JPH08208543A - カルボン酸の還元方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】カルボン酸類から対応するアルコール類を、温
和な条件下で速やかに且つ高収率で製造する。 【構成】カルボン酸類を還元してアルコール類を製造す
るにあたり、該還元反応が、ルイス酸及びトリアルコキ
シボランの共存下でボラン−ピリジン錯体を還元剤とし
て用いる方法であることを特徴とするカルボン酸の還元
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸類をボラン
−ピリジン錯体を用いて還元しアルコール類を製造する
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルボン酸からアルコールへの還元方法
としては、例えば、新実験化学講座１５；酸化と還元II
（丸善（１９７９年））に記載されているように、いく
つかの方法が知られている。カルボン酸からアルコール
への反応に用いる還元剤の代表例はジボランであるが、
その強い毒性及びガス状であることによる取り扱いにく
さにより、代わりに種々のボラン錯体がよく用いられ
る。中でもボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−
ジメチルスルフィド錯体は実験室スケールの合成反応で
は汎用されているものの、これらを工業的に大量スケー
ルで用いる場合にはその安定性や、反応に伴い発生する
悪臭物質の除却が問題となる。一方、より安定で、取り
扱いが容易なボラン−ピリジン錯体は、その反応性の低
さのために、単独ではカルボン酸の還元反応には用いら
れない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ボラン−ピ
リジン錯体を還元剤として用い、カルボン酸類から対応
するアルコール類を、温和な条件下で速やかに且つ高収
率で製造する方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、カルボン酸類
を還元してアルコール類を製造するにあたり、該還元反
応を、ルイス酸及びトリアルコキシボランの共存下でボ
ラン−ピリジン錯体を還元剤として用いて行うことを特
徴とするカルボン酸の還元方法である。

【０００５】ここで用いるカルボン酸類は、酢酸、プロ
ピオン酸、２−メチルプロピオン酸、ブタン酸のような
直鎖又は分枝状飽和脂肪酸、安息香酸、ナフタレンカル
ボン酸のような芳香族カルボン酸、あるいはピロール−
２−カルボン酸、ニコチン酸のような複素環カルボン酸
であり、又その分子内に本反応条件下、実質的に化学的
に不活性な官能基、例えば低級アルキル、置換低級アル
キル、アリール、置換アリール、ハロゲノ、ヒドロキシ
ル、メルカプト、ニトロ、アミノ、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、カルバモイル、チオカルバモイル又は
複素環基などの官能基を有していてもよい。

【０００６】そのようなカルボン酸の例としては、例え
ば一般式（１）

【化３】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なっていてもよく、
水素原子、低級アルキル、置換低級アルキル、アリー
ル、置換アリール、ハロゲノ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、ニトロ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、カルバモイル、チオカルバモイル又は複素環基であ
る）で表される安息香酸類が挙げられ、さらに具体的な
例は３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸である。そし
て、前記一般式（１）の安息香酸類に本発明還元方法を
適用することにより、一般式（２）

【化４】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じである）で表される
ベンジルアルコール類を製造することができる。

【０００７】ここで、低級アルキル基としては、例えば
炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙
げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メ
チルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブ
チル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペン
チル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル等が挙げ
られる。置換低級アルキル基としては、例えばハロゲ
ノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、アミノ、カル
バモイル、チオカルバモイル及び複素環基からなる群か
ら任意に選ばれた１または複数個の置換基で置換された
低級アルキル基等が挙げられる。

【０００８】アリール基としては、例えば炭素数６ない
し１０のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。置換アリ
ール基としては、例えばハロゲノ、ヒドロキシル、メル
カプト、ニトロ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモ
イル及び複素環基からなる群から任意に選ばれた１ない
し１０の置換基で置換されたアリール基等が挙げられ
る。ハロゲノ基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子等が挙げられる。低級アルコキシ基として
は、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアル
キル基の任意の末端炭素原子が酸素原子に結合した低級
アルコキシ基等が挙げられる。低級アルキルチオ基とし
ては、例えば炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基の任意の末端炭素原子が硫黄原子に結合した低
級アルキルチオ基等が挙げられる。複素環基としては、
例えばピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、フリル、チエニル基が挙げられる。

【０００９】本発明の還元反応で用いるルイス酸として
は、例えば四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、四塩化
スズ、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素−
エーテル錯体などが挙げられ、好ましくは三フッ化ホウ
素−エーテル錯体である。ここで用いるトリアルコキシ
ボランとしては、例えばトリメトキシボラン、トリエト
キシボラン、トリプロポキシボラン、トリイソプロポキ
シボラン、トリブチロキシボランなどが挙げられ、好ま
しくはトリメトキシボランである。カルボン酸の還元に
必要なボラン−ピリジン錯体のモル当量は実質的には１
モル当量であるが必要に応じて過剰量、例えば１ないし
３モル当量を用いて行うこともできる。又、原料の分子
内にカルボキシル基以外に、ボラン−ピリジン錯体を不
活性化するような官能基が存在する場合には、それに応
じた過剰量のボラン−ピリジン錯体が必要となる。例え
ば、分子内に１つのヒドロキシル基を有する原料カルボ
ン酸を還元するには、実質的には１．３３モル当量のボ
ラン−ピリジン錯体が必要である。

【００１０】ルイス酸は、用いるボラン−ピリジン錯体
に対して１−１０モル当量の範囲で用いることができる
が、好ましくは１−２モル当量である。トリアルコキシ
ボランは、原料カルボン酸に対して０．５−１０モル当
量の範囲で用いることができるが、好ましくは１−２モ
ル当量である。反応は、不活性ガス、例えば窒素ガス気
流下、原料のカルボン酸、ルイス酸、トリアルコキシボ
ランをあらかじめ反応溶媒に溶解又は懸濁させた後、ボ
ラン−ピリジン錯体をそのままの状態で又は適当な不活
性溶媒の溶液として滴下又は注入することにより行うこ
とができる。あるいは、カルボン酸、ボラン−ピリジン
錯体、トリアルコキシボランをあらかじめ反応溶媒に溶
解又は懸濁させた後、ルイス酸をそのままの状態で又は
適当な不活性溶媒の溶液又は懸濁液として滴下あるいは
注入することによっても行うことができる。

【００１１】反応は一般的に攪拌下で行われるが、特に
反応液が不均一の場合は、反応を完結させるため激しく
攪拌することが好ましい。反応温度は０−８０℃、好ま
しくは１０−５０℃である。反応はしばしば発熱を伴う
ので、副反応を抑えるために適当な除熱装置を用いて上
記温度範囲に保つことが好ましい。反応溶媒としては本
反応条件下、化学的に不活性な溶媒を用いることができ
る。例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。

【００１２】反応終了後は、通常の方法にしたがって適
当な後処理を行うことにより目的物であるアルコールを
単離、精製することができる。例えば、反応液に十分量
のメタノールのようなプロトン性の溶媒を加え過剰のボ
ラン−ピリジン錯体を不活性化した後反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣より例えば蒸留、再結晶、カラムク
ロマトグラフィーなどの方法により目的物を単離するこ
とができる。また、目的のアルコールがアルカリ性の水
溶液に易溶な場合には例えば以下のような方法により、
特別な精製操作を行うことなく純粋な目的物を得ること
ができる。即ち、反応液に十分量のメタノールのような
プロトン性の溶媒を加え過剰のボラン−ピリジン錯体を
不活性化した後、更に十分量のアルカリ性水溶液、例え
ば５％水酸化ナトリウム水溶液を加え目的物を水層に抽
出後ピリジンを含む有機層を除く。この際必要ならばあ
らかじめ反応液を他の適当な有機溶媒、例えばトルエン
等に置換しておいてもよい。その後水層を適当な酸、例
えば36％塩酸で酸性にした後適当な有機溶媒、例えば酢
酸エチルで抽出する。必要ならば有機層を水洗、さらに
必要ならば２０％食塩水にて洗浄後、溶媒を蒸発、乾固
することによって、ほぼ純粋の目的物を得ることができ
る。

【００１３】本発明の方法によって得られるアルコール
類は医薬品等の化学製品の合成中間体として有用であ
る。例えば、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジルアル
コールは次の反応式

【化５】 の方法に従って化合物Ａとすることができ、次いで、化
合物Ａから特開平７−２８５５号公報記載の方法

【化６】 に従ってＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体グリシ
ン部位拮抗作用を有するキノキサリンジオン誘導体を製
造することができる。

【００１４】

【発明の効果】本発明によれば、取り扱いが容易なボラ
ン−ピリンジン錯体を還元剤として用い温和な条件下、
種々のカルボン酸より高収率でアルコールを製造するこ
とができ工業的にも極めて有利である。

【００１５】

【実施例】

実施例１ ３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸２
５．０ｇ（１３７mmol）を１，２−ジクロロエタン５０
０ｇに懸濁、攪拌しながらトリメトキシボロン２２．８
ｇ（２１９mmol）、三フッ化ホウ素エーテル錯体３１．
１ｇ（２１９mmol）を順次加えた。この懸濁液にボラン
−ピリジン錯体１９．１ｇ（２０６mmol）を内温を２０
〜４０℃に保ちながら滴下し、滴下終了後この温度で更
に１時間攪拌させた。HPLCで原料の消失を確認後、５〜
３０℃にてメタノール２５．０ｇを滴下し更に１５分間
攪拌した。これにトルエン２５０ｇを加え、留出液が５
２２ｇになるまで減圧下濃縮した。この濃縮液に５％水
酸化ナトリウム水溶液３７５ｇを加え抽出、分液した。
有機層には更に５％水酸化ナトリウム水溶液３７５ｇを
加え再抽出、分液した。各々の水層をあわせた後、５〜
３０℃にて３６％塩酸８２．４ｇを徐々に加え酸性と
し、酢酸エチル７５０ｇにて抽出、分液した。酢酸エチ
ル層を水５００ｇ、２０％食塩水５００ｇにて順次洗浄
した後減圧下濃縮、乾固させることにより３−ヒドロキ
シ−４−ニトロベンジルアルコール２０．３ｇを得た
（収率８７．７％）。

【００１６】参考例１ ３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベン
ジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンジルア
ルコール２０．７ｇ（１２２mmol）にアセトン４１４
ｇ、炭酸カリウム２５．４ｇ（１８４mmol）、ブロモ酢
酸ｔ−ブチルエステル２５．１ｇ（１２９mmol）を順次
加え、この反応液を４．５時間加熱還流した。３０℃以
下に冷却後、トルエン２４９ｇ、水２４７ｇを加え抽
出、分液した。有機層は更に２０％食塩水２０５ｇにて
洗浄した後減圧下濃縮、乾固させることにより３−ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベンジルアル
コール３３．６ｇを得た（収率９６．７％）。

【００１７】参考例２ ３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベン
ジル メタンスルホネートの合成 窒素雰囲気下、３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
４−ニトロベンジルアルコール３０．３ｇ（１０７mmo
l）にトルエン４５４ｇ、トリエチルアミン１３．９ｇ
（１３７mmol）を加え、０℃に冷却した。０〜５℃でメ
タンスルホニルクロリド１３．５ｇ（１１８mmol）を滴
下した。更に１０分間撹拌後、HPLCにて原料の消失を確
認し、５％硫酸水素カリウム水溶液４５３ｇを加え洗
浄、分液した。有機層は、更に水４５３ｇ、２０％食塩
水４５３ｇにて順次洗浄することにより、３−ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシ−４−ニトロベンジル メタン
スルホネートのトルエン溶液４９２ｇを得た。本品は単
離することなく次工程に用いた。

【００１８】参考例３ Ｎ−フタロイル−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
−４−ニトロベンジルアミンの合成 窒素雰囲気下、参考例２で得られた３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ニトロベンジル メタンスルホ
ネートのトルエン溶液４９２ｇを減圧濃縮によりほぼ乾
固させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０６ｇ、フタ
ルイミドカリウム２１．８ｇ（１１８mmol）を加え、４
０℃にて加熱撹拌した。３０℃以下に冷却後、トルエン
６０６ｇ、水６０６ｇで洗浄、分液した。有機層は更に
５％炭酸カリウム水溶液６０６ｇ、２０％食塩水６０６
ｇにて順次洗浄した後減圧下濃縮させ、１８２ｇのトル
エン溶液とした。これに、ヘキサン１５３g を加え、５
０℃にて１５分間加熱撹拌後、１０℃にて２０分間冷却
した。得られた結晶を濾取、５０％ヘキサン−酢酸エチ
ルにて洗浄、減圧乾燥することにより、Ｎ−フタロイル
−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベ
ンジルアミン３８．７ｇを得た（２工程通算収率８７．
７％）。

【００１９】参考例４ ３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベン
ジルアミンの合成 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン９７６ｇに、Ｎ−フ
タロイル−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−
ニトロベンジルアミン３２．５ｇ（７８．８mmol）、パ
ラトルエンスルホン酸一水和物１．４９ｇ（７．８３mm
ol）、６０％ヒドラジン水溶液２６．２８ｇ（３１５mm
ol）を順次加え、６０℃で５時間加熱撹拌した。反応の
初期にヒドラジン付加物の生成が、また反応が進行する
につれてフタル酸ヒドラジドの生成が確認された。室温
まで冷却後トルエン４８６ｇおよび５％炭酸カリウム水
溶液４８６ｇを加えて撹拌した。水層と有機層を分液
し、有機層を水４８６ｇで洗浄した後、減圧濃縮して３
−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベンジ
ルアミン２２．２ｇを得た（収率９９．７％）。本品は
特に精製せずに次の工程に用いた。

【００２０】参考例５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシ−４−ニトロベンジルアミンの合成 窒素雰囲気下、前工程で得られた３−ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシ−４−ニトロベンジルアミン２２．２ｇ
（７８．６mmol）のトルエン溶液２００ｇに、４０℃以
下でジ−ｔ−ブチルジカーボネート１８．８６ｇ（８
６．４mmol）のトルエン溶液４０ｇをゆっくりと滴下し
た。滴下終了後更に３０分間撹拌を続けた後、トルエン
約１６０ｇを内温６０℃以下で減圧留去した。この濃縮
液にヘキサン１３５ｇを加え、内温５０〜６０℃にて３
０分間加熱撹拌した。続いて５℃まで冷却し、３０分間
撹拌した後に濾過を行った。結晶を３０％トルエン−ヘ
キサン溶液４０ｇで洗浄した後、減圧乾燥を行うことに
よりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ−４−ニトロベンジルアミン２４．５
ｇを得た（収率８１．５％）。

【００２１】参考例６ ２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−４−ｔ−ブトキ
シカルバモイルメチルアニリン（化合物Ａ）の合成 窒素雰囲気下、酢酸エチル２９０ｇに、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−
４−ニトロベンジルアミン２９ｇ（７５．８mmol）、１
０％パラジウム炭素（吸湿品）２．９ｇを加え、反応容
器内を水素ガス置換した。２０℃にて２時間撹拌後、反
応容器内を窒素ガス置換し触媒をセライト濾去した。触
媒を酢酸エチル８７ｇで洗浄後あわせた溶液を減圧下濃
縮し、約１１６ｇの目的物を含む酢酸エチル溶液とし
た。この濃縮液にヘキサン４３５ｇを加え、５℃まで冷
却し、３０分間撹拌した後に濾過を行った。結晶を１６
％酢酸エチル−ヘキサン溶液８７ｇで洗浄した後、減圧
乾燥を行うことにより２−ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ−４−ｔ−ブトキシカルバモイルメチルアニリン
（化合物Ａ）２５．１ｇを得た（収率９４．０％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 205/22 9450−4Ｈ 233/43 9547−4Ｈ 319/20 323/18 7419−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 永田 龍 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルボン酸類を還元してアルコール類を
   製造するにあたり、該還元反応が、ルイス酸及びトリア
   ルコキシボランの共存下でボラン−ピリジン錯体を還元
   剤として用いる方法であることを特徴とするカルボン酸
   の還元方法。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なっていてもよく、
   水素原子、低級アルキル、置換低級アルキル、アリー
   ル、置換アリール、ハロゲノ、ヒドロキシル、メルカプ
   ト、ニトロ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オ、カルバモイル、チオカルバモイル又は複素環基であ
   る）で表されるカルボン酸類を還元して、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じである）で表される
   アルコール類を製造するにあたり、該還元反応が、ルイ
   ス酸及びトリアルコキシボランの存在下でボラン−ピリ
   ジン錯体を還元剤として用いる方法であることを特徴と
   するカルボン酸の還元方法。
3. 【請求項３】 カルボン酸類が３−ヒドロキシ−４−ニ
   トロ安息香酸である請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ルイス酸が三フッ化ホウ素−エーテル錯
   体であり、且つトリアルコキシボランがトリメトキシボ
   ランである請求項１、２又は３記載の方法。