JPH0825977B2 - Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物Info
- Publication number
- JPH0825977B2 JPH0825977B2 JP62096357A JP9635787A JPH0825977B2 JP H0825977 B2 JPH0825977 B2 JP H0825977B2 JP 62096357 A JP62096357 A JP 62096357A JP 9635787 A JP9635787 A JP 9635787A JP H0825977 B2 JPH0825977 B2 JP H0825977B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzamide
- aminophenyl
- group
- general formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は，新規Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベン
ズアミド誘導体，その製造方法，それを含む薬剤組成物
及びその腫瘍疾患治療のための使用方法に関する． 西独特許第33 05 755号明細書には，一般式Ｉ ［式中，R1,R2及びR3は，同一又は異なるもので，水素
原子又はメチル基を表わす］ の化合物が悪性，増殖性及び自己免疫疾患の治療に有効
であることが開示され,4−アミノ−Ｎ−（２′−アミノ
フェニル）−ベンズアミド及びそのＮ−モノメチル誘導
体が特に有効であるとされている． 驚くべきことに，本発明者等は，薬学的に必須である
と当初考えられていた塩基性ｐ−アミノ官能基がこれら
の化合物の治療効果に役立つのではなく，その不存在又
は非塩基性基によってそれらを置換した中性反応基への
化学的変更が秀れた治療能力を有する有効化合物を生じ
ることを見出だしたのである． 従って，本発明によれば，悪性，増殖性及び自己免疫
疾患の治療用の新規Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベ
ンズアミド誘導体を提供するものであり，これは一般式
IIを有する． ［式中,Rはハロゲン原子，又は低級アルキルアルコキシ
又は低級アシルアミノ基であり，低級アルキルアルコキ
シ又は低級アシルアミノ基は炭素原子４までを含有し場
合により水酸基で置換されたものである］ 低級アシルアミノ基Ｒを含む一般式（II）の好ましい
化合物には次のものがある． １）４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）
−ベンズアミド． ２）４−イソブチリルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェ
ニル）−ベンズアミド． ３）４−フォルミルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド． ４）４−（β−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミド． ５）グリコロイルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド． この４−アシルアミノ化合物 １）乃至５），及びハ
ロゲン原子又は低級アルキルアルコキシ基で置換された
一般式（II）の他の上記Ｎ−（２′−アミノフェニル）
ベンズアミド誘導体は新規である．然しながら,Rが水素
原子である化合物は既に記載されているが［Beilstein,
13,Main Work,p.20参照］，その薬学的作用については
何も指摘されていない． 従って，本発明は,Rが水素原子であることもできる一
般式（II）の化合物の腫瘍疾患治療への使用にも関す
る． 一般式（II）の化合物は，一般式IIIa ［式中,Rは上記と同一の意味を有し,Aは反応性酸基であ
る］ の化合物と，一般式IIIb ［式中,Xは保護基を有するアミノ基であるか，又はニト
ロ基である］の化合物とを反応させて，一般式IV ［式中,X及びＲは上記の意味を有する］ の化合物とし，これを還元又は保護基の開裂によって一
般式（II）の化合物に変換することによって製造するこ
とができる． 一般式（IIIa）の化合物と一般式（IIIb）の化合物と
の反応は既知の方法で行う．反応性酸基Ａは，特に，酸
ハライド，酸無水物，イミダゾリド又はアミノ基と反応
することができるエステル基であることができる．従っ
て,Aは好ましくはハロゲン原子又はイミダゾリル，アシ
ル，又は低級アルコキシ基である． Ｘの保護基はペプチド化学における通常のものの１
で，例えばベンジル又はカルボベンゾキシ基である．還
元は，白金又はパラジウムのような適当な触媒を用い
て，一方では，遊離のニトロ基が還元されてアミノ基を
生じ，他方ではアミノ基の保護基が水素化分解的に開裂
するような方法で行うことができる． 本発明の活性物質は，遊離の形態又は適当な薬学的有
機又は無機の固体又は液体担体物質と混合した形態で活
性物質を含む薬剤組成物の形態で投与され，これは局所
的に，腸管経由で，例えば経口的又は直腸的に，非経口
的に，例えば筋肉内又は静脈内に投与することができ
る．これらの組成物の調製には，本発明の新規化合物と
反応しない物質，例えばゼラチン，ラクトーズ，殿粉，
ステアリル アルコール，ステアリン酸マグネシウム，
タルク，植物油，ベンジル アルコール，プロピレン
グリコール，石油ゼリー，又は他の薬剤担体を用いるこ
とができる． 薬剤組成物は，例えば錠剤，糖衣錠，カプセル，坐
薬，軟膏又はクリームの形態又は懸濁液又は乳濁液のよ
うな液体状態であることができる．必要な場合には，殺
菌し及び／又は，保存剤，安定剤，湿潤剤又は乳化剤，
可溶化剤又は浸透圧を変更する塩又は緩衝剤のような補
助剤を含む．また，更に活性物質を含むこともできる． 投与量は治療処置する疾病の性質及び個体因子によっ
て変る．一般に，投与量は10乃至300mgで，特に20乃至5
0mgである．特別の場合には，個別の投与量は高いこと
もあり得る． 次にあげる例は本発明を説明するためのものである． 例１ ４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベ
ンズアミド 30g［0.1モル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−４
−アセトアミノ−ベンズアミドを10％パラジウム チャ
ーコールの存在下テトラヒドロフラン中で標準条件にお
いて水素化する．触媒の除去後，漏液を約1/4容量に濃
縮し得られる沈澱を吸引漏過する．所望により，生成物
をメタノール／テトラヒドロフラン［1:1 v/v］から再
結晶する．収量18.6g［理論値の69％］;m.p. 243.7℃． 原料として用いたＮ−（２′−ニトロフェニル）−４
−アセトアミノ−ベンズアミドは次のようにして製造す
る.41.3g［0.33モル］の塩化オキザリルを０−５℃で湿
気を排除して60.3g［0.83モル］のジメチル フォルム
アミドの1.5リットル乾燥酢酸エチル溶液に滴加する．
この温度で30分間撹拌後,44.8g［0.25モル］４−アセト
アミド安息香酸を27.7g［0.35モル］のピリジンと共に
加え，氷浴を除く．周囲温度で３時間撹拌後，反応混合
物を38g［0.28モル］のｏ−ニトロアニリン及び27.7g
［0.35モル］のピリジンの30ml乾燥酢酸エチル溶液と混
合する．周囲温度で15時間撹拌後，反応混合物を500ml
1N水酸化ナトリウム水溶液と混合し，層を分離し水性層
を150ml量の酢酸エチルで３回振り出す．合せた有機層
を水で中性に洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，約
1/3に濃縮する．得られる沈澱を吸引漏過し再結晶又は
カラム クロマトグラフで精製する．収量15g［理論値
の20％］;m.p. 205.8℃． 例２ ４−（β−ヒドロキシプロパノイル）−アミノ−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミド 2g［4.76mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルアミノ）−ベン
ズアミドを300mlエタノールに溶解し，オートクレーブ
中で６時間80℃で1g 5％パラジウム チャーコールの存
在下で水素化する．漏過後，溶媒を除き残留物をカラム
クロマトグラフ［シリカ ゲル；塩化メチレン／メタ
ノール 9:1 v/v］で精製する．収量0.8g［理論値の56
％］;m.p. 198.7℃． 原料として用いた化合物は次のようにして製造する． ４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルアミノ）−安
息香酸： 8.09g［59mモル］のｐ−アミノ安息香酸を,4.98g［63
mモル］のピリジンと共に,100mlジオキサンに溶解し15
℃で2mlのジオキサン中の11.7g［59mモル］の３−ベン
ゾイロキシプロピオン酸クロリド［J.C.S.,Perkin I,19
76,2229］と混合する.3時間周囲温度で撹拌後，反応混
合物を300mlの水と混合する．得られる沈澱を吸引漏過
し，水で洗浄し乾燥する．更に精製することなく，次の
工程に用いる生成物が得られる．収量15.7g［理論値の8
9％］;m.p. 162−164℃焼結；＞200℃分解． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−（３−ベンゾイ
ロキシプロピオニルアミノ）−ベンズアミドを,12g［4
0.1mモル］の４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルア
ミノ）−安息香酸,6.6g［0.13mモル］の塩化オキザリ
ル,9.7g［0.13モル］のジメチルフォルムアミド,2×4.5
gピリジン,6.1g［44.1mモル］のｏ−ニトロアニリン及
び280mlの乾燥酢酸エチルを用い例１と同様にして製造
する．粗生成物をカラム クロマトグラフ［シリカ ゲ
ル；酢酸エチル/n−ヘキサン 1:5−1:1 v/v］で精製す
る．収量3.5g［理論値の21％］;m.p. 140℃． 例３ ４−イソブチリルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド 13.1g［40mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−イソブチリル−アミノベンズアミドを10％パラジウ
ム−チャーコールの存在下400mlテトラヒドロフラン中
で標準条件で水素化する．溶媒を120mlに濃縮後，沈澱
結晶を吸引漏過する．収率10.2g［理論値の86％］;m.p.
247.6℃． 原料として用いた化合物は次のようにして製造する． ４−イソブチリルアミノ安息香酸 50g［0.36モル］のｐ−アミノ安息香酸及び30g［0.38
モル］のピリジンを600mlのジオキサンに溶解し,15℃で
湿気を排除し40.5g［0.38モル］のイソ酪酸クロライド
と滴加混合する.2時間周囲温度で撹拌後,500mlの水を激
しく撹拌しながら加える．得られる沈澱を吸引漏過し水
で洗浄し乾燥しイソプロピル エーテル／酢酸エチル
［3:4 v/v］から再結晶する．収量22g［理論値の30
％］;m.p. 241℃． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−イソブチリルア
ミノベンズアミドを例５の反応条件で製造する．ピリジ
ン/o−ニトロアニリンの添加後，反応溶液を周囲温度で
15時間，沸点で５時間撹拌する．次の成分を用いる.54.
6g［74.68mモル］ジメチルフォルムアミド,1.5リットル
乾燥酢酸エチル,37.3g［29.42mモル］塩化オキザリル,4
7g［22.63mモル］４−イソブチリルアミノ安息香酸,25.
6g［32.36mモル］ピリジン,34.4g［24.89mモル］ｏ−ニ
トロアニリン及び25.6g［32.36mモル］ピリジンを用い
る．生成物を酢酸エチルから再結晶する．収量13.3g
［理論値の18％］;m.p. 237.6℃． 例４ ４−グリコロイルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド 6.08g［15mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−ベンジロキシアセトアミノベンズアミドを400mlの
エタノール及び200mlのテトラヒドロフランに溶解しオ
ートクレーブ内で19時間80℃50バール水素圧力において
3g5％パラジウム−チャーコールの存在下で水素化す
る．オートクレーブの内容を未だ熱い間に漏過し無色漏
液を蒸発乾燥する．結晶残留物を800mlメタノールから
再結晶する．収率2.6g［理論値の63.2％］;m.p. 221−2
23℃． 用いた原料は次のように製造する． ４−ベンジロキシアセトアミノ安息香酸： 35.7g［0.26モル］のｐ−アミノ安息香酸を,23.7g
［0.30モル］のピリジンと共に,420mlジオキサンに溶解
し15℃で51.7g［0.28モル］のベンジロキシ酢酸クロラ
イド［Heterocyclic Chem.,15,601/1978］に滴加混合す
る.2時間周囲温度に撹拌後，反応混合物を300mlの水と
混合する．得られる沈澱を吸引漏過し，水で洗浄し乾燥
する．生成物を更に精製することなく次の工程に用い
る．収率73g［理論値の98.3％］;m.p. 178−179℃． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−ベンジロキシアセ
トアミノベンズアミド： 910mlの乾燥酢酸エチル中の28.5g［0.39モル］の乾燥
ジメチルフォルムアミドを，窒素雰囲気下で,21.5g［0.
17モル］の塩化オキザリルに２℃で滴加混合する.30分
間２−５℃で撹拌後,37.2g［0.13モル］の４−ベンジロ
キシアセトアミノ安息香酸及び14.4g［0.18モル］のピ
リジンの65ml酢酸エチル中懸濁液を加え氷浴を除く.2.5
時間周囲温度で撹拌後，反応混合物を19.8g［0.14モ
ル］ｏ−ニトロアニリン及び14.4g［0.18モル］ピリジ
ンの65ml酢酸エチル中溶液と混合する.1時間周囲温度で
撹拌後，反応混合物を３時間沸騰加熱する．冷却後,500
ml 1N水酸化ナトリウム水溶液と混合し層を分離する．
水性層を２回酢酸エチルで振り混ぜる．合せた有機層を
水で中性に洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥する．溶
媒を蒸発させて150mlとし沈澱結晶を吸引漏過し700mlエ
タノールから再結晶させる．収率13g［理論値の24.7
％］;m.p. 128−130℃． 例５ Ｎ−（２′−アミノフェニル）−４−フォルミルアミノ
−ベンズアミド 1.92g［67.3mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）
−４−フォルミル−アミドベンズアミドを500mlテトラ
ヒドロフラン中10％パラジウム−チャーコールの存在下
標準条件で水素化する．触媒除去の後，溶媒を減圧除去
し結晶残留物をテトラヒドロフラン／ジイソプロピル
エーテル［1:1 v/v］から再結晶させる．収率1.5g［理
論値の88.5％］;m.p. 196.7℃［分解］． 原料は次のようにして製造する． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−フォルミルアミド
ベンズアミド： 7.9g［0.11モル］のジメチルフォルムアミド及び80ml
の乾燥酢酸エチルを０−５℃窒素雰囲気下で5.9g［46.8
mモル］の塩化オキザリルに滴加混合する．この温度で3
0分間撹拌後，反応混合物を5.95g［36mモル］のフォル
ミル−４−アミド安息香酸［Chem.Ber.,23,3625/1890;B
eilsteins Handbuch der organischen Chemie,pub.Spri
nger verlag,1931,Vol.14,p.432］及び4.3g［54mモル］
ピリジンと混合し氷浴を除く．周囲温度で３時間撹拌
後，溶液を5.47g［39.6mモル］のｏ−ニトロアニリンと
15ml乾燥酢酸エチル中で混合し，周囲温度で15時間撹拌
する．この溶液を次いでアンモニアでアルカリ性にし水
で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥する．溶媒の除去
後，結晶残留物が残り，これを酢酸エチルから再結晶さ
せる．収量1.5g［理論値の14.6％］;m.p. 237.6℃． 比較実験における生物学的性質 ４−アセトアミド−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−
ベンズアミドを本発明の化合物の例として用い，標準と
して試験管内及び生体内における各種実験腫瘍に対する
抑制作用の知られている４−アミノ−Ｎ−（２′−アミ
ノフェニル）−ベンズアミドと比較した．試験は試験管
内でL1210及び乳腺癌16C腫瘍細胞を用い「比色細胞毒性
試験」で行った．この試験システムで，IC50値が≦250
μg/mlの物質は細胞増殖抑制性活性であると評価する． 活性物質である本発明の４−アセトアミノ−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドは， １優れた細胞増殖抑制的に作用し，かつ， ２比較標準のものとほぼ同一又はより優れた細胞増殖抑
制活性を有する ことが示され得る［次の表１参照］． 驚くべきことに，本発明の活性物質,4−アセトアミノ
−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドは比較
標準より急性胃内投与の場合かなり毒性が低いことが見
出だされた．これは７日間の観察期間のLD5 10の測定に
おける雄マウスに対するオリエンテイション試験［ｎ＝
４］において示された． ラットに対する薬物速度論試験において，標準と比較
して本発明の活性物質の実質的な改良急性適合性の可能
な原因として減少吸収を排除することができた．物質の
腸吸収は迅速に，完全にかつ用量直線的に行われた． 本発明の活性物質の生物学的利用能は100％である.AU
Cの統計的に有意義な差はラットに対する10mg/kgの静脈
及び腸内投与後に見出だされなかった．これは添附した
図面の第１図にグラフで示されている． 良い適合性の外に，本発明の活性物質は，標準と比較
して，長い半減期［第２図及び第３図参照］によっても
特徴付けられ，長い期間に亙って細胞増殖抑制活性水準
を維持することが可能である． ４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−
ベンズアミドの生体内活性をメチルニトロソ尿素の３単
一i.v.投与で誘起される主乳腺癌に対して雌SDラットの
出産後50,71,及び92日に試験した．腫瘍容積≧0.8cm3に
達すると直ぐ試験動物を任意抽出して治療を開始した．
化合物は胃内投与し用量はそれぞれ7.5,10.0,及び12.5m
g/kg/日,5×／週で５週間であった．中央値腫瘍容積を
毎週測定し未処置対照と比較した．第４図から４−アセ
トアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミ
ドは腫瘍成長に用量依存的に効果を示し高い用量群では
ほとんど完全に腫瘍成長を抑制したことが明らかであ
る． このように，本発明の化合物は，比較標準４−アミノ
−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドに比べ
て，重要な生物学的因子において明らかに改良され，同
時にL1210白血病細胞に対し同程度に有効な細胞増殖抑
制性であり乳腺癌16Cに対して良好な活性を有する細胞
増殖抑制性である． 従って，本発明の新規化合物は，治療的に重要性を有
し，かつ，悪性新形成の全身性及び／又は局部的処置の
ため，良性増殖性疾患の処置のため及び細胞性及び体液
性免疫系の障害の処置のための薬剤である． 所望の効果を強化し有利に作用することが期待される
治療との結合の可能性をも包含するものである．
ズアミド誘導体，その製造方法，それを含む薬剤組成物
及びその腫瘍疾患治療のための使用方法に関する． 西独特許第33 05 755号明細書には，一般式Ｉ ［式中，R1,R2及びR3は，同一又は異なるもので，水素
原子又はメチル基を表わす］ の化合物が悪性，増殖性及び自己免疫疾患の治療に有効
であることが開示され,4−アミノ−Ｎ−（２′−アミノ
フェニル）−ベンズアミド及びそのＮ−モノメチル誘導
体が特に有効であるとされている． 驚くべきことに，本発明者等は，薬学的に必須である
と当初考えられていた塩基性ｐ−アミノ官能基がこれら
の化合物の治療効果に役立つのではなく，その不存在又
は非塩基性基によってそれらを置換した中性反応基への
化学的変更が秀れた治療能力を有する有効化合物を生じ
ることを見出だしたのである． 従って，本発明によれば，悪性，増殖性及び自己免疫
疾患の治療用の新規Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベ
ンズアミド誘導体を提供するものであり，これは一般式
IIを有する． ［式中,Rはハロゲン原子，又は低級アルキルアルコキシ
又は低級アシルアミノ基であり，低級アルキルアルコキ
シ又は低級アシルアミノ基は炭素原子４までを含有し場
合により水酸基で置換されたものである］ 低級アシルアミノ基Ｒを含む一般式（II）の好ましい
化合物には次のものがある． １）４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）
−ベンズアミド． ２）４−イソブチリルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェ
ニル）−ベンズアミド． ３）４−フォルミルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド． ４）４−（β−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミド． ５）グリコロイルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド． この４−アシルアミノ化合物 １）乃至５），及びハ
ロゲン原子又は低級アルキルアルコキシ基で置換された
一般式（II）の他の上記Ｎ−（２′−アミノフェニル）
ベンズアミド誘導体は新規である．然しながら,Rが水素
原子である化合物は既に記載されているが［Beilstein,
13,Main Work,p.20参照］，その薬学的作用については
何も指摘されていない． 従って，本発明は,Rが水素原子であることもできる一
般式（II）の化合物の腫瘍疾患治療への使用にも関す
る． 一般式（II）の化合物は，一般式IIIa ［式中,Rは上記と同一の意味を有し,Aは反応性酸基であ
る］ の化合物と，一般式IIIb ［式中,Xは保護基を有するアミノ基であるか，又はニト
ロ基である］の化合物とを反応させて，一般式IV ［式中,X及びＲは上記の意味を有する］ の化合物とし，これを還元又は保護基の開裂によって一
般式（II）の化合物に変換することによって製造するこ
とができる． 一般式（IIIa）の化合物と一般式（IIIb）の化合物と
の反応は既知の方法で行う．反応性酸基Ａは，特に，酸
ハライド，酸無水物，イミダゾリド又はアミノ基と反応
することができるエステル基であることができる．従っ
て,Aは好ましくはハロゲン原子又はイミダゾリル，アシ
ル，又は低級アルコキシ基である． Ｘの保護基はペプチド化学における通常のものの１
で，例えばベンジル又はカルボベンゾキシ基である．還
元は，白金又はパラジウムのような適当な触媒を用い
て，一方では，遊離のニトロ基が還元されてアミノ基を
生じ，他方ではアミノ基の保護基が水素化分解的に開裂
するような方法で行うことができる． 本発明の活性物質は，遊離の形態又は適当な薬学的有
機又は無機の固体又は液体担体物質と混合した形態で活
性物質を含む薬剤組成物の形態で投与され，これは局所
的に，腸管経由で，例えば経口的又は直腸的に，非経口
的に，例えば筋肉内又は静脈内に投与することができ
る．これらの組成物の調製には，本発明の新規化合物と
反応しない物質，例えばゼラチン，ラクトーズ，殿粉，
ステアリル アルコール，ステアリン酸マグネシウム，
タルク，植物油，ベンジル アルコール，プロピレン
グリコール，石油ゼリー，又は他の薬剤担体を用いるこ
とができる． 薬剤組成物は，例えば錠剤，糖衣錠，カプセル，坐
薬，軟膏又はクリームの形態又は懸濁液又は乳濁液のよ
うな液体状態であることができる．必要な場合には，殺
菌し及び／又は，保存剤，安定剤，湿潤剤又は乳化剤，
可溶化剤又は浸透圧を変更する塩又は緩衝剤のような補
助剤を含む．また，更に活性物質を含むこともできる． 投与量は治療処置する疾病の性質及び個体因子によっ
て変る．一般に，投与量は10乃至300mgで，特に20乃至5
0mgである．特別の場合には，個別の投与量は高いこと
もあり得る． 次にあげる例は本発明を説明するためのものである． 例１ ４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベ
ンズアミド 30g［0.1モル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−４
−アセトアミノ−ベンズアミドを10％パラジウム チャ
ーコールの存在下テトラヒドロフラン中で標準条件にお
いて水素化する．触媒の除去後，漏液を約1/4容量に濃
縮し得られる沈澱を吸引漏過する．所望により，生成物
をメタノール／テトラヒドロフラン［1:1 v/v］から再
結晶する．収量18.6g［理論値の69％］;m.p. 243.7℃． 原料として用いたＮ−（２′−ニトロフェニル）−４
−アセトアミノ−ベンズアミドは次のようにして製造す
る.41.3g［0.33モル］の塩化オキザリルを０−５℃で湿
気を排除して60.3g［0.83モル］のジメチル フォルム
アミドの1.5リットル乾燥酢酸エチル溶液に滴加する．
この温度で30分間撹拌後,44.8g［0.25モル］４−アセト
アミド安息香酸を27.7g［0.35モル］のピリジンと共に
加え，氷浴を除く．周囲温度で３時間撹拌後，反応混合
物を38g［0.28モル］のｏ−ニトロアニリン及び27.7g
［0.35モル］のピリジンの30ml乾燥酢酸エチル溶液と混
合する．周囲温度で15時間撹拌後，反応混合物を500ml
1N水酸化ナトリウム水溶液と混合し，層を分離し水性層
を150ml量の酢酸エチルで３回振り出す．合せた有機層
を水で中性に洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し，約
1/3に濃縮する．得られる沈澱を吸引漏過し再結晶又は
カラム クロマトグラフで精製する．収量15g［理論値
の20％］;m.p. 205.8℃． 例２ ４−（β−ヒドロキシプロパノイル）−アミノ−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミド 2g［4.76mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルアミノ）−ベン
ズアミドを300mlエタノールに溶解し，オートクレーブ
中で６時間80℃で1g 5％パラジウム チャーコールの存
在下で水素化する．漏過後，溶媒を除き残留物をカラム
クロマトグラフ［シリカ ゲル；塩化メチレン／メタ
ノール 9:1 v/v］で精製する．収量0.8g［理論値の56
％］;m.p. 198.7℃． 原料として用いた化合物は次のようにして製造する． ４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルアミノ）−安
息香酸： 8.09g［59mモル］のｐ−アミノ安息香酸を,4.98g［63
mモル］のピリジンと共に,100mlジオキサンに溶解し15
℃で2mlのジオキサン中の11.7g［59mモル］の３−ベン
ゾイロキシプロピオン酸クロリド［J.C.S.,Perkin I,19
76,2229］と混合する.3時間周囲温度で撹拌後，反応混
合物を300mlの水と混合する．得られる沈澱を吸引漏過
し，水で洗浄し乾燥する．更に精製することなく，次の
工程に用いる生成物が得られる．収量15.7g［理論値の8
9％］;m.p. 162−164℃焼結；＞200℃分解． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−（３−ベンゾイ
ロキシプロピオニルアミノ）−ベンズアミドを,12g［4
0.1mモル］の４−（３−ベンゾイロキシプロパノイルア
ミノ）−安息香酸,6.6g［0.13mモル］の塩化オキザリ
ル,9.7g［0.13モル］のジメチルフォルムアミド,2×4.5
gピリジン,6.1g［44.1mモル］のｏ−ニトロアニリン及
び280mlの乾燥酢酸エチルを用い例１と同様にして製造
する．粗生成物をカラム クロマトグラフ［シリカ ゲ
ル；酢酸エチル/n−ヘキサン 1:5−1:1 v/v］で精製す
る．収量3.5g［理論値の21％］;m.p. 140℃． 例３ ４−イソブチリルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド 13.1g［40mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−イソブチリル−アミノベンズアミドを10％パラジウ
ム−チャーコールの存在下400mlテトラヒドロフラン中
で標準条件で水素化する．溶媒を120mlに濃縮後，沈澱
結晶を吸引漏過する．収率10.2g［理論値の86％］;m.p.
247.6℃． 原料として用いた化合物は次のようにして製造する． ４−イソブチリルアミノ安息香酸 50g［0.36モル］のｐ−アミノ安息香酸及び30g［0.38
モル］のピリジンを600mlのジオキサンに溶解し,15℃で
湿気を排除し40.5g［0.38モル］のイソ酪酸クロライド
と滴加混合する.2時間周囲温度で撹拌後,500mlの水を激
しく撹拌しながら加える．得られる沈澱を吸引漏過し水
で洗浄し乾燥しイソプロピル エーテル／酢酸エチル
［3:4 v/v］から再結晶する．収量22g［理論値の30
％］;m.p. 241℃． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−イソブチリルア
ミノベンズアミドを例５の反応条件で製造する．ピリジ
ン/o−ニトロアニリンの添加後，反応溶液を周囲温度で
15時間，沸点で５時間撹拌する．次の成分を用いる.54.
6g［74.68mモル］ジメチルフォルムアミド,1.5リットル
乾燥酢酸エチル,37.3g［29.42mモル］塩化オキザリル,4
7g［22.63mモル］４−イソブチリルアミノ安息香酸,25.
6g［32.36mモル］ピリジン,34.4g［24.89mモル］ｏ−ニ
トロアニリン及び25.6g［32.36mモル］ピリジンを用い
る．生成物を酢酸エチルから再結晶する．収量13.3g
［理論値の18％］;m.p. 237.6℃． 例４ ４−グリコロイルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニ
ル）−ベンズアミド 6.08g［15mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）−
４−ベンジロキシアセトアミノベンズアミドを400mlの
エタノール及び200mlのテトラヒドロフランに溶解しオ
ートクレーブ内で19時間80℃50バール水素圧力において
3g5％パラジウム−チャーコールの存在下で水素化す
る．オートクレーブの内容を未だ熱い間に漏過し無色漏
液を蒸発乾燥する．結晶残留物を800mlメタノールから
再結晶する．収率2.6g［理論値の63.2％］;m.p. 221−2
23℃． 用いた原料は次のように製造する． ４−ベンジロキシアセトアミノ安息香酸： 35.7g［0.26モル］のｐ−アミノ安息香酸を,23.7g
［0.30モル］のピリジンと共に,420mlジオキサンに溶解
し15℃で51.7g［0.28モル］のベンジロキシ酢酸クロラ
イド［Heterocyclic Chem.,15,601/1978］に滴加混合す
る.2時間周囲温度に撹拌後，反応混合物を300mlの水と
混合する．得られる沈澱を吸引漏過し，水で洗浄し乾燥
する．生成物を更に精製することなく次の工程に用い
る．収率73g［理論値の98.3％］;m.p. 178−179℃． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−ベンジロキシアセ
トアミノベンズアミド： 910mlの乾燥酢酸エチル中の28.5g［0.39モル］の乾燥
ジメチルフォルムアミドを，窒素雰囲気下で,21.5g［0.
17モル］の塩化オキザリルに２℃で滴加混合する.30分
間２−５℃で撹拌後,37.2g［0.13モル］の４−ベンジロ
キシアセトアミノ安息香酸及び14.4g［0.18モル］のピ
リジンの65ml酢酸エチル中懸濁液を加え氷浴を除く.2.5
時間周囲温度で撹拌後，反応混合物を19.8g［0.14モ
ル］ｏ−ニトロアニリン及び14.4g［0.18モル］ピリジ
ンの65ml酢酸エチル中溶液と混合する.1時間周囲温度で
撹拌後，反応混合物を３時間沸騰加熱する．冷却後,500
ml 1N水酸化ナトリウム水溶液と混合し層を分離する．
水性層を２回酢酸エチルで振り混ぜる．合せた有機層を
水で中性に洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥する．溶
媒を蒸発させて150mlとし沈澱結晶を吸引漏過し700mlエ
タノールから再結晶させる．収率13g［理論値の24.7
％］;m.p. 128−130℃． 例５ Ｎ−（２′−アミノフェニル）−４−フォルミルアミノ
−ベンズアミド 1.92g［67.3mモル］のＮ−（２′−ニトロフェニル）
−４−フォルミル−アミドベンズアミドを500mlテトラ
ヒドロフラン中10％パラジウム−チャーコールの存在下
標準条件で水素化する．触媒除去の後，溶媒を減圧除去
し結晶残留物をテトラヒドロフラン／ジイソプロピル
エーテル［1:1 v/v］から再結晶させる．収率1.5g［理
論値の88.5％］;m.p. 196.7℃［分解］． 原料は次のようにして製造する． Ｎ−（２′−ニトロフェニル）−４−フォルミルアミド
ベンズアミド： 7.9g［0.11モル］のジメチルフォルムアミド及び80ml
の乾燥酢酸エチルを０−５℃窒素雰囲気下で5.9g［46.8
mモル］の塩化オキザリルに滴加混合する．この温度で3
0分間撹拌後，反応混合物を5.95g［36mモル］のフォル
ミル−４−アミド安息香酸［Chem.Ber.,23,3625/1890;B
eilsteins Handbuch der organischen Chemie,pub.Spri
nger verlag,1931,Vol.14,p.432］及び4.3g［54mモル］
ピリジンと混合し氷浴を除く．周囲温度で３時間撹拌
後，溶液を5.47g［39.6mモル］のｏ−ニトロアニリンと
15ml乾燥酢酸エチル中で混合し，周囲温度で15時間撹拌
する．この溶液を次いでアンモニアでアルカリ性にし水
で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥する．溶媒の除去
後，結晶残留物が残り，これを酢酸エチルから再結晶さ
せる．収量1.5g［理論値の14.6％］;m.p. 237.6℃． 比較実験における生物学的性質 ４−アセトアミド−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−
ベンズアミドを本発明の化合物の例として用い，標準と
して試験管内及び生体内における各種実験腫瘍に対する
抑制作用の知られている４−アミノ−Ｎ−（２′−アミ
ノフェニル）−ベンズアミドと比較した．試験は試験管
内でL1210及び乳腺癌16C腫瘍細胞を用い「比色細胞毒性
試験」で行った．この試験システムで，IC50値が≦250
μg/mlの物質は細胞増殖抑制性活性であると評価する． 活性物質である本発明の４−アセトアミノ−Ｎ−
（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドは， １優れた細胞増殖抑制的に作用し，かつ， ２比較標準のものとほぼ同一又はより優れた細胞増殖抑
制活性を有する ことが示され得る［次の表１参照］． 驚くべきことに，本発明の活性物質,4−アセトアミノ
−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドは比較
標準より急性胃内投与の場合かなり毒性が低いことが見
出だされた．これは７日間の観察期間のLD5 10の測定に
おける雄マウスに対するオリエンテイション試験［ｎ＝
４］において示された． ラットに対する薬物速度論試験において，標準と比較
して本発明の活性物質の実質的な改良急性適合性の可能
な原因として減少吸収を排除することができた．物質の
腸吸収は迅速に，完全にかつ用量直線的に行われた． 本発明の活性物質の生物学的利用能は100％である.AU
Cの統計的に有意義な差はラットに対する10mg/kgの静脈
及び腸内投与後に見出だされなかった．これは添附した
図面の第１図にグラフで示されている． 良い適合性の外に，本発明の活性物質は，標準と比較
して，長い半減期［第２図及び第３図参照］によっても
特徴付けられ，長い期間に亙って細胞増殖抑制活性水準
を維持することが可能である． ４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−
ベンズアミドの生体内活性をメチルニトロソ尿素の３単
一i.v.投与で誘起される主乳腺癌に対して雌SDラットの
出産後50,71,及び92日に試験した．腫瘍容積≧0.8cm3に
達すると直ぐ試験動物を任意抽出して治療を開始した．
化合物は胃内投与し用量はそれぞれ7.5,10.0,及び12.5m
g/kg/日,5×／週で５週間であった．中央値腫瘍容積を
毎週測定し未処置対照と比較した．第４図から４−アセ
トアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミ
ドは腫瘍成長に用量依存的に効果を示し高い用量群では
ほとんど完全に腫瘍成長を抑制したことが明らかであ
る． このように，本発明の化合物は，比較標準４−アミノ
−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドに比べ
て，重要な生物学的因子において明らかに改良され，同
時にL1210白血病細胞に対し同程度に有効な細胞増殖抑
制性であり乳腺癌16Cに対して良好な活性を有する細胞
増殖抑制性である． 従って，本発明の新規化合物は，治療的に重要性を有
し，かつ，悪性新形成の全身性及び／又は局部的処置の
ため，良性増殖性疾患の処置のため及び細胞性及び体液
性免疫系の障害の処置のための薬剤である． 所望の効果を強化し有利に作用することが期待される
治療との結合の可能性をも包含するものである．
第１図は本発明の活性物質の生物学的利用能を示すグラ
フであり，第２図及び第３図はは本発明の活性物質の半
減期を示す図であり，第４図はは本発明の活性物質の腫
瘍成長抑制能力を示す図である．
フであり，第２図及び第３図はは本発明の活性物質の半
減期を示す図であり，第４図はは本発明の活性物質の腫
瘍成長抑制能力を示す図である．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール − オットー・フォルマー ドイツ連邦共和国、デー‐7800 フライブ ルク、ズルツブルガーシュトラーセ 56
Claims (10)
- 【請求項１】一般式IIのＮ−（２′−アミノフェニル）
−ベンズアミド誘導体。 式中、Ｒはハロゲン原子又は場合により水酸基で置換さ
れることがある低級アルキルアルコキシ又は低級アシル
アミノ基である。 - 【請求項２】Ｒが４までの炭素原子を含むアルキルアル
コキシ又はアシルアミノ基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】４−アセトアミノ−Ｎ−（２′−アミノフ
ェニル）−ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項４】４−イソブチリルアミノ−Ｎ−（２′−ア
ミノフェニル）−ベンズアミドである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項５】４−フォルミルアミノ−Ｎ−（２′−アミ
ノフェニル）−ベンズアミドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項６】４−（β−ヒドロキシプロピオニルアミ
ノ）−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】グリコロイルアミノ−Ｎ−（２′−アミノ
フェニル）−ベンズアミドである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項８】一般式IIIa ［式中、Ｒはハロゲン原子又は場合により水酸基で置換
されることがある低級アルキルアルコキシ又は低級アシ
ルアミノ基であり、Ａは反応性酸基である］ の化合物を、一般式IIIb ［式中、Ｘは保護基を有するアミノ基であるか、又はニ
トロ基である］ の化合物と反応させて、一般式IV ［式中、Ｒ及びＸは上記と同一の意味を有する］ の化合物を得、これを還元又は保護基の開裂によって一
般式II ［式中、Ｒはハロゲン原子又は場合により水酸基で置換
されることがある低級アルキルアルコキシ又は低級アシ
ルアミノ基である］ の化合物に変換するベンズアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項９】一般式Ｉ ［式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なるもので、水素
又はハロゲン原子又は低級アルキルアルコキシ又は低級
アシルアミノ基である］ の少なくとも１のベンズアミド誘導体を含有し、腫瘍性
疾患治療用の固体又は液体の薬学的希釈剤又は担体と混
合した薬剤組成物。 - 【請求項１０】一般式Ｉ ［式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なるもので、水素
又はハロゲン原子又は低級アルキルアルコキシ又は低級
アシルアミノ基である］ の化合物のヒトを除く哺乳類の腫瘍性疾患治療のための
使用方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863613571 DE3613571A1 (de) | 1986-04-22 | 1986-04-22 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3613571.2 | 1986-07-26 | ||
| DE19863625359 DE3625359A1 (de) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3625359.6 | 1986-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63115852A JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| JPH0825977B2 true JPH0825977B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=25843119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62096357A Expired - Fee Related JPH0825977B2 (ja) | 1986-04-22 | 1987-04-21 | Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137918A (ja) |
| EP (1) | EP0242851B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0825977B2 (ja) |
| CN (1) | CN1012498B (ja) |
| AT (1) | AT388913B (ja) |
| CA (1) | CA1334760C (ja) |
| CS (1) | CS262448B2 (ja) |
| DE (1) | DE3763191D1 (ja) |
| DK (1) | DK170771B1 (ja) |
| ES (1) | ES2095824T3 (ja) |
| FI (1) | FI87766C (ja) |
| GR (1) | GR3000562T3 (ja) |
| HU (1) | HU197295B (ja) |
| IE (1) | IE60332B1 (ja) |
| IL (1) | IL82265A (ja) |
| NO (1) | NO168353C (ja) |
| NZ (1) | NZ219974A (ja) |
| PH (1) | PH23928A (ja) |
| PT (1) | PT84737B (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| WO1998047500A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| CN1319009A (zh) * | 1998-09-25 | 2001-10-24 | 沃尼尔·朗伯公司 | 乙酰地那林与吉西他滨、卡帕西滨或顺铂组合化疗癌症 |
| PL355170A1 (en) * | 1999-11-10 | 2004-04-05 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7595343B2 (en) * | 2001-09-14 | 2009-09-29 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200426138A (en) | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200424174A (en) | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| AU2004276337B2 (en) * | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2552279C (en) * | 2003-12-02 | 2014-07-15 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| JP5554988B2 (ja) * | 2006-04-07 | 2014-07-23 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
| US7960434B2 (en) * | 2006-05-19 | 2011-06-14 | University Of South Florida | Small molecule inhibitors of STAT3 with anti-tumor activity |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| US9156792B2 (en) * | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| HUE034239T2 (en) | 2010-03-31 | 2018-02-28 | Gilead Pharmasset Llc | Method for Crystallization of (S) -isopropyl 2 - (((S) (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate \ t |
| US8729130B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-20 | The Broad Institute, Inc. | Methods of using novel solid forms of tacedinaline |
| EP2701699B1 (en) | 2011-04-28 | 2019-10-16 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP2877444B1 (en) | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| CN104058983B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-01-13 | 郑攀锋 | 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 |
| JP2021510733A (ja) | 2018-01-12 | 2021-04-30 | ケーディーエーシー セラピューティクス，インコーポレーテッドＫｄａｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ３（ｈｄａｃ３）インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493783A1 (de) * | 1965-07-12 | 1969-01-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4'-(diaethylamino)-2'-methyl-benzanilid |
| DE1643264A1 (de) * | 1967-12-20 | 1971-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoaniliden |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-04-14 NZ NZ219974A patent/NZ219974A/xx unknown
- 1987-04-15 DK DK198487A patent/DK170771B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CS CS872736A patent/CS262448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CA CA000534920A patent/CA1334760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-20 PH PH35157A patent/PH23928A/en unknown
- 1987-04-21 HU HU871729A patent/HU197295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 IL IL82265A patent/IL82265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 NO NO871640A patent/NO168353C/no unknown
- 1987-04-21 ES ES87105846T patent/ES2095824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 EP EP87105846A patent/EP0242851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 DE DE8787105846T patent/DE3763191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 JP JP62096357A patent/JPH0825977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 FI FI871733A patent/FI87766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 IE IE104687A patent/IE60332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 CN CN87103096A patent/CN1012498B/zh not_active Expired
- 1987-04-22 PT PT84737A patent/PT84737B/pt unknown
- 1987-10-08 AT AT0265187A patent/AT388913B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 GR GR90400340T patent/GR3000562T3/el unknown
- 1990-10-09 US US07/594,592 patent/US5137918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ219974A (en) | 1989-08-29 |
| NO168353C (no) | 1992-02-12 |
| IE871046L (en) | 1987-10-22 |
| NO168353B (no) | 1991-11-04 |
| JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| FI871733A (fi) | 1987-10-23 |
| IL82265A0 (en) | 1987-10-30 |
| PT84737A (en) | 1987-05-01 |
| FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| AT388913B (de) | 1989-09-25 |
| EP0242851B1 (de) | 1990-06-13 |
| FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
| CS262448B2 (en) | 1989-03-14 |
| DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| PH23928A (en) | 1990-01-23 |
| PT84737B (pt) | 1989-12-29 |
| HU197295B (en) | 1989-03-28 |
| FI87766B (fi) | 1992-11-13 |
| ES2095824T3 (es) | 1997-03-01 |
| IL82265A (en) | 1991-01-31 |
| IE60332B1 (en) | 1994-06-29 |
| US5137918A (en) | 1992-08-11 |
| ATA265187A (de) | 1989-02-15 |
| DE3763191D1 (de) | 1990-07-19 |
| NO871640L (no) | 1987-10-23 |
| DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| CA1334760C (en) | 1995-03-14 |
| NO871640D0 (no) | 1987-04-21 |
| DK170771B1 (da) | 1996-01-15 |
| EP0242851A1 (de) | 1987-10-28 |
| CN87103096A (zh) | 1987-11-18 |
| GR3000562T3 (en) | 1991-07-31 |
| CN1012498B (zh) | 1991-05-01 |
| HUT43808A (en) | 1987-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0825977B2 (ja) | Ｎ−（２▲’▼−アミノフエニル）−ベンズアミド誘導体，その製法及びそれを含有する薬剤組成物 | |
| EP0079872B1 (en) | Antifibrinolytically active compounds | |
| JPH05508841A (ja) | 心臓血管活性を有する安息香酸置換誘導体 | |
| HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
| KR860001887B1 (ko) | 글루타민 유도체의 제조방법 | |
| IE59251B1 (en) | Use of spergualin derivatives for the preparation of medicaments having immunosuppressive activity | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| JP2589245B2 (ja) | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 | |
| CN1490329A (zh) | 咪唑啉取代的苯氧乙酰寡肽类衍生物，它们的合成及在医学中的应用 | |
| JPH05501411A (ja) | 抗ガストリン活性を持つグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体並びにそれらの製造法 | |
| US4841097A (en) | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate | |
| CN1490328A (zh) | 咪唑啉取代的苯氧乙酰寡肽类化合物，它们的合成及在医学中的应用 | |
| JPS6016997A (ja) | オピオイド分解酵素阻害剤 | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JP2802778B2 (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| KR800001132B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| US3364252A (en) | 3-o-(n, n-disubstituted-)-carbamoyl-glycyrrhetinic acids | |
| US4853415A (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers | |
| JPS63284170A (ja) | 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体 | |
| JPS5839150B2 (ja) | リジノ−ル誘導体 | |
| JPS61176573A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| CN1015417B (zh) | 含苯甲酰胺衍生物的药物组合物的制备方法 | |
| JPH0533950B2 (ja) | ||
| DD263286A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivaten | |
| JPS6027660B2 (ja) | グルタミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |