JPH0751568B2

JPH0751568B2 - インデノピリミジン誘導体

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Publication number: JPH0751568B2
Application number: JP62079522A
Authority: JP
Inventors: ケネス・スティーブン・ハーシ; チャールズ・デビッド・ジョーンズ; エリックス・ビクター・クラムカルンズ; ドナルド・グラント・サウンダース
Original assignee: イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ−
Priority date: 1986-03-31
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: IL81978A; CA1265140A; ATE78251T1; JPS62238275A; IL81978A0; CN1013673B; IE59762B1; NZ219748A; DK161187D0; HUT43834A; DK165245C; EP0240263B1; KR890003838B1; PH23398A; ZA872162B; DE3780338T2; DE3780338D1; ES2042552T3; CN87102424A; IE870812L

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲン生成の生合成経路において、芳香
族化は必須の工程である。アロマターゼ酵素を有効に阻
害し得ればエストロゲン依存性の諸々の異常に対して有
用な治療法が得られるであろうと、一般に考えられてい
る〔キヤンサー・リサーチ（Canser Research）Vol.4
2、Suppl.8、と特にp.3261以後を参照（1982）〕。

アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患は幾つかある。それらには、乳がん、子宮内膜炎、多
嚢胞性卵巣疾患、良性乳房疾患および子宮内膜がんが含
まれる。乳がん治療における抗エストロゲン剤の有効性
は充分に確立されている〔Br.J.キヤンサー、25、270
（1971）参照〕。既知のアロマターゼ阻害剤の内、テス
トロラクトンとアミノグルテチミドの２つが乳がん治療
に有効であることが示された〔キヤンサー・リサーチ
（前掲）参照〕。

子宮内膜炎は、子宮内膜の異常増殖を特徴とする。子宮
内膜の増殖はエストラジオール依存性であることから、
エストロゲン生成の阻害物質により、この疾患の進行を
止めることができるかもしれない。

良性乳房疾患（または、しばしば線維嚢胞性乳房症とも
呼ばれる）は、卵巣系ステロイド依存性であるらしい
〔キヤンサー、49、2534（1982）参照〕。この疾患に対
してアロマターゼ阻害剤を試みた例はないが、抗エスト
ロゲン剤が有効と思われる〔オブステツト・ギネコール
（Obstet.Gynecol.）54、80（1979）参照〕。

多嚢胞性卵巣疾患は女性の不妊症の最も一般的な原因の
１つである。この疾患はステロイドの代謝異常に起因す
るらしく、該疾患に対する治療は主として、抗エストロ
ゲン剤、クロミフエンの投与による〔クリン・エンドク
リノル（Clin.Endoclinol.）、12、177（1980）参
照〕。

発明の目的および構成本発明は哺乳類における酵素アロマターゼの阻害物質で
あつて、乳がん、並びに種々のエストロゲン−依存性疾
患の治療および予防に有用な化合物を提供するものであ
る。

さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）：（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロ、または−NHCOCH₃、R¹は水素、クロ
ロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメチル、
R²およびR³は互に独立して水素、クロロ、フルオロ、ま
たは、トリフルオロメチルを表わす）で示されるインデノピリミジン化合物を提供するもので
ある。

式（Ｉ）の化合物は、その酵素アロマターゼ阻害作用に
より、哺乳類におけるエストロゲン依存性疾患、とりわ
け乳がんの治療および予防に有用である。

本発明はまた、有効量の本発明化合物と適当な製剤用担
体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる医薬製剤
に関するものである。本発明によつて得られる製剤は、
乳がん等のエストロゲン依存性疾患に罹患にしている哺
乳類動物の治療に特に有用である。

本発明にとつて好ましい化合物は、式（Ｉ）において、（ａ）Ｙがヒドロキシまたは、特に水素であり、（ｂ） R¹がクロロまたはフルオロであつて、特に８位
に位置し、（ｃ） R²およびR³の１方が水素であり、さらに、（ｄ） R²およびR³の他方がクロロまたはフルオロであ
つて、特に４位に位置している化合物である。

本発明において好ましい製剤は本発明の好ましい化合物
の１つを製剤用担体と共に含有する製剤である。

本発明の化合物は以下の反応式で総括される、当該技術
分野において既知の方法により製造される。

Ｙが水素である本発明の化合物（III）は、対応する
α，α−ジフエニル−５−ピリミジンメタノール（II）
から、脱水反応によつて製造される。この反応では、種
々のＲ置換基の定義に応じて２またはそれ以上の異なる
式（III）のインデノピリミジンが得られるが、分別結
晶やクロマトグラフイー等の既知の手法によつてそれら
を分けることができる。

式（II）の化合物の脱水は、当業者既知の幾つかの一般
的な方法のどれかによつて行われる。例えば、好ましい
一方法は、メタンスルホン酸中でピリミジンメタノール
（II）を攪拌することからなる。通常、20〜30℃の温度
下で、反応は12〜24時間以内に終了する。不活性雰囲気
下で反応を行うことが好ましい。別法として、メタンス
ルホン酸の代りに濃硫酸を用いても良い。

式（III）のインデノピリミジン類は、当業者既知の幾
つかの酸化方法のいずれかによつて式（IV）のカルビノ
ールに変換され得る。酸化は、例えば、不活性雰囲気
下、アセトンの如き不活性溶媒中で式（III）の化合物
を過マンガン酸カリウム等の酸化剤で処理することによ
つて行われ得る。通常、反応は周囲温度において行わ
れ、一般に４〜18時間で終了する。この酸化反応は、イ
ンデノピリミジン（III）をジメチルスルホキシドに溶
かし、ほぼ１モル当量の強塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムを加え、反応溶液中に酸素ガスを吹き込むことによつ
ても行われ得る。この反応では、ほぼ定量的に（III）
が（IV）に変換され、周囲温度下で行つた場合、通常、
２〜４時間以内に終了する。

式（IV）のカルビノールとアセトニトリルおよびメタン
スルホン酸とを混合することにより式（IV）の化合物を
式（Ｖ）のアセトアミド誘導体に変換することができ
る。約20〜30℃の温度下、通常、12〜18時間で反応は終
了する。

塩素同族体（VI）は、カルビノール（IV）を塩化チオニ
ルで処理することにより得られる。この反応は、カルビ
ノールと塩化チオニルを室温で２〜４時間攪拌すること
で容易に行うことができる。

弗素同族体化合物（VII）は、ジクロロメタンの様な非
反応性溶媒中でカルビノール（IV）をジエチルアミノサ
ルフアー・トリフルオライドによつて処理することによ
り得ることができる。この反応は、不活性雰囲気下、約
０℃で行うと最も良く進む。一般に、これらの条件下で
は、この反応は４〜18時間以内に完了する。

Ｙがメトキシである式（Ｉ）の化合物は、例えば、実施
例29に示す様に、Ｙがクロロである、対応する式（Ｉ）
の化合物と、ナトリウムメトキシド等のメトキシドイオ
ンの供給源とをメタノール中で反応させることにより調
製される。

Ｙがメチルである式（Ｉ）の化合物は、例えば実施例30
に示す様に、Ｙが水素である、対応する式（Ｉ）の化合
物と、沃化メチル等のメチル化剤とを水素化ナトリウム
の如き強塩基の存在下で反応させることにより製造し得
る。硫酸メチルやスルホン酸メチル等の他のメチル化剤
を用いることもできる。

式（II）で示される中間体は既知である（米国特許No.
3,818,009）。この様な化合物の好適で新規な製造方法
は米国特許No.3,869,456に教示されている。その他の必
要な中間体も類似の方法で調製することができる。上記
の変換に必要な他の試薬類は、業者から入手するか、あ
るいは当該技術分野で既知の方法で調製することができ
る。

当該技術分野の人々ならば理解し得ることだが、式
（Ｉ）の化合物は不整炭素原子を有している。本発明は
式（Ｉ）の化合物の特定の異性体に限定されるものでな
く、そのラセミ体と同様、個々のエナンチオマー（対掌
体）をも包含するものである。

従つて、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製
造方法であつて、（ａ）式（II）：（式中、R¹、R²およびR³は前記の定義に従う）で示されるα，α−ジフェニル−５−ピリミジンメタノ
ールを脱水して、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を得
るか、あるいは（ｂ）Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を酸化して対
応する、Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｃ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物とアセ
トニトリルおよびメタンスルホン酸とを反応させて対応
する、Ｙが−NHCOCH₃である式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｄ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を塩化
チオニルと反応させて対応する、Ｙがクロロである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｅ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物をジエ
チルアミノサルファー・トリフルオライドと反応させて
対応する、Ｙがフルオロである式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｆ）Ｙがクロロである式（Ｉ）の化合物をメトキシ
ドイオンの供給源と反応させ対応する、Ｙがメトキシで
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｇ）Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を強塩基の存
在下、メチル化剤と反応させて対応する、Ｙがメチルで
ある式（Ｉ）の化合物を得る、ことからなる方法を提供
するものである。

以下に実施例を挙げ、本発明化合物の製造例を詳しく説
明する。

実施例１８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−
5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン α，α−ビス（４−クロロフエニル）−５−ピリミジン
メタノール4.0gのメタンスルホン酸25ml中溶液を窒素雰
囲気下、18時間攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウム
溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。酢酸エチル／イソオクタンか
ら再結晶し、所望の表題の化合物19.5gを得た。

mp＝158〜163℃ 元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂）ＣＨＮ計算値： 65.20 3.22 8.94 実測値： 65.03 3.29 8.73 実施例１の方法に従い、対応するピリミジンメタノール
から以下の化合物を調製した。

実施例２５−（４−クロロフエニル）−5H−インデノ
〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率73％、mp＝140〜140.5
℃。

元素分析（C₁₇H₁₁ClN₂）ＣＨＮ計算値： 73.25 3.98 10.05 実測値： 73.29 3.72 9.87 実施例３８−クロロ−５−フエニル−5H−インデノ
〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率0.3％、mp＝135.5〜137
℃。

元素分析（C₁₇H₁₁ClN₂）ＣＨＮ計算値： 73.25 3.98 10.05 実測値： 72.19 3.81 9.87 実施例４５−（４−フルオロフエニル）−８−（トリ
フルオロメチル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジ
ン、収率0.8％、mp＝146〜148℃。

元素分析（C₁₈H₁₀F₄N₂）ＣＨＮ計算値： 65.46 3.05 8.48 実測値： 65.18 3.11 8.21 実施例５８−フルオロ−５−〔４−（トリフルオロメ
チル）フエニル〕−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジ
ン、収率33％、mp＝169〜170℃。

元素分析（C₁₈H₁₀F₄N₂）ＣＨＮ計算値： 65.46 3.05 8.48 実測値： 65.74 3.23 8.48 実施例６８−フルオロ−５−（４−フルオロフエニ
ル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率77.7
％、mp＝172〜174℃。

元素分析（C₁₇H₁₀F₂N₂）ＣＨＮ計算値： 72.85 3.60 10.00 実測値： 73.04 3.87 9.96 実施例７５−フエニル−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピ
リミジン硫酸50ml中でα，α−ジフエニル−５−ピリミジンメタ
ノール10gを約18時間攪拌した。得られた溶液を氷上に
注加し、生成した固型物を過して回収することにより
所望の表題の化合物11gを得た。ジエチルエーテルから
再結晶し、融点148〜150℃の物質を得た。

元素分析（C₁₇H₁₂N₂）ＣＨＮ計算値： 83.58 4.95 11.49 実測値： 83.33 5.17 11.11 実施例７の方法に従い、対応するピリミジンメタノール
から以下の化合物を調製した。

実施例８５−（2,4−ジクロロフエニル）−5H−イン
デノ〔1,2−ｄ〕ピリミン、収率80％、mp＝107〜108
℃。

実施例９５−（３−フルオロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率21％、mp＝121℃。

この生成物のプロトンNMRスペクトルは、所望の生成物
の構造と一致した。

実施例10 ５−（2,5−ジクロロフエニル）−5H−イン
デノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、mp＝145℃。

元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂）ＣＨＮ計算値： 65.20 3.22 8.94 実測値： 65.31 3.22 9.07 実施例11 ５−（3,4−ジクロロフエニル）−5H−イン
デノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率42％、mp＝151℃。

元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂）ＣＨＮ計算値： 65.20 3.22 8.94 実測値： 65.29 3.25 8.66 実施例12 ５−（４−クロロフエニル）−７−メトキシ
−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率58％、mp
＝164℃。

元素分析（C₁₈H₁₃ClN₂O）ＣＨＮ計算値： 70.02 4.24 9.07 実測値： 69.85 4.50 8.84 実施例13 ５−（４−フルオロフエニル）−７−メトキ
シ−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率74％。

元素分析（C₁₈H₁₃FN₂O）ＣＨＮ計算値： 73.96 4.48 9.58 実測値： 73.70 4.44 9.51 実施例14 ５−（２−フルオロフエニル−5H−インデノ
〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率67％、mp＝124〜125℃ 元素分析（C₁₇H₁₁FN₂）ＣＨＮ計算値： 77.83 4.23 10.68 実測値： 77.95 4.32 10.82 実施例15 ５−（４−フルオロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率87％、mp＝128℃。

このもののプロトンNMRスペクトルは所望の生成物の構
造と一致した。

実施例16 ５−（３−クロロフエニル）−８−メトキシ
−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、収率2.6％、mp
＝147℃。

元素分析（C₁₈H₁₃ClN₂O）ＣＨＮ計算値： 70.02 4.24 9.07 実測値： 69.74 3.95 8.85 実施例17 ７−フルオロ−５−（２−フルオロフエニ
ル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン、mp＝143〜
145℃。

元素分析（C₁₇H₁₀F₂N₂）ＣＨＮ計算値： 72.85 3.60 10.00 実測値： 72.64 3.90 9.75 実施例18 ８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−
5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−５−Ｈ−イ
ンデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン11.0gのアセトン300ml中
攪拌溶液に過マンガン酸カリウム6.32gを加えた。この
混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌し、その時点で過マ
ンガン酸カリウム6.32gを追加した。この混合物を室温
で一夜攪拌した後、過し、液を減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との混液に入
れた。分液して有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、過し、減圧濃縮した。残留物を、まず、酢
酸エチル／イソオクタン、次いで、酢酸エチルから結晶
させ、所望の表題の化合物3.06gを得た。mp＝194〜195.
5℃。

元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂O）ＣＨＮ Cl 計算値： 62.03 3.06 8.51 21.54 実測値： 62.12 3.35 8.39 21.58 実施例19 ５−（2,4−ジクロロフエニル）−5H−イン
デノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール５−（2,4−ジクロロフエニル）−5H−インデノ〔1,2−
ｄ〕ピリミジン14.0gと水素化ナトリウム粉末2gとのジ
メチルスルホキシド100ml中混合物に、溶液の液面下か
ら添加用ガラス管（glass frit additiontube）を介し
て酸素ガスを導入することにより処理した。この混合物
を１時間攪拌した後、冷水に注加し、塩酸でpH7に調節
した。析出した固型物を過して回収し、水洗して乾燥
することにより所望の表題の生成物10gを得た。mp＝188
℃。

元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂O）ＣＨＮ計算値： 62.03 3.06 8.51 実測値： 61.73 3.23 8.24 実施例19の方法に従い、対応するインデノピリミジンか
ら以下の化合物を調製した。

実施例20 ５−（４−クロロフエニル）−７−メトキシ
−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール、
収率78％、mp＝84℃。

元素分析（C₁₈H₁₃ClN₂O₂）ＣＨＮ計算値： 66.57 4.03 8.63 実測値： 66.59 4.26 8.43 実施例21 ５−（４−フルオロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール、収率84.5％、m
p＝195℃。

元素分析（C₁₇H₁₁FN₂O）ＣＨＮ計算値： 73.37 3.98 10.07 実測値： 73.14 4.05 9.96 実施例22 ８−クロロ−５−（２−クロロフエニル）−
5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール、収
率17％、mp＝178〜179℃。

元素分析（C₁₇H₁₀Cl₂N₂O）ＣＨＮ計算値： 62.03 3.06 8.51 実測値： 61.82 3.00 8.71 実施例23 Ｎ−〔８−クロロ−５−（４−クロロフエニ
ル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−イ
ル〕アセトアミド８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール3.0gのアセトニ
トリル15mlおよびメタンスルホン酸50ml中混合物を約18
時間攪拌した。この反応混合物を大過剰量の重炭酸カリ
ルム溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。アセトニトリ
ル／水から結晶化させ、所望の表題の化合物2.53gを得
た。mp＝238〜241℃。更に２回再結晶し、融点245〜248
℃の物質を得た。

元素分析（C₁₉H₁₃Cl₂N₃O）ＣＨＮ計算値： 61.64 3.54 11.35 実測値： 61.91 3.71 11.28 実施例23の方法に従い、対応するインデノピリミジン−
５−オールから以下の化合物を調製した。

実施例24 Ｎ−〔５−（４−フルオロフエニル）−5H−
インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕アセトア
ミド、mp＝244℃。

元素分析（C₁₉H₁₄FN₃O）ＣＨＮ計算値： 71.46 4.42 13.16 実測値： 71.67 4.45 12.90 実施例25 Ｎ−〔５−（2,4−ジクロロフエニル）−5H
−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕アセト
アミド、収率62％、mp＝290℃。

元素分析（C₁₉H₁₃Cl₂N₃O）ＣＨＮ計算値： 61.64 3.54 11.35 実測値： 61.82 3.55 11.36 実施例26 ５−クロロ−５−フエニル−5H−インデノ
〔1,2−ｄ〕ピリミジン５−フエニル−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−
５−オール5gを、塩化チオニル25mlおよびベンゼン100m
l中で、還流温度において５時間攪拌した。溶媒を留去
し、残留物をベンゼンとトリチユレートし、過した。
固型物をジエチルベンゼンから結晶化させ、所望の表題
の化合物3gを得た。mp＝119〜120℃。

元素分析（C₁₇H₁₁ClN₂）ＣＨＮ計算値： 73.25 3.98 10.05 実測値： 73.11 4.12 9.84 実施例27 5,8−ジクロロ−５−（４−クロロフエニ
ル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン実施例26の方法に従い、対応するカルビノールから、表
題の生成物を収率70.5％で得た。mp＝152〜153℃。

元素分析（C₁₇H₉Cl₃N₂）ＣＨＮ計算値： 58.74 2.61 8.06 実測値： 58.51 2.81 8.02 実施例28 ８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−
５−フルオロ−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール3.0gの塩化メチ
レン50ml中混合物を窒素雰囲気下０℃に冷却した。ジエ
チルアミノサルフアー・トリフルオライド約2.7gを加
え、反応混合物を一夜攪拌した。この混合物を氷冷した
重炭酸カリウム溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。酢酸エチル／イソオクタンから結晶化し、所望の
表題の化合物2.29gを得た。mp＝236〜237℃。

元素分析（C₁₇H₉Cl₂FN₂）ＣＨＮ計算値： 61.65 2.74 8.46 実測値： 61.88 2.97 8.58 実施例29 ８−クロロ−５−メトキシ−５−（４−クロ
ロフエニル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−
５−オール８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール3g、SOCl₂2.17g
およびトルエン1.5mlを含む混合物を２時間還流させ
た。TLCにより、出発物質が5,8−ジクロロ−５−（４−
クロロフエニル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジ
ン（実施例27）と同じRf値を有する物質に変換されてい
ることが示された。混合物から、残余のSOCl₂およびト
ルエンを留去し、メタノール25mlに入れたナトリウムメ
トキシド0.985gを加えた。この混合物を20分間還流させ
た。TLCによつて実施例27の化合物と同じＲ_f値を有する
スポツトと、より低い値のスポツトが示された。次い
で、反応混合物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出して
ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した後、蒸発させ、黄
色の油状物質を得た。塩化物中間体と所望の生成物と
を、１順（正常）相カラムを用いる調製用500Aクロマト
グラフイーにかけ、2.5lトルエン→2.510％EtOAc/ト
ルエンによる勾配溶離によつて分離した。200mlの画分
を集めた。14および15画分を蒸発させて白色の結晶195m
lを得、この生成物を酢酸エチル−イソオクタンから再
結晶し、IRおよびマススペクトルにより実施例27の化合
物と同一であることが証明された物質90mgを得た。画分
18〜21からは、表題の生成物15.5gを油状物質として収
率49.6％で得た。

実施例30 ８−クロロ−５−メチル−５−（４−クロロ
フエニル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン3.0g、無水DMF25mlおよび沃化
メチル2.72gに窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム
の60％鉱油中懸濁液0.421gを加えた。即座に青紫色の着
色を認めた。この混合物を室温で一夜攪拌した。TLC
〔トルエン:EtOAc（9:1）、２展開〕により、出発物質
の消失と、やや高いＲ_f値のスポット並びに元のスポツ
ト付近における他のスポツトの形成を認めた。反応混合
物を氷上に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発させ、褐
色の油状物質を得た。これを調製用500Aクロマトグラフ
イーにかけ、3lの10％EtOAc/トルエン→3lの30％EtOAc/
トルエンの勾配溶離によつて精製した。200mlの画分を
集めた。画分番号８〜11を蒸発させ、表題の化合物0.76
gを収率24％で得た。EtOAc−イソオクタンから結晶化
し、0.42g（13.4％）を得た。mp＝147〜148℃。

本発明化合物は、その酵素アロマターゼ阻害作用によ
り、乳がん等の哺乳類動物におけるエストロゲン依存性
疾患の予防および治療に有用である。また、この化合物
はシトロームｐ−450の如き肝ミクロソーム系酵素の増
加を殆んど誘発しないということも示された。本発明化
合物のアロマターゼ阻害能は、ブロデイーら（Brodie）
〔ジヤーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリイ
（J.Steroid Biochem.）7、787（1976）〕の摘出ラツト
卵巣ミクロソーム法の改良法により証明された。この試
験系では、妊馬の血清性性腺刺激ホルモンで処置したラ
ツトから卵巣ミクロソームを得た。0.1μM4−アンドロ
ステン−3,17−ジオン、100,000dpm 1,2〔³Ｈ〕−アン
ドロステンジオン、ミクロソームおよびNADPH生成系を
含有する反応容器に被験化合物を加えた。試験された阻
害物質の濃度は５〜10000nMの間であつた。この検定法
においてアンドロステンジオンの芳香族化は、試料をク
ロロホルムで抽出し、水層を炭素処理に付して遊離のス
テロイドを除くことによつて単離される〔³Ｈ〕−H₂Oの
生成によつて表わされる。試料を液体シンチレーシヨン
分光器にかけて計数し、阻害剤を加えずにインキユベー
トした試料から得た結果と比較して阻害率％を求めた。
活性（能力）は、基質（アンドロステンジオン）濃度が
0.1μＭのときに酵素活性を50％阻害するのに必要な阻
害剤の濃度（nM）として表わした（EC₅₀）。

式（Ｉ）の化合物のEC₅₀を表１に列挙する。

本発明化合物はその酵素アロマターゼ阻害活性により哺
乳類動物におけるエストロゲンの合成を阻害し得るの
で、乳がんの様なエストロゲン依存性疾患の治療に有用
である。このインビボ活性は以下の試験系で証明され
た。

ラツトにおけるエストロゲン合成の阻害未熟な雌性ウイスレー系（Wister）ラツト（45〜55g）
を２〜８動物からなる対照群と試験群とに割当てた。コ
ーン油中に入れた被験化合物を毎日、７日間経口摂取さ
せた。対照動物には被験化合物を含まないコーン油のみ
を与えた。試験第４日目の開始時に、被験化合物処置に
係る全動物と対照動物の1/2には、コーン油を入れたテ
ストステロンプロピオネート1.0mgを皮下注射した。対
照群の残る動物には等容量のコーン油のみを与えた。試
験第７日目には、テストステロンプロピオネートで処置
された動物に50μｌの食塩水−エタノール（3:1）に入
れた100μCiの「³Ｈ〕−テストステロンを皮下注射し
た。

２時間後、断頭法で動物を殺した。子宮を摘出し、不要
な結合組織を除いて秤量した。コーン油処置動物の子宮
重量は軽く、これを非刺激、即ち負の対照とした。テス
トステロンとプロピオネートで処置した対照動物におい
ては、芳香族化によつて産出されたエストロゲンで子宮
が刺激され、その重量の増加を来していた。芳香族化阻
害物質処置群は、テストステロン処置対照群における子
宮重量よりも有意に底重量の子宮を有していた。

〔³Ｈ〕−テストステロンで処置したラツトの卵巣を切
除して余分の組織を排除し、3.0mMMgCl₂・6H₂O・320mM
スクロース、および0.25％トリトン（Triton）Ｘ−100
〔ポリエチレングリコール・ｐ−イソオクチルフエニル
エーテル、ローム（Rohm）＆ハス（Haas）社〕、pH6.5
を含有する1.0mMリン酸カリウム緩衝液2.5ml中でホモジ
ナイズした。卵巣ステロイドを、予め25〜100mcgづつの
標識していないエストラジオール、エストリオールおよ
びエストロン、並びに約100dpmの〔¹⁴Ｃ〕−エストラジ
オールを添加された9:1トルエン／エタノール混液約1.5
mlで抽出した。試料を旋回させて攪拌し、500xgで10分
間遠心して有機層をコニカルビーカーに移した。残渣を
さらに２回、同様の方法で抽出した。有機抽出液のプー
ルを蒸発させ、次いで、薄層クロマトグラフィーにかけ
た。

残る水層にエタノール5.0mlを加えて卵巣タンパク質を
沈殿させた。４℃で一夜インキユベートした後、試料を
1500xgで10分間遠心した。上清を捨て、ペレツトを0.3N
水酸化ナトリウムに溶かした。ブラツドフオード（Brad
ford）の方法〔アナリテイカル・バイオケミストリイ
（Analytical Biochemistry）72、248（1976）〕に従つ
てタンパク質を測定した。

上記の各抽出物の有機性残渣をジクロロメタン／メタノ
ール（9:1）に溶かした。各試料溶液を、螢光指示薬を
含有する分離用シリカゲル薄層クロマトグラフイーのプ
レートに適用した。このプレートを、その上端から3cm
の位置まで、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール
／酢酸（160:38:1.5:0.5）によつて一次元的に展開し
た。風乾後、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム（180:19:1）でプレートを二次的に展開させ
た。プレートを風乾し、250nmのUV光の下で観察した。

観察されたスポツトに印を付けた後、ライト（Wright）
の方法〔ジヤーナル・オブ・クロマトグラフイー（J.Ch
romatography）、59、220（1971）〕に従つてプリムリ
ン〔アセトン／水（4:1）中、0.001％〕をスプレーする
ことにより365nmのUV光の下で他のステロイド類を同定
した。バキユームラインに取り付けた、グラスウールで
栓をしたパスツール・ピペツトを用いてプレートからス
ポツトをかき取つた。ジクロロメタン0.2mlを加えた
後、メタノール2.0mlづつで２回洗浄してステロイドを
直接シンチレーシヨン用のバイアル中に溶出させた。有
機溶媒を蒸発させた後、バイアルにシンチレーシヨン用
の液体〔ベツクマン・レデイ（Beckman Ready）Solv-N
A〕を加えた。試料を液体シンチレーシヨン分光器で分
析し、〔¹⁴Ｃ〕−ステロイドの回収に基づいて補正し
た。

表２において、子宮重量の値は、薬物処理群（DT）．非
刺激コーン油対照群（UC）および刺激コーン油対照群
（SC）から得たそれぞれの重量から、計算式:100（DT-U
C）／（SC-UC）＝（％）に従つて求めた値で表わされて
いる。エストロゲン類に関する値はテストステロン−処
置対照動物における測定値に対する比率（％）で示され
ている。

DMBA−誘発哺乳類腫瘍の阻害作用雌性スプラーク・ドウレイ（Spraque-Dawley）ラツト
（50〜60日令）に7,12−ジメチルベンゾ〔ａ〕アントラ
セン（DMBA）20mgを経口投与することにより乳腺腫を発
現させた。DMBA投与の約６週後から１週おきに腫瘍の発
現を知るために乳腺を触診した。ある動物に１またはそ
れ以上の腫瘍が発現し、それを測定し得た場合には、そ
の動物を実験用に選んだ。処置群と対照群に様々な大き
さの腫瘍が均一に分配し、開始時に、１つの群に他のい
ずれかの群よりも、平均して有意に多くの腫瘍を有する
ラツトが属することのないように配慮した。各対照群お
よび試料群にはそれぞれ５〜８匹の動物を割り当てた。
各被験化合物をコーン油に入れて１日１回経口投与し
た。実験毎に、腫瘍を有し、コーン油ビヒクルを経口投
与される対照ラツトからなる対照群を含ませた。実験開
始時に腫瘍を測定したが、通常、約15〜100mm²であつ
た。腫瘍面積は、腫瘍の最短直径と最長直径との積とし
て計算された。動物の処置および測定を４〜６週間継続
し、その時点で最終の腫瘍面積を測定した。各化合物
（および対照）の各投与量における平均の腫瘍面積の変
化を求めた。ダネツトのｔ−テスト（Dunnett′st-tes
t）により平均的変化の有意性を解析した。試験結果を
表３に示す。

以下に製剤例を挙げ、本発明の実施方法をさらに詳しく
説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのも
のであつて、本発明の範囲はこれによつて制約されるも
のではない。

実施例31 以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。

含有量（mg／カプセル）８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン 250 乾燥でんぷん 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 460mg 上記成分を混和し、内容量460mgでゼラチン硬カプセル
に充填する。

実施例32 薬物20mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして調製
する。

含有量（mg）８−フルオロ−５−〔４−（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン 20 でんぷん 89 微結晶セルロース 89 ステアリン酸マグネシウム２計 200 活性成分、セルロース、でんぷんおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、45号メツシユのU.S.ふるいに通
し、内容量200mgでゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例33 活性成分100mgを含有するカプセル剤を下記の如くにし
て調製する。

含有量／カプセル５−フエニル−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン100
mg ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート 50mcg でん粉末 250mg 上記の成分を充分に混和し、空のゼラチンカプセルに充
填する。

実施理34 活性化合物100mgを含有する錠剤を下記の如くにして調
製する。

含有量（mg／錠）８−クロロ−５−（４−クロロフエニル）−5H−インデ
ノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール 10 でんぷん 45 微結晶セルロース 35 ポリビニルピロリドン４（10％水溶液として）カルボキシメチルでんぷん・ナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク１計 100 活性成分、でんぷんおよびセルロースを45号メツシユの
U.S.ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分混和す
る。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混和
し、次いで14合メツシユのU.S.ふるいに通す。こうして
調製した顆粒を50〜60℃で乾燥し、18号メツシユのU.S.
ふるいに通す。予め60号メツシユのU.S.ふるいに通して
おいたカルボキシメチルでんぷん・ナトリウム、ステア
リング酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え
て、混和した後、打錠機にかけて100mgづつの錠剤を得
る。

実施例34 以下の成分から錠剤を調製する。

含有量（mg／錠）Ｎ−〔５−（４−フルオロフエニル）−5H−インデノ
〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕アセトアミド 250 微結晶セルロース 400 溶融した二酸化けい素 10 ステアリン酸５計 665 上記の成分を混和して、665mgづつの錠剤に打錠する。

実施例35 活性成分25mgを含有する座薬を下記の如くにして調製す
る。

5,8−ジフルオロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフ
エニル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン 25mg 飽和脂肪酸のグリセリンセステルを加えて合計2000mgと
する。

活性成分を60号メツシユのU.S.ふるいに通し、最低必要
限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸のグ
リセリンエステル中に懸濁する。次いでこの混合物を公
称容量2gの座薬型に注入し、放冷する。

実施例37 用量5ml中に薬物5mgを含有する懸濁剤を下記の如くにし
て調製する。

含有量５−（４−トリフルオロメチルフエニル）−８−（トリ
フルオロメチル）−5H−インデノ〔1,2−ｄ〕ピリミジ
ン 5mg カルボキシメチルセルロース・ナトリウム 50mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー任意量着色料任意量精製水を加えて計5mlとする。

薬物を45号メツシユのU.S.ふるいに通してこれをカルボ
キシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロツプと混
合して、むらのないペースト状にする。安息香酸溶液、
フレーバーおよび着色料を若干の水で希釈し、攪拌しな
がらこれに加える。適量の水を加えて所望の容量に調節
する。

実施例38 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。

重量（％）５−（４−クロロフエニル）−８−メトキシ−5H−イン
デノ〔1,2−ｄ〕ピリミジン−５−オール 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22 （クロルジフルオルメタン）活性化合物とエタノールを混和し、この混合物をプロペ
ラント22の１部に加えて−30℃に冷却し、充填装置へ移
す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、プロ
ペラント22の残分で希釈する。次いでバルブ一式を容器
に取り付ける。

フロントページの続き (72)発明者エリックス・ビクター・クラムカルンズアメリカ合衆国インディアナ46220、インディアナポリス、ノース・ルーラル 6333 番 (72)発明者ドナルド・グラント・サウンダースアメリカ合衆国インディアナ46140、グリーンフィールド、ジェファーソン・ブールバード214番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロまたは−NHCOCH₃、R¹は水素、クロロ、
フルオロ、メトキシまたはトリフルオロメチル、R²およ
びR³は互に独立して水素、クロロ、フルオロまたはトリ
フルオロメチルを表わす）で示される化合物。
【請求項２】Ｙが水素またはヒドロキシである第１項記
載の化合物。
【請求項３】R²およびR³のいずれか１方が４′位におけ
るクロロまたはフルオロである第２項記載の化合物。
【請求項４】R¹が８位におけるクロロまたはフルオロで
ある第３項記載の化合物。
【請求項５】８−クロロ−５−（４−クロロフェニル）
−5H−インデノ［1,2−ｄ］ピリミジンである第４項記
載の化合物。
【請求項６】式（Ｉ）：（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロまたは−NHCOCH₃、R¹は水素、クロロ、
フルオロ、メトキシまたはトリフルオロメチル、R²およ
びR³は互に独立して水素、クロロ、フルオロまたはトリ
フルオロメチルを表わす）で示される化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤
または賦形剤とを含有するアロマターゼ阻害剤。
【請求項７】式（Ｉ）：（式中、Ｙは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロロ、フルオロまたは−NHCOCH₃、R¹は水素、クロロ、
フルオロ、メトキシまたはトリフルオロメチル、R²およ
びR³は互に独立して水素、クロロ、フルオロまたはトリ
フルオロメチルを表わす）で示される化合物の製造方法であって、（ａ）式（II）：（式中、R¹、R²およびR³は前記の定義に従う）で示されるα，α−ジフェニル−５−ピリミジンメタノ
ールを脱水して、Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を得
るか、あるいは（ｂ）Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を酸化して対
応する、Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｃ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物とアセ
トニトリルおよびメタンスルホン酸とを反応させて対応
する、Ｙが−NHCOCH₃である式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｄ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を塩化
チオニルと反応させて対応する、Ｙがクロロである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｅ）Ｙがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物をジエ
チルアミノサルファー・トリフルオライドと反応させて
対応する、Ｙがフルオロである式（Ｉ）の化合物を得る
か、あるいは（ｆ）Ｙがクロロである式（Ｉ）の化合物をメトキシ
ドイオンの供給源と反応させ対応する、Ｙがメトキシで
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは（ｇ）Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物を強塩基の存
在下、メチル化剤と反応させて対応する、Ｙがメチルで
ある式（Ｉ）の化合物を得る、ことからなる方法。