JPH07165755A - 高純度ブスピロン及びその塩酸塩の製法 - Google Patents
高純度ブスピロン及びその塩酸塩の製法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ８−［４−［４−（ピリミジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−ブチル］−８−アザ−スピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオンの塩酸塩の製法。 【構成】 ８−［４−［４−（ピリミジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−ブチ−２−イニル］−８−
アザ−スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンを、パ
ラジウム或いはラネーニッケル触媒の存在下に、不活性
有機溶媒中で、処理し、次に、このようにして得られた
８−［４−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジ
ン−１−イル］−ブチル］−８−アザ−スピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオンを、任意に、その塩酸塩に
変換することにより、高純度で、式Ｉで示される８−
［４−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル］−８−アザ−スピロ［４，５］デ
カン−７，９−ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩を
製造する製法である。
−ピペラジン−１−イル］−ブチル］−８−アザ−スピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオンの塩酸塩の製法。 【構成】 ８−［４−［４−（ピリミジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イル］−ブチ−２−イニル］−８−
アザ−スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンを、パ
ラジウム或いはラネーニッケル触媒の存在下に、不活性
有機溶媒中で、処理し、次に、このようにして得られた
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５］デカン−７，９−ジオンを、任意に、その塩酸塩に
変換することにより、高純度で、式Ｉで示される８−
［４−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−
１−イル］−ブチル］−８−アザ−スピロ［４，５］デ
カン−７，９−ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩を
製造する製法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高純度で、副産物のな
い、８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩の新規で、改
良された製法に関する。
い、８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩の新規で、改
良された製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】化合物：式Ｉ
【化４】 の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-
１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンは、既知で、有用な神経性不安選択(anxio
selective)の活性成分である（英国特許第１,３３２,１
９４号）。
１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンは、既知で、有用な神経性不安選択(anxio
selective)の活性成分である（英国特許第１,３３２,１
９４号）。
【０００３】いくつかの製法が、この化合物の製法とし
て知られている。
て知られている。
【０００４】英国特許第１,３３２,１９４号によると、
式Ｉの化合物は、８-オキサ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンを、１-／４-アミノブチル-／-４-／ピリ
ミジン-２-イル／-ピペラジンと反応せしめることによ
り、調製される。この反応は、反応混合物の沸点で、ピ
リミジン中で行なわれる。
式Ｉの化合物は、８-オキサ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンを、１-／４-アミノブチル-／-４-／ピリ
ミジン-２-イル／-ピペラジンと反応せしめることによ
り、調製される。この反応は、反応混合物の沸点で、ピ
リミジン中で行なわれる。
【０００５】式Ｉの所望の化合物が、中程度の収率で粗
生成物の形で得られる。粗生成物は、真空中で、遊離塩
の形で、結晶化或いは分留処理により、精製される。第
１に説明した精製方法の短所は、損失が大きいことであ
る。分留処理は、高温（２４０〜２６５℃）で、低圧
（１３．３Ｐａ）で行なわれ、この理由により、生成物
には、分解になる熱負荷の深刻な問題がある。
生成物の形で得られる。粗生成物は、真空中で、遊離塩
の形で、結晶化或いは分留処理により、精製される。第
１に説明した精製方法の短所は、損失が大きいことであ
る。分留処理は、高温（２４０〜２６５℃）で、低圧
（１３．３Ｐａ）で行なわれ、この理由により、生成物
には、分解になる熱負荷の深刻な問題がある。
【０００６】英国特許第１,３３２,１９４号記載の他の
方法によると、８-（４-クロロブチル）-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、Ｎ-（ピリミジン-
２-イル）-ピペラジンと、炭酸ナトリウムの存在下で、
ｎ-ブタノール中で、反応混合物の沸点で、反応せしめ
る。反応時間は３日間である。非常に長い反応時間のた
めに、この製法は、工業的な規模での製造に不適であ
る。この製法の更なる短所は、生成物の精製が非常に複
雑であること、経費がかかること、そして、大きな注意
をして、行なわなければならない操作である。この製法
の更なる短所は、出発原料 ８-（４-クロロブチル-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンの製造によ
り使用された１-ブロモ-４-クロロ-ブタンが、非常に入
手困難な化合物であること、そして、その製造は、深刻
な問題になることである。
方法によると、８-（４-クロロブチル）-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、Ｎ-（ピリミジン-
２-イル）-ピペラジンと、炭酸ナトリウムの存在下で、
ｎ-ブタノール中で、反応混合物の沸点で、反応せしめ
る。反応時間は３日間である。非常に長い反応時間のた
めに、この製法は、工業的な規模での製造に不適であ
る。この製法の更なる短所は、生成物の精製が非常に複
雑であること、経費がかかること、そして、大きな注意
をして、行なわなければならない操作である。この製法
の更なる短所は、出発原料 ８-（４-クロロブチル-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンの製造によ
り使用された１-ブロモ-４-クロロ-ブタンが、非常に入
手困難な化合物であること、そして、その製造は、深刻
な問題になることである。
【０００７】英国特許第１,３３２,１９４号記載のその
他の方法によると、第１工程において、１-ブロモ-４-
クロロ-ブタンから製造された１-（４-クロロブチル）-
４-（２-ピリミジニル）-ピペラジンを、８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカンと反応せしめる。然し乍ら、この合
成法は、行なうことが基本的に困難な多数の微妙な工程
を含む。式Ｉの所望の生成物は、粗生成物を、多数の精
製工程にかけることによってのみ、製薬的な用途に適す
る純度で製造できる。他の短所、困難な点は、出発原料
として用いる１-ブロモ-４-クロロ-ブタンが、入手困難
である点である。
他の方法によると、第１工程において、１-ブロモ-４-
クロロ-ブタンから製造された１-（４-クロロブチル）-
４-（２-ピリミジニル）-ピペラジンを、８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカンと反応せしめる。然し乍ら、この合
成法は、行なうことが基本的に困難な多数の微妙な工程
を含む。式Ｉの所望の生成物は、粗生成物を、多数の精
製工程にかけることによってのみ、製薬的な用途に適す
る純度で製造できる。他の短所、困難な点は、出発原料
として用いる１-ブロモ-４-クロロ-ブタンが、入手困難
である点である。
【０００８】１-（４-アミノブチル）-４-（ピリミジン
-２-イル）-ピペラジンは、１-（ピリミジン-２-イル）
-ピペラジンを、反応媒体として、ｎ-ブタノール中で、
３-クロロ-プロピレンニトリルと、長い間（約１６時
間）加熱することにより、製造できる。このようにして
得られた中間体は、結晶化により精製しなけれならない
（収率７０％）。中間体ニトリル化合物は、触媒による
水素添加にかけられ、それは収率約７０％で行なうこと
ができる（英国特許第１,３３２,１９４号）。
-２-イル）-ピペラジンは、１-（ピリミジン-２-イル）
-ピペラジンを、反応媒体として、ｎ-ブタノール中で、
３-クロロ-プロピレンニトリルと、長い間（約１６時
間）加熱することにより、製造できる。このようにして
得られた中間体は、結晶化により精製しなけれならない
（収率７０％）。中間体ニトリル化合物は、触媒による
水素添加にかけられ、それは収率約７０％で行なうこと
ができる（英国特許第１,３３２,１９４号）。
【０００９】式Ｉの化合物の更なる製造方法は、ハンガ
リー特許公報第１８７,９９９号に記載される。１-［４
-クロロブチル［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ンが、一般式IIIのスピロ-４級 アンモニウム-ピペラ
ジン誘導体に転換される。
リー特許公報第１８７,９９９号に記載される。１-［４
-クロロブチル［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ンが、一般式IIIのスピロ-４級 アンモニウム-ピペラ
ジン誘導体に転換される。
【化５】 （式中、Ｘはハライド アニオンである）、このように
して得た生成物は、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンと、強塩基の存在下で、反応される。然し
乍ら、この製法は、深刻な問題を伴う。収率は低く、合
成法は、多数の工程からなり、生成物の精製が困難を伴
う。これらの理由により、生成物は、工業的な規模の製
造に使用できない。
して得た生成物は、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンと、強塩基の存在下で、反応される。然し
乍ら、この製法は、深刻な問題を伴う。収率は低く、合
成法は、多数の工程からなり、生成物の精製が困難を伴
う。これらの理由により、生成物は、工業的な規模の製
造に使用できない。
【００１０】スイス特許公開公報第６４７,５１８号に
よると、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン
を先ず、１,４-ジブロモ-ブタンと反応せしめ、次に、
得られた４-ブロモブチル誘導体を、ピペラジンと反応
せしめ、そして、このようにして得られた生成物を、２
-クロロ-ピリミジンで処理する。この製法の目的は、14
Ｃ−アイソトープで標識された化合物を製造することで
あり、この製法は、実験室的規模の製造にのみ適する
が、工業的規模の製造には適しない。
よると、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン
を先ず、１,４-ジブロモ-ブタンと反応せしめ、次に、
得られた４-ブロモブチル誘導体を、ピペラジンと反応
せしめ、そして、このようにして得られた生成物を、２
-クロロ-ピリミジンで処理する。この製法の目的は、14
Ｃ−アイソトープで標識された化合物を製造することで
あり、この製法は、実験室的規模の製造にのみ適する
が、工業的規模の製造には適しない。
【００１１】スペイン特許公開公報第５３６,２８６号
によると、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ンのカリウム塩は、４-クロロ-ブチルアルデヒドと反応
せしめ、このようにして得られた生成物を、Ｎ-（ピリ
ミジン-２-イル）-ピペラジンと、還元条件下で、反応
せしめられる。然し乍ら、この製法は、理論的に顕著で
あり、工業的規模の製造には役目をしない。
によると、８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ンのカリウム塩は、４-クロロ-ブチルアルデヒドと反応
せしめ、このようにして得られた生成物を、Ｎ-（ピリ
ミジン-２-イル）-ピペラジンと、還元条件下で、反応
せしめられる。然し乍ら、この製法は、理論的に顕著で
あり、工業的規模の製造には役目をしない。
【００１２】ドイツ特許公開公報第３,８０６,００９号
の目的は、従来の製法の上記のような短所を除去するこ
とである。引例のドイツ特許公開公報に記載の製法の本
質は、非飽和性化合物 ８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンが、触媒水
素添加により、所望の化合物 ８-［４-［４-（ピリミ
ジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-ア
ザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンに転換させる
ことである。
の目的は、従来の製法の上記のような短所を除去するこ
とである。引例のドイツ特許公開公報に記載の製法の本
質は、非飽和性化合物 ８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンが、触媒水
素添加により、所望の化合物 ８-［４-［４-（ピリミ
ジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-ア
ザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンに転換させる
ことである。
【００１３】触媒による水素添加は、金属触媒、特に、
パラジウム、好適には、担体（例えば、炭素）の上で使
用されるものの存在下で、有機溶媒中で、好適に行なわ
れる。脂肪族アルコールは、反応媒体として用いられ
る。このようにして得られた生成物の融点は、９１〜９
９℃にもなる。
パラジウム、好適には、担体（例えば、炭素）の上で使
用されるものの存在下で、有機溶媒中で、好適に行なわ
れる。脂肪族アルコールは、反応媒体として用いられ
る。このようにして得られた生成物の融点は、９１〜９
９℃にもなる。
【００１４】純度の測定のために使用する分析装置や方
法は、非常にすばやく進歩しており、また、製薬工業に
より要求される分析値が高くなっているので、製薬的な
生成物の製造には、ますます高い純度の活性成分を用い
ることが、非常に重要な必要事項になっている。
法は、非常にすばやく進歩しており、また、製薬工業に
より要求される分析値が高くなっているので、製薬的な
生成物の製造には、ますます高い純度の活性成分を用い
ることが、非常に重要な必要事項になっている。
【００１５】薬局方の規定によると、存在する全ての不
純物の全量の上限は、一般的に、０．５重量％であり、
従って、同定されない汚染物の量は、０．１重量％の値
を超えないようにすべきである。
純物の全量の上限は、一般的に、０．５重量％であり、
従って、同定されない汚染物の量は、０．１重量％の値
を超えないようにすべきである。
【００１６】本実験によると、ドイツ特許公開公報第
３,８０６,００９号記載の方法は、最も高い純度の化合
物 ８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンを提供することができない。これで得た生
成物は、多数の汚染成分を含有する。そのような不純物
の構造を決めると、これらの物質は、式IIの化合物の触
媒的な水素添加が不完全であるために生じたものである
ことが分かり、そのため、式Ｉの最終生成物を汚染する
か、水素添加後に形成されるものである。後者の不純物
の構造は、ＧＣ／ＭＳ法により決定され、１-（ピリミ
ジン-２-イル）-ピペラジン及び８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-８-ブチル-７,９-ジオンであると分かっ
た。これらの不純物の形成は、G.F. HennionとG.A. Fer
rino/J. Org. Chem. 26,1073(1961)の記事に基づいて容
易に説明できる。この記事によると、Ｃ−Ｎ結合は、三
重結合の部分的な飽和がある後に、スプリットすること
ができる。
３,８０６,００９号記載の方法は、最も高い純度の化合
物 ８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオンを提供することができない。これで得た生
成物は、多数の汚染成分を含有する。そのような不純物
の構造を決めると、これらの物質は、式IIの化合物の触
媒的な水素添加が不完全であるために生じたものである
ことが分かり、そのため、式Ｉの最終生成物を汚染する
か、水素添加後に形成されるものである。後者の不純物
の構造は、ＧＣ／ＭＳ法により決定され、１-（ピリミ
ジン-２-イル）-ピペラジン及び８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-８-ブチル-７,９-ジオンであると分かっ
た。これらの不純物の形成は、G.F. HennionとG.A. Fer
rino/J. Org. Chem. 26,1073(1961)の記事に基づいて容
易に説明できる。この記事によると、Ｃ−Ｎ結合は、三
重結合の部分的な飽和がある後に、スプリットすること
ができる。
【００１７】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピ
ペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、異なる結晶形で結
晶化すること、そして、異なるポリ形態は、互いに変換
できることが知られる。ポリ形態の１つは、１８８〜１
９１℃の融点（Ｐ１８８と称する）であり、一方、他の
ものは、２０１〜２０３℃の融点（Ｐ２０３と称する）
を有する。この生成物は、米国特許第４,８１０,７８９
号に記載される。両方のポリ形態は、融点により、ＤＳ
Ｃ（Differential Scanning Calorimetry)法により測定
された融点により特徴づけられる。
ペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、異なる結晶形で結
晶化すること、そして、異なるポリ形態は、互いに変換
できることが知られる。ポリ形態の１つは、１８８〜１
９１℃の融点（Ｐ１８８と称する）であり、一方、他の
ものは、２０１〜２０３℃の融点（Ｐ２０３と称する）
を有する。この生成物は、米国特許第４,８１０,７８９
号に記載される。両方のポリ形態は、融点により、ＤＳ
Ｃ（Differential Scanning Calorimetry)法により測定
された融点により特徴づけられる。
【００１８】異なるポリ形態のＩＲスペクトルは、小さ
い異種／Ｍ．クナルト−ブランドスツッタ(M.Kuhnert-B
randstatter), U. Porsche: Scientia Pharmaceutica 5
8, 37〜53 (1990)/を示すことも知られる。ポリ形態Ｐ
１８８は、１２９０cm-1での吸収があるが、ポリ形態Ｐ
２０３は、１１５０cm-1での吸収がある。特徴的吸収の
あること或いはないことは、ポリ形態或いは他の存在を
示すが、一方、強度の比率からは、ポリ形態の比率に関
しての結論が分かる。
い異種／Ｍ．クナルト−ブランドスツッタ(M.Kuhnert-B
randstatter), U. Porsche: Scientia Pharmaceutica 5
8, 37〜53 (1990)/を示すことも知られる。ポリ形態Ｐ
１８８は、１２９０cm-1での吸収があるが、ポリ形態Ｐ
２０３は、１１５０cm-1での吸収がある。特徴的吸収の
あること或いはないことは、ポリ形態或いは他の存在を
示すが、一方、強度の比率からは、ポリ形態の比率に関
しての結論が分かる。
【００１９】ヨーロッパ特許公開公報第３０４ ９４０
Ａ１号によると、ブスピロン塩酸塩のＰ２０３ポリ形
態は、部分的に或いは完全に溶解せしめ、９５℃以上の
温度で化合物を結晶化せしめ、そして、沈殿結晶を分離
することにより、Ｐ１８８ポリ形態或いはＰ１８８とＰ
２０３のポリ形態の混合物を、分裂させて、製造され
る。溶媒として、好適には、ブタノール、シクロヘキサ
ノン、ノナン、キシレン或いはそれらの混合物が用いら
れる。ヨーロッパ特許公開公報第３０４,９４１Ａ１号
によると、ブスピロン塩酸塩のＰ１８８ポリ形態物は、
化合物を部分的に或いは完全に溶解せしめ、９５℃以下
の温度で結晶化せしめ、そして、沈殿結晶を分離するこ
とにより、ブスピロン塩酸塩のＰ２０３のポリ形態の結
晶構造を、分裂させて、製造される。
Ａ１号によると、ブスピロン塩酸塩のＰ２０３ポリ形
態は、部分的に或いは完全に溶解せしめ、９５℃以上の
温度で化合物を結晶化せしめ、そして、沈殿結晶を分離
することにより、Ｐ１８８ポリ形態或いはＰ１８８とＰ
２０３のポリ形態の混合物を、分裂させて、製造され
る。溶媒として、好適には、ブタノール、シクロヘキサ
ノン、ノナン、キシレン或いはそれらの混合物が用いら
れる。ヨーロッパ特許公開公報第３０４,９４１Ａ１号
によると、ブスピロン塩酸塩のＰ１８８ポリ形態物は、
化合物を部分的に或いは完全に溶解せしめ、９５℃以下
の温度で結晶化せしめ、そして、沈殿結晶を分離するこ
とにより、ブスピロン塩酸塩のＰ２０３のポリ形態の結
晶構造を、分裂させて、製造される。
【００２０】ヨーロッパ特許公開公報第３０４,９４０
Ａ１号及び３０４ ９４１ Ａ１号に記載によると、
９５℃の温度限界は、決定的な役割を果たす。従って、
９５℃以下の温度では、Ｐ１８８ポリ形態の結晶化が起
こるが、９５℃以上の温度では、Ｐ２０３のブスピロン
塩酸塩のポリ形態が結晶化する。上記の引例の２つのヨ
ーロッパ特許公開公報では、式Ａのブスピロン塩基の化
学的合成法の詳細が記載されていない。
Ａ１号及び３０４ ９４１ Ａ１号に記載によると、
９５℃の温度限界は、決定的な役割を果たす。従って、
９５℃以下の温度では、Ｐ１８８ポリ形態の結晶化が起
こるが、９５℃以上の温度では、Ｐ２０３のブスピロン
塩酸塩のポリ形態が結晶化する。上記の引例の２つのヨ
ーロッパ特許公開公報では、式Ａのブスピロン塩基の化
学的合成法の詳細が記載されていない。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既知
の製法、特に、ドイツ特許公開公報第３,８０６,００９
号に記載された製法の短所を克服した方法を提供するこ
とである。
の製法、特に、ドイツ特許公開公報第３,８０６,００９
号に記載された製法の短所を克服した方法を提供するこ
とである。
【００２２】更に、本発明は、更なる精製工程を要しな
い良好な収率を有し、そして、製薬薬局方を満たす、高
純度の化合物：８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-
ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオンの塩酸塩の製法を可能にする
方法を提供することを目的にある。
い良好な収率を有し、そして、製薬薬局方を満たす、高
純度の化合物：８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-
ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオンの塩酸塩の製法を可能にする
方法を提供することを目的にある。
【００２３】本発明の目的は、更に、予期できない方法
で、本発明によって達成される。
で、本発明によって達成される。
【００２４】
【課題を解決するための手段】本発明は、つぎのような
驚くべきことを認識したことに基づいている。即ち、
驚くべきことを認識したことに基づいている。即ち、
【００２５】式II
【化６】 の化合物の水素添加が、不活性有機溶媒と形成された式
IIの化合物の溶液を、不活性有機溶媒中の触媒懸濁液に
添加することにより行なわれる場合、式Ｉの高純度の化
合物は、０．１重量％以下の汚染物（ＨＰＬＣ分析によ
る）を含有するだけであるが、一方、温度の変化（２０
℃〜４０℃）及び圧力（１〜８気圧）は、生成物の純度
及び収率になんら効果がなかったことを認識したことに
よる。
IIの化合物の溶液を、不活性有機溶媒中の触媒懸濁液に
添加することにより行なわれる場合、式Ｉの高純度の化
合物は、０．１重量％以下の汚染物（ＨＰＬＣ分析によ
る）を含有するだけであるが、一方、温度の変化（２０
℃〜４０℃）及び圧力（１〜８気圧）は、生成物の純度
及び収率になんら効果がなかったことを認識したことに
よる。
【００２６】本発明によると、高純度で、式Ｉの８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩が、式IIの８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンを、パラジウム或いはラネーニッケル
触媒の存在下に、不活性有機溶媒中で、処理し、任意
に、このようにして得られた８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、その塩酸塩
に変換することにより調製される製法が提供される。
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩が、式IIの８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンを、パラジウム或いはラネーニッケル
触媒の存在下に、不活性有機溶媒中で、処理し、任意
に、このようにして得られた８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、その塩酸塩
に変換することにより調製される製法が提供される。
【００２７】更に、その製法は、少なくとも４０重量％
の濃度の不活性有機溶媒で形成された８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-
２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジ
オンの溶液を、不活性有機溶媒中の触媒の懸濁液中に連
続的に添加すること、そして、触媒を除去することを含
み、更に、次の工程を有する。
の濃度の不活性有機溶媒で形成された８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-
２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジ
オンの溶液を、不活性有機溶媒中の触媒の懸濁液中に連
続的に添加すること、そして、触媒を除去することを含
み、更に、次の工程を有する。
【００２８】ａ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基を単離すること、及
び／或いは、 ｂ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を、エタノール或いはイソプロパノー
ル中の塩化水素で、撹拌しながら、１５℃〜４０℃の温
度で処理し、そして、融点１８８〜１９１℃の８-［４-
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン塩酸塩を単離すること、及び／或いは、 ｃ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を酢酸エチル或いはイソプロパノール
中で、７０℃未満の温度で、撹拌しながら、塩化水素で
処理し、そして、融点２０１〜２０３℃の８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩を単離すること、
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基を単離すること、及
び／或いは、 ｂ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を、エタノール或いはイソプロパノー
ル中の塩化水素で、撹拌しながら、１５℃〜４０℃の温
度で処理し、そして、融点１８８〜１９１℃の８-［４-
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン塩酸塩を単離すること、及び／或いは、 ｃ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を酢酸エチル或いはイソプロパノール
中で、７０℃未満の温度で、撹拌しながら、塩化水素で
処理し、そして、融点２０１〜２０３℃の８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩を単離すること、
【００２９】４０〜７０重量％の間の濃度を有する式II
の化合物の溶液を使用することが好適である。
の化合物の溶液を使用することが好適である。
【００３０】本発明の製法の具体例によると、式IIの化
合物の溶液が、有極性でプロトン性の溶媒、及び／或い
は非極性で非プロトン性の溶媒及び／或いは有極性で非
プロトン性の溶媒とともに形成される。
合物の溶液が、有極性でプロトン性の溶媒、及び／或い
は非極性で非プロトン性の溶媒及び／或いは有極性で非
プロトン性の溶媒とともに形成される。
【００３１】本発明の製法の特に好適な具体例による
と、メタノール及び／或いはエタノール（有極性でプロ
トン性の溶媒）、ベンゼン（非極性で非プロトン性の溶
媒）で、及び／或いはテトラベンゼン（有極性で非プロ
トン性の溶媒）を、式IIの化合物の出発原料のための溶
媒として使用される。パラジウム或いはラネーニッケル
触媒を懸濁するための不活性溶媒として、好適には、メ
タノール、エタノール、ベンゼン及び／或いはテトラヒ
ドロフランを使用することができる。
と、メタノール及び／或いはエタノール（有極性でプロ
トン性の溶媒）、ベンゼン（非極性で非プロトン性の溶
媒）で、及び／或いはテトラベンゼン（有極性で非プロ
トン性の溶媒）を、式IIの化合物の出発原料のための溶
媒として使用される。パラジウム或いはラネーニッケル
触媒を懸濁するための不活性溶媒として、好適には、メ
タノール、エタノール、ベンゼン及び／或いはテトラヒ
ドロフランを使用することができる。
【００３２】担体、特に、炭素の上に付与されたパラジ
ウム触媒を使用することが好適である。
ウム触媒を使用することが好適である。
【００３３】本発明の製法の特に好適な具体例による
と、同じ溶媒が、触媒を懸濁するものとして使用され、
そして、式IIの出発原料を溶解するために用いられる。
と、同じ溶媒が、触媒を懸濁するものとして使用され、
そして、式IIの出発原料を溶解するために用いられる。
【００３４】本発明の製法の更なる好適な具体例による
と、式IIの出発原料の溶液を、触媒懸濁液中に連続的に
添加し、式IIの化合物と触媒の重量比を、（０．０１〜
１）：１にする。
と、式IIの出発原料の溶液を、触媒懸濁液中に連続的に
添加し、式IIの化合物と触媒の重量比を、（０．０１〜
１）：１にする。
【００３５】水素添加は、１０〜５０℃で、好適には、
２０〜３０℃で、為されるのが有利である。水素添加
は、１〜１０気圧で、好適には、１〜５気圧で、為され
るのが有利である。
２０〜３０℃で、為されるのが有利である。水素添加
は、１〜１０気圧で、好適には、１〜５気圧で、為され
るのが有利である。
【００３６】反応混合物は、いくつかの方法により精製
することができる。
することができる。
【００３７】本発明の製法を行なう１つの形式（過程
ａ）によると、式Ｉの塩基は、単離される。この過程
は、濾過法或いは遠心分離法により行なわれ、次に、濾
液の蒸発を行なう。０．１％の不純物も含まない式Ｉの
高い純度の化合物は、更なる結晶化或いは再結晶化を行
なわないで、直接に得ることができる。
ａ）によると、式Ｉの塩基は、単離される。この過程
は、濾過法或いは遠心分離法により行なわれ、次に、濾
液の蒸発を行なう。０．１％の不純物も含まない式Ｉの
高い純度の化合物は、更なる結晶化或いは再結晶化を行
なわないで、直接に得ることができる。
【００３８】本発明の製法を行なう他の形式（過程ｂ）
によると、式Ｉの塩基は、１５℃〜４０℃の温度で、エ
タノール或いはイソプロパノール中で、塩化水素と処理
されて、融点１８８〜１９１℃の８-［４-［４-（ピリ
ミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が単
離される。反応は、好適には、約２０℃の温度で行なわ
れる。
によると、式Ｉの塩基は、１５℃〜４０℃の温度で、エ
タノール或いはイソプロパノール中で、塩化水素と処理
されて、融点１８８〜１９１℃の８-［４-［４-（ピリ
ミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が単
離される。反応は、好適には、約２０℃の温度で行なわ
れる。
【００３９】本発明の製法を行なう更なる他の形式（過
程ｃ）によると、式Ｉの塩基は、７０℃未満の温度で、
酢酸エチル或いはイソプロパノール中で、塩化水素と処
理されて、融点２０１〜２０３℃の８-［４-［４-（ピ
リミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-
８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が
単離される。反応は、好適には、４０℃〜６５℃の温度
で、特に、約６０℃の温度で、行なわれる。
程ｃ）によると、式Ｉの塩基は、７０℃未満の温度で、
酢酸エチル或いはイソプロパノール中で、塩化水素と処
理されて、融点２０１〜２０３℃の８-［４-［４-（ピ
リミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-
８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が
単離される。反応は、好適には、４０℃〜６５℃の温度
で、特に、約６０℃の温度で、行なわれる。
【００４０】好適には、触媒を除去した後に得られるこ
の化合物を含有する溶液の形で、塩の形成のために、式
Ｉの塩基を用いて、行なうことができる。
の化合物を含有する溶液の形で、塩の形成のために、式
Ｉの塩基を用いて、行なうことができる。
【００４１】エタノール或いはイソプロパノール或いは
酢酸エチル中に、塩化水素を添加することは、好適に
は、５〜３０分間の時間で成される。
酢酸エチル中に、塩化水素を添加することは、好適に
は、５〜３０分間の時間で成される。
【００４２】撹拌は、８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩の結晶化を促進
し、そして、この反応のために、塩形成は、好適には、
撹拌下で行なわれる。
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩の結晶化を促進
し、そして、この反応のために、塩形成は、好適には、
撹拌下で行なわれる。
【００４３】式Ｉの塩基は、エタノール或いはイソプロ
パノール或いは酢酸エチル中で、塩化水素と、各々、撹
拌下で処理されると、８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、１〜５時間
で得られる。
パノール或いは酢酸エチル中で、塩化水素と、各々、撹
拌下で処理されると、８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、１〜５時間
で得られる。
【００４４】本発明の製法は、従来技術の製法よりも、
いくつかの長所を有するものであり、それは、以下のよ
うに、概略される。 ａ）収率は、従来の製法よりも高いものである。 ｂ）式Ｉは、高い純度の塩基として得られ、不純物は少
量のみ含有する。 ｃ）得られた式Ｉの塩基を使用することができ、そのた
めに、８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンの異なる結晶構造の塩酸塩ポリ形態が
直接に、精製工程なしで製造できる。
いくつかの長所を有するものであり、それは、以下のよ
うに、概略される。 ａ）収率は、従来の製法よりも高いものである。 ｂ）式Ｉは、高い純度の塩基として得られ、不純物は少
量のみ含有する。 ｃ）得られた式Ｉの塩基を使用することができ、そのた
めに、８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンの異なる結晶構造の塩酸塩ポリ形態が
直接に、精製工程なしで製造できる。
【００４５】従って、本発明の詳細は、次の実施例に見
出され、それらは、本発明の製法を例示するのみであ
り、本発明の保護範囲を制限するものではない。融点
は、通常の方法で毛管中で測定された。８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基は、過塩酸中の非水媒体中で滴定法により、測定され
た
出され、それらは、本発明の製法を例示するのみであ
り、本発明の保護範囲を制限するものではない。融点
は、通常の方法で毛管中で測定された。８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基は、過塩酸中の非水媒体中で滴定法により、測定され
た
【００４６】
【実施例１】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 １４０ｍｌのメタノール中の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン１００
ｇ（０．２６モル）溶液を、４ｇのパラジウム／炭素の
触媒の懸濁液（パラジウム含有量約５重量％）と２５０
ｍｌのメタノールを、激しく撹拌しながら、１気圧の水
素を導入しながら、添加し、不飽和化合物 添加された
８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デ
カン-７,９-ジオンの水素添加量は、計算水素消費量と
同じになるような比率で添加した（これは、ガス・ビュ
レットにより、連続的に測定された）。これは、出発原
料の添加を停止すると、水素消費量は、５〜１０秒内に
止まることを意味する。８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンの溶液の添
加は、２〜４時間行なわれ、撹拌速度及び温度（２０〜
３０℃）に依存している。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 １４０ｍｌのメタノール中の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン１００
ｇ（０．２６モル）溶液を、４ｇのパラジウム／炭素の
触媒の懸濁液（パラジウム含有量約５重量％）と２５０
ｍｌのメタノールを、激しく撹拌しながら、１気圧の水
素を導入しながら、添加し、不飽和化合物 添加された
８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デ
カン-７,９-ジオンの水素添加量は、計算水素消費量と
同じになるような比率で添加した（これは、ガス・ビュ
レットにより、連続的に測定された）。これは、出発原
料の添加を停止すると、水素消費量は、５〜１０秒内に
止まることを意味する。８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-
アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンの溶液の添
加は、２〜４時間行なわれ、撹拌速度及び温度（２０〜
３０℃）に依存している。
【００４７】水素添加の停止後、触媒を濾別する。触媒
は、更なる処理をしないで、次の水素添加操作に用いる
ことができる。濾液を蒸発せしめ、残査を、イソプロパ
ノール中に、懸濁せしめ、濾別する。従って、白色結晶
の形で、１００．３ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基が得られる。
は、更なる処理をしないで、次の水素添加操作に用いる
ことができる。濾液を蒸発せしめ、残査を、イソプロパ
ノール中に、懸濁せしめ、濾別する。従って、白色結晶
の形で、１００．３ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基が得られる。
【００４８】収率：約１００％． 融点：１０５〜１０６℃（従来のものによると、９０〜
９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）：９９．８〜１００．０％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は約０．１％のみの汚染
物を含有する。
９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）：９９．８〜１００．０％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は約０．１％のみの汚染
物を含有する。
【００４９】
【実施例２】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン塩酸塩の製造 １４０ｍｌのエタノール中の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン１００
ｇ（０．２６モル）溶液を、０．５ｇのパラジウム／炭
素の触媒（パラジウム含有量約５重量％）と３００ｍｌ
のエタノールの懸濁液中に、激しく撹拌しながら、５気
圧の水素を導入しながら、添加した。出発原料の添加を
止めると、水素消費量はただちに停止される。触媒を、
６０℃の温度で濾別する。触媒は、何の処理もしない
で、次の水素添加操作に、直接に使用できる。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン塩酸塩の製造 １４０ｍｌのエタノール中の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン１００
ｇ（０．２６モル）溶液を、０．５ｇのパラジウム／炭
素の触媒（パラジウム含有量約５重量％）と３００ｍｌ
のエタノールの懸濁液中に、激しく撹拌しながら、５気
圧の水素を導入しながら、添加した。出発原料の添加を
止めると、水素消費量はただちに停止される。触媒を、
６０℃の温度で濾別する。触媒は、何の処理もしない
で、次の水素添加操作に、直接に使用できる。
【００５０】ａ）このようにして得られた溶液に、９．
５ｇ（０．２６モル）の塩化水素を含有する５０ｍｌの
エタノールを、５〜１０分間に、２０℃の温度で、添加
する。この温度は、必要により、冷却により保持され
る。反応混合物は、１．５時間撹拌され、更に、沈殿生
成物は、濾過され、乾燥される。そして、白色結晶の形
で、１０７．８ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が得られる。
５ｇ（０．２６モル）の塩化水素を含有する５０ｍｌの
エタノールを、５〜１０分間に、２０℃の温度で、添加
する。この温度は、必要により、冷却により保持され
る。反応混合物は、１．５時間撹拌され、更に、沈殿生
成物は、濾過され、乾燥される。そして、白色結晶の形
で、１０７．８ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が得られる。
【００５１】収率９７．５％、融点：１８８〜１８９
℃． ＤＳＣ／１０℃／分：１９０℃． 含有量（塩基量を測定することにより得られる）：９
９．９％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％以下の汚染
物を含有する。
℃． ＤＳＣ／１０℃／分：１９０℃． 含有量（塩基量を測定することにより得られる）：９
９．９％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％以下の汚染
物を含有する。
【００５２】１１５０cm-1での、生成物ＩＲスペクトル
は、ポリ形態の融点；２０１〜２０３℃の特性ピークが
なかった。
は、ポリ形態の融点；２０１〜２０３℃の特性ピークが
なかった。
【００５３】ｂ）実施例の最初で得られた８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基の溶液から、結晶を濾別する。次に、溶媒を、１００
０ｍｌのイソプロパノールで置き替える。９．５ｇ
（０．２６モル）の塩化水素を含有する形成された５０
ｍｌのイソプロパノールを、このようにして形成された
懸濁液に、２０℃で、１５分間に、添加する。温度は必
要により、冷却により上記の温度に保持される。
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基の溶液から、結晶を濾別する。次に、溶媒を、１００
０ｍｌのイソプロパノールで置き替える。９．５ｇ
（０．２６モル）の塩化水素を含有する形成された５０
ｍｌのイソプロパノールを、このようにして形成された
懸濁液に、２０℃で、１５分間に、添加する。温度は必
要により、冷却により上記の温度に保持される。
【００５４】撹拌は、更に１．５時間続けられ、その上
で、沈殿された生成物は炉別され、乾燥される。従っ
て、白色結晶の形で、１０６．２ｇの８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩が得られる。収率９６．８％。生成物は、エタノー
ルを用いて得た物質（ａ）参照）と同一である（融点、
純度）。
で、沈殿された生成物は炉別され、乾燥される。従っ
て、白色結晶の形で、１０６．２ｇの８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩が得られる。収率９６．８％。生成物は、エタノー
ルを用いて得た物質（ａ）参照）と同一である（融点、
純度）。
【００５５】ｃ）実施例の最初で得られた８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基の溶液から、結晶を濾別する。次に、溶媒を、５００
ｍｌの酢酸エチルで置き替える。９．５ｇ（０．２６モ
ル）の塩化水素を含有する形成された５０ｍｌの酢酸エ
チルを、このようにして形成された懸濁液に、６０℃
で、１０分間内に、添加する。反応混合物は、１．５時
間撹拌され、沈殿された生成物が、濾別され、乾燥され
る。そして、９４ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、白色結晶の
形で、得られる。
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
基の溶液から、結晶を濾別する。次に、溶媒を、５００
ｍｌの酢酸エチルで置き替える。９．５ｇ（０．２６モ
ル）の塩化水素を含有する形成された５０ｍｌの酢酸エ
チルを、このようにして形成された懸濁液に、６０℃
で、１０分間内に、添加する。反応混合物は、１．５時
間撹拌され、沈殿された生成物が、濾別され、乾燥され
る。そして、９４ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が、白色結晶の
形で、得られる。
【００５６】収率８５％。 融点：２０３〜２０４℃。 ＤＳＣ／２０℃／分間＝２０６．５９℃。 ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％以下の汚染
物を含有する。 含有量（塩基含有量を測定することによる）：９９．５
〜１００．５％． １２９０cm-1での、生成物のＩＲスペクトルは、融点１
８８〜１９１℃のポリ形態のピーク特性を示していな
い。
物を含有する。 含有量（塩基含有量を測定することによる）：９９．５
〜１００．５％． １２９０cm-1での、生成物のＩＲスペクトルは、融点１
８８〜１９１℃のポリ形態のピーク特性を示していな
い。
【００５７】ｄ）ｃ）に記載と同じ方法で、酢酸エチル
を、イソプロパノールで置き替えて、処理する。そし
て、８６．４ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が得られる。融
点：２０３〜２０４℃．
を、イソプロパノールで置き替えて、処理する。そし
て、８６．４ｇの８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩が得られる。融
点：２０３〜２０４℃．
【００５８】生成物の純度は、ｃ）で得られた８-［４-
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン塩酸塩のものと同じである。
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン塩酸塩のものと同じである。
【００５９】
【実施例３】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 １４０ｍｌのエタノール中の１００ｇ（０．２６モル）
の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-
１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］
デカン-７,９-ジオンの溶液を、８ｇのラネーニッケル
と２５０ｍｌのメタノールとの懸濁液中に、２０〜４０
℃の温度で、激しく撹拌しながら、５気圧の水素を導入
しながら、添加した。不飽和化合物：８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-
２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジ
オンの水素添加量が、測定された水素消費量に基本的に
同一になるような比率である。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 １４０ｍｌのエタノール中の１００ｇ（０．２６モル）
の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-
１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］
デカン-７,９-ジオンの溶液を、８ｇのラネーニッケル
と２５０ｍｌのメタノールとの懸濁液中に、２０〜４０
℃の温度で、激しく撹拌しながら、５気圧の水素を導入
しながら、添加した。不飽和化合物：８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-
２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジ
オンの水素添加量が、測定された水素消費量に基本的に
同一になるような比率である。
【００６０】出発原料の添加は、１〜２時間かかる。こ
れは、実際上、出発原料の添加を停止したとき、装置中
の圧力の低下は、数秒内に停止する。この添加操作は、
１〜２時間かかり、撹拌速度に依存する。反応温度は、
２０℃〜４０℃である。触媒を停止する還元物は、濾別
される。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加
操作に直接に使用することができる。濾液は、蒸発せし
め、残査は、イソプロパノール中に懸濁され、濾別され
る。そして、白色結晶の形で、９３．７ｇの８-［４-
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ[4,５］デカン-７,９-ジオン塩基
が得られる。
れは、実際上、出発原料の添加を停止したとき、装置中
の圧力の低下は、数秒内に停止する。この添加操作は、
１〜２時間かかり、撹拌速度に依存する。反応温度は、
２０℃〜４０℃である。触媒を停止する還元物は、濾別
される。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加
操作に直接に使用することができる。濾液は、蒸発せし
め、残査は、イソプロパノール中に懸濁され、濾別され
る。そして、白色結晶の形で、９３．７ｇの８-［４-
［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-
ブチル］-８-アザ-スピロ[4,５］デカン-７,９-ジオン塩基
が得られる。
【００６１】収率 ９８．９％、融点：１０５〜１０６
℃。 含有量（塩基に基づいて）９９．９％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％の汚染物だ
け含有する。
℃。 含有量（塩基に基づいて）９９．９％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％の汚染物だ
け含有する。
【００６２】
【実施例４】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 ５０ｍｌのチオフェンなしのベンゼン中の１００ｇ
（０．２６モル）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、２ｇのパラ
ジウム／炭素の触媒（パラジウム含有量は約５重量％）
と５０ｍｌのチオフェンなしのベンゼンとの懸濁液に、
強く撹拌しながら、２０〜４０℃で、１気圧で水素を導
入しながら、添加する。その添加割合は、添加された不
飽和８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチ-2-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］
デカン-７,９-ジオンの水素添加量が、ガス・ビュレッ
トで連続的に測定された計算水素消費量とほぼ同じであ
るようにする。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 ５０ｍｌのチオフェンなしのベンゼン中の１００ｇ
（０．２６モル）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イ
ル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンを、２ｇのパラ
ジウム／炭素の触媒（パラジウム含有量は約５重量％）
と５０ｍｌのチオフェンなしのベンゼンとの懸濁液に、
強く撹拌しながら、２０〜４０℃で、１気圧で水素を導
入しながら、添加する。その添加割合は、添加された不
飽和８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチ-2-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］
デカン-７,９-ジオンの水素添加量が、ガス・ビュレッ
トで連続的に測定された計算水素消費量とほぼ同じであ
るようにする。
【００６３】これは、実際上、活性成分の添加を停止す
ると、水素消費が５〜１０秒内に停止することを意味す
る。反応温度は、２０〜４０℃であり、反応時間は、１
〜４時間である。還元反応が終了すると、触媒は濾別さ
れる。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加操
作に直接に用いられる。濾液は、蒸発せしめられ、残査
は、イソプロパノール中に懸濁され、濾過される。白色
結晶の形で、１００．３ｇの８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基が得られ
る。
ると、水素消費が５〜１０秒内に停止することを意味す
る。反応温度は、２０〜４０℃であり、反応時間は、１
〜４時間である。還元反応が終了すると、触媒は濾別さ
れる。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加操
作に直接に用いられる。濾液は、蒸発せしめられ、残査
は、イソプロパノール中に懸濁され、濾過される。白色
結晶の形で、１００．３ｇの８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基が得られ
る。
【００６４】収率：約１００％． 融点１０５〜１０６℃（従来技術によると、９０〜９８
℃）。 ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％のみの不純
物を含有している。
℃）。 ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％のみの不純
物を含有している。
【００６５】
【実施例５】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｇ（０．２６
モル）の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオンを、１ｇのパラジウム／
炭素の触媒（パラジウム含有量は、約５重量％）と５０
ｍｌのテトラヒドロフランと懸濁液中に、強く撹拌しな
がら、そして、２気圧の水素を導入しながら、添加し、
不飽和の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン（添加された）の水素量
は、計算水素消費量と基本的に同じであるような割合に
する。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオンの製造 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｇ（０．２６
モル）の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオンを、１ｇのパラジウム／
炭素の触媒（パラジウム含有量は、約５重量％）と５０
ｍｌのテトラヒドロフランと懸濁液中に、強く撹拌しな
がら、そして、２気圧の水素を導入しながら、添加し、
不飽和の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラ
ジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオン（添加された）の水素量
は、計算水素消費量と基本的に同じであるような割合に
する。
【００６６】これは、実際上、出発原料の添加を停止す
ると、装置中の水素圧力の低下が、５〜１０秒内に停止
する。出発原料の添加は、１〜４時間かかり、撹拌の強
さに依存する。反応温度は、添加の全時間にわたり、１
５〜３０℃に調整される。水素添加の終了で、触媒を濾
別する。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加
操作に直接に使用され得る。濾液は蒸発せしめられ、残
査はイソプロパノール中に懸濁され、濾過される。そし
て、白色結晶の形で、９９．７ｇの８-［４-［４-（ピ
リミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-
８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンが、収率
９８．７％で得られる。
ると、装置中の水素圧力の低下が、５〜１０秒内に停止
する。出発原料の添加は、１〜４時間かかり、撹拌の強
さに依存する。反応温度は、添加の全時間にわたり、１
５〜３０℃に調整される。水素添加の終了で、触媒を濾
別する。触媒は、更なる処理をしないで、次の水素添加
操作に直接に使用され得る。濾液は蒸発せしめられ、残
査はイソプロパノール中に懸濁され、濾過される。そし
て、白色結晶の形で、９９．７ｇの８-［４-［４-（ピ
リミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-
８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオンが、収率
９８．７％で得られる。
【００６７】融点：１０５〜１０６℃（従来技術では、
９０〜９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）：９９．８〜１００．１％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％のみの不純
物を含有する。
９０〜９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）：９９．８〜１００．１％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、０．１％のみの不純
物を含有する。
【００６８】
【実施例６】８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,９
-ジオン （ＤＯＳ Ｎｒ．３ ８０６ ００９による） １５０ｍｌのメタノール中の３８．１５ｇ（０．１モ
ル）の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオンの溶液に、１ｇのパラジウム
／炭素触媒を添加する。このように形成された懸濁液
を、室温で、大気圧下で、強く撹拌しながら、水素添加
し、水素消費が停止するまで行なう（２等量の水素、約
５．０ｌ）。触媒を濾別する。触媒は、更に処理するこ
となく、次の水素添加走査に直接使用できる。溶媒は、
真空で除去される。
イル］-ブチル］-８-ア ザ-スピロ［４,５］デカン-７,９
-ジオン （ＤＯＳ Ｎｒ．３ ８０６ ００９による） １５０ｍｌのメタノール中の３８．１５ｇ（０．１モ
ル）の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジ
ン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオンの溶液に、１ｇのパラジウム
／炭素触媒を添加する。このように形成された懸濁液
を、室温で、大気圧下で、強く撹拌しながら、水素添加
し、水素消費が停止するまで行なう（２等量の水素、約
５．０ｌ）。触媒を濾別する。触媒は、更に処理するこ
となく、次の水素添加走査に直接使用できる。溶媒は、
真空で除去される。
【００６９】従って、３６．８５ｇの８-［４-［４-
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン
が、収率９５．６％で得られる。 融点：９１〜９９℃（文献で９０〜９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）１０２．８６％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、次の化合物を含有す
る。
（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン
が、収率９５．６％で得られる。 融点：９１〜９９℃（文献で９０〜９８℃）． 含有量（塩基に基づいて）１０２．８６％． ＨＰＬＣ分析によると、生成物は、次の化合物を含有す
る。
【００７０】９８．３３重量％の所望の化合物、即ち、
８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン。０．８５重量％の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-エニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン；０．
４２重量％の８-［４-［４-（３，４，５，６-テトラヒ
ドロ-ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブ
チル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン；０．４０重量％の未知構造の物質。
８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,
９-ジオン。０．８５重量％の８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ-２-エニル］
-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン；０．
４２重量％の８-［４-［４-（３，４，５，６-テトラヒ
ドロ-ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブ
チル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオ
ン；０．４０重量％の未知構造の物質。
【００７１】適切な製薬的な純度の製品が、生成物を２
度イソプロパノールから再結晶化することにより得られ
た。 収量：２５．９ｇ（６７．２％） 融点：１０５〜１０６℃ 含有量（塩基で）：９９．８〜１００．０％ ＨＰＬＣ分析による生成物は、０．１％の不純物を含有
する。
度イソプロパノールから再結晶化することにより得られ
た。 収量：２５．９ｇ（６７．２％） 融点：１０５〜１０６℃ 含有量（塩基で）：９９．８〜１００．０％ ＨＰＬＣ分析による生成物は、０．１％の不純物を含有
する。
【００７２】
【発明の効果】産業上の利用性は、次の通りである。第
１に、更なる精製工程を要しない良好な収率でブスピロ
ンが得られる。第２に、製薬薬局方を満たす高純度のブ
スピロンが、直接に調製される製法を可能にする方法を
提供した。
１に、更なる精製工程を要しない良好な収率でブスピロ
ンが得られる。第２に、製薬薬局方を満たす高純度のブ
スピロンが、直接に調製される製法を可能にする方法を
提供した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/12 221:20 239:26） (72)発明者 ゾルターン ブダイ ハンガリー国 ハー−1023 ブタペスト ルカーツウッツァ ３ (72)発明者 マルギット チョェルゴェー ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブリョフスキー ウッツァ ９ (72)発明者 エーヴァ フルヂュガ ハンガリー国 ハー−1013 ブダペスト アッティラ ウッツァ 31 (72)発明者 イムレ クレボヴィッチ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト カルヴァイ ウッツァ ４ (72)発明者 ラースロー コンツ ハンガリー国 モヂョロード ソェーロェ ー １／ア (72)発明者 イロナ ストリュハール ハンガリー国 ハー−1191 ブダペスト ヴァク ボッチャーン ウッツァ ３
Claims (16)
- 【請求項１】式IIの 【化１】 ８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-
イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デ
カン-７,９-ジオンを、パラジウム或いはラネーニッケ
ル触媒の存在下に、不活性有機溶媒中で水素添加にか
け、得られた８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピ
ペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオンを、任意に、その塩酸塩に変
換することによる、高純度の、式Ｉ 【化２】 の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-
１-イル］-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-ス
ピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン（ブスピロン:buspi
ron）及びその塩酸塩の製法において、 少なくとも４０重量％の濃度を有する不活性有機溶媒で
形成された８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペ
ラジン-１-イル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ
［４,５］デカン-７,９-ジオンの溶液を、不活性有機溶
媒中の触媒の懸濁液中に添加し、触媒を除去し、次に、 ａ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を単離し、そして／或いは、 ｂ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を、エタノール或いはイソプロパノー
ル中の塩化水素で、撹拌しながら、１５℃〜４０℃の温
度で、処理し、そして、１８８〜１９１℃の融点の８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン塩酸塩を単離し、或いは、 ｃ）８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン
-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン塩基を、酢酸エチル或いはイソプロパノー
ル中の塩化水素で、撹拌しながら、７０℃を超えない温
度で、処理し、そして、２０１〜２０３℃の融点の８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン塩酸塩を単離することを特徴とする、高純度の、
前記の式Ｉ 【化３】 の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-
１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-
７,９-ジオン（ブスピロン）及びその塩酸塩の製法。 - 【請求項２】 ４０〜７０重量％の濃度の、式IIの８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンの溶液を使用することを特徴とする請
求項１に記載の製法。 - 【請求項３】 有極性でプロトン性の溶媒で、及び／或
いは、非極性で非プロトン性の溶媒、及び／或いは、有
極性で非プロトン性の溶媒で、形成された式IIの８-
［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチ-２-イニル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカ
ン-７,９-ジオンの溶液を用いることを特徴とする請求
項１或いは２に記載の製法。 - 【請求項４】 メタノール、エタノール、ベンゼン及び
／或いはテトラヒドロフランで形成された式IIの化合物
の溶液を用いることを特徴とする請求項１〜３のいずれ
かに記載の製法。 - 【請求項５】 メタノール、エタノール、ベンゼン及び
／或いはテトラヒドロフランで形成された、パラジウム
或いはラネーニッケル触媒懸濁液を用いることを特徴と
する請求項１〜４のいずれかに記載の製法。 - 【請求項６】 担体上に、好適には、炭素上にあるパラ
ジウム触媒を用いることを特徴とする請求項１〜５のい
ずれかに記載の製法。 - 【請求項７】 触媒懸濁液として、式IIの化合物を溶解
するに同じ溶媒を用いることを特徴とする請求項１〜６
のいずれかに記載の製法。 - 【請求項８】 触媒懸濁液に、式IIの化合物の溶液を添
加し、式IIの化合物と触媒との重量比率は、（０．０１
〜１）：１であることを特徴とする請求項１〜７のいず
れかに記載の製法。 - 【請求項９】 式Ｉの塩基を、エタノール或いはイソプ
ロパノール中の塩化水素で、温度２０℃で、処理し、融
点１８８〜１９１℃の８-［４-［４-（ピリミジン-２-
イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩を生成すること
を特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の製法。 - 【請求項１０】 式Ｉの塩基を、酢酸エチル或いはイソ
プロパノール中の塩化水素で、温度４０〜６５℃の間の
温度、好適には、約６０℃の温度で、処理し、融点２０
１〜２０３℃の８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-
ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩を生成することを特徴
とする請求項１〜８のいずれかに記載の製法。 - 【請求項１１】 式Ｉの塩基を、触媒除去の後に得られ
た溶液の形で形成される塩基形成のために使用すること
を特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の製法。 - 【請求項１２】 各々塩化水素を含有する、エタノール
或いはイソプロパノール或いは酢酸エチルを、式Ｉの８
-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン塩基に、添加し、該塩基を、５〜３０分間に、８
-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イ
ル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-
ジオン塩酸塩に、転換することを特徴とする請求項１〜
１１のいずれかに記載の製法。 - 【請求項１３】 式Ｉの８-［４-［４-（ピリミジン-２
-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピ
ロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩基を処理することに
より得られた反応混合物を、塩化水素を各々含有するエ
タノール、イソプロパノール或いは酢酸エチルととも
に、撹拌し、１〜５時間で、８-［４-［４-（ピリミジ
ン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ
-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩酸塩を調製す
ることを特徴とする請求項１〜１２いずれかに記載の製
法。 - 【請求項１４】 前記の請求項のいずれかに記載の製法
で調製された８-［４-［４-（ピリミジン-２-イル）-ピ
ペラジン-１-イル］-ブチル］-８-アザ-スピロ［４,
５］デカン-７,９-ジオン。 - 【請求項１５】 前記の請求項のいずれかに記載の製法
で調製された、融点１８８〜１９１℃の、８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩。 - 【請求項１６】 前記の請求項のいずれかに記載の製法
で調製された、融点２０１〜２０３℃の、８-［４-［４
-（ピリミジン-２-イル）-ピペラジン-１-イル］-ブチ
ル］-８-アザ-スピロ［４,５］デカン-７,９-ジオン塩
酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302040 | 1993-07-16 | ||
| HU9302040A HU217129B (hu) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
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|---|---|
| JPH07165755A true JPH07165755A (ja) | 1995-06-27 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6165115A Pending JPH07165755A (ja) | 1993-07-16 | 1994-07-18 | 高純度ブスピロン及びその塩酸塩の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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