JPH07265338A

JPH07265338A - 人工血管

Info

Publication number: JPH07265338A
Application number: JP6085846A
Authority: JP
Inventors: Yasuharu Noisshiki; 泰晴野一色; Shigeru Komatsuzaki; 茂小松崎
Original assignee: Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】【目的】抗血栓性、耐穿刺性等の血管として必要な機
能をもつとともに、生体血管との吻合部における生体組
織との接着性に優れた人工血管の提供。【構成】少なくとも管内面に抗血栓性高分子材料層が
露出し、かつ少なくとも一方の管末端部が繊維の管状集
合体からなることを特徴とする人工血管。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、人工血管に関する。更
に詳しくは、本発明は、生体血管との吻合部における生
体組織との接着が良好で、抗血栓性を有し、耐穿刺性に
優れた人工血管に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、種々の人工血管が外科手術等
に用いられている。この人工血管には、生体血管との吻
合部における生体組織との良好な接着性と抗血栓性とを
併せ持ち、かつ血栓の形成による閉塞が起きないことが
要求される。この他、例えば人工腎臓透析患者のブラッ
ドアクセスに用いる内シャント用人工血管には、耐穿刺
性、即ち繰り返し行われる穿刺操作後に孔が自己封止
し、人工血管としての機能を持ち続けることも要求され
る。

【０００３】生体血管との吻合部における生体組織と人
工血管との相互反応は、生体血管との吻合部から人工血
管中央部へ向かって該人工血管の内面を生体組織が伸展
し、伸展した生体組織が人工血管内で内皮化して内膜を
形成することによって安定化される（Ｋ．Ｂｅｒｇｅｒ
ら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，ｖｏｌ．１７５，ｐ１１８〜
１２７）。

【０００４】ポリエチレンテレフタレート繊維の編物ま
たは織物からなる人工血管は、生体血管との吻合部にお
ける生体組織との接着に優れている。しかし、この人工
血管には、抗血栓性でないため生体血管との吻合部から
伸展して内皮化した生体組織で覆われていない部分が血
栓の形成により閉塞する恐れがある、針により切断され
た部分から編物または織物が解れやすいため穿刺操作を
伴う用途には使用できない、等の欠点があった。

【０００５】一方、抗血栓性材料、例えば抗血栓性のポ
リウレタンを、人工血管の血液接触面に用いる試みも数
多く行われている。この種の人工血管は、抗血栓性・耐
穿刺性等の機能を満たす。しかし、生体組織の接着する
足場を提供できないため吻合部での生体組織との接着が
悪い、生体血管との吻合部から伸展した内皮化した内膜
が剥離しやすい、該剥離部分でのパンヌス形成により特
に末梢側吻合部で吻合部狭窄が起き、この部分に血栓が
形成して閉塞する危険がある、という問題点があった。

【０００６】血栓の形成による人工血管の閉塞を防止す
る方法として、抗血栓性材料を人工血管に用いること、
及びプレクロッティング処理（血栓で目どめをする）を
施した人工血管の内面に内膜を形成させることの二つが
考えられる。しかしながら、抗血栓性材料で作った人工
血管では、生体血管との吻合部から伸展した生体組織が
接続部で行き場を失い人工血管から剥離したような形と
なり、この部分にパンヌスが形成し、更に血栓が発生し
て人工血管が閉塞することがあり、また、プレクロッテ
ィング処理を施した人工血管では内膜形成に著しく長時
間を要するという問題点がある。

【０００７】一方、全体がエラストマーで構成され、中
央部内面に抗血栓性材料を用いた人工血管が提案されて
いる（特公平４−３６０２０号公報）。しかしながら、
該人工血管は吻合部の力学的不適合を解消することを目
的とし、生体組織が内皮化した内膜の接着を考慮したも
のではないため、内膜の剥離は避けられなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗血
栓性、耐穿刺性等の血管として必要な機能をもつととも
に、生体血管との吻合部における生体組織との接着性に
優れた人工血管を提供する点にある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の第一は、少なく
とも管内面に抗血栓性高分子材料層が露出し、かつ少な
くとも一方の管末端部が繊維の管状集合体からなること
を特徴とする人工血管に関する。

【００１０】本発明の第二は、少なくとも管内面に抗血
栓性高分子材料層が露出し、かつ少なくとも一方の管末
端部が繊維の管状集合体および生分解性物質からなるこ
とを特徴とする人工血管に関する。

【００１１】（繊維の管状集合体）本発明の人工血管
は、少なくとも一方の末端部が「繊維の管状集合体」か
らなるものである。繊維の管状集合体（以下、「管状集
合体」、「管状材料」、「人工血管用管状材料」または
「管状体」ということがある。）とは、編物、織物、不
織布、ネットからなる管形状のものである。管状集合体
に用いられる繊維としては、ポリエチレンテレフタレー
トに代表されるポリエステル、ポリエーテルエステル、
ポリウレタン、ナイロン、レーヨン、ポリプロピレン、
ポリテトラフルオロエチレン、綿、絹などの如き非生体
吸収性の素材が挙げられる。その中でも、生体組織との
適合性の観点からポリエステルが好ましく、ポリエステ
ルの中でもポリエチレンテレフタレートが特に好まし
い。

【００１２】また、前記繊維材料には必要に応じ本発明
の趣旨が損なわれない範囲で生体吸収性素材からなる繊
維を併用してもよく、場合によっては生体吸収性素材か
らなる管状材料と非生体吸収性素材からなる管状材料を
積層して使用してもよい。

【００１３】繊維の管状集合体は、繊維間を通常、約１
〜５０００μｍ、好ましくは２０〜２０００μｍの間隔
を有するようにしたものが、生体組織の侵入による器質
化の点で好適である。繊維の性状は特に制限されない
が、太さが０．０１〜５０デニール程度のものが編物ま
たは織物に製造する上で好ましい。

【００１４】（生分解性物質）本発明の人工血管には、
生分解性物質を繊維の管状集合体とともに少なくとも一
方の末端部に用いることが好ましい。生分解性物質を併
用することによって人工血管の末端部が生体組織から酵
素分解または加水分解の作用を受けやすくなるので、人
工血管の透水性および生体適合性が改良される。特に、
透水性の大きい人工血管では、該人工血管を生分解性物
質で目づまりさせることにより生体組織が伸展するまで
の間の血液成分の漏出を防ぐことができる。

【００１５】本発明で用いられる生分解性物質の例とし
ては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、下記式（１）

【化１】で示される３−ヒドロキシブチレート（以下、３ＨＢと
いう）単位と下記式（２）

【化２】で示される４−ヒドロキシブチレート（以下、４ＨＢと
いう）単位を有する共重合体（以下、３ＨＢ・４ＨＢポ
リエステル共重合体と称する）の如き脂肪族ポリエステ
ル；コラーゲン、ゼラチン、キチンの如き動物由来材
料；等が挙げられる。その中でも、生体適合性の観点か
ら、脂肪族ポリエステル、コラーゲン、ゼラチンが好ま
しく、これらの中でも脂肪族ポリエステル、具体的には
３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体が最も好ましい。
３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体を用いることによ
り、本発明の人工血管に、生体適合性の他、柔軟性、弾
性、安全性などが付与される。

【００１６】本発明で用いる３ＨＢ・４ＨＢポリエステ
ル共重合体の製造は従来より公知の方法によればよく格
別限定されない。代表的な３ＨＢ・４ＨＢポリエステル
共重合体の製造方法は、例えば、特開昭６４−４８８２
１号公報第２頁右下欄第１行〜第４頁右上欄第１８行、
特開平１−２２２７８８号公報第２頁左下欄第２行〜第
４頁左上欄第４行、特開平１−３０４８９１号公報第２
頁左下欄第１１行〜第４頁左上欄第１７行、特開平２−
２７９９２号公報第２頁左下欄第２行〜第４頁左上欄第
３行、特開平４−３２５０９４号公報第２欄第１９行〜
第３欄第３９行、特開平４−３２６９３２号公報第２欄
第７行〜第４欄第２行に記載されている。

【００１７】これら公知の代表的方法においては、ヒド
ロキシブチレート重合体生産能を有する菌体を、ヒドロ
キシブチレートの基質となる炭素源とクエン酸の存在下
に、培地または培養液の窒素および／またはリンを制限
して培養し、菌体内に共重合体を蓄積せしめる。なお、
ポリエステル生成のための培養に先立って菌体を増殖さ
せるための前段培養を行ってもよい。

【００１８】前記菌体の例としては、アルカリゲネス
フェカリス（ＡＴＣＣ８７５０）、アルカリゲネスル
ーランディ（ＡＴＣＣ１５７４９）、アルカリゲネス
ラタス（ＡＴＣＣ２９７１２）、アルカリゲネスアク
アマリヌス（ＡＴＣＣ１４４００）、アルカリゲネス
ユウトロファス（ＡＴＣＣ１７６９９）等のアルカリゲ
ネス属が挙げられる。培地は菌体が資化し得る物質であ
れば特に制限されない。その例としては、酵母エキス、
ポリペプトン、肉エキスの如き天然物；グルコースの如
き糖類；硫酸アンモニウムの如き無機窒素化合物；リン
酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、硫酸マグネシ
ウムの如き無機塩；が挙げられる。

【００１９】ヒドロキシブチレートの基質となる炭素源
として用いられる化合物の例としては、４−ヒドロキシ
酪酸、４−クロロ酪酸の如き酪酸誘導体；４−ヒドロキ
シ酪酸ナトリウム等、前記酪酸誘導体の無機塩；γ−ブ
チロラクトン；下記一般式ＨＯ（ＣＨ₂）ｎＯＨ（ｎ＝２，４，６，８，１０，
１２）で表される脂肪族ジオール類；が挙げられる。使用量は
特に制限されないが、好ましくは３〜１００ｇ／１、特
に好ましくは３〜５０ｇ／１とする。使用量を変えるこ
とにより３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の４ＨＢ
単位含量を変えることができる。一般に、使用量が増え
ると４ＨＢ単位含量は高くなる傾向にある。

【００２０】特に約６０モル％以上の４ＨＢ単位を含有
するポリエステル共重合体を得るには、クエン酸および
／またはクエン酸塩を培養系に加えることが好ましい。
クエン酸塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム
塩およびアンモニウム塩が挙げられる。クエン酸やクエ
ン酸塩の量は、使用した微生物の菌株および所望の共重
合体組成などによって異なるが、培地もしくは培養液１
リットルに対し、通常、０．３〜４０ｇ程度、好ましく
は１〜３０ｇ程度である。使用量が多すぎると得られる
共重合体の量が減少する。

【００２１】ポリエステル生成のための培養に先立って
菌体を増殖させるための前段培養を行った場合には、前
段の培養によって得られた培養液から微生物の菌体を、
ろ過および遠心分離のような通常の固液分離手段により
分離回収し、回収された菌体を後段の培養に付するか、
または、前段の培養において窒素および／またはリンを
実質的に枯渇させて、菌体を分離回収することなく、こ
の培養液を後段の培養に移行させることができる。

【００２２】ポリエステル生成のための培養により得ら
れた培養液から、例えば、ろ過および遠心分離などの通
常の固液分離手段によって菌体を分離回収し、この菌体
を洗浄、乾燥して乾燥菌体を得る。該乾燥菌体から、常
法により、クロロホルムやアセトンのような有機溶剤で
３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体を抽出し、この抽
出液にヘキサンのような貧溶媒を加えて共重合体を沈殿
させることにより、３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合
体が得られる。

【００２３】ポリエステル生成のための培養及び場合に
より行われる前段培養においては、ｐＨを、通常、６〜
１０、好ましくは６．５〜９．５とし、好気的に培養す
る。溶存酸素濃度は、通常、０．５〜４０ｐｐｍ、好ま
しくは５〜２０ｐｐｍとする。培養温度は、通常、２０
〜４０℃程度、好ましくは２５〜３５℃程度とする。こ
れらの条件をはずして培養した場合には、乾燥菌体内に
生成蓄積するポリエステル量が極めて低くなり、工業的
に製造するには有利ではない。

【００２４】本発明で用いる３ＨＢ・４ＨＢポリエステ
ル共重合体は、好ましくは３０〜９９モル％、より好ま
しくは４０〜９８モル％、特に好ましくは６０〜９５モ
ル％の４ＨＢ単位を含有する。４ＨＢ単位の含量が低す
ぎると柔軟性、弾性が低下するほか、生体組織の侵入に
応じた該組織への分解吸収が遅くなりすぎて本発明の効
果が充分に得られない。高すぎると柔軟性が高くなりす
ぎるほか、弾性が低下する。本発明で用いる３ＨＢ・４
ＨＢポリエステル共重合体は、好ましくは１〜７０モル
％、より好ましくは２〜６０モル％、特に好ましくは５
〜４０モル％の３ＨＢ単位を含有する。また３ＨＢおよ
び４ＨＢ以外のモノマー単位としては、３−ヒドロキシ
バリレート単位などが挙げられる。３ＨＢおよび４ＨＢ
以外のモノマー単位は、本発明の目的を損なわない範囲
で含有していてもよく、通常３０モル％未満、好ましく
は１０モル％未満、さらに好ましくは５モル％未満であ
る。また融点は、通常、３７〜１８５℃、好ましくは４
０〜１８０℃、更に好ましくは４５〜１７０℃、分子量
は、通常、約２０，０００〜５，０００，０００、好ま
しくは５０，０００〜２，０００，０００、より好まし
くは１００，０００〜１，０００，０００（ゲルパーミ
エーションクロマトグラフィー法によるポリスチレン標
準試料換算値）である。分子量が小さすぎると弾性が低
下し、大きすぎると人工血管の製造が困難になる。融点
が低すぎると人工血管の構造安定性が悪くなり、高すぎ
ると人工血管の製造が困難になる。

【００２５】（抗血栓性高分子材料）本発明に用いる抗
血栓性高分子材料（以下、「抗血栓性材料」ということ
がある。）は、抗血栓性を付与できるものであれば特に
限定されない。そのような材質としては、ポリウレタ
ン、シリコーンのような抗血栓性材料；ヘパリンのよう
な抗凝固剤；ヘパリンのような抗凝固剤を結合させた、
脂肪族ポリエステル、コラーゲン、ゼラチンなどの前記
生分解性物質；アスピリンのような抗血小板剤；などが
挙げられる。その中でも、抗血栓性及び耐穿刺性の観点
から、ポリウレタンが好ましく、ポリエーテル型のセグ
メント化ポリウレタンが特に好ましい。

【００２６】（人工血管）本発明の人工血管は従来より
公知の方法により製造することができる。その方法とし
ては、例えば、抗血栓性材料からなるチューブの末端部
と編物、織物などよりなる管状体とを融着する方法；抗
血栓性材料からなるチューブの末端部と編物、織物など
の管状体とを接着する方法；編物、織物などの管状体の
少なくとも一方の末端以外の部分をポリウレタン等の抗
血栓性材料溶液で被覆し、生分解性物質を用いる場合は
更に該物質溶液で少なくとも一方の末端を被覆する方
法；などが挙げられる。また、溶液状態の抗血栓性材料
または生分解性物質を使用する場合の製造方法として
は、例えば、浸漬・乾燥処理、浸漬・貧溶媒処理、型枠
使用の凍結乾燥処理等が挙げられる。この場合、必要に
応じ本発明の目的が損なわれない範囲で他の成分を抗血
栓性材料溶液または生分解性物質溶液中に含んでいても
よい。

【００２７】本発明の人工血管において、編物、織物、
不織布、ネットよりなる群から選ばれた材料よりなる管
状体からなる部分の長さは、通常、１ｍｍ〜５ｃｍ、好
ましくは５ｍｍ〜４ｃｍ、更に好ましくは１ｃｍ〜３ｃ
ｍとする。短すぎると生体血管との吻合部における生体
組織との接着が充分でなくなり、長すぎると抗血栓性・
耐穿刺性等の機能が低下する。

【００２８】本発明の人工血管は、その適用部位及び目
的には制限はないが、血圧の高い動脈系・左心系には、
漏血を防ぐために、透水性が１００ｍｌ／ｃｍ²／ｍｉ
ｎ／１２０ｍｍＨｇ以下のものを使用することが好まし
く、５０ｍｌ／ｃｍ²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇ以下の
ものを使用することが特に好ましい。一方、静脈系・右
心系には、生体組織の伸展による内膜の形成の観点か
ら、透水性が１００ｍｌ／ｃｍ²／ｍｉｎ／１２０ｍｍ
Ｈｇ以上のものを使用することが好ましく、２００ｍｌ
／ｃｍ²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇ以上のものを使用す
ることが特に好ましい。ここにいう透水性とは、１２０
ｍｍＨｇの水圧をかけた際壁面１ｃｍ²当り１分間に水
が漏出する量である。

【００２９】本発明の人工血管の透水性は、編物、織物
などの管状材料の種類や、繊維間隔により異なる。しか
し、生分解性物質を用いる場合であれば、人工血管の製
造方法を選択することにより透水性を調節することがで
きる。そのような製造方法としては、例えば、浸漬・貧
溶媒処理、凍結乾燥処理により生分解性物質を多孔質形
状とする方法；水に溶出可能な粒子を混在させた生分解
性物質を用いて人工血管を成形した後に前記粒子のみを
溶出除去する方法；が挙げられる。

【００３０】本発明の人工血管は、少なくとも一方の末
端部が生体組織の接着する足場となるために、吻合部で
生体組織と良好に接着する。一般に、吻合部から人工血
管中央部への生体組織の伸展は、伸展した内皮が細胞分
裂を繰り返す中で内皮細胞が老化するために、非常に遅
い（Ｙ．Ｎｏｉｓｈｉｋｉら、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＴｈｏｒａｔｉｃａｎｄＣａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｃｙ，ｖｏｌ．１０５，
ｐ７９６，第１〜１１行）。そのため、吻合部から人工
血管中央部への生体組織の伸展は吻合部から約１ｃｍの
範囲にとどまる（Ｋ．Ｂｅｒｇｅｒら、Ａｎｎ．Ｓｕｒ
ｇ．，ｖｏｌ．１７５，ｐ１１８〜１２７）。本発明の
人工血管の場合は、通常、編物、織物などの管状材料お
よび場合により用いられる生分解性物質で構成された末
端部の範囲内で生体組織の伸展がとどまる。従って、本
発明の人工血管は吻合部でのパンヌス渦形成による副作
用を最小限とし、かつ抗血栓性・耐穿刺性等の機能を満
足したものとなる。これは、編物、織物などの管状材料
と抗血栓性材料との接続部で内膜が行き場を失い、この
部分でのパンヌス及び血栓の形成を経て血管が閉塞する
という従来の考えからは到底予測し難いものである。

【００３１】本発明の人工血管のうち末端部が編物、織
物などの管状材料のみからなるものは、漏血防止のため
に、血液、フィブリン糊等によるプレクロッティング処
理を施してから生体血管と吻合する。しかし、透水性の
低い編物、織物などの管状材料を用いる場合は、プレク
ロッティング処理を施さなくてもよい。

【００３２】本発明の人工血管のうち末端部が管状材料
並びに生分解性物質からなるものはプレクロッティング
処理なしで生体血管と吻合することができる。

【００３３】本発明の人工血管のうち、一方の末端のみ
が管状材料並びに場合により用いられる生分解性物質か
らなるものは、他方の末端を適用部位に応じて自由に切
断できるので、長さを調節することができる。

【００３４】本発明の人工血管は、吻合部でのパンヌス
渦形成による副作用を最小限にとどめ、かつ抗血栓性・
耐穿刺性等の機能を満足するので、人工腎臓透析患者の
ブラッドアクセスのための内シャントに好適に用いられ
る。

【００３５】本発明の実施態様を以下に列記する。（１）少なくとも管内面に抗血栓性高分子材料層が露出
し、かつ少なくとも一方の管末端部が繊維の管状集合体
からなることを特徴とする人工血管。（２）少なくとも管内面に抗血栓性高分子材料層が露出
し、かつ少なくとも一方の管末端部が繊維の管状集合体
および生分解性物質からなることを特徴とする人工血
管。（３）繊維の管状集合体を高分子材料層で被覆してなる
人工血管において、少なくとも一方の末端部は繊維の管
状集合体が露出した状態であり、その他の部分の前記繊
維の管状集合体は少なくともその内面が抗血栓性高分子
材料層で被覆されていることを特徴とする人工血管。（４）繊維の管状集合体を高分子材料層で被覆してなる
人工血管において、少なくとも一方の末端部における前
記高分子材料層は生分解性高分子材料で構成されてお
り、その他の部分の前記高分子材料層は抗血栓性高分子
材料で構成されていることを特徴とする人工血管。（５）生分解性物質が脂肪酸ポリエステル、コラーゲン
またはゼラチンのうち少なくとも１つである前項
（１）、（２）、（３）または（４）の人工血管。（６）生分解性物質が３−ヒドロキシブチレート単位と
４−ヒドロキシブチレート単位とを含有するポリエステ
ル共重合体である前項（５）の人工血管。（７）３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の数平均分
子量が２０，０００〜５，０００，０００である前項
（６）の人工血管。（８）３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の４ＨＢ単
位含有量が３０〜９９モル％である前項（６）または
（７）の人工血管。（９）３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の融点が３
７〜１８５℃である前項（６）、（７）または（８）の
人工血管。（１０）前記繊維の管状集合体が非生体吸収性物質で形
成されたものである前項（１）、（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（７）、（８）または（９）
の人工血管。（１１）前記非生体吸収性物質が、ポリエステル、ポリ
エーテルエステル、ポリウレタン、ナイロン、レーヨ
ン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、
綿、絹よりなる群から選ばれた有機材料である前項
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、
（７）、（８）、（９）または（１０）の人工血管。（１２）前記非生体吸収性物質が、ポリエステルである
前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１
１）の人工血管。（１３）前記「繊維の管状集合体」における各構成繊維
が約５〜５０００μｍの間隔を有するものである前項
（１０）、（１１）または（１２）の人工血管。（１４）前記抗血栓性高分子材料がポリウレタンである
前項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１
１）、（１２）または（１３）の人工血管。（１５）前記「繊維の管状集合体」よりなる管末端部の
長さが１ｍｍ〜５ｃｍである前項（１）、（２）、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）、（１１）または（１２）の人工血
管。（１６）前記「繊維の管状集合体」および生分解性物質
からなる管末端部の長さが１ｍｍ〜５ｃｍである前項
（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、
（８）、（９）、（１０）、（１１）または（１２）の
人工血管。（１７）内シャント用である前項（１）、（２）、
（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）また
は（１４）の人工血管。

【００３６】

【実施例】以下、参考例、実施例、試験例に基づいて、
本発明を具体的に説明する。

【００３７】参考例（３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重
合体の製造）培地Ａ〔酵母エキス１０ｇ、ポリペプトン１０ｇ、肉エ
キス５ｇ、（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄ ５ｇを脱イオン水に溶解し
て１リットルとし、ｐＨ７．０に調整したもの〕２００
ｍｌを２リットルのフラスコに入れ、菌体〔アルカリゲ
ネスユウトロファス（ＡＴＣＣ１７６９９）〕を２８
℃で２４時間培養し、遠心分離により菌体Ｂ０を分離し
た。

【００３８】培地Ｂ（Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ４．４ｇ、ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄ １．２ｇ、ＭｇＳＯ₄ ０．２ｇ、４−ヒドロキシ酪
酸ナトリウム１５．０ｇ、クエン酸ナトリウム５．０ｇ
を脱イオン水に溶解して１リットルとし、ｐＨ７．０に
調整したもの）１リットル当たり菌体Ｂ０の４ｇを懸濁
させた。この懸濁液１００ｍｌを５００ｍｌの坂口フラ
スコに入れ、２８℃で４８時間培養し、遠心分離により
菌体Ｂ１を分離した。

【００３９】得られた菌体Ｂ１を蒸留水で洗浄し、これ
を減圧乾燥して乾燥菌体Ｂｄ１を得た。このようにして
得られた乾燥菌体Ｂｄ１から熱クロロホルムでポリエス
テル共重合体を抽出し、抽出液を濃縮後、多量のヘキサ
ンに滴下して該共重合体を沈殿させ、この沈殿をろ取、
乾燥して共重合体を分離し、３ＨＢ・４ＨＢポリエステ
ル共重合体を得た。

【００４０】３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体は、
収量が１．０ｇ／リットル、組成が４ＨＢ８０％、３Ｈ
Ｂ２０％、融点は５３℃、数平均分子量は約６００，０
００であった。なお、組成は ₁Ｈ−ＮＭＲ〔溶媒（１）
ＣＤＣｌ₃〕で分析し、数平均分子量はゲルパーミエー
ションクロマトグラフィー法によるポリスチレン標準試
料換算値で示した。

【００４１】実施例１市販のポリエステル製人工血管用管状材料ａ１（内径６
ｍｍ、３デニール、繊維間隔：横２５μｍ、縦５０μ
ｍ）を長さ５．５ｃｍに切断した（図１参照）。このポ
リエステル製人工血管の透水性は４０００ｍｌ／ｃｍ²
／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇであった。

【００４２】人工血管用管状材料の中央部３．５ｃｍ
を、パスツールピペットを用いて、ポリエーテル型セグ
メント化ポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ２３６
３９０ＡＥ，ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ社製）の１
ｇを１００ｍｌのテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと
いう。）に溶解して得られる溶液〔この溶液の濃度を１
（ｗ／ｖ）％と表す。〕で内側から含浸させ、次いでヘ
キサン溶媒中に漬けて、ＴＨＦ溶液中のポリエーテル型
セグメント化ポリウレタンを析出させるとともにＴＨＦ
を除去し、窒素気流中で乾燥した。前記のＴＨＦ溶液含
浸〜乾燥の操作を３回くり返しポリエステル製人工血管
用管状材料１の中央部内面にポリエーテル型セグメント
化ポリウレタン層２を形成した。ついでテフロン製の棒
（外径８ｍｍ）にはめ、内側からポリウレタンが被覆さ
れた領域を、パスツールピペットを用いて、ポリエーテ
ル型セグメント化ポリウレタンの２（ｗ／ｖ）％ＴＨＦ
溶液で外側から含浸させ、次いでヘキサン溶媒中に漬け
て、ＴＨＦ溶液中のポリエーテル型セグメント化ポリウ
レタンを析出させるとともにＴＨＦを除去し、窒素気流
中で乾燥した。上記のＴＨＦ溶液含浸〜乾燥の操作を５
回くり返して、ポリエステル製人工血管用管状材料１の
中央部外面にポリエーテル型セグメント化ポリウレタン
層２′を形成し、人工血管ａ２を得た。これを試料ａ２
とした。

【００４３】試料ａ２の中央部の透水性は０ｍｌ／ｃｍ
²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇであった。

【００４４】実施例２実施例１と同じ方法で得られた人工血管ａ２の両末端部
（各１ｃｍ）を、パスツールピペットを用いて、参考例
で得られた３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の１
（ｗ／ｖ）％ベンゼン溶液で外側から含浸させ、次いで
ヘキサン溶媒中に漬けて、ベンゼン溶液中の３ＨＢ・４
ＨＢポリエステル共重合体を析出させるとともにベンゼ
ンを除去し、窒素気流中で乾燥した。上記のベンゼン溶
液含浸〜乾燥の操作を３回くり返した。これにより人工
血管ａ２の両末端部の内面に３ＨＢ・４ＨＢポリエステ
ル共重合体層３を形成した。次いで両末端部の外周にポ
リエステルメッシュを巻き付け、３ＨＢ・４ＨＢポリエ
ステル共重合体の２（ｗ／ｖ）％ベンゼン溶液中に片方
の末端を浸し、このものを凍結乾燥した。同様にして、
反対側の末端を浸し、凍結乾燥した。その後、外周のポ
リエステルメッシュを剥離し、人工血管ａ２の両末端部
の外面に３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体の多孔質
層４を形成した。得られた積層品をテフロン製の棒から
外して試料ａ３を得た（図３参照）。

【００４５】試料ａ３の透水性は、末端部が３０ｍｌ／
ｃｍ²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇ、中央部が０ｍｌ／ｃ
ｍ²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇであった。

【００４６】実施例３実施例１と同様にして人工血管ａ２を得た後、両末端部
（端から各１ｃｍ）をパスツールピペットを用いて、ゼ
ラチン（新田ゼラチン製、Ｇ−０１７７Ｐ）０．５ｇを
温水１０ｍｌに溶解して得られる５（ｗ／ｖ）％の溶液
を、塗布し、冷却して、塗布したゼラチンをゲル化させ
た。次に２％グルタルアルデヒド水溶液に１日浸漬して
ゼラチンを架橋した後、脱イオン水で洗浄し、試料ａ４
とした。試料ａ４の透水性は、末端部が２０ｍｌ／ｃｍ
²／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇ、中央部が０ｍｌ／ｃｍ²／
ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇであった。

【００４７】比較例１実施例１で用意した長さ５．５ｃｍの人工血管をそのま
ま試料ａ１とした（図１参照）。

【００４８】比較例２実施例１と同様にして人工血管ａ１の内面および外面の
全体をポリエーテル型セグメント化ポリウレタン層２、
２′で被覆し、試料ｂを得た。透水性は０ｍｌ／ｃｍ²
／ｍｉｎ／１２０ｍｍＨｇであった（図４参照）。

【００４９】試験例試料ａ１〜ａ３は４０℃でエチレンオキサイドガスを用
いて滅菌した後、また試料ａ４は、ゼラチンの溶媒を水
からエチレングリコールに置換し、４０℃でエチレンオ
キサイドガスを用いて滅菌し、最後にエチレングリコー
ルを生理食塩水に置換した後、雑種成犬の腹部大動脈に
試料ａ１、ａ２、ａ３、ａ４及びｂを吻合した。試料ａ
１およびａ２は漏血を防止するためにプレクロッティン
グ処理を行った。試料ａ３、ａ４およびｂはプレクロッ
ティング処理なしで吻合可能であった。

【００５０】１０週間後に麻酔下に脱血死させ、開胸し
て評価した。試料ａ２（実施例１）、ａ３（実施例２）
は良好に開存しており、吻合部での生体組織との接着も
良好であった。また、異物反応はみられなかった。

【００５１】試料ａ１（比較例１）も開存しており、吻
合部での生体組織との接着は良好であったが、中央部側
では血液凝固物層のやや厚い部分がところどころに観察
された。

【００５２】試料ｂ（比較例２）も開存していたが、末
梢側吻合部でのパンヌス形成による吻合部狭窄が顕著に
見られた。

【００５３】ヘマトキシリン−エオジン染色により組織
学的に観察した結果、試料ａ２（実施例１）、ａ３（実
施例２）、ａ４（実施例３）では吻合部から生体組織が
３ｍｍ伸展しており、更に中央部側に厚さ約１ｍｍの薄
い血液凝固物層が安定に形成していた。吻合部から生体
組織が伸展している部分では器質化が進み、試料ａ３
（実施例２）では３ＨＢ・４ＨＢポリエステル共重合体
は大部分が分解吸収されていた。試料ａ４（実施例３）
では、やや異物反応が強かったがゼラチンの大部分が分
解吸収されている。

【００５４】試料ａ１（比較例１）では、吻合部近傍で
は試料ａ２（実施例１）と同様の組織像を示したが、中
央部側では厚さ２〜３ｍｍの血液凝固物層が確認され
た。

【００５５】試料ｂ（比較例２）では、末梢側吻合部の
パンヌス部での血栓の形成及び繊維芽細胞を中心とする
細胞の侵入が確認された。

【００５６】

【発明の効果】本発明の人工血管は、抗血栓性、耐穿刺
性等の機能と生体血管との吻合部における生体組織との
良好な接着性とを併せ持つ。本発明の人工血管は、人工
腎臓透析患者のブラッドアクセスのための内シャントに
好適に用いられる。

【図面の簡単な説明】

【図１】人工血管用管状材料の長手方向断面図であり、
これは比較例１の人工血管（ａ１）の長手方向断面図で
もある。

【図２】本発明実施例１の人工血管（ａ２）の長手方向
断面図である。

【図３】本発明実施例２の人工血管（ａ３）の長手方向
断面図である。

【図４】本発明比較例２の人工血管（ｂ）の長手方向断
面図である。

【符号の説明】

１人工血管用管状材料２抗血栓性高分子材料層２′ 抗血栓性高分子材料層３生分解性高分子材料層（３ＨＢ・４ＨＢポリエステ
ル共重合体層）４多孔質の生分解性高分子材料層（多孔質のポリエス
テル共重合体層）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも管内面に抗血栓性高分子材料
層が露出し、かつ少なくとも一方の管末端部が繊維の管
状集合体からなることを特徴とする人工血管。
【請求項２】少なくとも管内面に抗血栓性高分子材料
層が露出し、かつ少なくとも一方の管末端部が繊維の管
状集合体および生分解性物質からなることを特徴とする
人工血管。