JPS6027660B2 - グルタミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫調節作用を有する新規なグルタミン誘導体
に関するものである。

本発明者らは、先にいくつかのグルタミン誘導体が免疫
調節作用を有することを見し、出した（特公昭５５−３
６４２＆特開昭５３−３６４５３および特関昭５５一３
６４５４号公報参照）が更に鋭意研究を重ねた結果新規
なグルタミン譲導体が免疫調節作用を有することを見出
し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、×は
式ｆＣＨ３ナｎ（ｎは１〜４の整数を表わす）で示され
るアルキレン基またはビニレン基を表わし、Ｚは水素原
子または低級アルキル基を表わす。

〕で示されるグルタミン誘導体、およびそれらの無毒性
塩に存する。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明において免疫調節作用とは、免疫抑制作用および
免疫増強作用（賦活、促進）の両面の作用を意味する。

本発明に係わる化合物は、前記一般式（１）で示される
ものおよびそれらの無毒性塩である。このような化合物
としては、例えば一般式（０） 〔式中、×は一般式（１）におけると同義とする。

〕示されるグルタミン誘導体およびそれらの無毒性塩お
よび一般式（ｍ）〔式中、Ｘは一般式（１）におけると
同義とし、Ｙは低級アルキル基を表わす。

〕で示されるグルタミン誘導体およびそれらの無毒性塩
がある。

一般式（ｍ）において基Ｙのための低級アルキル基は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉｓｏープロピル
基、ｓｅｃ−プチル基、ｔｅれ−ブチル基である。

一般式（１）において、グルタミン部分はＬ−、ＤＬ−
およびＤ一体の何れでもよい。

一般式（１）で示されるグルタミン譲導体としては、例
えば以下に示すようなものが挙げられる。

【１） （Ｌ体） Ｎ一（４ーカルボキシメチルフエニル）−Ｌーグルタミ
ン【２１ （Ｌ体） Ｎ一（４−エトキシカルボニルメチルフエニル）−Ｌ−
グルタミン‘３’ （ラセミ体） Ｎ−（４ーエトキシカルボニルメチルフエニル）−ＤＬ
−グルタミン‘４１ （Ｌ体） Ｎ一（メトキシカルボニルメチルフエニル）一Ｌーグル
タミン‘５’ （Ｌ体） Ｎ一（４一ｎ−プロピルオキシカルボニルメチルフヱニ
ル）−Ｌ−グルタミン｛６１ （Ｌ体） Ｎ一（４一ｎ−ブチルオキシカルボニルメチルフエニル
）−Ｌ−グルタミン｛７，
． Ｎ−（３ーエトキシカルボニルメチルフエニル）一Ｌー
グルタミン脚 Ｎ−（２−エトキシカルポニルメチルフエニル）Ｌ−グ
ルタミン‘９’ Ｎ一〔４一（２ーエトキシカルボニルエチル）フエニル
〕一Ｌーグルタミン （１０ Ｎ一〔４−（３ーエトキシカルボニル一ｎープロピル）
フエニル〕−Ｌ−グルタミン（１１） Ｎ−〔４一（２ーヱトキシカルボニルビニル）フヱニル
〕−Ｌ−グルタミン （１２） （Ｄ体） Ｎ一（４ーエトキシカルボニルメチルフエニル）一○ー
グルタミンなお、以上の構造式中では、簡便のためグル
タミン酸残基を 「ＧＩｕ」と省略した。

また、以下においては、簡便のためそれぞれの化合物の
頭番の番号で、例えば「化合物【１｝」というように示
すことがある。

これらのＬ−、Ｄ−またはＤＬーグルタミン誘導体の無
毒性塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウム等のアルカリ金属、アルカリ士類金属等の無機塩基
との塩：プロカィン、Ｎ・Ｎ′−ジベンジルェチレンジ
アミン等の有機塩基との塩：塩酸塩、硫酸塩、フマル酸
塩、マレィン酸塩、ギ酸塩等の酸付加塩等の薬剤として
許容され得る塩が挙がられる。

以下に、本発明に係わる化合物の製造法について説明す
る。

製造法の説明は、便宜のため、一般式（０）で示される
化合物（以下「本発明のカルボン酸」という。）および
一般式（ｍ）で示される化合物（以下「本発明のェステ
ル」という。）に分けて行う。本発明のカルポン酸は種
々の合成法により製造することができる。

例えば本発明のェステルより、通常のェステル加水分解
法によって容易に得ることができる。また本発明のェス
テルは、常法によって製造す ．ることがきる。

例えば本発明のェステルはアミノ基を保護したグルタミ
ン酸無水物を一般式（Ｎ）〔式中、×およびＹは一般式
（ｍ）におけると同義とする。

〕で示されるアニリン誘導体と反応させ、次いで反応生
成物よりアミノ基の保護基を除去することによって得る
ことができる。

また、本発明のェステルの製造法として例えばＱ−カル
ボキシル基およびＱーアミノ基を保護されたグルタミン
酸を、活性化剤の存在下で一般式（Ｗ）で示されるアニ
リン誘導体と反応させるか、Ｑーカルボン酸基およびＱ
ーアミノ基を保護されたグルタミン酸のッーカルボキシ
ル基の活性誘導体を前記アニリン誘導体と反応させ、次
いで、反応生成物より、アミ／基、カルボキシル基の保
護基を除去させることによって得ることができる。

活性化剤或いは、反応性誘導体として通常のべプチド合
成の際に使用し得るものを用いることができる。

例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
ィミダゾール等の活性化剤、混合酸無水物、活性ェステ
ル等の反応性誘導体があげられる。アミノ基の保護基と
しては後に穏和な条件で除去しうる基で通常のべプチド
合成に使用される基、例えば臭化水素または接触還元で
除去しうるペンジルオキシカルボニル基、ヒドラジンで
除去しうるフタリル基、弱い酸性条件で除去し得る也ｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ホルミル基等が挙げられる
。

カルボキシル基の保護基としては、接触還元によって除
去されるペンジルおよびその誘導体のェステル、アルカ
リに安定で酸加水分解によって除去される第三ブチルェ
ステル等が挙げられる。

Ｎ一（４ーエトキシカルボニルメチルフエニル）−Ｌー
グルタミンの製造について、２通りの合成法を下記に反
応式で示した。混合酸無 水物 日２，凶黒 原料の前記一般式（Ｗ）で示されるアニリン議導体は種
々の合成ルートにより合成する事ができるが、下記に合
成ルートの例を示し参考に供する。

還元はパラジウム、パラジウム黒またはパラジウムカー
ボンを用いて接触水添を行うか、または鉄粉／Ｎ日ＣＩ
による還元等が適用される。

ェステル化は塩酸、硫酸あるいはｐートルェンスルホン
酸の存在下原料アルコールと加熱し、要すればベンゼン
等の共沸脱水剤と共存させ共沸脱水する事により容易に
ェステルを得ることができる。は の鉄粉／ Ｎ日ＣＩによる還元により容易に得ることができる。

これらの方法で得られた目的のグルタミン誘導体は、有
機化学に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマトグラ
フィー処理、活性炭処理等で精製することができる。

本発明の化合物は免疫反応に起因する各種疾患の治療お
よび予防に使用する免疫調節剤として有用である。

本発明の化合物を含む免疫調節剤は、１種又は数種の本
発明の化合物だけから成っていてもよいが、常法により
、補助剤と共に薬剤として許容されうる担体と混合して
、例えば経口投与の場合は、錠剤、細粒剤、粉剤、額粒
剤、カプセル剤、シロップ剤、非経口投与の場合は、軟
膏、塗布剤、座剤、注射剤、その他の一般的医薬製剤の
形態で用いられる。

その組成は、投与経路や投与計画等によって決定される
。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、症状の程度、同
時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質等により決定される。

治療量は一般に、非経口投与で０．１〜１００雌／ｋ９
・日、経口投与で１〜１０００の９／ｋ９・日である。
本発明の化合物を含む免疫調節剤は例えば他の免疫抑制
剤、免疫促進剤等を含有することができ、またこれらと
併用することもできる。本発明の化合物は毒性も低く、
免疫調節剤として免疫反応に起因する各種疾患の治療及
び予防に有用である。

本発明の化合物を含む免疫調節剤は、例えば下記の疾患
に用いられる。

慢性関節リウマチ、全身性ェリトリマティーデス（ＳＬ
Ｅ）、コラゲン病等の自己免疫疾患、端息等のアレルギ
ー性疾患、癌、細菌感染等の治療剤として用し、らとが
できる。労働安全衛生法制定の６菌株を被験菌株として
用い、化合物■（〜１００仏夕／ｐｌａに）の突然変異
厚性試験を行ったが、実験の範囲内では突然変異厚性陰
性と判定した。

以下に実施例および参考例を挙げて、本発明を更に詳細
に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下
の実施例により何等の限定も受けるものではない。

参考例 １ Ｐ−アミノフェニル酢酸を１５％塩酸−エタノール中で
還流し、エタノール留去後、酢酸エチルで抽出し、水洗
、飽和重曹水洗、水洗浄、乾燥する。

酢酸エチルを留去してＰーアミノフェニル酢酸エチルェ
ステルを得た。同様にして目的のアルコール一塩酸より
メチル、ｎ−プロピル、ｎーブチルェステルを得た。

ｍ−及びｏーニトロフェニル酢酸を１５％塩酸−エタノ
ールでエチルエステル化し、エタノール中パラジウム触
媒により水素添加してｍ−及びｏーアミノフェニル酢酸
エチルェステルを得た。同様にして、エチル−４一（ｐ
ーアミノフェニル）ブチレートを得た。ｐーニトｏ桂皮
酸を同様にしてエチルェステル化し、一方でパラジウム
触媒により水素添加してエチル一３−（ｐ−アミノフヱ
ニル）プロピオネートを得た。

他方、鉄粉−塩化アンモン−水−メタノール中還流して
エチル−ｐーアミノシンナメートを得た。

実施例 １ Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフエニル）−Ｌ−
グルタミン（ａ｝ テトラヒドロフラン２５０舷とＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０の‘の溶液中に、Ｎー
カルボベンゾキシ−Ｌーグルタミン酸−Ｑーベンジルエ
ステル７４．２８夕（０．２モル）とトリエチルアミン
２８の上（０．２モル）を加え、氷冷燈梓下、クロル炭
酸ィソブチル２６．４の‘（０．２モル）を滴下し、１
５分燈杵する。

テトラヒドロフラン５０机とＮ・Ｎージメチルムアミド
５０の【に、ｐーアミノフェニル酢酸エチルェステル３
５．８４夕（０．２モル）を溶かした溶液を加えて、氷
冷下３び分、室温で８時間擬梓する。

反応溶媒を減圧留去し、残糟に酢酸エチル１２００叫と
水２００の‘を加え、水層を分離し、が塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去する
。

残澄を酢酸エチル一ｎ−へキサンから再結晶して、中間
体を得る。

９６．１６夕（収率９０．７％）得られた中間体５３．
２６夕（０．１モル）に、エタノール１６００の‘と水
６００地を加え、加熱溶解後で、パラジウムブラック０
．５夕を加え、６０ｑ○で常圧水素添加し、保護基を脱
離する。

パラジウムを熱時炉過し、炉液を活性炭処理後、濃縮し
て、析出した結晶を炉取し、氷水で洗浄後、乾燥して、
Ｎ−（４−ェトキシカルボニルメチルフエニル）一Ｌー
グルタミン２８．５７夕（収率９３％）を得た。

ｍ．Ｐ．１７９．８〜１８０．５００ 元素分析（重量％）Ｃ，５日，６Ｎ２０５としてのＣ日
Ｎ計算値 ５８．４３６．５４９．９０ 実験値 ５８．５９６．６０９．２３ 〔Ｑ〕客＝十２９．５０（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＮＭＲスペクトルを第１図に、ＩＲスペクトルを第２
図に示した。

なお、ＮＭＲスペクトルはトリフルオ。

酢酸中、室温で、テトラメチルシランを基準として測定
し、ＩＲスペクトルは臭化カリウム中で測定した（以下
実施例においても同様である）。（ｂ）テトラヒドロフ
ラン１００の‘中にＮーカルボベンゾキシ−Ｌーグルタ
ミン酸−Ｑーベンジルェステル７．４３夕（０．０２モ
ル）とＰーアミノフエニル酢酸ェステル３．５８夕（０
．０２モル）を加え、氷袷棚梓下、オキシ塩化ｌｉン２
．２泌（０．０２４モル）を加えて１５分溜拝する。テ
トラヒドロフラン３０泌にトリエチルアミンアミ６．４
の‘（０．０４６モル）を加えた溶液を、氷冷下２５分
で滴下し、１時間燈梓後、室温で３時間鯛拝する。

テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルを加え、
水、が塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを
減圧留去する。

残澄を酢酸エチル−ｎーヘキサンで再結晶して中間体６
．５夕（収率６３％）を得る。■法と同様に保護基を脱
離して、Ｎ−（４ーェトキシカルボキシメチルフエニル
）一Ｌ−グルタミン３．４夕（収率９０％）を得た。‘
ｃ）テトラヒドロフラン２００の【にＮ−フタリル−Ｌ
−グルタミン酸無水物５．１８夕（０．０２モル）およ
びエチルｐーアミノフエニルアセテート３．５８夕（０
．０２モル）を加え、加熱還流３時間後、テトラヒドロ
フランを減圧蟹去する。

残澄にエタノール２００の【と８の重量％抱水ヒドラジ
ン１．３３私（０．０２２モル）を加え、室温で１時間
礎拝し、加熱還流３時間後、エタノールを減圧留去し、
残澄に州塩酸３００叫を加え、蝿洋後、不溶物を除去し
、濃アンモニア水で中和する。

析出結晶を炉取し、水で洗浄後、乾燥してＮ−（４−エ
トキシカルボニルメチルフエニル）−Ｌーグルタミン３
．４夕（収率５５％）を得た。

ｍ．ｐ．１７９．４〜１８０．０ｑ○元素分析（重量％
）Ｃ，５日２６Ｎ２０５としてのＣ日Ｎ計算値 ５８．
４３６．５４９．０９ 実験値 ５８．２０６．６７９．０１ 〔Ｑ〕客℃＝十２８．５ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成
物のＩＲスペクトルを第３図に示した。

実施例 ２Ｎ一（４ーカルボキシメチルフエニル）一Ｌ
−グルタミンＮ一（４ーエトキシカルボニルメチルフエ
ニル）−Ｌーグルタミン１．４５夕（０．００４７モル
）を水２０地にけんだくし、８５％苛性カリ０．６２夕
（０．００９４モル）を水１０の‘に溶かした溶液を加
え、室温で４時間燈梓する。

氷冷下、狐塚酸で餌‐３にし、析出結晶を炉過、氷水洗
浄後、乾燥して、Ｎ−（４ーカルボキシメチルフェニル
）−Ｌ−グルタミン１．２１夕（収率９２％）を得た。

ｍ．ｐ．１９７．７〜１９９．が０元素分析（重量％）
Ｃ，３日，６Ｎ２０５としてのＣ日Ｎ計算値 ５５．７
１５．７５１０．００ 実験値 ５５．６９５．５８９．７５ 〔Ｑ〕色６℃＝十１６．６（ｃ＝１ ０．８規定炭酸ナ
トリウム）生成物のＮＭＲスペクトルを第４図に、ＩＲ
スペクトルを第５図に示した。

実施例 ３ Ｎ一（４ーメトキシカルボニルメチルフエニル）一Ｌー
グルタミン実施例１の【ａ｝法と同様にＮ−カルボベン
ゾキシーＬ−グルタミン酸−Ｑーベンジルェステル１１
．１４９（０．０３モル）とＰーアミノフェニル酢酸メ
チルヱステル４．９６夕（０．０３モル）から、中間体
１３．斑夕（収率８８％）を得る。

テトラヒドロフラン５００の【、メタノール２００のＺ
、水１００机上に溶かし、パラジウム黒０．５夕を加え
、常圧水素添加して、Ｎ−（４ーメトキシカルボニルメ
チルフェニル）−Ｌーグルタミン６．０９夕（収率７９
％）を得た。

ｍ．Ｐ．１８３．３〜１８４．〆０ 元素分析（重量％）Ｃ，４日，６Ｎ２０５としてのＣ日
Ｎ計算値 ５７．１３６．１６９．５２ 実験値 ５７．１０６．０５９．？４ 〔Ｑ〕客＝十２９．２ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＩＲスペクトルを第６図に示した。

実施例 ４Ｎ−（４−ｎ−プロピルオキシカルボニルメ
チルフエニル）一Ｌーグルタミン実施例１の‘ａ）法と
同様にＮ−カルボベンゾキシーＬーグルタミン酸−Ｑー
ベンジルェステル１１．１４夕（０．０３モル）とＰ−
アミノフェニル酢酸ｎープロピルエステル５．８夕（０
．０３モル）から、中間体１４．０５夕（収率磯％）を
得る。

テトラヒドロフラン５００のＺ、メタノール２００奴【
、水１００の‘に溶かし、パラジウム黒０．５夕を加え
、常圧水素添加して、Ｎ一（４−ｎープロピルオキシカ
ルボニルメチルフニル）−Ｌ−グルタミン７．５３夕（
収率８９％）を得た。

ｍ．ｐ．１７７．６〜１７８．９午０ 元素分析（重量％）Ｃ，汎２２Ｎ２０５としてのＣ日Ｎ
計算値 ５９．６１６斑８．６９実験値 ５９．磯６．
９９８．５２ 〔Ｑ〕客＝＋滋．が（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物の瓜
スペクトルを第７図に示した。

実施例 ５ Ｎ−（４一ｎーブチルオキシカルボニルメチルフエニル
）一Ｌ−グルタミン実施例１の‘ａー法と同様にしてＮ
−カルポベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑ−ペンジル
ェステル１１．１４夕（０．０３モル）とＰ−アミノフ
ェニル酢酸ｎーブチルェステル６．２１夕（０．０３モ
ル）から、中間体１５．０夕（収率９２％）を得る。

テトラヒドロフラン５００机【、メタノール２００地、
水１００の‘に溶かしパラジウム黒０．５夕を加えて常
圧水素添加し、Ｎ−（４−ｎ−ブチルオキシカルボニル
メチルフエニル）一Ｌーグルタミン５．７２夕（収率６
２％）を得た。

ｍ．ｐ．１７７．０〜１７９．２０ 元素分析（重量％）Ｃ，７日２４Ｎ２０５としてのＣ日
Ｎ計算値 ６０．７０７．１９８．２３ 実験値 ６０．６１７．１１８．４４ 〔Ｑ〕客＝十２５．４ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＮＭＲスペクトルを第８図に、ＩＲスペクトルを第９
図に示した。

実施例 ６ Ｎ一３−エトキシカルボニルメチルフエニル）−Ｌ−グ
ルタミン実施例１の｛ａ｝法と同様にしてＮ−カルポベ
ンゾキシーＬーグルタミン酸−Ｑ−ペンジルェステル１
１．１４夕（０．０３モル）とｍ−アミノフェニル酢酸
エチルェステル４．９６夕（０．０３モル）から、中間
体１２．９５夕（収率８１％）を得る。

テトラヒドロフラン５００の【、エタノール２００泌、
水１００のＺに溶かし、パラジウム黒０．３夕を加えて
常庄水素添加し、Ｎ−（３−ェトキシカルボニルメチル
フェニル）−Ｌーグルタミン６．斑夕（収率８９％）を
得た。

ｍ．Ｐ．１７５．５〜１７６．２０ 元素分析（重量％）Ｃ，５日２ぶ夕５としてのＣ日Ｎ計
算値 ５８．４３６．５４９．０９ 実験値 斑．４１６．４６９．０１ 〔Ｑ〕客：十２０４ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物の
瓜スペクトルを第１０図に示した。

実施例 ７Ｎ−（２ーエトキシカルボニルメチルフヱニ
ル）一Ｌーグルタミン実施例１の｛ａ’法と同様にして
、Ｎーカルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸−Ｑ−ペン
ジルェステル１１．１４夕（０．０３モル）と○ーアミ
ノフヱニル酢酸エチルェステル４．９６夕（０．０３モ
ル）から、中間体１４．１９夕（収率斑％）を得る。

テトラヒドロフラン２００のＺ、エタノール２００の【
、水１００の‘に溶かし、パラジウム０．３夕を加え、
常圧水素添加して、Ｎ一（２−ェトキシカルボニルメチ
ルフェニル）−Ｌーグルタミン６．８５夕（収率８４％
）を得た。

ｍ．Ｐ．１７１．２〜１７１．ぱ０ 元素分析（重量％）Ｃ，５日２ぶ２０５としてのＣ日Ｎ
計算値 ５８．４２６．５４９．０９実験値 ５８．１
６６．３１８．９９ 〔Ｑ〕寮＝十２１．６０（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＩＲスペクトルを第１１図に示した。

実施例 ８Ｎ−〔４−（２ーエトキシカルボニルエチル
）フエニル〕一Ｌーグルタミン実施例１の‘ａー法と同
様にしてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌーグルタミン酸−Ｑ
−ペンジルェステル１１．１４夕（０．０３モル）とＰ
ーアミノフエニルプロピオン酸エチルェステル５．８夕
（０．０３モル）から、中間体１２．８夕（収率７８％
）を得る。

テトラヒドロフラン２００の上、エタノール２００の【
、水１００の‘に溶かし、パラジウム黒０．３夕を加え
、常圧水素添加して、Ｎ−〔４−（２ーェトキシカルポ
ニルエチル）フエニル〕一Ｌーグルタミン７．０９夕（
収率９２％）を得た。ｍ．Ｐ．１７９．５〜１８０．６
０〇 元素分析（重量％）Ｃ，虹２２Ｎ２０５としてのＣ日Ｎ
計算値 ５９．６１６．総８．６９実験値 ５９．総６
．粥８．６２ 〔は〕客＝十２５．８０（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のｍスペクトルを第１２図に示した。

実施例 ９Ｎ一〔４−（３ーエトキシカルボニル−ｎ−
プロピル）フエニル〕一Ｌーグルタミン実施例１の‘ａ
’法と同様にしてＮ−カルホベンゾキシーＬーグルタミ
ン酸−Ｑーベンジルェステル１１．１４夕（０．０３モ
ル）とエチルパラアミノフエニルブチレート６．２２夕
（０．０３モル）から、中間体１４．７夕（収率８７％
）を得る。

テトラヒドロフラン２００の【、エタノール２００の‘
、水１００肌に溶かし、パラジウム黒０．３夕を加えて
、常圧水素添加し、Ｎ−〔４一（３ーェトキシカルボニ
ル一ｎープロピル）フエニル−Ｌーグルタミン８．６夕
（収率９８％）を得た。

ｍ．Ｐ．１７９．０〜１８０．１℃ 元素分析（重量％）Ｃ，？日２４Ｎ２０５としてのＣ日
Ｎ計算値 ６０．７０７．１９８．３３ 実験値 ６０．３７６．９９８．５５ 〔Ｑ〕容＝十２４．び（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物の
ＮＭＲスペクトルを第１３図に、ＩＲスペクトルを第１
４図に示した。

実施例 １０ Ｎ一〔４−（２ーエトキシカルボニルビニル）フエニル
〕−Ｌ−グルタミン実施例１の‘ｃー法と同様にしてフ
タリル−Ｌ−グルタミン酸無水物２５．９夕（０．１モ
ル）とエチルＰ−アミノシンナメートを反応させた後、
ヒドラジン処理して、Ｎ−〔４一（２−ェトキシカルボ
ニルビニル）フエニル〕一Ｌ−グルタミン１１．３夕（
収率３５％）を得た。

ｍ．Ｐ．１９２．５〜１９３．守０ 元素分析（重量％）Ｃ，』２ぷ２０５としてのＣ日Ｎ計
算値 ５９．９９６．２９８．７５ 実験値 ５９．７１６．１４８．９１ 〔Ｑ〕容＝十３０．３ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＮＭＲスペクトルを第１５図に、ＩＲスペクトルを第
１６図に示した。

実施例 １１ Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフヱニル）一Ｌー
グルタミン塩酸塩Ｎ一（４−ヱトキシカルポニルメチル
フエニル）一Ｌーグルタミン５．０夕（０．０１６モル
）を水１００机‘とエタノール２００の‘の混合溶媒に
加熱溶解し、２１重量％の塩化水素ーェタノール溶液１
０肌‘を加え、溶媒を減圧蟹去する。

残澄をエタノールに溶かし、活性炭処理後エーテルを加
え、結晶化させる。析出結晶を吸引炉過し、減圧にて乾
燥し、Ｎ−（４ーヱトキシカルボニルメチルフエニル）
一Ｌ−グルタミン塩酸塩２．６夕（０．００７５モル）
、収率４７％）を得た。ｍ．Ｐ．１５４．８〜１５５．
６０ 元素分析（重量％）Ｃ，虹２，０５ＣＩ，としてのＣ
日 Ｎ ＣＩ計算値 ５２．２５６．１４８．１
２１０．２８実験値 ５５．４２５．６０７．８１１０
．９４実施例 １２Ｎ一（４ーエトキシカルボニルメチ
ルフエニル）一Ｄ−グルタミン実施例１の‘ｃ）法と同
様にしてフタリル−Ｄ−グルタミン酸無水物１２．９６
夕（０．０５モル）とエチル一Ｐーアミノフエニルアセ
テート８．９６夕（０．０５モル）を反応させた後、ヒ
ドラジン処理してＮ−（４ーエトキシカルボニルメチル
フエニル）−Ｄ−グルタミン８．７９夕（収率５７％）
を得た。

ｍ．ｐ．１７６．２〜１７７．〆０元素分析（重量％）
Ｃ，汎２Ｎ２０５としてのＣ日 Ｎ計算値 斑．４３６
．５４９．０９実験値 ５８．２１６．４４９．２７ 〔Ｑ〕客＝−２８．０ｏ（ｃ＝１ ２規定塩酸）生成物
のＮＭＲスペクトルを第１７図に、ＩＲスペクトルを第
１８図に示した。

参考例 ２ 急性毒性 薬物を５０％ッィーン８止火溶液に懸濁し、マウス（ｄ
ｄＹ．２０〜２５夕）に経口及び腹腔内に表１に示され
る用量を投与した。

投与後７日目の薬物処理したマウスの死亡数は表１に示
される。

表 Ｉ 薬 物凌辱投与織死亡したマ柵数 検体数 化合謙奴１）１０００ 腹腔内 ０／５５０００
経口 ０／５化合物２）１０００ 腹腔内
０／５１０００経口 ０／５参考例 ３ 羊赤血球で免疫した時のマウス隅臓中のプラーク形成細
胞に及ぼす影響マウスに１×１ぴ個／マウスの主赤血球
を静中、あるし、か腹腔内に投与し免疫した。

各群につき５匹のマウスを使用した。薬物を羊赤血球投
与日から連日４日間、経口あるいは腹腔内に投与した。
４日目にマウスを殺し、胸臓中の羊赤血球に対するプラ
ーク形成細胞（ＰＦＣ）との数を、カニンガムの変法で
ある藤原らの方法（免疫実験操作法５巻、１４７５頁１
９７６王）により測定した。

結果を表２に示した。表 ２ 参考例 ４ 遅延型アレルギーに及ぼす影響 マウス（ｄｄＹ２５〜３０夕）の右後肢掌内に１×１０
７／４０ぶれこなるように調整した羊赤血球４０仏．夕
を注入し、薬物は羊赤血球投与日も含めて連日４日間腹
腔内あるいは経口により投与した。

羊赤血球投与日から３日目に左後肢掌内に５×１ぴ／４
０りそになるように調整した羊赤血球４０ムそを投与し
た。２独特間後右後肢掌及び左後肢掌の厚さを測定した
。

浮腫を左後肢掌の厚さと右後後肢掌の厚さの差として表
わした。結果を表３に示す。薬物投与群の浮腫を生理食
塩水投与群（対照）のそれと比較して％対照として結果
を表３に示した。

表 ３ 参考例 ５ ラツトアジュルバンド関節炎に対する作用実験法 Ｓｐｒａ籾ｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（８週令）１
０匹を１群として用い、右後肢足藤皮内に流動パラフィ
ンに懸濁したｍｙｃｏｂａｃにｒｉｕｍｂｕツｒｉｃｕ
ｍｏ．６蛾／０．０５私を注射した。

Ａｄｉｕｖａｎｔ注射１日前より２７日間化合物■の３
、１０および３０の９／ｋ９を経口投与すると共に足藤
容積を測定した。成績Ａｄｉｗａｎｔ注射後１０日目頃
より、いわゆる二次炎症が発現する。

これは、Ａｄｉｕｖａｎｔ注射足および非注射足の腫脹
および、耳介、尾、四肢などの結節として表われる。こ
れらの二次炎症に対し、化合物‘２１は、いずれの用量
においても抑制作用を示した。しかし、明確な用量依存
性は認められなかった。またＡｄｉｕｖａｎｔ関節炎ラ
ツトでは、二次炎症発現に伴い、体重の減少が認められ
るが、この体重減少に対する改善傾向が化合物【２１投
与群に認められた。なお、Ａｄｉｕｖａｎｔの直接作用
による一次炎症に対する化合物■の抑制作用はきわめて
軽微であつた。

【図面の簡単な説明】

第１，４，８，１３，１５および１７図は、実施例の生
成物のＮＭＲスペクトルを示すグラフである。 第２，３，５，６，７，９，１０，１１，１２，１４，
１６および１８図は、実施例の生成物の鞘スペクトルを
示すグラフである。第１図 第２図 第３図 第４図 第５図 弟ら図 孫了図 第８図 群ｑ図 鷺’０図 ※ｌ１図 策に図 第’３図 努’４図 第’５図 第１５図 第’了図 簾’８図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは式−（ＣＨ＿３）＿ｎ−（ｎは１〜４の整
   数を表わす）で示されるアルキレン基またはピニレン基
   を表わし、Ｚは水素原子または低級アルキル基を表わす
   。 〕で示されるグルタミン誘導体、およびそれの無毒性塩
   。 ２ Ｚが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。３ Ｚが低級アルキル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。