い、反応
溶媒として無水クロロホルム、ジクロルメタン等が用い
られる。反応は通常室温で行われ、１〜12時間で終了す
る。

４−3:Xが置換アミノチメルの化合物（Ｉ−４−３） （式中、Y,R¹，R²およびR³は前記と同義であり、R⁸はア
ミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除いた部分
を表わし、該アミノ酸のアミノ基は遊離または保護され
ていてもよい） ここで、アミノ酸のＮ−保護基としては通常ペプチド
化学で常用される、例えばベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル等があげられる。

化合物（Ｉ−1d）〔化合物（Ｉ）においてＸがアミノ
メチルである化合物〕とＭ−保護されたアミノ酸（XI
V）とをTHF溶媒中、Ｎ−オキシコハク酸イミドおよびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いて縮合す
ることにより化合物（Ｉ−４−３）を得ることができ
る。化合物（Ｉ−1d）に対し、化合物（XIV）は１〜２
当量、Ｎ−オキシコハク酸イミドは１当量、DCCは１〜
２当量用いられる。反応は通常０℃〜室温で行われ１時
間〜１日で終了する。

なお、遊離のアミノ基を有する化合物（Ｉ−４−3a）
を所望の場合は、常法により脱保護すればよい。例えば
保護基がベンジルオキシカルボニルの場合、例えば接触
還元法により還元することにより化合物（Ｉ−４−3a）
を得ることができる。触媒は５〜10％パラジウム炭素等
を包含し通常化合物（Ｉ−４−３）の重量に対し0.1〜
0.5倍重量用いる。不活性溶媒はTHF、DMF等を包含す
る。反応は通常室温で行い、１時間〜１日で終了する
（実施例19等参照）。

方法5:Yを修飾した化合物（Ｉ−５）の合成 ５−1:Yが低級アルコキシまたはアラルオキシである化
合物（Ｉ−５−１） （式中、X,R¹，R²，R³およびHalは前記と同義であり、R
⁹は前記R^3aと同義である） 化合物（Ｉ−1e）〔化合物（Ｉ）中Ｙがヒドロキシで
ある化合物〕とハライド（XV）とを反応に不活性な溶媒
中、塩基の存在下反応させることにより化合物（Ｉ−５
−１）を得ることができる。

ハライドは反応性に富むヨウ化物または臭化物が好ま
しく、化合物（Ｉ−1e）に対し通常１〜２当量用いる。
塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を
包含し、副反応を抑えるために化合物（Ｉ−1e）に対し
１当量以内、特に0.9〜１当量用いるのが好ましい。

不活性溶媒としてはDMF、THF等が用いられる。

反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、１時間〜１
日で終了する。

方法6:−Ｙ−Ｘ−の化合物（Ｉ−６）の合成 ６−1:−Ｙ−Ｘ−が−Ｏ−Ｃ（CH₃）₂−Ｏ−CH₂−の化
合物（Ｉ−６−１） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 化合物（Ｉ−1f）〔化合物（Ｉ）において、Ｘがヒド
ロキシメチルでＹがヒドロキシである化合物〕と５当量
の2,2−ジメトキシプロパンとをクロロホルム溶媒中、
適当な酸触媒、たとえばカンファースルホン酸〔化合物
（Ｉ−1f）に対し0.1〜0.5当量〕の存在下で加熱還流下
１〜12時間反応させることにより、化合物（Ｉ−６−
１）を得ることができる。

６−2:−Ｙ−Ｘ−が の化合物（Ｉ−６−２） （式中、R¹，R²およびR³は前記と同義である） 化合物（Ｉ−1f）とチオカルボニルジイミダゾールと
をDMF中適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下
室温で１時間〜１日反応させることにより化合物（Ｉ−
６−２）を得ることができる。塩基は化合物（Ｉ−1f）
に対し３当量、チオカルボニルジイミダゾールは５当量
用いられる。

以上、方法１−６を適宜組合せて実施することにより
所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得る
ことができる。

また化合物（Ｉ）は、クラタム体（III）〔化合物（II
a）、（IIb）および（IIc）を含む〕に先に前記方法２
〜６を適用し、次いで方法１に付することによっても得
ることができる。

上記各方法において、反応終了後の生成物の単離、精
製は通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出，結
晶化，クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うこ
とができる。

化合物（Ｉ）はＣ−キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン
遊離抑制活性、血小板凝集抑制活性を有し、抗アレルギ
ー剤、抗ヒスタミン剤、抗血栓剤等の活性成分として有
用であると期待される。かかる医薬製剤は通常有効量の
化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩および
少なくとも１種の薬理的に許容される医薬担体を含有し
てなる。医薬製剤の投与量は投与方法、治療期間、年
令、体重等によって異なるが、経口または非経口（例え
ば注射、塗布、吸入等）で人に対し１日あたり0.5〜10m
g/kgが適当である。製剤形態は錠剤、丸薬、粉末剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤等を包含する。製剤化
に際しては常用の医薬担体例えば乳糖、デキストロー
ス、蔗糖、ソルビトール、マニトール、グルコース、シ
クロデキストリン、タルク、澱粉、メチルセルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ス
テアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、
植物油、白色ワセリン、注射用蒸留水等が適宜選択して
常法に用いられる。本製剤は組成物中化合物（Ｉ）また
はその薬理的に許容される塩を0.01〜85重量％含む。

さらに、化合物（Ｉ）は、ヒト子宮頸癌細胞ヘラ（He
la）細胞、ヒト乳癌細胞MCF7、ヒト結腸腺細胞COLO320D
M、ヒト肺分化型扁平上皮癌細胞PC−10等に対して顕著
な細胞成育阻害活性を示し、従って化合物（Ｉ）を有効
成分とする抗腫瘍剤が提供される。

化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々
の化合物を0.01〜20mg/kgの投与量で、生理食塩水、ブ
ドウ糖、ラクトース、マンニット注射液に溶解して注射
剤として通常静脈内に投与する。また日本薬局方に基づ
いて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた粉
末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たした
塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている希
釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよい。
注射剤として使用する場合には溶解度を高めるための助
剤を併用するのが好ましい場合がある。投与量は年齢や
症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症状や
投与量によって変えることができるが、たとえば１日１
回（単回投与または連日投与）、週１〜３回あるいは３
週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投与量、
投与方法で経口投与、直腸投与も可能である。経口投与
に際しては適当な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シ
ロップ剤、坐剤等として投与できる。

実施例 次に上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の代表例
を第１表に、その中間体を第２表に示す。またこれらの
化合物の製造例を実施例に、その中間体の製造例を参考
例に、代表的化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例に、代表
的化合物（Ｉ）の製剤例を参考例に示す。

表中および実施例中Bzl、Me、Et、Pr、Bu、hex、Acお
よびCbzはそれぞれベンジル、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、アセチルおよびベンジルオキシ
カルボニルを意味する。

実施例１ ピリジン50mlに氷冷下クロム酸3g（30mmol）を加え、
ついで10分後Ｋ−252,2.9g（6.2mmol）のピリジン溶液3
0mlを加え、室温下１日撹拌した。反応混合物をセライ
トを通しろ過し、ろ液にTHFを加え飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）により精製し、クロロホルムより
再結晶を行ない化合物1,2.53g（85％）をmp.288〜290℃
黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.18（s,3H）,2.38（dd,1
H,J＝5,14Hz）,3.37（dd,1H,J＝6,14Hz）,4.00（s.3
H）,6.05（br.s,1H）,6.95（dd,1H,J＝5,6Hz）,7.20−
8.04（m,6H）,9.08（d,1H,J＝8Hz）,9.28（d,1H,J＝8H
z）,10.16（s,1H） MS（m/e）;481（M⁺） 実施例２ 実施例１と同様の方法で、参考例６で得られる化合物
ｆ（Ｋ−252エチルエステル体）50mg（0.1mmol）より化
合物2,30mg（60.6％）をmp.＞300℃の黄色粉末として得
た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;1.51（t,3H,J＝8Hz）,2.2
2（s,3H）,2.37（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.35（dd,1H,J＝
7,14Hz）,4.53（q,2H,J＝8Hz）,5.61（s,1H）,6.93（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.70（m,5H）,7.98（d,1H,J＝8
Hz）,9.16（d,1H,J＝8Hz）,9.36（d,1H,J＝8Hz）,9.66
（br.s,1H） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例３ 実施例１と同様の方法で、ｎ−プロパノールを用い参
考例６と同様の方法で得られるＫ−252n−プロピルエス
テル体70mg（0.14mmol）より化合物3,50mg（70.2％）を
mp.272〜274℃の黄色プリズム晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.12（t,3H,J＝8Hz）,1.76−2.08
（m,2H）,2.21（s,3H）,2.37（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.32
（dd,1H,J＝8,14Hz）,3.92（s,1H）,4.45（t,2H,J＝7H
z）,6.88（dd,1H,J＝5,8Hz）,7.32−7.68（m,6H）,7.80
（d,1H,J＝8Hz）,9.08（d,1H,J＝8Hz）,9.20（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;509（M⁺） 実施例４ 実施例１と同様の方法で、ｎ−ブタノールを用い参考
例６と同様の方法で得られるＫ−252n−ブチルエステル
体70mg（0.13mmol）より、化合物4,50mg（70％）をmp.2
51〜253℃の黄色プリズム晶として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;1.04（t,3H,J＝7Hz）,1.3
2−2.04（m,4H）,2.20（s,3H）,2.39（dd,1H,J＝5,14H
z）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.46（t,2H,J＝7Hz）,5.
34（s,1H）,6.91（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.30−7.70（m,5
H）,7.96（d,1H,J＝8Hz）,9.16（d,1H,J＝8Hz）,9.24
（s,1H）,9.36（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;523（M⁺） 実施例５ 実施例１と同様の方法で、ｎ−ヘキサノールを用い参
考例６と同様の方法で得られるＫ−252n−ヘキシルエス
テル体70mg（0.14mmol）より、化合物5,48mg（67％）を
mp.228〜229℃の黄色プリズム晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ;0.96（m,3H）,1.16−1.72（m,6H）,
1.76−2.08（m,2H）,2.24（s,3H）,2.41（dd,1H,J＝5,1
4Hz）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.96（s,1H）,4.51
（t,2H,J＝7Hz）,6.89（dd,1H,5,7Hz）,7.28−7.92（m,
7H）,9.10（d,1H,J＝8Hz）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;551（M⁺） 実施例６ 実施例１と同様の方法で、参考例５で得られる化合物
e 50mg（0.1mmol）より、化合物6,33mg（64％）をmp.29
5〜296℃の黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.03−2.28（m,1H）,2.13（s,3
H）,2.86（d,3H,J＝3Hz）,3.35（dd,1H,J＝6,13Hz）,7.
00−7.20（m,1H）,7.32−8.52（m,7H）,9.04（d,1H,J＝
8Hz）,9.23（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;480（M⁺） 実施例７ 化合物（IIb）（参考例１で得られる化合物ａ）176mg
（0.4mmol）をDMF 5mlに溶解し、イミダゾール136mg
（2.0mmol）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド181mg（1.2mmol）を加え室温下撹拌した。１日後、ク
ロロホルム20mlを加え、５％クエン酸水溶液、飽和重そ
う水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、モノｔ−ブチ
ルジメチルシリル体〔化合物（II）；X⁰＝CH₂OSi（Me）
₂ ^t＝Bu〕240mg（100％）を淡黄色アモルファスとして得
た。

NMR（CDCl₃）δ;0.26（s,6H）,1.04（s,9H）,2.16
（s,3H）,2.73（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.08（dd,1H,J＝7,
14Hz）,4.05（s,2H）,4.44（d,1H,J＝17Hz）,4.86（d,1
H,J＝17Hz）,5.58（s,1H）,6.56（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.
00−7.64（m,5H）,7.88（d,1H,J＝8Hz）,7.96（d,1H,J
＝8Hz）,8.00（s,1H）,8.90（d,1H,J＝8Hz） 実施例１と同様の方法で、モノｔ−ブチルジメチルシ
リル体220mg（0.33mmol）よりイミド体〔化合物
（Ｉ）；R¹＝R²＝R³＝H,X＝CH₂OSi（Me）₂ ^t−Bu,Y＝O
H〕140mg（75％）を黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;0,24（s,6H）,1.06（s,9
H）,2.24（s,3H）,2.12−2.44（m,1H）,2.92−3.24（m,
1H）,3.93（d,1H,J＝10Hz）,4.08（d,1H,J＝10Hz）,5.3
8（s,1H）,6.74（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−7,68（m,5
H）,7.97（d,1H,J＝8Hz）,9.14（d,1H,J＝8Hz）,9.32
（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;567（M⁺） イミド体80mg（0.14mmol）をTHF5mlに溶解し、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液（1M
濃度）1mlを加え室温下撹拌した。１時間後、3N塩酸水
溶液を加え酸性とし、飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール
／クロロホルム）にて精製し、化合物7,75mg（100％）
をmp.278〜280℃の黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.13（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.18（s,3H）,3.00−3.36（m,1H）,3.76−4.04（m,
2H）,6.76−7.00（m,1H）,7.20−7.84（m,5H）,8.01
（d,1H,J＝8Hz）,9.12（d,1H,J＝8Hz）,9.30（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;453（M⁺） 実施例８ 化合物1,96mg（0.2mmol）をDMF1mlに溶解し、氷冷下5
0％水素化ナトリウム9.6mg（0.2mmol）を加え20分撹拌
した。ついでベンジルブロマイド0.024ml（0.2mmol）を
加え氷冷下30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
2ml、クロロホルム10mlを加え有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（25％酢酸エチル/n−ヘキサン）にて精製しメタノ
ール−クロロホルムで再結晶して化合物8,35mg（30.6
％）をmp.＞300℃の黄色プリズム晶として得た。また化
合物9,18mg（13.6％）をmp.140〜147℃の黄色プリズム
晶として得た。

化合物8:NMR（CDCl₃）δ:2.23（s,3H）,2.43（dd,1H,
J＝5,14Hz）,3.36（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.84（s,1H）,
4.13（s,3H）,4.82（s,2H）,6.90（dd,1H,J＝5,7Hz）,
7.24−7.76（m,5H）,7.88（d,1H,J＝8Hz）,9.17（d,1H,
J＝8Hz）,9.46（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;571（M⁺） 化合物9:NMR（CDCl₃）δ:2.48（s,3H）,2.49（dd,1H,
J＝5,14Hz）,3.47（dd,1H,J＝7,14Hz）,4.06（s,3H）,
4.18（d,1H,J＝11Hz）,4.59（d,1H,J＝11Hz）,5.04（s,
2H）,6.64−8.00（m,16H）,9.24（d,1H,J＝8Hz）,9.36
−9.50（m,1H） MS（m/e）;661（M⁺） 実施例９ 実施例８と同様の方法で、化合物1,96mg（0.2mmol）
より化合物10,60mg（60.6％）をmp.267〜269℃の黄色プ
リズム晶として得た。また、化合物11,25mg（24.5％）
をmp.288〜294℃の黄色プリズム晶として得た。

化合物10:NMR（CDCl₃）δ:2.41（s,3H）,2.52（dd,1
H,J＝5,14Hz）,2.98（s,3H）,3.40（dd,1H,J＝7,14H
z）,4.12（s,3H）,6.87（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.28−7.68
（m,5H）,7.84（d,1H,J＝8Hz）,9.05（d,1H,J＝8Hz）,
9.34（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（M⁺） 化合物11:NMR（CDCl₃）δ:2.40（s,3H）,2.49（dd,1
H,J＝6,14Hz）,3.16（s,3H）,3.24（d,3H）,3.42（dd,1
H,J＝7,14Hz）,4.04（s,3H）,6.97（dd,1H,J＝6,7Hz）,
7.32−7.68（m,5H）,7.90（d,1H,J＝8Hz）,9.18（d,1H,
J＝8Hz）,9.36（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;509（M⁺） 実施例10 実施例８と同様の方法で、化合物1,96mg（0.2mmol）
より化合物12,84mg（80.3％）をmp.204〜207℃の黄色プ
リズム晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.0（t,3H,J＝8Hz）,1.60−1.96（m,
2H）,2.21（s,3H）,2.38（dd,1H,J＝5,14Hz）,3.37（d
d,1H,J＝7,14Hz）,3.70（t,2H,J＝7Hz）,4,12（s,3H）,
6.92（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36−7.72（m,5H）,7.84（d,
1H,J＝8Hz）,9.21（d,1H,J＝8Hz）,9.44（d,1H,J＝8H
z） MS（m/e）;523（M⁺） 実施例11 化合物1,96mg（0.2mmol）をピリジン1mlに溶解し、臭
素0.02ml（0.4mmol）を加え室温下３時間撹拌した。THF
10mlを加え、10％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水溶液
で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、残渣をピリジン−THF−クロロホルムで
再結晶し、化合物13,100mg（78.2％）をmp.＞300℃の黄
色粉末として得た。

NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ:2.04−2.32（m,1H）,2.17
（s,3H）,3.44（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.98（s,3H）,6.48
（s,1H）,7.15（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.59−8.04（m,4
H）,9.20（s,1H）,9.44（s,1H） MS（m/e）;639（M⁺） 実施例12 実施例１と同様の方法で、参考例３で得られる化合物
c 550mg（1.15mmol）より、化合物14,424mg（75％）をm
p.175〜180℃の黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.26（s,3H）,1.47（s,3H）,2.36
（s,3H）,2.34（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.99（dd,1H,J＝7,
14Hz）,4.37（d,1H,J＝10Hz）,4.60（d,1H,J＝10Hz）,
6.77（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.32−7.92（m,6H）,9.17（d,
1H,J＝8Hz）,9.36（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;493（M⁺） 実施例13 化合物7,58mg（0.12mmol）をDMF3mlに溶解しトリエチ
ルアミン0.6ml（0.38mmol）およびチオカルボニルイミ
ダゾール107mg（0.6mmol）を加え、室温下１日撹拌し
た。反応溶液にTHFを加え、飽和食塩水溶液で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をクロロホルムで
トリチュレートし、化合物15,20mg（33.7％）をmp.260
〜273℃の黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.43（s,3H）,2.77（dd,1
H,J＝5,14Hz）,3.54（dd,1H,J＝7,14Hz）,5.09（d,1H,J
＝10Hz）,5.43（d,1H,J＝10Hz）,7.21（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.30−7.90（m,6H）,9.12（d,1H,J＝8Hz）,9.34
（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;495（M⁺） 実施例14 実施例１と同様の方法で、参考例２で得られる化合物
b 30mg（0.058mmol）より、化合物16,10mg（32.5％）を
mp.＞300℃の黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）δ;2.24（s,3H）,2.44（dd,1
H,J＝5,13Hz）,3.49（dd,1H,J＝7,13Hz）,4.08（s,3
H）,6.27（s,1H）,7.06（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.32−7.88
（m,3H）,8.06（d,1H,J＝8Hz）,8.40（dd,1H,J＝2,8H
z）,9.30（d,1H,J＝8Hz）,9.80（d,1H,J＝2Hz）,10.57
（s,1H） MS（m/e）;527（Ｍ＋１）^＋ 実施例15 参考例７で得られる化合物ｇを実施例１と同様の方法
で処理して得られるイミド体1.11g（2.18mmol）をTHF30
mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム130mg（3.27mmo
l）を加え、次いで10分後、クロロギ酸エチル0.44ml
（4.36mmol）を加え、室温下一夜撹拌した。反応溶液に
飽和塩化アンモニア水溶液を加え、ついで飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）で精製し、Ｎ−エトキシカルボニル体〔化
合物（Ｉ）；R¹＝R²＝H,R³＝CO₂Et,X＝CH₂OA_c,Y＝OH〕8
85mg（70％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.40（t,3H,J＝7Hz）,2.18（s,3
H）,2.21（s,3H）,2.00−2.36（m,1H）,3.00−3.44（m,
1H）,4.24−4.60（m,4H）,5.90（s,1H）,7.10（m,1H）,
7.28−8.16（m,6H）,8.98（d,1H,J＝8Hz）,9.19（d,1H,
J＝8Hz） MS（m/e）;568（Ｍ＋１）^＋ 上記、Ｎ−エトキシカルボニル体835mg（1.44mmol）
をDMF50mlに溶解し、氷冷下ヒドロキシルアミン塩酸塩
1.00g（14.4mmol）およびトリエチルアミン2.01ml（144
mmol）を加え、室温下３日間撹拌した。溶媒を減圧下留
去後、残渣にTHF50mlを加え飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去しＮ−ヒドロ
キシ体〔化合物（Ｉ）；R¹＝R²＝H,R³＝OH,X＝CH₂OA_c,Y
＝OH〕を得た。

Ｎ−ヒドロキシ体は精製することなく、THF30mlおよ
びメタノール10mlの混合溶媒に溶解し、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液2.16mlを加え室温下１時間撹拌した。反応溶
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（７％メタノール−クロロホルム）
で精製し、化合物17、112mg（17％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.92−2.22（m,1H）,2.16（s,3
H）,3.08−3.40（m,1H）,3.68−3.96（m,2H）,5.16（b
r.s,1H）,5.50（s,1H）,7.04（m,1H）,7.28−8.12（m,6
H）,9.02（d,1H,J＝8Hz）,9.20（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;470（Ｍ＋１）^＋ 実施例16 参考例７で得られる化合物ｇ、150mg（0.3mmol）より
実施例１と同様の方法でイミド体〔化合物（Ｉ）； を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.46および1.58（s,3H）,2.20−3.20
（m,2H）,2.32および2.36（s,3H）,3.11および3.38（s,
3H）,4.04−4.72（m,2H）,6.60−6.84（m,1H）,7.20−
8.12（m,7H）,9.04−9.36（m,2H） MS（m/e）;510（Ｍ＋１）^＋ イミド体320mg（0.63mmol）をクロロホルム20mlおよ
びメタノール2.5mlに溶解し、3N塩酸1mlを加え、室温下
１時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄した後、クロロホルム層に2N水酸化ナトリウム1.5m
l、メタノール10mlを加え、室温下１時間攪拌した。反
応溶液を５％クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去しジア
ルコール体〔化合物（Ｉ）；R¹＝R²＝R³＝H,X＝CH₂OH,Y
＝OH〕320mgを得た。

NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ;2.08−2.12（m,1H）,2.20
（s,3H）,3.08−3.36（m,1H）,3.80−4.00（m,2H）,4.8
42（t,1H,J＝6Hz）,6.15（s,1H）,6.83（m,1H）,7.20−
8.04（m,6H）,9.08（d,1H,J＝8Hz）,9.26（d,1H,J＝8H
z）,10.68（br.s,1H） MS（m/e）;454（Ｍ＋１）^＋ ジアルコール体743mg（1.64mmol）をジオキサン20ml
に溶解し、抱水ヒドラジン3.97mlを加え100℃で２時間
加熱した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝1
0:90）にて精製し、Ｎ−アミノ体〔化合物（Ｉ）；R¹＝
R²＝H,R³＝NH₂,X＝CH₂OH,Y＝OH〕472mg（62％）をmp.24
5−260℃の黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.19（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.00−3.40（m,3H）,3.80（br.s,2H）,4.96
（br.s,1H）,5.44（br.s,1H）,6.88−7.12（m,1H）,7,2
4−8.20（m,6H）,9.04（d,1H,J＝8Hz）,9.04（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;469（Ｍ^＋＋１） Ｎ−アミノ体234mg（0.5mmol）をDMF3mlに溶解し、N,
N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.56ml
（4.2mmol）を加え室温下２週間攪拌した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム／アンモニア水＝3/97/0.
1）で精製し、化合物18 179mg（68％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.03（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.04（s,6H）,3.00−3.26（m,1H）,3.72−4.0
0（m,2H）,5.16（t,1H,J＝6Hz）,5.48（s,1H）,7.04
（m,1H）,7.28−7.72（m,4H）,7.90（d,1H,J＝8Hz）,8.
02（d,1H,J＝8Hz）,8.09（s,1H）,9.03（d,1H,J＝8H
z）,9.22（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;524（Ｍ＋１）^＋ 実施例17 実施例16で得られるジアルコール体〔化合物（Ｉ）；
R¹＝R²＝R³＝H,X＝CH₂OH,Y＝OH〕90mg（0.2mmol）をDMF
2mlに溶解し、35％ホルムアルデヒド水溶液0.05ml（0.6
mmol）を加え、70℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム/28％アンモニア水＝2/98/
0.2）で精製し、化合物19 30mg（31％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.07（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.20
（s,3H）,3.12−3.40（m,1H）,3.68−4.04（m,2H）,5,0
0−5.30（m,3H）,5.52（s,1H）,6.40（t,1H,J＝7Hz）,
7.07（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.30−7.80（m,4H）,7.92（d,
1H,J＝8Hz）,8.07（d,1H,J＝8Hz）,9.08（d,1H,J＝8H
z）,9.28（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;484（Ｍ＋１）^＋ 実施例18 実施例16で得られるジアルコール体〔化合物（Ｉ）；
R¹＝R²＝R³＝H,X＝CH₂OH,Y＝OH〕90mg（0.2mmol）をDMF
2mlに溶解し、35％ホルムアルデヒド水溶液0.05ml（0.6
mmol）およびＮ−メチルピペラジン0.07ml（0.6mmol）
を加え70℃で２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣にTHF10mlを加え飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール／クロロホルム/28％アンモニア水＝3/97/0.1）
で精製し、化合物20 44mg（39％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.88−2.80（m,9H）,2.14（s,3
H）,2.20（s,3H）,3.08−3.48（m,1H）,3.72−4.08（m,
2H）,4.64（s,2H）,5.18（m,1H）,5.48（s,1H）,7.06
（m,1H）,7.30−7.76（m,4H）,7.92（s,1H,J＝8Hz）,8.
05（d,1H,J＝8Hz）,9.05（d,1H,J＝8Hz）,9.24（d,1H,J
＝8Hz） MS（m/e）;566（Ｍ＋１）^＋ 実施例19 実施例１と同様の方法で、参考例８で得られる化合物
h 262mg（0.45mmol）より、イミド体〔化合物（Ｉ）；R
¹＝R²＝R³＝H,X＝CH₂NHCbz,Y＝OH〕170mg（64.5％）をm
p.281−285℃の黄色粉末として得た。

NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）δ;2.00−2.30（m,1H）,2.18
（s,3H）,3.05（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.48−3.90（m,2
H）,5.20（s,2H）,5.69（s,1H）,6.68−7.00（m,1H）,
7.08−7.70（m,10H）,8.01（d,1H,J＝7Hz）,9.08（d,1
H,J＝8Hz）,9.27（d,1H,J＝7Hz） MS（m/e）;587（Ｍ＋１）^＋ イミド体260mg（0.45mmol）をDMF10mlに溶解し、−20
℃にて60％水素化ナトリウム44mg（1.08mmol）を加え、
10分後に1,2−ジブロモエタン4ml（4.5mmol）を加え、
同温度にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモ
ニア水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）にて精製し、Ｎ−ブロモエチル体〔化合物
（Ｉ）R¹＝R²＝H,R³＝CH₂CH₂Br,X＝CH₂NHCbz,Y＝OH〕23
0mg（74％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.08（s,3H）,2.40−2.68（m,1H）,
3.00−4.00（m,7H）,5.20（s,2H）,5.32−5.60（m,1
H）,6.40−6.64（m,1H）,7.00−7,64（m,10H）,7.84
（d,1H,J＝8Hz）,8.66（d,1H,J＝8Hz）,9.20（d,1H,J＝
8Hz） MS（m/e）;679（Ｍ＋１）^＋ Ｎ−ブロモエチル体210mg（0.3mmol）をDMF8mlに溶解
し、ジメチルアミン塩酸塩243mg（3mmol）およびDBU 0.
45mlを加え、室温下１日攪拌した。溶媒を減圧下留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル／クロロホルム/28％アンモニア水＝5/95/0.1）にて
精製し、Ｎ−ジメチルアミノエチル体〔化合物（Ｉ）；
R¹＝R²＝H,R³＝CH₂CH₂NMe₂,X＝CH₂NHCbz,Y＝OH〕190mg
（96％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.06（s,3H）,2.14（s,6H）,1.96−
3.96（m,9H）,5.19（s,2H）,5.80（m,1H）,6.51（m,1
H）,6.84−7,64（m,10H）,7.84（d,1H,J＝8Hz）,8.52
（d,1H,J＝8Hz）,9.26（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;658（Ｍ＋１）^＋ Ｎ−ジメチルアミノエチル体190mg（0.29mmol）をDMF
5mlに溶解し、10％パラジウム／炭素200mgを加え、水
素気流下50〜60℃で２時間攪拌した。反応溶液をセライ
トを通し過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム/28％アンモニア水＝10/90/0.5）にて精製し、化合
物21 122mg（81％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.84−3.96（m,11H）,2.12（s,3
H）,2.24（s,3H）,7.03（m,1H）,7.28−7.72（m,4H）,
7.84（d,1H,J＝8Hz）,8.00（d,1H,J＝8Hz）,9.00（d,1
H,J＝8Hz）,9.20（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;524（Ｍ＋１）^＋ 実施例20 実施例１と同様の方法で、参考例９で得られる化合物
i 629mg（1mmol）より、イミド体〔化合物（Ｉ）；R¹＝
R²＝R³＝H,X＝CH₂NHCOCH₂NHCbz,Y＝OH〕460mg（73％）
を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.92−2.36（m,1H）,2.19（s,3
H）,2.80−3.16（m,1H）,3.52−4.00（m,4H）,5.10（s,
2H）,5.77（s,1H）,6.96（m,1H）,7.12−8.24（m,12
H）,8.98（d,1H,J＝8Hz）,9.18（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;645（Ｍ＋２）^＋ イミド体400mg（0.63mmol）を実施例19と同様の方法
で還元を行い、化合物22 320mg（100％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.92−2.28（m,1H）,2.16（s,3
H）,2.80−3.90（m,7H）,5.84（br.s,1H）,6.96（m,1
H）,7.24−8.40（m,7H）,8.97（d,1H,J＝8Hz）,9.16
（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;510（Ｍ＋１）^＋ 実施例21 実施例20で得られる化合物22 277mg（0.54mmol）をジ
オキサン15mlに溶解し、抱水ヒドラジン1.3mlを加え３
時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム/28％アンモニア水＝5/95/0.1）にて精製し、1.7N
塩酸／酢酸エチルで塩酸塩とし、化合物23 140mg（50
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.04−2.32（m,1H）,2.20（s,3
H）,2.96−3.96（m,7H）,5.88（m,1H）,7.03（m,1H）,
7.28−8.40（m,8H）,8.76（m,1H）,9.04（d,1H,J＝8H
z）,9.24（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;525（Ｍ＋１）^＋ 参考例１ Ｋ−252,7.01g（15mmol）の無水THF（100ml）溶液を
氷冷し、これに水素化リチウムアルミニウム1.14g（30m
mol）を加え、室温で２時間攪拌した。メタノールを加
えて過剰の還元剤を分解した後、反応混合物をセライト
を通しろ過した。ろ液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合
物a5.34g（81％）を得た。

mp.266〜275℃（メタノールより再結晶） NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ;9.24（d,1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.6−7.0（m,4H）,6.74.（dd,1H,J＝5,7
Hz）,4.90（d,1H,J＝18Hz）,4.69（d,1H,J＝18Hz）,4.1
3（d,1H,J＝11Hz）,3.91（d,1H,J＝11Hz）,3.29（dd,1
H,J＝7,14Hz）,2.38（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.19（s,3H） MS（m/e）;440（Ｍ＋１）^＋ 参考例２ Ｋ−252,467mg（1mmol）をアセトニトリル10mlに溶解
し、ついでテトラフルオロホウ酸ニトロニウム133mg（1
mmol）を加え３時間室温攪拌した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
DMF/クロロホルム）にて精製後、化合物b50mg（10％）
をmp.＞300℃の黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;2.12（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.16
（s,3H）,3.45（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.94（s,3H）,4.99
（d,1H,18Hz）,5.06（d,1H,18Hz）,6.44（s,1H）,7.26
（dd,1H,J＝5,7.4Hz）,7.39（t,1H,J＝8Hz）,7.53（t,1
H,7Hz）,7.96（d,1H,8Hz）,8.08（t,2H,J＝8Hz）,8.31
（dd,1H,J＝2.4.7Hz）,8.77（s,1H）,10.09（d,1H,J＝2
Hz） MS（m/e）;512（M⁺） 参考例３ 化合物a87mg（0.2mmol）をクロロホルム5mlに溶解
し、2,2−ジメトキシプロパン104mg（1mmol）およびカ
ンファースルホン酸10mgを加え、２時間加熱還流した。
反応溶液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％
メタノール／クロロホルム）にて精製し、化合物c68mg
（71.5％）をmp.278〜280℃の黄褐色粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.14（s,3H）,1.40（s,3H）,2.24
（s,3H）,2.41（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.82（dd,1H,J＝5,
14Hz）,4.05（d,1H,J＝10Hz）,4.49（d,1H,J＝10Hz）,
4.96（s,2H）,6.68（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.24−8.20（m,
7H）,9.40−9.60（m,1H） MS（m/e）;479（M⁺） 参考例４ 化合物（IIa）4.53g（10mmol）の無水ピリジン50ml溶
液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下に留去し、残渣
に1N塩酸50mlを加え攪拌した。不溶物をろ取し、1N塩
酸、ついで水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状の化合物d4.79g（97％）を得た。

mp.267〜270℃ NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ;9.36（d,1H,J＝8Hz）,8.2
−7.7（m,3H）,7.7−7.25（m,4H）,7.27（dd,1H,J＝5,7
Hz）,5.07（s,2H）,3.98（dd,1H,J＝7,14Hz） 参考例５ 化合物d2.5gの塩化チオニル60ml溶液を２時間加熱還
流した。反応溶液中の塩化チオニルを減圧下に留去し、
固体残渣にエチルエーテル40mlを加え攪拌した。不溶物
をろ取し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し
て、淡黄色粉末状のＯ−アセチル−酸クロリド2.29g（8
8％）を得た。

上記化合物206mg（0.4mmol）の無水クロロホルム（五
酸化リンで脱水）5ml溶液に、30％メチルアミン／メタ
ノール0.5mlを加え、室温で３時間攪拌した後、1N水酸
化ナトリウム水溶液1mlおよびメタノール5mlを加え、さ
らに１時間攪拌した。反応混合物にTHF70mlを加えて得
られた溶液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール）で精製して、淡黄色粉末状の化合物e109mg
（58％）を得た。

mp.261〜263℃（メタノール） NMR（DMSO−d₆）δ;9.22（d,1H,J＝7.9Hz）,8.1−7.8
（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.04（dd,1H,J＝4.7,7.5
Hz）,5.04（d,1H,J＝17.5Hz）,4.97（d,1H,J＝17.5H
z）,3.26（dd,1H,J＝7.5,13.6Hz）,2.81（d,3H,J＝4.7H
z）,2.12（s,3H）,2.04（dd,1H,J＝4.7,13.6Hz） MS（m/e）;466（M⁺） 参考例６ 化合物（IIa）227mg（0.5mmol）のエタノール20ml懸
濁溶液に塩化チオニル1mlを加え、加熱還流した。２時
間および４時間後さらに塩化チオニルを1mlずつ加え、
延べ８時間加熱還流した。反応混合物中の揮発性物質を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、淡
黄色粉末状の化合物f160mg（66％）を得た。

mp.193〜195℃（アセトン−メタノール） NMR（DMSO−d₆）δ;9.22（d,1H,J＝7.6Hz）,8.1−7.8
5（m,3H）,7.55−7.25（m,4H）,7.11（dd,1H,J＝4.9,7.
3Hz）,5.04（d,1H,J＝17.7Hz）,4.98（d,1H,J＝17.7H
z）,4.40（m,2H）,3.38（dd,1H,J＝7.3,13.9Hz）,2.17
（s,3H）,2.02（dd,1H,J＝4.9,13.9Hz）,1.43（t,3H,J
＝7.1Hz） MS（m/e）;481（M⁺） 参考例７ 化合物（IIb）439mg（1mmol）をクロロホルム310mlに
懸濁し、トリメトキシエタン0.25ml（2mmol）およびカ
ンファースルホン酸23mgを加え、10分間加熱還流した。
反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をクロロホルム−エーテルより粉末化し、化合物g380mg
（77％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.40および1.52（s,3H）,2.12−3.52
（m,2H）,2.29および2.32（s,3H）,3.05および3.36（s,
3H）,4.04−4.68（m,2H）,5.02（s,2H）,6.44（s,1H）,
6.73（m,1H）,7.20−8.12（m,7H）,9.34（d,1H,J＝8H
z） MS（m/e）;496（Ｍ＋１）^＋ 参考例８ 化合物（IIc）438mg（1mmol）をTHF20mlおよび水10ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム420mg（5mmol）を加え、
ついで氷冷下ベンジルオキシカルボニルクロライド0.21
ml（1.5mmol）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反
応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホル
ム）にて精製し、化合物h282mg（49.3％）をmp.＞300℃
の淡黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.88−2.20（m,1H）,2.15（s,3
H）,3.00（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.40−3.72（m,2H）,5.0
0（br.s,2H）,5.15（s,2H）,5.60（s,1H）,5.68−6.96
（m,1H）,7.12−7.72（m,10H）,7.90−8.16（m,2H）,8.
56（s,1H）,9.20（d,1H,J＝8Hz） MS（m/e）;573（Ｍ＋１）^＋ 参考例９ 化合物（IIc）131mg（0.3mmol）、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシン94mg（0.45mmol）およびDCC 93mg
（0.45mmol）を加え、一夜攪拌した。反応終了後、析出
物を吸引過し、液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ク
ロロホルム）にて精製後、化合物i 156mg（83％）をmp.
157〜162℃の淡黄色粉末として得た。

NMR（DMSO−d₆）δ;1.96−2.30（m,1H）,2.19（s,3
H）,2.58（s,1H）,2.72−3.08（m,1H）,3.60−3.88（m,
4H）,5.00（s,2H）,5.11（s,2H）,5.72（s,1H）,6.86−
8.20（m,13H）,8.56（s,1H）,9.20（dd,1H,J＝2,8Hz） MS（m/e）;630（Ｍ＋１）^＋ 参考例10 錠剤 10％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を化合物7,10
0g、乳糖40g、コーンスターチ18gおよびカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム10gよりなる混合物に加え、練
合する。練合物を1.0mmのスクリーンを有する押出造粒
機で造粒し、60℃で乾燥する。乾燥造粒物を16−メッシ
ュの篩で篩分けし、ステアリン酸マグネシウムを篩過物
に添加して錠剤用顆粒を調製する。ついで常法により8m
m径で１剤（170mg）あたり100mgの化合物７を含む錠剤
を得る。

実験例１ 本発明により得られた化合物のＣ−キナーゼ阻害活性
を、Y.Nishizukaらの方法〔J.Biol.Chem.,257,13341（1
982）〕に準じて測定した。試験化合物の濃度を変え、
酸素活性を50％阻害する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。
結果を第３表に示す。

実験例２ 本発明により得られた化合物のヒスタミン遊離抑制作
用を以下のようにして調べた。

体重150〜180gのラットを乾エーテル麻酔下に放血致
死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.,114,1473（1
975）〕に準じて作製した肥満細胞用培養液（mast cell
medium）（MCMと略記、組成:150mM NaCl,3.7mM KCl,3m
M Na₂HPO₄,3.5mM KH₂PO₄,1mM CaCl₂,5.6mMグルコース,
0.1％牛血清アルブミン,10U/mlヘパリン）、6ml/animal
を腹腔内に注入した。腹部を２分間マッサージした後、
開腹し腹腔内浸出液を採取した。６匹より集めた浸出液
を４℃,100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞数が約３
×10⁴cells/mlとなるように細胞浮遊液（peritoneal ex
udate cells,PECと略記）を調製した。なお、肥満細胞
の同定は0.05％トルイジンブルーで細胞内顆粒を染色す
ることにより行った。このようにして得たPEC1mlを37
℃、10分間プレインキュベートした後、種々の濃度の被
検薬液0.1mlを加えて10分間インキュベートし、フォス
ファチジル−Ｌ−セリン100μg/mlおよびコンカナバリ
ンA1000μg/mlそれぞれ0.1mlを加えてさらに15分間イン
キュベートした。氷冷した生理食塩水3mlを加えて反応
を停止後、４℃、1100×ｇで10分間遠心分離して上清と
沈渣を得た。上清および沈渣のヒスタミン量は小松の方
法〔アレルギー27,67（1978）〕に従い螢光法で測定し
た。ヒスタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する
上清のヒスタミン量の百分率として表した。また次式に
より被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算出した。

試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50％抑制
する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第４表に示
す。

実験例３ 本発明により得られた化合物の細胞成育阻害活性につ
いて以下の方法によって試験し、結果を第５表に示す。

（１）MCF7細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
μg/mlインシュリン10^-8Ｍエストラジオールを含むRPMI
1640培地で4.5×10⁴個/mlに調製したMCF7細胞を0.1ml
ずつ各ウエルに分注する。炭酸ガスインキュベーター内
で一晩37℃下培養後培養液により適宜希釈した被験サン
プルを0.05mlずつ加える。72時間接触の場合には、この
まま細胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養
後、培養上清を除去し、PBS（−）で一回洗浄後、新鮮
な培地を0.1mlずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベ
ーター内で37℃下、72時間培養する。培養上清を除去
後、0.02％ニュートラルレッドを含む培養液を0.1mlず
つ各ウエルに加え37℃下、１時間炭酸ガスインキュベー
ター内で培養し細胞を染色する。培養上清を除去後、生
理食塩水で１回洗浄し、0.001N塩酸/30％エタノールで
色素を抽出後、マイクロプレートリーダーにより550nm
の吸収を測定する。無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理
した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を50
％阻害する薬物濃度を算出し、それをIC₅₀とする。

（２）HeLaS₃細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清2m
Mグルタミンを含むMEM培地で３×10⁴個/mlに調製したHe
LaS₃細胞を0.1mlずつ各ウエルに分注する。

（１）におけるウエル分注後と同様に行う。

（３）COLO320DM細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10
0 u/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含
むRPMI 1640培地で10⁵個/mlに調製したCOLO320DM細胞を
0.1mlずつ各ウエルに分注する。以下（１）と同様に行
い、細胞の算出はミクロセルカウンターにより行う。無
処理細胞と、既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を
比較することにより細胞の増殖を50％阻害する薬物濃度
を算出し、それをIC₅₀とする。

発明の効果 化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩はＣ−
キナーゼ阻害活性、抗ヒスタミン遊離抑制活性、血小板
凝集抑制活性、抗炎症活性および細胞生育阻害活性等を
有し、抗アレルギー剤、抗血栓剤、抗炎症剤および抗腫
瘍剤等の活性成分として有用であると期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩橋 和幸 東京都町田市玉川学園１―22―16 (72)発明者 佐藤 章 東京都町田市木▲曽▼町1880―30 (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ヶ岡３―12―15 (72)発明者 小林 英二 東京都足立区栗原２―11―21―706 (72)発明者 森本 眞 静岡県駿東郡長泉町下土狩203―５ (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 審査官 鶴見 秀紀

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ｛式中、R¹およびR²は同一または異なって水素、臭素ま
   たはニトロを表わし、R³は水素、低級アルキル、アラル
   キルまたは−（CH₂）_ｎＺ〔式中、Ｚはヒドロキシ、 （式中、R⁴およびR⁵は同一または異なって水素、低級ア
   ルキルまたは隣接する窒素原子と共に複素環を形成する
   基を表わす）または を表わし、ｎは０、１または２を表わす〕を表わし、Ｘ
   はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシメチ
   ルまたは置換もしくは非置換アミノメチルを表わし、こ
   こで置換基としては、アミノ酸のカルボキシル基よりヒ
   ドロキシ基を除いたアシル基を意味し、Ｙはヒドロキ
   シ、低級アルコキシまたはアラルキルオキシであるか、
   またはＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−として −Ｏ−Ｃ（CH₃）₂−Ｏ−CH₂−または である｝で表わされるＫ−252誘導体およびその薬理的
   に許容される塩。