JPH07267961A

JPH07267961A - ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JPH07267961A
Application number: JP6084033A
Authority: JP
Inventors: Tomoki Ota; 知己太田; Yutaka Kawashima; 豊川島; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新しいタイプのサイクリックＧＭＰ特異的ホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、
ひいては高血圧症、狭心症、心不全、動脈硬化、喘息、
気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚
炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てる。【構成】式［式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
し、ｎは０〜４を示し、Ｘはハロゲン原子、カルボキシ
ル基、フェノキシ基、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）チオ基等を示す。］で表されるベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およびそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、サイクリックＧＭＰ特
異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ピリミジノン骨格を有するサイク
リックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤とし
て、特開平２−５６４８４号公報、同２−２９５９７８
号公報、欧州特許出願公開５２６００４号などの化合物
が知られているが、ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン骨格を有するものは知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いタイプのサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、ひいては高血
圧、狭心症、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、喘息、気管
支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎お
よびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てることにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、サイクリ
ックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有す
る化合物を鋭意検討した結果、ある種のベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン骨格を有する化合
物が当該目的を満たすことを見いだし、更にその知見に
基づき本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、

【０００６】式（Ｉ）

【０００７】［式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアル
キル基を示し、ｎは０〜４を示し、Ｘはハロゲン原子、
カルボキシル基、フェノキシ基、（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）チオ基またはＲ²Ｒ³Ｎ基を示
す。

【０００８】ここでＲ²、Ｒ³は同一もしくは異なってい
ても良く水素原子、炭素原子数１〜４個のハロゲン化ア
ルキル基、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素
原子数１〜４個のヒドロキシアルキル基を示すか、Ｒ²
Ｒ³Ｎ基としてピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジ
ノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ
基または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリジノ
基を示す。］で表されるベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン誘導体およびその塩および式（ＩＩ）

【０００９】

【００１０】［式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアル
キル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］
で表されるベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン誘導体およびその塩である。

【００１１】本発明において、炭素原子数１〜４個のア
ルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を
いう。炭素原子数１〜４個のハロゲン化アルキル基と
は、２−クロロエチル基、２−クロロプロピル基，３−
クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、２−クロロ
−１−メチルエチル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒ
ドロキシアルキル基をいう。炭素原子数１〜４個のヒド
ロキシアルキル基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−
ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシアルキ
ル基をいう。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、臭
素原子、塩素原子をいう。

【００１２】本発明の化合物は、例えば以下のような方
法により製造することができる。

【００１３】出発原料である式（ＩＩＩ）

【００１４】

【００１５】で表される化合物と式（ＩＶ）

【００１６】

【００１７】［式中、Ｒ¹は前記と同意義である。］で
表される化合物を塩基存在下反応し、式（Ｖ）

【００１８】

【００１９】［式中、Ｒ¹は前記と同意義である。］で
表される化合物を得る。

【００２０】ここで、塩基としてはトリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、アセトン等の溶媒を単独または混合して用いるこ
とができる。反応温度は０℃から還流温度である。

【００２１】ついで、式（Ｖ）で表される化合物を塩基
で処理することにより、式（ＶＩ）

【００２２】

【００２３】で表される化合物を得、更に式（ＶＩ）を
還元することにより、式（ＶＩＩ）

【００２４】

【００２５】［式中、Ｒ¹は前記と同意義である。］で
表される化合物を得る。

【００２６】ここで用いる塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることがで
き、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水を添
加することもできる。反応温度は、室温から還流温度で
ある。

【００２７】また、還元剤としてはパラジウム炭素−水
素，塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸
等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶
媒を単独または混合して用いることができる。反応温度
は０℃から還流温度である。式（ＶＩＩ）で表される化
合物に塩基存在下式（ＶＩＩＩ）ＣｌＣＯ（ＣＨ₂）_nＺ（ＶＩＩＩ）［式中、ｎは前記と同意義であり、Ｚはハロゲン原子、
フェノキシ基またはモルホリノ基を示す。］で表される
酸ハロゲン化物を反応させ、式（ＩＸ）

【００２８】

【００２９】［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｚは前記と同意義であ
る］で表される化合物を得る。

【００３０】ここで用いる塩基としてはトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。反応温
度は、室温から還流温度である。

【００３１】ついで、式（ＩＸ）において、Ｚ＝Ｃｌで
ある化合物（Ｘ）

【００３２】

【００３３】［式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同意義である］
で表される化合物と１〜５当量の式（ＸＩ）Ｒ²Ｒ³ＮＨ（ＸＩ）［式中、Ｒ²、Ｒ³は前記と同意義である。］で表される
アミンを反応させることにより式（ＸＩＩ）

【００３４】

【００３５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは前記と
同意義である。］で表される化合物を得ることができ
る。

【００３６】ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン等の溶
媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度
である。

【００３７】また、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ
Ｉ）Ｒ⁴ＮＣＯ（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ⁴は炭素原子数１〜４個のアルキル基または
炭素原子数１〜４個のハロゲン化アルキル基を示す。］
で表される化合物を１〜３当量の反応させることにより
式（ＸＩＶ）

【００３８】

【００３９】［式中、Ｒ¹、Ｒ⁴は前記と同意義である］
を得ることができる。

【００４０】また、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶ）
で表される無水コハク酸

【００４１】

【００４２】で表される化合物を反応させることによ
り、式（ＸＶＩ）

【００４３】

【００４４】［式中、Ｒ¹は前記と同意義である］で表
される化合物を得ることができる。

【００４５】ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン等の溶
媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度
である。

【００４６】また、式（Ｘ）で表される化合物と式（Ｘ
ＶＩＩ）

【００４７】

【００４８】で表される２−メルカプト−１−メチル−
１Ｈ−イミダゾールを塩基存在下、反応させることによ
り式（ＸＶＩＩＩ）

【００４９】

【００５０】［式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同意義である］
で表される化合物を得ることができる。ここで、反応
溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、アセトン等の溶媒を用いることができ、塩基として
は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を
用いることができる。反応温度としては０℃から還流温
度である。

【００５１】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れたサイクリック
ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するの
で、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、喘
息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性
皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役立てるこ
とができる。

【００５２】

【実施例】以下、参考例、実施例および試験例を挙げて
本発明を更に詳細に説明する。

【００５３】参考例３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド標記化合物はＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３１５巻、
７７９ページ（１９７３年、Ｋ．Ｇｅｗａｌｄら）に記
載された方法に準じて市販の２−シアニフェノールより
合成した。（１）２−シアノフェノール２５．４２ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３００ｍｌ溶液に、２−クロロアセ
タミド２１．９７ｇ（１．１当量）、ヨウ化カリウム３
９．０１ｇ（１．１当量）および炭酸カリウム５８．９
６ｇ（２．０当量）を加え、室温で６時間攪拌した。一
晩放置後、反応液を水にあけ、析出した結晶を濾取し、
乾燥して（２−シアノフェノキシ）アセタミド３０．５
３ｇを得た。このものは精製することなしに次の反応に
用いた。（２）（２−シアノフェノキシ）アセタミド３０．５３
ｇのエタノール３００ｍｌ懸濁液に水酸化カリウム１
９．４３ｇ（２．０当量）を加え、７時間還流した。反
応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾取、乾燥して標記
化合物２５．７０ｇを得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。

【００５４】実施例１３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ−５−ニトロフ
ェニル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（１）３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド
８．８０ｇとトリエチルアミン５．５６ｇ（１．１当
量）のアセトン１００ｍｌ溶液を氷冷し、２−エトキシ
−５−ニトロベンゾイルクロライド１１．４８ｇ（１．
１当量）を加え、５時間攪拌した。

【００５５】一晩放置したのち、反応溶液を水にあけ、
３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥して３
−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミノ）ベン
ゾフラン−２−カルボキサミド１５．６３ｇを得た。こ
のものは精製することなしに次の反応に用いた。

【００５６】（２）３−（２−エトキシ−５−ニトロベ
ンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１
３．９１ｇのメタノール２００ｍｌ溶液に水酸化カリウ
ム６．３３ｇ（３．０当量）、３０％過酸化水素水１３
ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、４時間還流した。反応
液を室温まで冷却したのち、水にあけ、塩酸酸性にして
析出した結晶を濾取、乾燥して標記化合物５．１８ｇを
得た。

【００５７】ｍ．ｐ．２８０〜２８２℃

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｓ）．

【００５９】実施例２３，４−ジヒドロ−２−（５−ニトロ−２−プロポキシ
フェニル）ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン実施例１と同様にして３−アミノベンゾフラン−２−カ
ルボキサミドと５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイル
クロライドから標記化合物を得た。

【００６０】ｍ．ｐ．２３０〜２３２℃

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６２】実施例３２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン塩酸塩塩化ニッケル六水和物４．７４ｇ（２当量）のメタノー
ル７０ｍｌ溶液と２−（２−エトキシ−５−ニトロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オン３．５１ｇのテトラヒドロフラン３
５０ｍｌ溶液を混合した後、氷冷下で水素化ホウ素ナト
リウム１．４８ｇ（４当量）を少しずつ加えた。反応溶
液を３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。

【００６３】残留にを２Ｎ塩酸２４０ｍｌを加え、１時
間攪拌した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化
合物３．２８ｇを得た。このものは精製することなしに
次の反応に用いた。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｓ）．

【００６５】実施例４２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン塩酸塩実施例３と同様にして３，４−ジヒドロ−２−（５−ニ
トロ−２−プロポキシフェニル）ベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オンから標記化合物を得た。この
ものは精製することなしに次の反応に用いた。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１０．３３（３Ｈ，ｂｓ），１２．７８（１Ｈ，
ｂｓ）．

【００６７】実施例５２−（５−クロロアセタミド−２−エトキシフェニル）
−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン塩酸塩０．７０ｇとトリエチルアミン０．４４ｇ
（２．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ
ｌ溶液に氷冷下でクロロアセチルクロライド０．２７ｇ
（１．２当量）を滴加した。

【００６８】反応溶液を１時間攪拌したのち、水にあ
け、塩酸酸性にした。析出した結晶を濾取し、乾燥して
標記化合物０．６８ｇを得た。このものは精製すること
なしに次の反応に用いた。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３９
（１Ｈ，ｓ），１２．６８（１Ｈ，ｂｓ）．

【００７０】実施例６２−（５−クロロアセタミド−２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン実施例５と同様にして２−（５−アミノ−２−プロポキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩とクロロアセチルクロ
ライドから標記化合物を得た。このものは精製すること
なしに次の反応に用いた。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），
１２．６１（１Ｈ，ｓ）．

【００７２】実施例７２−［５−（４−クロロブチラミド）−２−エトキシフ
ェニル］−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン実施例５と同様にして２−（５−アミノ−２−エトキシ
フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩と４−クロロブチリル
クロライドから標記化合物を得た。

【００７３】ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１
４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１０．０５（１Ｈ，ｓ），１
２．６３（１Ｈ，ｓ）．

【００７５】実施例８３，４−ジヒドロ−２−［５−（モルホリノカルボニル
アミノ）−２−プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−オン２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン塩酸塩７４３ｍｇとトリエチルアミン３０３ｍｇ
（１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液にモルホリノカルボニルクロライド４１５ｍｇ
（１．４当量）を加え、５０℃で３時間攪拌した。

【００７６】反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄したのち、乾燥、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；酢酸エチル）で精製して標記化合物３４０ｍｇ
を得た。

【００７７】ｍ．ｐ．２４３〜２４５℃

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），
６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．

【００７９】実施例９３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（モルホ
リノカルボニルアミノ）フェニル］ベンゾフロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例８と同様にして２−（５−アミノ−２−エトキシ
フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩とモルホリノカルボニ
ルクロライドから標記化合物を得た。

【００８０】ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，
ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．

【００８２】実施例１０３，４−ジヒドロ−２−［５−（フェノキシアセタミ
ド）−２−プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン塩酸塩４００ｍｇとトリエチルアミン２４０ｍｇ
（１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液に氷冷下、フェノキシ酢酸クロライド２０２ｍｇ
（１．１当量）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を水
にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し
たのち、乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸エチ
ル−塩化メチレン）で精製して標記化合物４０６ｍｇを
得た。

【００８３】ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．０−７．２（４Ｈ，
ｍ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．
２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，
ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．７５
（１Ｈ，ｂｓ）．

【００８５】実施例１１３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（２−モ
ルホリノアセタミド）フェニル］ベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン２−（５−クロロアセタミド−２−エトキシフェニル）
−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン４００ｍｇとモルホリン２６３ｍｇ（３当
量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を５
０℃で４時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出したのち、水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；酢酸エチル）で精製して標記化合物２２０
ｍｇを得た。

【００８６】ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７１（４Ｈ，ｂ
ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．８−３．９（４Ｈ，
ｍ）４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，
ｂｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．

【００８８】実施例１２３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（２−ピ
ペリジノアセタミド）フェニル］ベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペリジンから
標記化合物を得た。

【００８９】ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．７
（６Ｈ，ｍ），２．４−２．６（４Ｈ，ｍ），３．０６
（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．
８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
９．７４（１Ｈ，ｓ），１２．６８（１Ｈ，ｓ）．

【００９１】実施例１３３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−［（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ア
セタミド］フェニル］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンから標記化合物を得た。

【００９２】ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０
（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（５Ｈ，ｍ），
７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８
Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１２．６８（１Ｈ，
ｓ）．

【００９４】実施例１４３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（２−ピ
ロリジノアセタミド）フェニル］ベンゾフロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンとピロリジンから
標記化合物を得た。

【００９５】ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８
（４Ｈ，ｍ），２．５−２．７（４Ｈ，ｍ），３．２４
（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．
８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
９．８０（１Ｈ，ｓ），１２．６７（１Ｈ，ｓ）．

【００９７】実施例１５３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−［２−
（４−ヒドロキシピペリジノ）アセタミド］フェニル］
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと４−ヒドロキシ
ピペリジンから標記化合物を得た。

【００９８】ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６
（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−
２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．０７（２Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），
４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ），１２．６７
（１Ｈ，ｓ）．

【０１００】実施例１６３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）アセタミド］−２−プロポキシフェニル］
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと４−ヒドロキ
シピペリジンから標記化合物を得た。

【０１０１】ｍ．ｐ．２３４〜２３６℃

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．８
（６Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−
２．８（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），３．４−
３．６（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．７６
（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）．

【０１０３】実施例１７３，４−ジヒドロ−２−［５−（２−モルホリノアセタ
ミド）−２−プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンとモルホリンか
ら標記化合物を得た。

【０１０４】ｍ．ｐ．２０６〜２０８℃

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．６（４Ｈ，
ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８
３（１Ｈ，ｓ），１２．６５（１Ｈ，ｓ）．

【０１０６】実施例１８３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジノ］アセタミド］−２−プロポ
キシフェニル］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと２−ピペラジ
ノエタノールから標記化合物を得た。

【０１０７】ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．４−２．６（８Ｈ，ｍ），３．１０（２
Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１２．６５（１Ｈ，
ｓ）．

【０１０９】実施例１９３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］アセタミド］−２
−プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンとＮ−メチルエ
タノールアミンから標記化合物を得た。

【０１１０】ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．
５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，
ｓ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，
ｓ）．

【０１１２】実施例２０３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセタミド］−２−
プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンとジエタノール
アミンから標記化合物を得た。

【０１１３】ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．８（４Ｈ，
ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．４−３．６（４Ｈ，
ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６−
４．８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１２．６
６（１Ｈ，ｓ）．

【０１１５】実施例２１３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−（３−ヒドロキシ
ピロリジノ）アセタミド］−２−プロポキシフェニル］
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例１１と同様にして２−（５−クロロアセタミド−
２−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンと３−ピロリジ
ノールから標記化合物を得た。

【０１１６】ｍ．ｐ．１９６〜１９９℃

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８
（３Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．４−
２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），
３．２３（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１２．６０
（１Ｈ，ｂｓ）．

【０１１８】実施例２２４−［４−エトキシ−３−（３，４−ジヒドロ−４−オ
キソベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）
フェニルアミノ］−４−オキソブタン酸一水和物２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン塩酸塩３６０ｍｇとトリエチルアミン１５０ｍｇ
（１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌ溶液に無水コハク酸１００ｍｇ（１当量）を加え、室
温で３時間攪拌したのち、さらに無水コハク酸２００ｍ
ｇ（２当量）を加え、５０℃で２時間攪拌した。

【０１１９】反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出
した結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物３９３ｍｇ
を得た。

【０１２０】ｍ．ｐ．２５４℃（分解）

【０１２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，
ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．０３
（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｓ），１２．６５
（１Ｈ，ｂｓ）．

【０１２２】実施例２３３，４−ジヒドロ−２−［５−［２−［（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］アセタミド］２
−プロポキシフェニル］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン２−（５−クロロアセタミド−２−プロポキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン６１７ｍｇと１−メチル−２−メルカ
プト−１Ｈ−イミダゾール２５７ｍｇ（１．５当量）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸カリ
ウム３１１ｍｇ（１．５当量）を加え、６０℃で４時間
攪拌した。

【０１２３】一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出したのち、水で洗浄して乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ
て標記化合物４２２ｍｇを得た。

【０１２４】ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．
９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８７
（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４１
（１Ｈ，ｓ），１２．６３（１Ｈ，ｂｓ）．

【０１２６】実施例２４３，４−ジヒドロ−２−［５−［（メチルアミノ）カル
ボニルアミノ］２−プロポキシフェニル］ベンゾフロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン塩酸塩４００ｍｇとトリエチルアミン２４０ｍｇ
（１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液にメチルイソシアネート１８５ｍｇ（３当量）を
加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル８０ｍｌを加
え、３０分間攪拌して析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶をメタノールで洗浄して標記化合物２８１ｍｇを
得た。

【０１２７】ｍ．ｐ．＞３００℃

【０１２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．
９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９６
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１
２．５６（１Ｈ，ｂｓ）．

【０１２９】実施例２５３，４−ジヒドロ−２−［５−［（２−クロロエチルア
ミノ）カルボニルアミノ］２−プロポキシフェニル］ベ
ンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン実施例２４と同様にして２−（５−アミノ−２−プロポ
キシフェニル）−３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩と２−クロロエチル
イソシアネートから標記化合物を得た。

【０１３０】ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃

【０１３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．
９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，
ｂｓ）．

【０１３２】以下、試験例により本発明の効果を具体的
に説明する。

【０１３３】試験例１．サイクリックＧＭＰ特異的ホス
ホジエステラーゼ阻害作用ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画
分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＰＬＣシ
ステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭト
リス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１ｍ
Ｍジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビ
ターの存在下にてホモジナイズした後、遠心分離にて上
清を得、ＭｏｎｏＱカラムに添加した。

【０１３４】十分量洗浄後、塩勾配により蛋白質画分の
溶出を行ない、各画分のホスホジエステラーゼ活性を測
定することによりカルシウム・カルモジュリン依存性ホ
スホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ特異的ホスホ
ジエステラーゼの混合画分を得た。さらにカルモジュリ
ンアフィニティークロマトグラフィーにより両者を分離
精製した。

【０１３５】ホスホジエステラーゼ活性の測定はＢｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、
第１４８巻、第１４６８頁（１９８７年、Ｓ．Ｍａｔｓ
ｕｓｈｉｍａら）に記載された方法に従い、犬大動脈サ
イクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについて
は活性化因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四
酢酸存在下に０．４μＭ［３Ｈ］サイクリックＧＭＰを
基質として測定した。

【０１３６】被検薬物は１００％ジメチルスルホキシド
に溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用い
た。反応液中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドと
した。結果は表１に示す。

【０１３７】

【表１】

【０１３８】試験例２．血管拡張作用血管拡張作用はＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６２（Ｈ
ｅａｒｔＣｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１）：Ｈ１１
０４（１９９２年、Ｎ．Ｍｉｙａｔａら）に記載された
方法に従い測定した。

【０１３９】Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０〜
３００ｇ）より胸部大動脈を摘出し、余分な結合組織を
除去した後、幅５ｍｍのリング状標本を作製した。血管
の張力は、通常の平滑筋測定用マグヌス装置にて、等尺
性張力を測定した。

【０１４０】なお、血管内皮細胞は、温存した状態で実
験を行なった。６０〜９０分のインキュベーションの
後、１０^-7Ｍノルエピネフリンで血管を収縮させ、収縮
が安定したところで、被検薬物を１０^-10〜１０^-5Ｍの
濃度で累積投与し、弛緩反応を検討した。

【０１４１】また、実験結果（ＩＣ₅₀値）は、１０^-7Ｍ
ノルエピネフリン収縮を１００％としたときに、その収
縮を５０％拡張させる被検薬物の濃度として示した。な
お、被検薬物はすべて１００％ジメチルスルホキシドに
溶解して実験に用いた。

【０１４２】結果は表２に示す。

【０１４３】

【表２】

【０１４４】試験例３．降圧作用降圧作用はＪ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１８：８５５（１９９１年、Ｔ．Ｔａｋａｄａ
ら）に記載された方法に従い測定した。

【０１４５】８〜１２週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット
をウレタン麻酔し、動脈圧測定のため右総頸動脈にカニ
ューレを挿入し、さらに被検薬物投与のため大腿動脈に
カニューレを挿入した。被検薬物は０．０５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液もしくは５０％ジメチルスルホキシドに
溶解して静脈内投与した。

【０１４６】実験結果は各被検薬物の用量反応曲線を求
めた後、線形回帰法により１５ｍｍＨｇ平均血圧を下降
させる用量（μｇ／ｋｇ）として示した。

【０１４７】結果は表３に示す。

【０１４８】

【表３】

【０１４９】試験例４．心収縮増加作用心収縮増加作用はＡｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／
ＤｒｕｇＲｅｓ．４０（１９９０年、Ｋ．Ｎｉｓｈｉ
ｍｕｒａら）に記載された方法に従い測定した。

【０１５０】体重２００〜５００ｇのＨａｒｔｌｅｙ系
雄性モルモットを頭部撲殺し放血致死させ、速やかに心
臓を摘出し、混合ガス（９５％酸素、５％二酸化炭素）
で飽和した３０℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶
液（組成；１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．７ｍＭ塩化
カリウム、３．０ｍＭ塩化カルシウム、１．２ｍＭリン
酸二水素ナトリウム、２５．０ｍＭ炭酸水素ナトリウ
ム、１１．０ｍＭグルコース）中で心房標本を作製し
た。右心房端を金属ホルダーに固定し、１０ｍｌの混合
ガス飽和Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を入れた
マグヌス槽に標本を入れた後、左心房端を等尺性張力ト
ランスデュサーに直接結び、標本を懸垂した。静止張力
はほぼ最大発生張力が得られるまで負荷した。

【０１５１】その状態で溶液は約１５分間隔で置換しな
がら最低１時間以上インキュベーションし、自発性収縮
力および心拍数が一定であることを確認後、実験を開始
した。発生した自発性収縮は歪圧力用アンプを用い
て、また、心拍数は収縮の出力を瞬時心拍計ユニットに
入力して計測し、ポリグラフレコーダーにそれぞれ記録
した。実験結果は各被検薬物を１０^-7〜１０^-4Ｍまで累
積的に投与して用量反応曲線を求め、収縮力を２０％増
加させるために必要な薬物濃度（ＥＣ₂₀値）として示し
た。

【０１５２】また、被検薬物は１００％ジメチルスルホ
キシドに溶解して用いた。

【０１５３】結果を表４に示す。

【０１５４】

【表４】

【０１５５】^*：被検薬物の濃度が１００μＭのときの
収縮力の変化率を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵＡＢＸＡＣＤＡＤＡＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
し、ｎは０〜４を示し、Ｘはハロゲン原子、カルボキシ
ル基、フェノキシ基、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）チオ基またはＲ²Ｒ³Ｎ基を示す。ここで
Ｒ²、Ｒ³は同一もしくは異なっていても良く水素原子、
炭素原子数１〜４個のハロゲン化アルキル基、炭素原子
数１〜４個のアルキル基または炭素原子数１〜４個のヒ
ドロキシアルキル基を示すか、Ｒ²Ｒ³Ｎ基としてピペリ
ジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、４−ヒドロキシ
ピペリジノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基または１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリジノ基を示す。］で表され
るベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導
体およびその塩。
【請求項２】式［式中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表される
ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
およびその塩。