DE10104880A1

DE10104880A1 - Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen

Info

Publication number: DE10104880A1
Application number: DE10104880A
Authority: DE
Inventors: Thomas Beckert; Jennifer Dressmann; Markus Rudolph; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2002-08-08
Also published as: BRPI0109640B1; BR0109640A; BG65878B1; IL151150A; MX2007010610A; BRPI0109640B8; BG107147A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, geeignet zur gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm, enthaltend mindestesn zwei Formen von Pellets A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen, dadurch gekennzeichnet, daß die Pelletform A mit einen inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstoffreigabe ermöglicht und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst und die Pelletform B mit einem Polymerüberzug versehen ist, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden wenigser als 20% des Wirkstoffs freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50% des Wirkstoffs freisetzt. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der multipartikulären Arzneiform sowie die Verwendung der Pelletformen A und B zur Herstellung der Arzneiform.

Description

Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, die mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen enthält und eine weitgehend gleichmäßige Wirkstofffreisetzung über den gesamten Darmbereich ermöglicht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der multipartikulären Arzneiform sowie die Verwendung der Pelletformen A und B zur Herstellung der Arzneiform.

Stand der Technik

Multipartikuläre Arzneiformen, die durch Verpressen eines Bindemittels mit wirkstoffhaltigen, mit magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymeren überzogenen Pellets erhalten werden, sind aus Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, bekannt.

(Meth)acrylat-Copolymere, die Monomere mit quaternären Ammoniumgruppen, z. B. Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid, enthalten und deren Verwendung für retardierende Arzneimittelüberzüge sind seit langem bekannt (z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 16 17 751). Die Verarbeitung erfolgt in organischer Lösung oder als wäßrige Dispersion z. B. durch Sprühen auf Arzneimittelkerne oder auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart von Fließmitteln durch Aufbringen in der Schmelze (s. EP-A 0 727 205).

EP-A 629 398 beschreibt pharmazeutische Formulierungen, die einen Kern mit einem Wirkstoff und einer organischen Säure aufweisen, wobei der Kern zweischichtig umhüllt ist. Die innere Hülle wird dabei von einem retardierenden (Meth)acrylatcopolymer mit quaternären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT® RS) gebildet, während die äußere Hülle einen magensaftresistenten Überzug aufweist, beispielweise ein Copolymer von Typ EUDRAGIT® L30D-55 (Ethylacrylat/Methacrylsäure, 50 : 50). Die erzielte Freisetzungscharakteristik kann durch eine zeitverzögerte, rasche Wirkstofffreissetzung bei erhöhten pH- Wert beschrieben werden.

EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.

EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.

Multipartikuläre Arzneiformen in Form von Kapsels oder verpreßten Tabletten sind hinlänglich bekannt. Auch ist es bekannt in multipartikulären Arzneiformen Pellets mit verschiedenen Polymerüberzügen einzubringen, um so zu kombinierten Freisetzungprofilen zu gelangen.

Aufgabe und Lösung

Es besteht ein Bedarf an Arzneiformen, die Wirkstoffe im Darmtrakt freisetzen und dabei spezielle Wirkstofffreisetzungsprofile erfüllen.

Es sollte eine Arzneiform bereitgestellt werden, die im Magen nahezu keinen Wirkstoff abgibt und eine möglichst gleichmäßige und langanhaltende Wirkstoffabgabe sowohl im Dünndarm als auch im Dickdarmbereich ermöglicht. Die Arzneiform soll z. B. geeignet sein zur Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und insbesondere Morbus Crohn.

Die Aufgabe wird gelöst durch eine
Multipartikuläre Arzneiform, geeignet zur gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm, enthaltend mindestens zwei Formen von Pellets A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Pelletform A mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht, und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst und
die Pelletform B mit einen inneren Polymerüberzug versehen ist, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden weniger als 20% des Wirkstoffs freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50% des Wirkstoffs freisetzt.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform, indem man die unterschiedlichen Pelletformen A und B mittels Überziehens von wirkstoffhaltigen Kernen mit den angegebenen Polymerüberzügen herstellt, miteinander mischt und durch Einfüllen in eine Kapsel oder Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in eine multipartikuläre Arzneiform überführt.

Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung der beschriebenen Pelletformen A und B im beanspruchten Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform mit einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe im pH-Bereich von 6,8 und 7,2, entsprechend den Verhältnissen in Dünn- und Dickdarm, insbesondere zur Behandlung von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.

Ausführung der Erfindung

Die Multipartikuläre Arzneiform kann in Form einer mit Pellets gefüllten Kapsel, z. B. einer Gelatinekapsel, vorliegen oder es kann sich um eine Tablette handeln, in der die Pellets zusammen mit üblichen Hilfsstoffen zur Tabletteneinheit verpreßt wurden.

Die Multipartikuläre Arzneiform ist geeignet zur weitgehend gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm und enthält mindestens zwei Formen von Pellets, A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, aber unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen. In vitro erhält man im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 und bei pH 7,2 Mischprofile die zwischen den individuellen Freisetzungskurven der beiden Pelletformen A und B liegen. In vivo dominiert im Dünndarm das Freisetzungsprofil der Pelletform A und während im Dickdarmbereich die Wirkstoffreigabe aus dem Pelletform B einsetzt.

Die Pelletkerne bestehen ganz oder teilweise aus einem pharmazeutischen Wirkstoff. Die Kerne sind in der Regel sphärisch oder rund und haben Durchmesser im Bereich von etwa 0,3 bis 2 mm. Die Polymerüberzüge liegen im Bereich von etwa 2 bis 16 mg Polymer pro cm² Oberfläche der Kerne.

Pelletform A

Die Pelletform A ist mit einen inneren Polymerüberzug und einem äußeren Polymerüberzug versehen.

Innerer Polymerüberzug

Der innere Polymerüberzug ermöglicht eine weitgehend pH-unabhängige kontinuierliche Wirkstofffreigabe. Es wird ein Wirkstofffreigabeprofil angestrebt, bei dem im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 nach 2 Stunden etwa 40 bis 70%, bevorzugt 40 bis 60% und nach 4 Stunden 60 bis 100%, bevorzugt 80 bis 100% des Wirkstoffs freigesetzt werden. Dies leitet sich von der durchschnittlichen Verweildauer im Dünndarm, die etwa 4 Stunden beträgt, ab.

Der innere Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem (Meth)acrylat- Copolymer, aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen.

Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 16 17 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.

Das (Meth)acrylat-Copolymer setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.

Bevorzugte C1- bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.

Als (Meth)acrylat-Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.

Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet (Typ (EUDRAGIT® RL).

Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).

Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann z. B. durch die Dicke der Überzugsschicht von Polymerüberzügen vom oben beschriebenen "Typ EUDRAGIT® RL" erreicht werden. Diese wird z. B. bei einem 5- bis 15%-igem Überzug von EUDRAGIT® RL auf wirkstoffhaltigen Kernen mit 0,8 bis 1,2 mm Durchmesser erreicht. Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann auch bei anderen Schichtdicken durch Zumischen eines Copolymers, aus 50-70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20-40 Gew.-% Ethylacrylat und 7-2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein ("Typ EUDRAGIT® RS") erreicht werden. Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS). Die Typen EUDRAGIT® RL und RS können z. B. in den Verhältnissen 10 zu 1 bis 1 zu 10 gemischt werden. Bevorzugt sind höhere Anteile des "EUDRAGIT® RL-Typs", z. B. 60 bis 90 Gew.-% in der Mischung.

Der innere Polymerüberzug kann auch aus einem (Meth)acrylat-Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetat bestehen.

Äußerer Polymerüberzug

Der äußere Polymerüberzug ist ein magensaftresistenter Überzug, der sich erst oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst. Der Überzug soll somit eine Wirkstofffreisetzung im weitgehend Magen verhindern, d. h. diese soll nach USP 23 höchstens 10, bevorzugt nur 5% betragen. Beim Übergang in den Dünndarm soll sich der äußere Polymerüberzug rasch auflösen, so daß die Freigabecharakteristik ab diesem Zeitpunkt vom inneren Polymerüberzug bestimmt wird. Ist der äußere Polymerüberzug zu dünn, wird bereits im Magen zu viel Wirkstoff freigesetzt. Ist der äußere Polymerüberzug zu dick aufgetragen, behindert er die unmittelbare Wirkstofffreisetzung im Dünndarm. Geeignete Schichtdicken liegen z. B. im Bereich von 15 bis 150 µm, bevorzugt z. B. bei 20 bis 60 µm. Bezogen auf das Gewicht des mit dem inneren Polymerüberzug versehenen Kerns mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1,25 mm, ist in der Regel ein Polymerauftrag (bezogen auf Trockensubstanz) im Bereich von 8 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, geeignet.

Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymer, das z. B. Acrylsäure-, bevorzugt jedoch Methacrylsäure-Reste aufweist.

Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C₁- bis C₄- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.

C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.

Geeignet sind z. B. auch neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE), wenn sie in Mischung mit säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymeren verwendet werden.

Besonders geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).

Geeignet sind im Prinzip auch anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).

Auch geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.- %, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).

Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann auch aus Schellack, HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), CAP (Celluloseacetatpththalat), HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat- Succinat) oder Polyvinylacetatephthalat bestehen.

In jedem Fall ist jedoch darauf zu achten, daß der Überzug zum Beispiel in Bezug auf Schichtdicke und ggf. Mischung mit anderen Polymeren so eingestellt wird, daß er sich nach Übergang in den Dünndarm zügig auflöst.

Pelletform B

Die Pelletform B setzt bei pH 6,8 im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) nach 2 Stunden nicht mehr als 10%, bevorzugt nicht mehr als 5% und nach 4 Stunden nicht mehr als 20, bevorzugt nicht mehr als 10% des Wirkstoffs frei. Bei pH 7,2 werden nach 3 Stunden etwa 40 bis 60% und nach 60 Stunden etwa 80 bis 100 des Wirkstoffs freigesetzt.

Der Polymerüberzug für die Pelletform B kann ein (Meth)acyrlat-Copolymer sein, das sich aus 60 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C₁- bis C₄- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzt.

Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat-Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).

Ebenso geeignet sind (Meth)acrylat-Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).

Die Pelletform B ist bevorzugt mit nur einem Polymerüberzug versehen, kann jedoch wenn das Freigabeprofil im Dickdarm modifiziert werden soll, auch wie die Pelletform A zusätzlich mit einem inneren Polymerüberzug versehen werden, der eine weitgehend pH-unabhängige kontinuierliche Wirkstofffreigabe bedingt. Dies kann sinnvoll sein, wenn es erforderlich ist, die Wirkstofffreigabe im Dickdarm (Colon) auf 6 bis 12 oder bis zu 24 Stunden auszudehnen.

Wirkstoffe

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung einer Vielzahl pharmazeutischer Wirkstoffe, die im Dünndarm und im Dickdarm freigesetzt werden sollen, und insbesondere solcher Wirkstoffe, die mit Vorteil in retardierter Form verabreicht werden können, wie Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquilizer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diuretika, Proteine, Peptide, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykoside, Immuntherapeutika und Zytokine, Laxantien, Lipidsenker, Migränemittel, Mineralstoffpraparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsentherapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika und Aminosäuren.

Beispiele in Frage kommender Wirkstoffe sind Acarbose, Antigene, Betarezeptorenblocker, Nichtsteroidale Antirheumatia, Herzglykoside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Acyclovir, Cisplatin, Actinomycin, alpha- und beta-Sympatomimetika, (Dmeprazol, Allopurinol, Alprostadil, Prostaglandine, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, S-Aminosa licylsäure, Amitriptylin, Amoxicillin, Anastrozol, Atenolol, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diazepam und Diazepamderivate, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cumann und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Dihydralazin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipyridarnoi, Domperidon und Domperidanderivate, Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Dapiprazol, Benzodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, Desipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoetinderivate, Morphinane, Calciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidantibiotika, Phenytoin, Riluzole, Risedronat, Sildenafil, Topiramat, Makrolidantibiotika, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, Androgen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofibrat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclovir, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrasehemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formoterol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäure, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glutathion, Glycerol und Glycerolderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Gyrasehemmer, Guanethidin, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinderivate, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Salicylate, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isoconazol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolclerivate, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Methotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate, Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Reproterol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Ropinirol, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralion, Silikate, Sildenafil, Simvastatin, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Taliolol, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Temazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Butizin, Thiamazol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Torasemid, Antiestrogene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin, Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Viagra, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zidovudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und dergleichen.

Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Als Wirkstoffe, die geeignet sind zur Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind insbesondere solche zu nennen, die im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich möglichst konstant freigesetzt werden sollen. Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid sein, insbesondere sind 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid zu nennen.

Die folgende Tabelle faßt geeignete Wirkstoffe zur Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zusammen.

Wirkstoffe für die Therapie der Colitis ulcerosa

Mesalazin
Sulfasalazin
Bethamethason-21-dihydrogenophosphat
Hydrocortison-21-acetat
Cromoglicinsäure
Dexamethason
Olsalazin-Na
Budesonid
Bismunitrat, Karaya Gummi
Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat
Prednison
Myhrre, Kaffekohle, Kamillenblüttenextrakt
10% Suspension von Humanplacenta

Weitere geeignete Wirkstoffe

Balsalazid
Oral verabreichte Peptide (z. B. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakin (Interleukin 10)
Nicotintartrat
5-ASA Konjugate (CPR 2015)
Monoclonaler Antikörper gegen Interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethylhomospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) Antagonist (CR 1795)
15 Aminosäure-Fragment eines 40 kd Peptids aus Magensaft (BPC 15)
Glucocorticoidanalogon (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-Acetyliertes Lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioat Antisensoligonucleotid (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 Lipoxygenaseinhibitor (A 69412)
Sucralfat

Applikationsformen

Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.

Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe

Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein.

Trockenstellmittel (Antihaftmittel)

Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten.

Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.

Trennmittel

Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide, aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.

Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe

Hier sind z. B. Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 100 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf den Polymerüberzug vorliegen.

Weichmacher

Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 35, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-%.-%, bezogen auf das (Meth)acrylat- Copolymere.

Wirkstoffhaltige Pellets

Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel (z. B. EUDRAGIT L 30 D-55) gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden.

Alternativ können wirkstoffhaltige Pellets über ein Extrusions-Sphäronisations- Verfahren hergestellt werden. Dies kann z. B. wie folgt ausgeführt werden: Lactose (20%) und Wirkstoff (80%; Mesalazine = 5-ASA) wurden in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer (High Speed Mixer, DIOSNA Typ P10, Osnabrück, Germany) gemischt und eine wäßrige Lösung enthaltend den Hilfsstoff Kollidon 25 wurde in kleinen Mengen zugegeben, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt. Anschließend wurden daraus Pellets mit Hilfe eines Spheronizer Typ 15 (Caleva, Ascot, UK) geformt.

Die Beschichtung mit dem FS-Polymer erfolgte in einem Glatt-Coater (Typ WSG5 oder GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Germany). Es wurde eine 20%-ige Schicht (bezogen auf Trockengewicht) auf die Pellets mit der Top-Spray- Methode in an sich üblicher Weise aufgebracht.

Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.

Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmacher und Trennmittel nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren).

Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.

Allgemeine Bedingungen der Freisetzungstests (z. B. USP 23): pH 1,2: Simulierter Magensaft ohne Pepsin (SGF-sp), pH 6,8 und pH 7,2: Phosphatpuffer nach DAB 10. ERWEKA Typ DT 80 Apparatur (Paddle); 900 ml Testmedium bei 37°C, 100 Upm. Die Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt.

Herstellung multipartikulärer Arzneiformen

Die Herstellung der multipartikulären Arzneiform erfolgt durch Mischen der unterschiedlichen Pelletformen A und B, je nach enthaltener Wirkstoffmenge z. B. in Verhältnis 1 : 1 oder einem anderen Verhältnis, Einfüllen in eine Kapsel oder durch Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in die multipartikuläre Arzneiform.

Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.

Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikeln erforderlich sein. Durch Vormischung mit den überzogenen Partikeln mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.

Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew.- % eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.

Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.

Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.

Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z. B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z. B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.

Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).

Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10-20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.

Unter der Auftragsmenge versteht man den Anteil der aufgesprühten Trockensubstanz des funktionellen filmbildenden Polymers in Gew.-%. Sie liegt bei über 15 bis 38, besonders bevorzugt 18 bis 36, insbesondere 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht.

Unter dem Partikelanteil versteht man den Gewichtsanteil der überzogenen Partikel am Gesamtgewicht der Arzneiform, der verpreßten Tabelle, in Gew.-%. Der Partikelanteil der Arzneiform liegt bei 35-90, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-%. Partikelanteile von 70 bis 90 Gew.-% lassen sich insbesondere erreichen, wenn man sogenannte weiche Kerne anstelle von Zuckerpellets einsetzt.

BEISPIELE Beispiel 1 Pelletform A, Innerer Polymerüberzug

Handelsübliche Kerne, enthaltend den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, mit einem Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 1,25 mm werden mit einem 12%-igen Überzug aus einem Copolymer aus 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL) überzogen.

Dazu werden zu 200 g einer 30%-igen Dispersion des Copolymers (EUDRAGIT® RL 30D) 30 g Talkum, 12 g Triethylcitrat und 268 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt 20,4 5). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in einem Wirbelschichtgerät (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Schweiz) mit einer Düsenanordnung im "Bottom-Spray-Mode" und einem Düsendurchmesser von 0,8 mm und einem Sprühdruck von 1,4 bis 1,5 bar. 500 g Pellets, Lufteingangstemperatur 32-36°C, Luftausgangstemperatur 25-30°C, Sprührate 2,4 g/min.

Beispiel 2 Pelletform A, Äußerer Polymerüberzug

Die überzogenen Kerne aus Beipiel 1 werden mit einem äußeren Polymerüberzug aus einem (Meth)acrylat Copolymere aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (EUDRAGIT® L100-55 bzw. Dispersion EUDRAGIT® L 30 D-55).

Dazu werden zu 166 g einer 30%-igen Dispersion des oben genannten Copolymers (EUDRAGIT® L30D-55) 25 g Talkum, 5 g Triethylcitrat und 204 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt 20,4%). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in wie in Beispiel 1 angegeben im Wirbelschichtgerät. Es wird ein 20%-iger Polymerauftrag (Polymertrockensubstanz bezogen auf das überzogene Pellet) aufgesprüht.

Beipiel 3 Pelletform B

Wirkstoffhaltige Pellets werden wie in Beispiel 1, jedoch mit einem (Meth)acrylat-Copolymeren, bestehend aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure (EUDRAGIT® FS) überzogen.

Dazu werden zu 166 g einer 30%-igen Dispersion des oben genannten Copolymers (EUDRAGIT® FS 30 D) 4 g Glycerolmonostearat, 2 g Polysorbat 80, 2,5 g Triethylcitrat und 185 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt der Sprühdispersion 20%). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in wie in Beispiel 1 angegeben im Wirbelschichtgerät. Es wird ein 20%-iger Polymerauftrag (Polymertrockensubstanz bezogen auf das überzogene Pellet) aufgesprüht.

Beispiel 4 Rezeptur für eine multipartikuläre Arzneiform aus den Pelletformen A und B gemäß den Beispielen 2 und 3 Tablettenrezeptur

Pelletform A	250,0 g
Pelletform B	250,0 g
Cellactose	417,5 g
Kollidon CL	80,0 g
Magnesiumstearat	2,5 g

Die Mischung kann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse unter Anwendung von z. B. 15 kN Preßkraft zu Tabletten verpreßt werden.

Claims

1. Multipartikuläre Arzneiform, geeignet zur gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm, enthaltend mindestens zwei Formen von Pellets A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen, dadurch gekennzeichnet, daß
die Pelletform A mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht, und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst und
die Pelletform B mit einem Polymerüberzug versehen ist, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden weniger als 20% des Wirkstoff freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50% des Wirkstoffs freisetzt.

2. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A aus einem säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymer, Schellack, HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), CAP (Celluloseacetatpththalat), HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcellulose- Acetat-Succinat), oder Polyvinylacetatephthalat besteht.

3. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß für magensaftresistenten Polymerüberzug der Pelletform A ein (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat eingesetzt wird.

4. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der innere Polymerüberzug der Pelletform A aus einem (Meth)acrylat-Copolymer, aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest, einem (Meth)acrylat-Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetat besteht.

5. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß für den inneren Polymerüberzug der Pelletform A ein (Meth)acrylat- Copolymer aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest eingesetzt wird.

6. Multipartikuläre Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerüberzug für die Pelletform B ein (Meth)acrylat-Copolymer eingesetzt wird, das sich aus 60 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat- Monomeren mit einer Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzt.

7. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß für den Polymerüberzug der Pelletform B ein (Meth)acrylat- Copolymer, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure eingesetzt wird.

8. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Pelletform B zusätzlich mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht.

9. Multipartikuläre Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der enthaltene pharmazeutische Wirkstoff ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid, ein Hormon, ein Peptid, ein Interferon oder ein Glucocorticoid ist.

10. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die unterschiedlichen Pelletformen A und B mittels Überziehens von wirkstoffhaltigen Kernen mit den angegebenen Polymerüberzügen herstellt, miteinander mischt und durch Einfüllen in eine Kapsel oder Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in eine multipartikuläre Arzneiform überführt.

12. Verwendung der Pelletformen A und B gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 in einem Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform mit einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe im pH-Bereich von 6,8 und 7,2, entsprechend den Verhältnissen in Dünn- und Dickdarm.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die multipartikuläre Arzneiform zur Behandlung von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa geeignet ist.