HU217129B

HU217129B - Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására

Info

Publication number: HU217129B
Application number: HU9302040A
Authority: HU
Inventors: Zoltán Budai; Tibor Mezei; Attila Mándi; Gábor Blaskó; Józsefné Reiter; Gyula Simig; Margit Csörgő; Imre Klebovich; László Koncz; Kálmán Nagy; Judit Szegő; Donáth Gyöngyi Vereczkeyné; Éva Furdyga; Ilona Sztruhár
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1999-11-29
Also published as: IT1271677B; HU9302040D0; GB2280185A; ES2082722B1; UA44687C2; BG98904A; ITMI941492A0; ITMI941492A1; FR2709128A1; CZ170994A3; FR2709128B1; PL304313A1; SK86194A3; SK281622B6; KR950003287A; HUT69720A; RU2131875C1; ES2082722A1; EP0634411A1; US5473072A

Abstract

A találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú, (I) képletű bűspirőn ésgyó- gyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására őly módőn, hőgya (II) képletű vegyület inert szerves őldószerrel képzett, 40tömeg/térfőgat%-nál töményebb őldatát főlyamatősan adagőlják apalládiűm vagy a Raney-nikkel katalizátőr inert szerves őldószerrelképzett szűszpenziójáhőz, majd a katalizátőr eltávőlítása űtán az (I)képletű bázist izőlálják; vagy kívánt esetben a) az (I) képletű bázist15–40 řC hőmérsékleten etil-alkőhőlban sósavval kezelve a 188–191 řC-őn őlvadó hidrőklőridőt izőlálják; vagy b) az (I) képletű bázist 70 řCalatti hőmérsékleten, célszerűen 40–65 řC közötti hőmérsékleten etil-acetátban vagy izőprőpil-alkőhőlban sósavval kezelve a 201–203 řC- őnőlvadó hidrőklőridőt izőlálják. A bűspirőn szelektív anxiőlitikűm. ŕ

Description

Találmányunk tárgya új és javított eljárás melléktermékektől mentes gyógyászati hatóanyag előállítására.

A találmány közelebbről az értékes anxioszelektív tulajdonságú 8- {4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion (továbbiakban: buspiron) előállítására vonatkozik.

A termék előállítására, a szakirodalom tanulsága szerint, több eljárás ismeretes.

Az 1 332 194 számú brit szabadalmi leírás szerint a buspiront oly módon állítják elő, hogy 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont 1 -(4-amino-butil)-4-(2’-pirimidinil)-piperazinnal reagáltatnak. A nyers terméket kristályosítással vagy frakcionált vákuumdesztillációval tisztítják. Az első tisztítási módszer hátránya a nagy veszteség, míg a frakcionált vákuumdesztilláció az alkalmazott magas hőmérséklet (240-265 °C) miatt a terméket komoly termikus igénybevételnek veti alá, ami az anyag károsodásához vezet.

A fenti szabadalmi leírásban ismertetett másik eljárás szerint 8-(4-klór-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9diont és N-(2-pirimidinil)-piperazint nátrium-karbonát jelenlétében n-butil-alkoholban a reakcióelegy forráspontján 3 napon át reagáltatnak. Az igen hosszú reakcióidő kétségessé teszi az eljárás ipari körülmények mellett történő gazdaságos alkalmazását. További hátrány, hogy a termék tisztítása csupán bonyolult és nagy gondot igénylő műveletekkel végezhető el. Kedvezőtlen továbbá, hogy a 8-(4-klór-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion készítésénél felhasznált l-bróm-4-klórbután nehezen hozzáférhető és csupán körülményesen előállítható vegyület.

Az 1 332194 számú brit szabadalmi leírásból ismert további eljárás szerint 8-aza-spiro[4.5]dekánt az 1bróm-4-klór-bután reakciójával előállított l-(4-klór-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinnal hoznak reakcióba, a korábbiakban ismertetett módon. Az eljárás során több, kémiai szempontból nehezen kivitelezhető és kényes lépésen keresztül nyerik a buspiront, amely csupán többszöri tisztítás után alkalmas gyógyászati célokra.

A 187999 számú magyar szabadalom további eljárást ismertet buspiron előállítására. Ezek értelmében 1 (4-klór-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinból spiro-kvatemer-ammónium-piperazin-származékot állítanak elő, amelyet erős bázis jelenlétében 8-aza-spiro[4.5]dekán7,9-dionnal reagáltatnak. A gyenge termelés, a szintézis többletlépése és a végtermék nehéz tisztíthatósága az eljárás ipari megvalósíthatóságát kérdésessé teszi.

A 647 518 számú svájci szabadalom szerinti eljárás során 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont 1,4-dibróm-butánnal reagáltatnak, majd a kapott 4-bróm-butil-származékot piperazinnal reagáltatják, végül a kapott terméket 2-klór-pirimidinnel hozzák reakcióba. Az eljárás célja a ¹⁴C izotóppal jelzett vegyület előállítása. Ipari jelentősége csekély.

Az 536286 számú spanyol szabadalom szerint 8aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-káliumsót 4-klór-butiraldehiddel reagáltatnak, majd a kapott terméket reduktív körülmények között N-(2-pirimidinil)-piperazinnal hozzák reakcióba. Az eljárás csupán elméleti érdekességű, ipari jelentősége nincs.

A 198477 számú magyar szabadalomban ismertetett eljárások a fenti hátrányok kiküszöbölését tűzik ki célul. A leírt eljárás lényege, hogy a 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperaziniI]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont katalitikus hidrogénezéssel alakítják buspironná.

A hidrogénezést fémkatalizátor - előnyösen palládium vagy Raney-nikkel, különösen előnyösen csontszénre felvitt palládiumkatalizátor - jelenlétében hajtják végre, oldószerként alifás alkoholokat alkalmaznak. Az így előállított termék olvadáspontja: 91-99 °C.

A tisztaságvizsgáló eszközök és módszerek rohamos fejlődése megteremtette a lehetőséget arra, hogy mind tisztább farmakonok kerüljenek gyógyászati felhasználásra.

A korszerű gyógyszerkönyvi előírások az összes szennyezések felső határát általában 0,5%-ban határozzák meg, és az azonosítatlan szerkezetű szennyező anyagok mennyisége a 0,1%-ot nem haladhatja meg.

Vizsgálataink szerint, a technika jelenlegi állásának megfelelően, a legtisztább termék a 198477 lajstromszámú magyar szabadalomban leírt eljárással állítható elő. Magas nyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vizsgálva megállapítottuk, hogy a 198477 számú magyar szabadalomban leírt eljárással előállított buspiron több idegen anyagot tartalmaz. Ezen anyagok szerkezetének meghatározása után kiderült, hogy ezek a szennyező anyagok egyrészt onnan származnak, hogy a katalitikus hidrogénezés nem játszódik le teljesen, és telítetlen vegyületek szennyezik a terméket (úgymint 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion, valamint 8-{4-[4-(2-pirimidil)-l-piperazinil]-but-2-en-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7.9-dion), másrészt a hidrogénezés során keletkeznek. Ezek szerkezetét GC/MS-módszer segítségével határoztuk meg, amelyek l-(2-pirimidinil)-piperazinnak, valamint 8-aza-spiro[4.5]dekán-8-butil-7,9-dion-nak adódtak. E szennyezések eredete jól magyarázható Hennion, G. F.; Ferrino, G. A. J. Org. Chem. 26, 1073. (1961) cikkében leírtakkal, hogy a hármas kötés részleges telítését követően a szénnitrogén kötés elhasadhat.

Ismeretes, hogy a sósavas só különböző formában kristályosodik, és a különböző polimorfok (Ρ-188 és P-203) egymásba átalakíthatok. A terméket a 4810789 számú amerikai szabadalom ismerteti. A két polimorf jellemzésére a Differrencial Scanning Caloriméterben (DSC) mért olvadáspontot adja meg.

Ismeretes továbbá, hogy különböző polimorfok infravörös spektruma minimális eltérést mutat [KuhnertBrandstátter, M., Porsche, U.; Scientia Pharmaceutica, 58, 37-531 (1990)].

A buspiron sósavas só P-188-as polimorfja 1290 cm-'-nél, míg aP-203-as polimorf 1150 cm-'-nél mutat különbséget. Az elnyelések megléte vagy hiánya bizonyítja egyik vagy másik polimorf létét, illetve a két jel intenzitásának aránya a polimorfok arányát mutatja.

A 199831 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a P-203 jelzésű buspiron-hidrokloridot oly módon állítják elő, hogy a P—188 forma vagy a P-188 és P-203 forma keveréke alakjában jelenlevő buspiron2

HU 217 129 Β hidroklorid kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetik, a vegyületet 95 °C feletti hőmérsékleten kikristályosítják, majd a kivált kristályokat elkülönítik. Oldószerként előnyösen butanolt, ciklohexanont, nonánt, xilolt vagy ezek keverékét alkalmazzák. A 201 322 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás értelmében a buspiron-hidroklorid P-188 jelű polimorf módosulatát úgy állítják elő, hogy a részben vagy egészben P-203 jelű buspiron-hidroklorid-módosulat kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetik, a vegyületet 95 °C alatti hőmérsékleten átkristályosítják, majd a kiváló kristályokat elkülönítik.

A 199831 és 201 322 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások a buspiron-hidroklorid átkristályosításánál a 95 °C hőmérsékleti értéknek kitüntetett jelentőséget tulajdonítanak, mivel e szabadalmi leírások szerint 95 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a P-188 és 95 °C feletti hőmérsékleten a P-203 buspiron-hidroklorid polimorf forma kristályosodik ki. A szabadalmi leírásban a buspironbázis előállításának módját nem részletezik.

Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások - elsősorban a 198477 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás - hátrányainak kiküszöbölése és olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével közvetlenül, utólagos tisztítás nélkül nagy tisztaságú, a korszerű gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő buspiron állítható elő.

Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) képletű 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion és gyógyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására a (II) képletű 8-{4-[4(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-but-2-in-il} -8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion palládium- vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében inért szerves oldószeres közegben végzett katalitikus hidrogénezésével, majd kívánt esetben a kapott vegyület sósavas sóvá történő átalakításával, oly módon, hogy a (II) képletű vegyület inért szerves oldószerrel képzett, 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, majd a katalizátor eltávolítása után

a) az (I) képletű bázist izoláljuk; vagy

b) az (I) képletű bázist 15-40 °C hőmérsékleten etilalkoholban sósavval kezelve a 188-191 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk; vagy

c) az (I) képletű bázist 70 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen 40-65 °C közötti hőmérsékleten etil-acetátban vagy izopropil-alkoholban sósavval kezelve a 201-203 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (Π) képletű vegyület inért szerves oldószerrel képzett oldatát adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, igen nagy tisztaságú (I) képletű vegyület izolálható, amely HPLC-vizsgálat szerint legfeljebb 0,1 tömeg% szennyezést tartalmaz. Ez a felismerés meglepő. Kísérleteket folytattunk ugyanis, amelyek során a katalitikus hidrogénezés paraméterei változásának a termék tisztaságára és a kitermelésre kifejtett hatását vizsgáltuk. Kísérleteink szerint a hőmérséklet (20-60 °C) és nyomás (1-8 bar) változása a termék tisztaságát és a kitermelést lényegesen nem befolyásolja. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a katalizátor mennyiségének növelése drámai módon kedvezőtlen változást eredményez. A reakciósebesség várt növekedése mellett a hidrogénezés szelektivitását elvesztette és a katalizátor mennyiségének emelésével a kívánt (I) képletű vegyület rovására mind több melléktermék keletkezett. A katalitikus hidrogénezést (II) képletű kiindulási anyag: katalizátor= 1:1 tömegarány mellett elvégezve csupán melléktermékek keletkeztek és buspiron még nyomokban sem volt kimutatható (lásd 3. összehasonlító példa. Fentiek alapján nem volt előrelátható, sőt kifejezetten meglepő, hogy amennyiben a (II) képletű kiindulási anyagot folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért oldószeres szuszpenziójához - azaz a hidrogénezés folyamán katalizátorfölösleg van jelen - a reakció gyorsan és szelektíven játszódik le, és a melléktermékek csupán minimális mennyiségben képződnek.

Eljárásunk során oly módon járunk el, hogy a (II) képletű kiindulási anyag inért szerves oldószerrel képzett oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyület 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb - különösen előnyösen 40-70 tömeg/térfogat%-os - oldatát alkalmazzuk. Reakcióközegként előnyösen egyetlen oldószert alkalmazunk, azaz a (II) képletű vegyületet célszerűen ugyanabban az oldószerben oldjuk, amelyet a katalizátorszuszpenzió készítésénél alkalmazunk.

Reakcióközegként poláros protikus oldószereket (például metil-alkoholt, etil-alkoholt stb.), apoláros aprotikus oldószereket (például benzolt) vagy poláros aprotikus oldószereket (például tetrahidrofúránt) alkalmazhatunk.

Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) képletű vegyület valamely inért szerves oldószerrel képzett oldatát olyan ütemben adagoljuk a katalizátornak ugyanezzel az oldószenei képzett szuszpenziójához, hogy a (II) képletű vegyület és a katalizátor mennyiségének tömegaránya 0,5:1 érték legyen.

A reakció során katalizátorként előnyösen palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A palládiumot adott esetben hordozóra (például csontszén) felvitt formában használhatjuk.

A reakciót 10-50 °C hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten dolgozhatunk. A hidrogénezésnél alkalmazott nyomás 1-10, előnyösen 1-5.

A reakcióelegy feldolgozása többféleképpen történhet.

Az eljárás egyik kiviteli alakja szerint a (I) képletű bázist izoláljuk. Ez a katalizátor szűréssel vagy centrifúgálással történő eltávolítása, majd a szűr let bepárlása után történhet. Átkristályosítás nélkül nagy tisztaságú, HPLC-vizsgálat szerint legfeljebb 0,1 tömeg% szennyezést tartalmazó buspironbázist kapunk.

Az eljárás másik kiviteli alakja szerint a katalizátor eltávolítása után nyert oldathoz 15-40 °C hőmérsékleten etil-alkoholos sósavat adunk, majd a kiváló 188-189 °C olvadáspontú buspiron-hidrokloridot izo3

HU 217 129 Β láljuk. A sósavas só képzését előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az eljárás további kiviteli alakja szerint a katalizátor eltávolítása után nyert oldathoz 70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 40-65 °C-on etil-acetátos vagy izopropil-alkoholos hidrogén-kloridot adunk, majd a kiváló, 201-204 °C-on olvadó buspiron-hidrokloridot izoláljuk. E sósavas só képzését célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy az irodalomban ismert eljárásokhoz viszonyítva magasabb kitermeléssel igen nagy tisztaságú, szennyezéseket minimális mennyiségben tartalmazó buspironbázis előállítását teszi lehetővé, amely közvetlenül, további tisztítás nélkül különböző kristályszerkezetű polimorf buspiron-hidrokloridok készítésére alkalmazható.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5(dekán- 7,9-dion előállítása 4 g csontszenes palládiumkatalizátor (palládiumtartalom körülbelül 5%) 250 cm³ metil-alkohollal készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben 20-30 °C-on, 1 bar nyomáson, hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il}-8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm³metil-alkohollal készült oldatát adagoljuk, olyan ütemben, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit gázbüretta segítségével folyamatosan mérünk. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolás megszüntetésekor a hidrogénfogyás 5-10 másodpercen belül leáll. Az adagolási idő a kevertetéstől és hőmérséklettől (20-30 °C) függően 2-4 óra között változik.

A redukció végén a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.

Kitermelés: 100,3 g (körülbelül 100%) fehér, kristályos buspironbázis.

Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).

Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.

(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)

2. példa

8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8aza-spiro-[4.5]dekán- 7,9-dion-hidroklorid előállítása

0,5 g palládium-szén katalizátor (palládiumtartalma körülbelül 5%) 300 cm³ etil-alkoholos szuszpenziójához intenzív keverés közben 1 óra alatt, 5 bar nyomáson 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il]-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm³etil-alkoholos oldatát adagoljuk. A beadagolást követően a hidrogénfogyasztás azonnal leáll. A katalizátort 60 °C-on kiszűrjük.

a) Az oldathoz 20 °C-on 50 cm³ 9,5 g (0,26 mól) sósav tartalmú etil-alkoholt adunk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 107,8 g (97,5%) fehér, kristályos buspiron-hidroklorid.

Olvadáspont: 188-189 °C.

DSC (10 °C/perc): 190 °C.

Tartalom (bázis alapján): 99,9%.

HPLC-vizsgálat szerint 0,1%-nál kevesebb összszennyezést tartalmaz. A termék infravörös spektrumában a 201-203 °C-on olvadó polimorf módosulatra jellemző, 1150 cm'-ncl jelentkező csúcs nem található.

b) A katalizátor kiszűrése után az oldószert etil-acetátra (500 cm³) cseréljük, és a szuszpenzióhoz 60 °C-on 9,49 g (0,26 mól) sósavtartalmú etil-acetátot adunk. Az oldatból 94 g (85%) fehér, kristályos buspironhidroklorid különíthető el.

Olvadáspont: 203-204 °C.

DSC (10 °C/perc): 206,59 °C.

HPLC-vizsgálat alapján a termék 0,1%-nál kevesebb szennyezést tartalmaz.

Tartalom (bázis alapján): 99,5-100,5.

(Az infravörös spektrum a 188-191 °C-on olvadó polimorf módosulatra jellemző, 1290 cnr'-nél jelentkező csúcsot nem tartalmaz.)

c) A b) kezelés szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy oldószerként etil-acetát helyett izopropil-alkoholt alkalmazunk. 86,4 g buspironhidrokloridot kapunk, olvadáspont 203-204 °C. A termék tisztasága megegyezik a b) bekezdés szerint előállított hidrokloridéval.

3. példa

8-{4-(4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion redukciója (összehasonlító kísérlet)

3,86 g (0,01 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9- dión és 40 cm³ metil-alkohol oldatában 3,85 g csontszenes palládiumkatalizátort (palládiumtartalma 5%) szuszpendálunk és 5 bar nyomáson intenzív keverés közben hidrogénezzük. Miután a hidrogénfogyás megszűnt, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során [Kieselgel GF₂₅₄; n-butil-alkohol:jégecet: víz (60:15:25)] azt találtuk, hogy az a következő Rf-fel jellemezhető vegyületeket tartalmazza: Rfj: 0,4; Rf₂: 0,55; Rf₃: 0,67; Rf₄: 0,94. Standardként buspiront alkalmaztunk, amelynek Rf-je: 0,72. Megállapítható, hogy a fenti körülmények között buspiron még nyomokban sem keletkezett.

4. példa

8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiroj4.5]dekán-7,9-dion előállítása (a 198477 számú magyar szabadalom szerint)

38,15 g (0,1 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 150 ml etanollal képzett oldatához 1 g palládium-csontszén katalizátort adunk („Selcat A”; Finomvegyszer Szövetkezet, Budapest), majd atmoszferikus nyomáson

HU 217 129 Β és szobahőmérsékleten intenzív rázogatás közben addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfogyasztás leáll (2 ekvivalens hidrogén, körülbelül 5,0 liter). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a további hidrogénezéshez minden kezelés nélkül közvetlenül felhasználhatjuk. A reakcióelegyet vákuumban oldószermentesítjük. 36,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 95,6.

Olvadáspont: 91-99 °C (Irodalmi olvadáspont: 90-98 °C).

Tartalom bázis alapján: 102,86%.

HPLC alapján mérve az anyag

98,33% kívánt terméket;

0,85% 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2en-il}-8-aza-spiro(4.5]dekán-7,9-diont;

0,42% 8-{4-[4(3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-lpiperazinil]-bután}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont; valamint

0,40% egyéb, ismeretlen szerkezetű anyagot tartalmaz.

Gyógyászati tisztaságú termék csak izopropil-alkoholból történő kétszeri kristályosítással állítható elő.

Kitermelés: 25,9 g (67,2%).

Olvadáspont: 105-106 °C.

Tartalom bázis alapján: 99,8-100,0.

(A termék HPLC-vizsgálat szerint 0,1% szennyezést tartalmaz.)

5. példa

8- {4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil)-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 8 g Raney-nikkel katalizátor és 250 cm³ metil-alkohol szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 5 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil)-but-2-in-il} -8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm³ metil-alkohollal készített oldatát adagoljuk 20-40 °C-on, 5 bar nyomáson olyan ütemben, hogy a telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit folyamatosan mérünk. Adagolási idő 1 -2 óra. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolást és a hidrogénbevezetést egyszerre megszüntetve a készülékben uralkodó nyomás csökkenése néhány másodpercen belül leáll. Adagolási idő a keverés intenzitásától függően 1 -2 óra. Reakció-hőmérséklet 20-40 °C között.

A redukció végén a katalizátort kiszűijük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.

Kitermelés: 93,7 g (98,9%) fehér, kristályos buspironbázis.

Olvadáspont: 105-106 °C.

Tartalom (bázis alapján): 99,9.

A termék HPLC-vizsgálat szerint 0,1% szennyezést tartalmaz.

6. példa

8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 2 g csontszenes palládiumkatalizátor (palládiumtartalma körülbelül 5%) 50 cm³ tiofénmentes benzollal készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 20-40 °C-on 1 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il}-8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion 50 cm³ tiofénmentes benzollal készült oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit gázbüretta segítségével folyamatosan mérünk. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolás megszüntetésekor a hidrogénfogyás 5-10 másodpercen belül leáll. Adagolási idő a keverés intenzitásától fiiggően 1-4 óra. Reakció-hőmérséklet 20-40 °C között. A redukció végén a katalizátort kiszűijük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szüljük. Kitermelés: 100,3 g (körülbelül 100%) fehér, kristályos buspironbázis.

Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).

Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.

(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)

7. példa

8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 1 g csontszenes palládiumkatalizátort (palládiumtartalma körülbelül 5%) 50 cm³ tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 2 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion 50 cm³ tetrahidrofuránban készült oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a hidrogénbevezetés megszüntetésekor a hidrogén nyomáscsökkenése a készülékben 5-10 másodpercen belül leáll. Az adagolási idő a kevertetés intenzitásától függően 1 -4 óra. A reakció-hőmérsékletet 15-30 °C között tartjuk mindvégig az adagolás során. A redukció végén a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.

Kitermelés: 99,7 g (98,7%) fehér, kristályos buspiron-hidroklorid.

Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).

Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.

(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) képletű 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-butil}-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion és gyógyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására (II) képletű 8- {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-but-2inil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion palládium- vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, inért szerves oldószeres közegben végzett katalitikus hidrogénezésével, majd kívánt esetben a kapott vegyület sósavas sóvá történő átalakításával, azzal jellemezve, hogy a (II) kép5

HU 217 129 Β letű vegyület inért szerves oldószerrel képzett, 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, majd a katalizátor eltávolítása után az (I) képletű bázist izoláljuk; vagy kívánt esetben

a) az (I) képletű bázist 15-40 °C hőmérsékleten etilalkoholban sósavval kezelve a 188-191 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk; vagy

b) az (I) képletű bázist 70 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen 40-65 °C közötti hőmérsékleten etilacetátban vagy izopropil-alkoholban sósavval kezelve a 201-203 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület 40-70 tömeg/térfogat%-os oldatát alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kiindulási anyag poláros, protikus oldószerrel, apoláros, aprotikus oldószerrel vagy poláros, aprotikus oldószerrel képzett oldatát adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kiindulási anyag metil-alkohollal, etil-alkohollal, benzollal vagy tetrahidrofuránnal képzett oldatát alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Raney-nikkel vagy adott esetben hordozóra - előnyösen csontszénre - felvitt palládium- katalizátor metil-alkohollal, etil-alkohollal, benzollal vagy tetrahidrofuránnal képzett szuszpenzióját alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület oldatát folyamatosan olyan ütemben adagoljuk a katalizátor szuszpenziójához, hogy a (II) képletű vegyület és a katalizátor mennyiségének tömegaránya 0,5-1,0:1 érték legyen.
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 188-191 °C-on olvadó hidroklorid képzését 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük el.
8. Az 1. igénypont b) szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 201 -203 °C-on olvadó hidrokloridsó képzését 60 °C körüli hőmérsékleten végezzük el.