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JPH07138150A - 中に含まれた活性成分を連続の時間で放出できる医薬錠剤 - Google Patents

中に含まれた活性成分を連続の時間で放出できる医薬錠剤

Info

Publication number
JPH07138150A
JPH07138150A JP6139659A JP13965994A JPH07138150A JP H07138150 A JPH07138150 A JP H07138150A JP 6139659 A JP6139659 A JP 6139659A JP 13965994 A JP13965994 A JP 13965994A JP H07138150 A JPH07138150 A JP H07138150A
Authority
JP
Japan
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tablet
active ingredient
layer
tablets
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6139659A
Other languages
English (en)
Inventor
Ubaldo Conte
コンテ ウバルド
Manna Aldo La
ラ マンナ アルド
Lauretta Maggi
マッジ ラウレッタ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ekita Investments NV
Original Assignee
Ekita Investments NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ekita Investments NV filed Critical Ekita Investments NV
Publication of JPH07138150A publication Critical patent/JPH07138150A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性成分を連続の時間で放出でき、しかも商
業規模で自動化された操作で容易に製造できる医薬錠剤
を提供することにある。 【構成】 a)三つの重ねられた層からなる錠剤（その上
層は活性成分を含み、中間層は活性成分を含まず、バリ
ヤー型の層を形成し、かつ下層は活性成分を含み、前記
上層は隆起上部を与える）を調製する工程、b)錠剤を不
浸透性ポリマーフィルムで完全に被覆する工程、そして
c)前記隆起部分を除去し、こうして研磨された上層表面
を環境と接触させる工程により製造された、中に含まれ
た活性成分を連続の時間で放出できる医薬錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、中に含まれた活性成分
を連続の時間で放出できる医薬錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マトリ
ックスから特定の部位への薬剤の放出及び／またはプロ
グラムされた速度における薬剤の放出を最適にする問題
が、農業（例えば、肥料及び／または除草剤及び／また
は選択的殺虫剤の使用）並びにヒト及び動物の治療の両
方における幾つかの適用分野につき重要である。
【０００３】前記分野において、薬剤を含むマトリック
スまたは系が入れられている媒体とは独立に、一定の速
度で活性薬剤の放出を利用する系を開発するためになさ
れた研究努力が極めて多い。
【０００４】特にヒトに関する生物医学分野において、
薬剤を一定の速度で、かつ計画された期間にわたって放
出し得る生体外の系が、また将来の生体内の同一または
類似の挙動に関する情報を得ることに鑑みて徹底的に研
究された。
【０００５】前記の系は、０次の速度論による生体内の
薬剤放出（これは薬剤の一定の血漿レベルを維持するこ
とを可能にする）を標的としている。
【０００６】経口投与のための前記の革新的な医薬形態
の中に、米国特許第4,160,020 号明細書(1979 年) に開
示されているようなOROS系として通常知られている浸透
圧ポンプと称される治療系が挙げられる。
【０００７】前記実施態様は、多くの場合に毎日１回の
投与をもくろみ、従って、更に良好な患者のコンプライ
アンスを生じる薬量学的スキームの著しい簡素化を可能
にするという紛れもない利点を有する。
【０００８】しかしながら、一定放出の医薬品の利点
は、薬剤血漿レベルが長時間にわたって正確な範囲内に
ある場合のみに明らかである。前記範囲に満たないと、
薬剤は不活性である。それを越えると、不利な病状発現
並びに副作用及び／または毒性の（更には極めて危険
な）現象が生じることがある。
【０００９】更に、幾つかの病状及び幾つかの疾患（そ
の病気に特有の病状発現が概日リズムに関連している）
において、活性成分を連続パルスで放出して前記概日リ
ズムに関連する悪化した痛む病状発現または病気に特有
の病状発現の開始を防止できる医薬品を投与することが
推奨されるであろう。
【００１０】前記の型の投与は、例えば、リウマチ性の
総体的症状及び／または不眠症を治療するのに必要とさ
れることがある。
【００１１】リウマチ性疾患に関して、関節中の悪化し
た痛みの開始は睡眠の開始後４〜５時間（即ち、通常、
真夜中）で非常に頻繁に起こることが知られており、そ
れ故、更なる薬剤投与がしばしば必要とされる。
【００１２】同様の挙動が、不眠症を患う患者により示
される。前記症状は、非常に早い作用（睡眠の開始）を
生じるが、短い持続効果（４〜５時間）を有する薬剤
（例えば、ベンゾジアゼピン）でしばしば治療される。
【００１３】前記症状及び同様の症状において、一種ま
たは種々の活性成分をパルスで放出できる医薬品及び／
または治療系に対する明らかな要望がある。
【００１４】パルス放出の古典的な例は中間放出錠剤と
腸被覆錠剤（これは活性成分を腸に分配する）の同時投
与により示され、前記投与は前記錠剤を単一医薬形態
（例えば、カプセル）に詰めることにより可能にされ
る。しかしながら、その場合、薬剤の第二投薬量の放出
は胃の空腹時間（これは、知られているように、幾つか
の因子、例えば、飲食した食品の組成及び量に依存す
る）に密接に関連するであろう。
【００１５】パルス放出の分野における更なる業績がイ
タリア特許出願第19064/A87 号に開示されており、この
出願は、二層が水に不溶性またはアルカリ性媒体に可溶
性の不浸透性ポリマー物質からなるエンベロープで被覆
されている三層錠剤の調製を特許請求している。
【００１６】その中に含まれる記載及び実施例は、第一
層及び第三層が活性成分を含み、かつ第一層と第三層の
間に置かれた中間層がゲル化性(gelable) ポリマー物質
からなる三層錠剤の調製を示す。
【００１７】既に記載されたように、第二層及び第三層
を被覆するエンベロープを特徴とする前記錠剤は、薬剤
の投薬量を直ちに放出し、約30分後に第二投薬量を放出
できる。
【００１８】しかしながら、前記錠剤の製造には劇的な
制限がある。錠剤の部分被覆はハンドメイドであり、時
間を浪費し、標準化し難く、いずれにしても、商業規模
で利用できない。
【００１９】
【課題を解決するための手段】薬剤を連続の時間で放出
できる本発明の医薬錠剤は、三つの重ねられた層、即
ち、−即時の薬剤放出を可能にするように適当に製剤化
された活性成分を含む上層；−溶解媒体と徐々に相互作
用するように製剤化されており、下の層からの薬剤放出
のバリヤーを与える作用に役立つ、薬剤を含まない中間
層；−同一または異なる活性成分を含む上層と同じ配合
の下層を含み、かつ不溶性のポリマーまたは遅延された
溶解性もしくは媒体のpHに応じた溶解性を示すポリマー
からなる不浸透性ポリマーフィルムで、上面の小さい領
域のみを除いて、完全に被覆されていることを特徴とす
る。
【００２０】前記錠剤は、 a)上層の上面が前記上表面の上に隆起部分を有する上記
の三つの層からなる錠剤を調製し、 b)工程a)で得られた錠剤を不浸透性ポリマーフィルムで
完全に被覆し、 c)前記隆起部分を除去し、こうして研磨された上層表面
を環境と接触させることを特徴とする方法に基いて製造
される。
【００２１】薬剤を連続の時間で放出できる本発明の医
薬錠剤は、積み重ねられた関係で三つの層、即ち、−活
性成分及び適当な賦形剤を含む上層；−バリヤー型の層
を形成するように製剤化されている薬剤を含まない中間
層；−同一または異なる活性成分を含む上層と同じ配合
の下層からなる。
【００２２】前記錠剤は、不溶性の、または遅延された
溶解性もしくは媒体のpHに応じた溶解性を示す不浸透性
ポリマーフィルムで、上面の小さい領域のみを除いて、
完全に被覆されていることを特徴とする。
【００２３】前記錠剤は、 a)上層の上面が同じ面の残りの表面に対し隆起部分を有
する上記の三つの層からなる錠剤を調製する工程、 b)工程a)で得られた錠剤を上記の不浸透性ポリマーフィ
ルムで完全に被覆する工程、 c)前記隆起部分を除去して相当する上層表面を環境と接
触させる工程からなる方法に基いて製造される。
【００２４】本発明の錠剤の特性及び錠剤の調製方法
が、図面にまた示されるような或る例示の実施例（本発
明はこれらに限定されることを意図されていない）を参
考にして更に詳しく説明される。
【００２５】図中、１は錠剤上層を示し、２は中間層を
示し、３は下層を示し、４は被覆物を示し、５は球形上
部を示し、６は球形の隆起上部が除去された上層の領域
を示し、かつ７は環形の隆起上部が除去された上層の領
域を示す。
【００２６】水または腸液と接触すると、領域６及び７
（被覆されていない）は、層１に含まれた活性成分の迅
速な放出を可能にする。
【００２７】本発明の錠剤は、自動化された工業方法に
より容易に製造し得る。
【００２８】図１に示された錠剤は、三つの圧縮層及び
完全錠剤被覆技術により製造される。
【００２９】その後、錠剤は、全錠剤の同じ位置決めを
可能にするように、即ち、隆起部分を上にするように適
当に調節された振動系を備えたホッパーに供給される。
【００３０】その後、錠剤は、適当なベルトまたは輸送
系に分配され、隆起上部を削り落とし、それ故、被覆物
を研磨プロセスに関与した領域から除去する精密フライ
ス盤またはその他の適当な研磨系の下に通される。
【００３１】それ故、こうして得られた錠剤（図２）に
おいて、上面の一部が水性液と直ちに接触し、上層中に
含まれた活性成分を迅速に放出する。その代わり、錠剤
の残部（即ち、中間層及び下層）は前記の不浸透性フィ
ルムで均一に被覆される。
【００３２】前記の迅速放出性の上層の配合は、活性成
分に加えて、層崩壊を有利にし、それ故、前記層中に含
まれた薬剤の迅速な放出を促進する賦形剤を含む。
【００３３】前記賦形剤は、架橋ポリビニルピロリド
ン、低分子量及び中間分子量のヒドロキシプロピルセル
ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チル澱粉、カリウムメタクリレート−ジビニルベンゼン
コポリマー、ポリビニルアルコール、澱粉、澱粉誘導
体、微結晶性のセルロース及びセルロース誘導体、β−
シクロデキストリン及びデキストリン誘導体、マンニト
ール、ラクトース、ソルビトール、並びにキシリトール
からなる群から選ばれる。
【００３４】前記活性成分の量は、層の合計重量に対
し、1.0 〜90重量％であり、また、前記賦形剤の量は、
常に層の合計重量に対し、1.0 〜90重量％、好ましくは
20〜70重量％である。
【００３５】その他のアジュバント、例えば、所謂発泡
性物質（これらは、それが一旦水性液、好ましくは胃液
と接触すると、迅速な層の崩壊を生じることができる）
が使用し得る。前記アジュバントは、ナトリウム及びそ
の他のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩
及び重炭酸塩、グリココールナトリウム炭酸塩並びに酸
媒体中で発泡する性質を有するその他の医薬上許される
塩の中から選択し得る。迅速な層の崩壊が行われるべき
媒体のpHに応じて、その製剤は、その他の物質、例え
ば、クエン酸または酒石酸もしくはフマル酸を含んでい
てもよく、これらは発泡及び迅速な層の崩壊を生じる。
【００３６】典型的な医薬プラクチスに現在使用される
その他の物質、例えば、希釈剤、緩衝剤、吸着剤、等、
特に、澱粉、プレゲル化澱粉、リン酸カルシウム、マン
ニトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、ソ
ルビトール、微結晶性セルロース、及び結合剤、例え
ば、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、澱粉液、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガ
カントゴムが使用し得る。
【００３７】その他の賦形剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、コロイドシリカ、グリセリ
ルモノステアレート、400 〜50,000の範囲の分子量を有
するポリオキシエチレングリコール、水添ヒマシ油、ワ
ックス、並びに一置換、二置換び三置換グリセリドが使
用し得る。
【００３８】前記の上層は0.5 〜５mmの厚さである。
【００３９】中間層またはバリヤー型の層、即ち、薬剤
が下層から放出されるのに要する時間を調節する要素の
組成は、ゲル化性及び／または可溶性及び／または浸食
性のポリマー物質を含むだけでなく、アジュバント及び
可塑剤を含む。前記層の前記ポリマー物質は、1,000 〜
4,000,000 の範囲の分子量を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース、2,000 〜2,000,000 の範囲の分子量
を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビ
ニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スク
レログルカン、マンナン、キサンタンゴム、アルギニン
酸及びその誘導体、ポリ（メチルビニルエーテル／無水
マレイン酸）、カルボキシメチルセルロース及びその誘
導体、エチルセルロース、メチルセルロース、並びに一
般のセルロース誘導体からなる群から選ばれる。
【００４０】前記ポリマー物質の量は、層の合計重量に
対し、５〜90重量％、好ましくは50〜90重量％である。
【００４１】アジュバントは、グリセリルモノステアレ
ート及び半合成トリグリセリド誘導体、半合成グリセリ
ド、水添ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、
グリセリルベヘネート、セチルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、並
びに医薬当業者に公知のその他の天然物質または合成物
質、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリオキシ
エチレングリコール、及びコロイドシリカからなる群か
ら選ばれる。
【００４２】以下に報告される実施例で更に詳しく説明
されるように、希釈剤、結合剤、滑剤、緩衝剤、粘着防
止剤及び滑剤、並びに前記層に所望の特性をもたらすこ
とができるその他の物質がまた使用し得る。
【００４３】可塑剤は、水添ヒマシ油、脂肪剤、置換ト
リグリセリド及びグリセリド、一般に400 〜60,000の範
囲の種々の分子量を有するポリオキシエチレングリコー
ル及びその誘導体からなる群から選ばれる。それらは、
中間層を必要とされるような弾性にし、かつその圧縮
性、接着性、及び凝集性を改良する作用に役立つ。
【００４４】前記アジュバントは、上記ポリマー物質と
組み合わせて、バリヤー作用時間（これは治療要件に応
じて15分から６〜８時間以上まで変化し得る）を良く規
定し得る。
【００４５】上記のように、また以下に報告される実施
例で更に詳しく説明されるように、前記のバリヤー型の
層は、水及び水性液と接触すると効果的に浸食性かつ／
または可溶性のポリマーからなっていてもよい。更に、
一般に、前記の型のバリヤーは、下層中に含まれた活性
成分の放出の速度及び速度論に殆ど影響しない。
【００４６】逆に、治療上の措置は、下層からの遅く、
かつ持続した薬剤放出が上層からの薬剤放出の所定時間
後に起こることを必要とする場合、前記バリヤー型の層
はゲル化性ポリマーからなることが好ましいであろう。
得られる系は、薬剤を上層から迅速に放出でき、かつ前
もって決めた時間後に、薬剤を生体外で計画した速度で
下層から徐々に放出でき、これは薬剤の有効血漿レベル
を維持することを可能にする。
【００４７】前記中間層は0.1 〜4.5mm の厚さである。
【００４８】前記下層は上層と同じ組成を有してもよ
く、上層からの前記の一種以上の活性成分の放出の所定
時間後に放出されるべき同一または異種の活性成分また
は活性成分の混合物を含む。
【００４９】前記下層は0.5 〜５mmの厚さである。
【００５０】本発明の特徴は、３層錠剤が、少なくとも
第一薬剤投薬量及び第二薬剤投薬量の両方の放出を可能
にする時間にわたって、水及び水性液に対し不浸透性の
ポリマーフィルムで完全に被覆されること（回転パン、
流動床中、またはその他の操作による）である。前記不
浸透性ポリマー物質は不溶性であり、または遅延溶解性
もしくは媒体のpHに応じた溶解性を示す。
【００５１】使用し得るフィルム形成剤は、例えば、水
不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、アクリル
樹脂、即ち、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及
びコポリマー、セルロースアセテートプロピオネート；
溶解性が媒体のpHに依存するポリマー、例えば、セルロ
ースアセテートフタレート、セルローストリメリテー
ト、セルロースアセテートブチレート、アクリル酸とメ
タクリル酸のコポリマーである。
【００５２】ポリマー被覆物は、仕上げ錠剤の合計重量
に関して、0.2 〜20重量％の量である。
【００５３】錠剤仕上げに関して、被覆層は、第一薬剤
を含む上層と生体外の溶解媒体または生体内の生体液と
の接触を与えるように、自動化された工業方法により部
分除去される。
【００５４】除去される部分は錠剤の上層の上の隆起上
部である。前記除去は、市場で既に利用されており、か
つ自動化された工業方法に基いている装置及び技術によ
り行い得る。
【００５５】例えば、錠剤が、隆起上部を上向きにして
前記錠剤の同じ位置決めを可能にし、かつ前記隆起上部
を削り落とす研磨系の下にそれらを置く線形または円形
の輸送系にそれを分配するように、適当に調節された振
動分配系に供給される。
【００５６】錠剤の位置決め、分配及び輸送の系は、市
場で利用でき、医薬並びにその他の工業分野で使用され
る系（広範囲の装置を備えている）の中から選ばれても
よい。
【００５７】研磨は、錠剤及び／またはピル用のブラン
ディング(branding)/ スタンピング機械、型式マーケム
(Markem)280Aにより行い得るが、その印刷系は、機械的
に調節可能な精度でもって、被覆錠剤の隆起上部のみを
除去する粉砕ホイール系により置換されている。
【００５８】こうして得られた錠剤は、除去された隆起
上部に相当する領域のみを除いて、完全に被覆される
（図２）。これは、研磨表面を除く全錠剤表面が水性液
に対し不浸透性であることを意味する。
【００５９】研磨が許容し得ない美観特性（不規則に研
磨された表面、または粗い表面）を生じる場合、仕上げ
錠剤は、水及び水性液に易可溶性かつ／または分散性の
ポリマー被覆物（これは仕上げ系の放出特性を少しも変
更しない）を得るために、従来技術により更にフィルム
状にされるであろう。
【００６０】本発明を更に説明するために示される実施
例に示されるように、経口投与用の本発明の医薬錠剤
は、活性成分の投薬量を水または胃液もしくは腸液と接
触直後に放出でき、かつその第二投薬量をバリヤー型の
層の特性に応じて後の時間に放出できる。
【００６１】前記実施態様に使用し得る活性成分は、一
時的なリズム、特に、概日リズムと関連する病状発現に
対し治療作用または保護作用を与えるあらゆる薬剤、例
えば、ステロイド及び非ステロイド抗炎症薬（NSAID)、
例えば、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサー
ル、ピロキシカム、ナプロキセン、フルビプロフェン、
トルメチンナトリウム；抗生物質、例えば、アンピシリ
ン、アモキシシリン、セファラジン、クラブラン酸、セ
ファクロル、セファレキシン、クロキサシリン、エリス
ロマイシン、それらの塩及び誘導体；尿生殖器の抗菌
薬、例えば、ニトロフラントイン、ナリジクス酸、オキ
ソリン酸、ピペミジン酸及びこれらの誘導体；睡眠薬及
びトランキライザー、例えば、ジアゼパム、ニトラゼパ
ム、フルラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシ
ド、メダゼパム、ロラゼパム；狭心症の発作及び高血圧
の発作の予防用の薬剤、例えば、ジルチアゼム、トラピ
ジル、ウラピジル、ベンジオダロン、ジピリダモル、リ
ドフラジン、ナフチドロフリルオキサレート、ペルヘキ
セリンマレエート、オキシフェドリン塩酸塩；及び抗ヒ
スタミン薬及び／または抗喘息薬、例えば、エフェドリ
ン、テルフェナジン、セオフィリン、クロルフェニラミ
ン、テルブタリン、オルシプレナリン、アミノフィリ
ン、イソプレナリン、メチルプレドニソロン、デキサメ
タゾン及びこれらの組み合わせ、イボパニム及びその
塩；潰瘍及びH2拮抗物質の治療用の薬剤、例えば、シメ
チジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキ
サチジン；心血管の症状の治療薬、例えば、アセトブト
ール、メトプロロール、アテノロール、ナドロール、オ
キサプレノロール、ベバントロール、ボピンドール、ピ
ンドロール、ラベタロール、プロプラノロール、メピン
ドロール、ソタロール；カルシウム遮断薬、例えば、ニ
トレンジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミ
ル；ACE インヒビター、例えば、カプトプリル、エナラ
プリル；利尿薬、例えば、ヒドロクロロサジド、インダ
パミド、ピレタニド、キシパミド；有機ニトレート：グ
リセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、
イソソルビド５−モノニトレート；抗ウイルス剤、例え
ば、アシクロビル、AZT である。
【００６２】本発明の圧縮錠剤は、現行の製造技術によ
り粒状混合物から調製し得る。それ故、商業規模のそれ
らの製造が即座であり得る。例えば、それらは多層錠剤
を製造するのに適した回転プレス、例えば、レイヤー(L
ayer) −プレス（マネスティ(Manesty) 、リバプール、
英国）により得ることができる。
【００６３】操作圧力は通常1000〜5000kg/cm2の範囲で
ある。下記の実施例に更に詳しく説明される、採用され
る操作に応じて、得られた三層錠剤は球形または卵形で
あり、いずれにしてもシャープな端部がなく、こうして
上記の既知技術により、例えば、回転パン中で連続被覆
に適合する。
【００６４】
【実施例】
実施例１ 活性成分（夫々200mg)としてイボパミン塩酸塩を含む図
２の5,000 個の錠剤の組の調製 1-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３の粒状塊を下記の操作に従って調製し
た。活性成分100mg を含む夫々の層は、下記の組成を有
していた。 イボパミン塩酸塩 100.0mg トウモロコシ澱粉(USP銘柄、C.エルバ(Erba)、ミラノ、Ｉ） 100.0mg ラクトース(USP銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 20.0mg ポリビニルピロリドン（プラスドン(Plasdone,商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション(Gaf Corp.) 、ワイン、NY、USA) 3.0mg 無水重炭酸ナトリウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 12.0mg 無水クエン酸（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 10.0mg ステアリン酸（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 5.0mg コロイドシリカ（サイロイド(Syloid)244 、グレースGmbh、 ワームズ、Ｄ） 2.0mg 合計 252.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ(Erweka)、型式K5、
フランクフルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量の活性
成分、トウモロコシ澱粉及びラクトースを混合すること
により粒状塊を調製した。その混合物をポリビニルピロ
リドンの10％w/v アルコール溶液で湿潤させ、均一に湿
潤した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって均
一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を40〜45℃の
空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥させ、粉末用の
ミキサー（チューブラ(Turbula)、Mod.T2A 、バチョフ
ェン(Bachofen)、バーゼル、CH) に供給し、先に乾燥し
た重炭酸ナトリウムを添加し、20分間混合した。次いで
その混合物にクエン酸（先に乾燥させたもの）、ステア
リン酸及びコロイドシリカを添加し、更に20分間混合し
た。粒状塊を滑らかにし、活性成分含量につき分析し、
下記のようにして圧縮した。
【００６５】1-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル(Methocel,商標)E5 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 88.0mg 水添ヒマシ油（クチナ(Cutina)HR、ヘンケル、デュッセルドルフ、 Ｄ） 19.3mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 0.9mg グリーンレーキ（アインゲマン−ベロネリ(Eingemann-Veronelli) 、 ミラノ、Ｉ） 0.1mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.1mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.6mg 合計 110.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE5: 見掛密度5cps)
、水添ヒマシ油及びグリーンレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その混合物をポリビニルピロリ
ドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤
した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって薄緑
色の均一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を40〜
45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥させ、粉
末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に供給し、ス
テアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添加し、
20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記のようにし
て圧縮した。
【００６６】1-c-三層錠剤の調製 当業者に公知のスキームに従って先の部分に報告したよ
うにして得られた粒状塊を三層錠剤の製造に適した回転
プレス（例えば、レイヤー−プレス、マネスティ、リバ
プール、UK) の三つの供給ホッパーに装填した。特に、
第一ホッパー及び第三ホッパーに1-a の粒状塊を充填
し、一方、第二ホッパーに1-b の粒状塊を充填した。
【００６７】そのプレスは円形の凹形パンチ（直径12mm
及びパンチ曲げ半径、Ｒ、12mm) を備えていた。上部パ
ンチは二つの曲げ半径（一方は12mm、他方は８mmであ
る）を有し、これらは上面に球形隆起上部を有する凸形
錠剤の形成を可能にした（図１）。
【００６８】そのプレスを、一つの層が活性成分（100m
g のイボパミン塩酸塩に相当する）を含む粒状塊252mg
からなり、一つが110mg のバリヤー型の層（これは約1.
0mmの厚さを得るのに必要な量である）であり、かつ一
つの層が活性成分（100mg のイボパミン塩酸塩に相当す
る）を含む粒状塊252mg からなる三層錠剤を製造するよ
うにセットした。
【００６９】得られた三層の圧縮錠剤は平均で614mg の
重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬量（夫
々、100mg)を含んでいた。
【００７０】1-d-フィルム形成による被覆 得られた錠剤を、下記の組成、％(w/w) を有する被覆溶
液の存在下で回転パン中でフィルム形成した。 エチルセルロース（エトセル(Ethocel, 商標)22cp 、BDH Chem. 、 プール、UK) 16.0％ 無水エタノール（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 10.0％ 酢酸エチル（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 12.0％ トルエン（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 45.0％ 酢酸ブチル（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 13.0％ ジエチルフタレート（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 4.0％ フィルム形成を従来のステンレス鋼の深皿（直径30cm)
中で行った。被覆ポリマー物質の溶液を従来の空気ジェ
ット系（型アスツロ・メック(Asturo Mec)、１mmのノズ
ル）またはエアレス噴霧系（型グラコ(Graco))により噴
霧した。
【００７１】錠剤当たり60mgの被覆物が適用されるまで
フィルム形成を続けた。完全被覆された三層錠剤を得た
（図１）。
【００７２】1-e-被覆物の部分研磨 被覆錠剤を、前記錠剤を隆起上部を上向きにして位置決
めし、かつ前記隆起上部から被覆物を削り落とすことに
当てられる研磨系の下にそれを輸送する振動−分配系に
供給した。
【００７３】位置決め及び研磨を、機械的に調節可能な
精度で、錠剤の隆起上部の被覆表面のみを除去する粉砕
ホイール系を備えるように適当に改良された錠剤及び／
またはピル用のブランディング機械、型マーケム280Aに
より行った。
【００７４】上記の操作により得られた錠剤を、研磨領
域のみを除いて完全に被覆した（図２）。これは、研磨
表面を除いた全錠剤表面が水性液に対し不浸透性である
ことを意味する。
【００７５】1-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
脱イオン水であった。薬剤放出を、自動サンプリング兼
読み取り系（アドバンスド・プロダクツ(Advanced Prod
ucts) 、ミラノ、イタリアのスペクトラコンプ(Spectra
comp)602）を使用して、263nm にセットしたUV分光光度
計により調節した。
【００７６】得られた結果を表１に示す。 表１時間（分） 放出率（％） 5 13.2 15 40.2 30 48.8 45 50.8 60 51.9 90 53.6 120 81.6150 99.9 上記のデータは、この実施例に開示されたようにして調
製された錠剤が第一薬剤投薬量（その系に含まれた全投
薬量の50％）を15〜30分以内に迅速に放出し、90分の時
間間隔で薬剤を放出せず、溶解試験の開始後約２時間で
第二薬剤投薬量を迅速に放出することの証拠を与える。
前記挙動は本発明の目的に完全に合う。
【００７７】実施例２ 実施例１に記載されたように、活性成分としてイボパミ
ン塩酸塩を含むが、薬剤の第一投薬量と薬剤の第二投薬
量の連続放出の間の時間を長くできる異なるバリヤー型
の層を含む図２の5,000 個の錠剤の組の調製 2-a-活性成分（イボパミン塩酸塩）を含む粒状塊の調製 粒状塊を実施例１、1-a に記載したようにして調製し
た。
【００７８】2-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E50 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 88.0mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 19.3mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 0.9mg オレンジレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.1mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.1mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.6mg 合計 110.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE50:見掛密度50cp
s)、水添ヒマシ油及びオレンジレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その粉末混合物をポリビニルピ
ロリドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、湿潤し
た塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって薄オレ
ンジ色の均一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を
40〜45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥さ
せ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に供給
し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添
加し、20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記のよ
うにして圧縮した。
【００７９】2-c-三層錠剤の調製 それを実施例１、1-c に記載されたようにして行った。
特に、回転プレス（レイヤー−プレス、マネスティ、リ
バプール、UK) の第一ホッパー及び第三ホッパーに2-a
の粒状塊を充填し、一方、第二ホッパーに2-b に記載さ
れたバリヤー型の層を形成する粒状塊を充填した。
【００８０】こうして得られた三層の圧縮錠剤は平均で
614mg の重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬
量（夫々、100mg)を含んでいた。
【００８１】2-d-フィルム形成による被覆 フィルム形成による被覆を、実施例１、1-d に記載され
たようにして行った。2-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【００８２】2-f-溶解試験 試験を、実施例１、1-f に記載されたようにして行っ
た。
【００８３】得られた結果を表２に示す。 表２時間（時間） 放出率（％） 0.5 44.2 2 47.0 5 50.5 6 54.9 7 63.7 8 70.0 10 77.9 12 85.514 98.8 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（全投薬量の50％）を30分以内に迅速に放出し、約
６〜７時間の時間間隔で薬剤を放出せず、溶解試験の開
始後約７時間で第二薬剤投薬量を放出することの証拠を
与える。
【００８４】前記挙動は本発明の目的に完全に合う。
【００８５】実施例３ 活性成分としてイボパミン塩酸塩を含む図２の錠剤の組
の調製 3-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３のための粒状塊を下記の操作に従って
調製した。活性成分100mg を含む夫々の層は、下記の組
成を有していた。 イボパミン塩酸塩 100.0mg トウモロコシ澱粉(USP銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 60.0mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 3.0mg 特別な粒状トウモロコシ澱粉（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 19.0mg カルボキシメチル澱粉（エクスプロタブ(Eeplotab,商標) 、 エドワード・メンデル社(Edward Mendell Co.Inc.)、カーメル、 NY、USA) 55.0mg 架橋ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標) XL、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 19.0mg ステアリン酸マグネシウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 3.0mg 合計 259.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量の活性成分及び
トウモロコシ澱粉を混合することにより粒状塊を調製し
た。その粉末混合物をポリビニルピロリドンの10％w/v
アルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤した塊を25メッ
シュゲージ(710μm)中に押しやって均一なサイズのグラ
ニュールを得た。粒状塊を40〜45℃の空気循環オーブン
中で一定重量まで乾燥させ、粉末用のミキサー（チュー
ブラ、Mod.T2A 、バチョフェン、バーゼル、CH) に供給
し、特別な粒状トウモロコシ澱粉、カルボキシメチル澱
粉及び架橋ポリビニルピロリドンを添加し、20分間混合
した。次いでその混合物にステアリン酸マグネシウムを
添加し、更に20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、活
性成分含量につき分析し、下記のようにして圧縮した。
【００８６】3-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が実施例１、1-b の組成を
有する5000のバリヤー型の層の製造に必要であるような
量であった。
【００８７】粒状塊を滑らかにし、下記のようにして圧
縮した。
【００８８】3-c-三層錠剤の調製 当業者に公知のスキームに従って先の部分に報告したよ
うにして得られた粒状塊を三層錠剤の製造に適した回転
プレス（例えば、レイヤー−プレス、マネスティ、リバ
プール、UK) の三つの供給ホッパーに装填した。特に、
第一ホッパー及び第三ホッパーに3-a の粒状塊を充填
し、一方、第二ホッパーに3-b の粒状塊を充填した。
【００８９】そのプレスは円形の凹形パンチ（直径12mm
及びパンチ曲げ半径、Ｒ、12mm) を備えていた。上部パ
ンチは二つの曲げ半径（一方は12mm、他方は８mmであ
る）を有し、これらは一面に二重の凸形を有する凸形の
丸い錠剤の形成を可能にした。そのプレスを、一つの層
が活性成分（100mg のイボパミン塩酸塩に相当する）を
含む粒状塊259mg からなり、一つが110mg のバリヤー型
の層（これは約1.0mm の厚さを得るのに必要な量であ
る）であり、かつ一つの層が活性成分（100mg のイボパ
ミン塩酸塩に相当する）を含む粒状塊259mg からなる三
層錠剤を製造するようにセットした。
【００９０】得られた三層の圧縮錠剤は平均で628mg の
重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬量（夫
々、100mg)を含んでいた。
【００９１】3-d-フィルム形成による被覆 得られた錠剤を、下記の組成、％(w/w) を有する被覆溶
液の存在下で回転パン中でフィルム形成した。 メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのポリマー （エウドラギット(Eudragit,商標)S100 、ローム・ファーマ (Rhom Pharma) 、ダルムスタット、Ｄ） 5.0 ％ ヒマシ油（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.5 ％ アセトン（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 34.5 ％ イソプロピルアルコール（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 60.0 ％ フィルム形成を従来のステンレス鋼の回転パン（直径30
cm) 中で行った。被覆ポリマー物質の溶液を従来の空気
ジェット系（型アスツロ・メック、１mmのノズル）また
はエアレス噴霧系（型グラコ) により噴霧した。
【００９２】錠剤当たり60mgの被覆物が適用されるまで
フィルム形成を続けた。完全被覆された三層錠剤を得た
（図１）。
【００９３】3-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【００９４】3-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
脱イオン水であった。薬剤放出を、自動サンプリング兼
読み取り系（アドバンスド・プロダクツ、ミラノ、イタ
リアのスペクトラコンプ602 ）を使用して、263nm にセ
ットしたUV分光光度計により調節した。得られた結果を
表３に示す。 表３時間（分） 放出率（％） 15 21.7 30 41.9 60 48.3 90 50.4 120 51.7 150 52.9 180 54.8 240 73.0 300 87.7 360 95.0 420 99.7480 100.2 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（その系に含まれた全投薬量の50％）を30〜60分以
内に迅速に放出し、150 〜180 分の時間間隔で薬剤を放
出せず、溶解試験の開始後約４時間で第二薬剤投薬量を
迅速に放出することの証拠を与える。前記挙動は本発明
の目的に完全に合う。
【００９５】実施例４ 実施例３に記載されたように、活性成分としてイボパミ
ン塩酸塩を含むが、薬剤の第一投薬量と薬剤の第二投薬
量の連続放出の間の時間を短くできる異なるバリヤー型
の層を含む図２の5,000 個の錠剤の組の調製 4-a-活性成分（イボパミン塩酸塩）を含む粒状塊の調製 粒状塊を実施例３、3-a に記載したようにして調製し
た。
【００９６】4-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E3 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 84.15mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 20.90mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 3.19mg イエローレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.11mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.10mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.55mg 合計 110.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE3: 見掛密度３cp
s)、水添ヒマシ油及びイエローレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その均一な粉末混合物をポリビ
ニルピロリドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、
均一に湿潤した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押し
やって薄黄色の均一なサイズのグラニュールを得た。粒
状塊を40〜45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾
燥させ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に
供給し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカ
を添加し、20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記
のようにして圧縮した。
【００９７】4-c-三層錠剤の調製 それを実施例３、3-c に記載されたようにして行った。
特に、回転プレス（レイヤー−プレス、マネスティ、リ
バプール、UK）の第一ホッパー及び第三ホッパーに4-a
の粒状塊を充填し、一方、第二ホッパーに4-b に記載さ
れたバリヤー型の層を形成する粒状塊を充填した。
【００９８】こうして得られた三層の圧縮錠剤は平均で
628mg の重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬
量（夫々、100mg)を含んでいた。
【００９９】4-d-フィルム形成による被覆 フィルム形成による被覆を、実施例３、3-d に記載され
たようにして行った。4-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【０１００】4-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
脱イオン水であった。薬剤放出を、自動サンプリング兼
読み取り系（アドバンスド・プロダクツ、ミラノ、イタ
リアのスペクトラコンプ602 ）を使用して、263nm にセ
ットしたUV分光光度計により調節した。得られた結果を
表４に示す。 表４時間（分） 放出率（％） 30 38.6 60 47.0 90 51.1 120 72.8 150 87.0 180 90.9 240 97.0300 100.1 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（その系に含まれた全投薬量の50％）を30〜60分以
内に迅速に放出し、30分の時間間隔で薬剤を放出せず、
溶解試験の開始後約90分で第二薬剤投薬量を迅速に放出
することの証拠を与える。前記挙動は本発明の目的に完
全に合う。
【０１０１】実施例５ 活性成分（夫々50mgの二つの投薬量) としてケトプロフ
ェンを含む図２の5,000 個の錠剤の組の調製 5-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３のための粒状塊を下記の操作に従って
調製した。活性成分100mg を含む夫々の層は、下記の組
成を有していた。 ケトプロフェン（Soc.メディシナリ(Medicinali)、スカンジッチ (Scandicci) 、FI、Ｉ） 50.0mg トウモロコシ澱粉(USP銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 40.0mg メチルセルロース(500cP、BDH Chem. 、プール、UK) 0.4mg 架橋ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)XL 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 10.0mg カルボキシメチル澱粉（エクスプロタブ（商標) 、 エドワード・メンデル社、カーメル、NY、USA) 9.3mg ステアリン酸マグネシウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.5mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.3mg 合計 110.5mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量の活性成分及び
トウモロコシ澱粉を混合することにより粒状塊を調製し
た。その粉末混合物を１％w/v のメチルセルロース水溶
液で湿潤させ、湿潤した塊を25メッシュゲージ(710μm)
中に押しやって均一なサイズのグラニュールを得た。粒
状塊を40〜45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾
燥させ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A 、バ
チョフェン、バーゼル、CH) に供給し、架橋ポリビニル
ピロリドン、カルボキシメチル澱粉を添加し、20分間混
合した。次いでその混合物にステアリン酸マグネシウム
及びコロイドシリカを添加し、更に20分間混合した。粒
状塊を滑らかにし、活性成分含量につき分析し、下記の
ようにして圧縮した。
【０１０２】5-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が75mgの重量であり、かつ
下記の組成を有する5000のバリヤー型の層の製造に必要
であるような量であった。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E5 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 60.00mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 13.13mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 0.67mg グリーンレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.07mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.75mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.38mg 合計 75.00mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシメ
チルセルロース（メトセルE5: 見掛密度5cps)、水添ヒ
マシ油及びグリーンレーキを混合することにより粒状塊
を調製した。その均一な粉末混合物をポリビニルピロリ
ドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤
した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって薄緑
色の均一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を40〜
45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥させ、粉
末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に供給し、ス
テアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添加し、
20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記のようにし
て圧縮した。
【０１０３】5-c-三層錠剤の調製 当業者に公知のスキームに従って先の部分に報告したよ
うにして得られた粒状塊を三層錠剤の製造に適した回転
プレス（例えば、レイヤー−プレス、マネスティ、リバ
プール、UK) の三つの供給ホッパーに装填した。特に、
第一ホッパー及び第三ホッパーに5-a の粒状塊を充填
し、一方、第二ホッパーに5-b の粒状塊を充填した。
【０１０４】そのプレスは円形の凹形パンチ（直径10mm
及びパンチ曲げ半径、Ｒ、10mm) を備えていた。上部パ
ンチは二つの曲げ半径（一方は10mm、他方は８mmであ
る）を有し、これらは上面に球形隆起上部を有する凸形
の丸い錠剤の形成を可能にした（図１）。
【０１０５】そのプレスを、一つの層が活性成分（50mg
のケトプロフェンに相当する）を含む粒状塊110.5mg か
らなり、一つが75mgのバリヤー型の層（これは1.1mm の
厚さを得るのに必要な量である）であり、かつ一つの層
が活性成分（50mgのケトプロフェンに相当する）を含む
粒状塊110.5mg からなる三層錠剤を製造するようにセッ
トした。
【０１０６】こうして得られた三層の圧縮錠剤は100mm
の直径を有し、平均で296mg の重量であり、かつ活性成
分の二つの別個の投薬量（夫々、50mgのケトプロフェ
ン) を含んでいた。
【０１０７】5-d-フィルム形成による被覆 得られた錠剤を、下記の組成、％(w/w) を有する被覆溶
液の存在下で回転パン中でフィルム形成した。 エチルセルロース（エトセル（商標)22cp 、BDH Chem. 、 プール、UK) 5.0％ 無水エタノール（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 15.0％ クロロホルム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 79.0％ ジエチルフタレート（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.0％ フィルム形成を従来のステンレス鋼の回転パン（直径30
cm) 中で行った。被覆ポリマー物質の溶液を従来の空気
ジェット系（型アスツロ・メック、１mmのノズル）また
はエアレス噴霧系（型グラコ) により噴霧した。
【０１０８】錠剤当たり40mgの被覆物が適用されるまで
フィルム形成を続けた。完全被覆された三層錠剤を得た
（図１）。
【０１０９】5-e-被覆物の部分研磨 被覆錠剤を、前記錠剤を隆起上部を上向きにして位置決
めし、かつ前記隆起上部から被覆物を削り落とすことに
当てられる研磨系の下にそれを輸送する振動−分配系に
供給した。
【０１１０】位置決め及び研磨を、機械的に調節可能な
精度で、錠剤の隆起上部の被覆表面のみを除去する粉砕
ホイール系を備えるように適当に改良された錠剤及び／
またはピル用のブランディング機械、型マーケム280Aに
より行った。
【０１１１】上記の操作により得られた錠剤を、研磨領
域のみを除いて完全に被覆した（図２）。これは、研磨
表面を除いた全錠剤表面が水性液に対し不浸透性である
ことを意味する。
【０１１２】5-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
USP XXIIのpH7.5 の模擬腸液（酵素を含まない）であっ
た。薬剤放出を、自動サンプリング兼読み取り系（アド
バンスド・プロダクツ、ミラノ、イタリアのスペクトラ
コンプ602 ）を使用して、262nm にセットしたUV分光光
度計により調節した。
【０１１３】得られた結果を表５に示す。 表５時間（分） 放出率（％） 15 41.4 30 48.9 60 51.0 120 51.9 180 52.2 240 52.7 270 58.7 300 80.2 360 95.7420 99.8 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（全投薬量の50％）を30分以内に迅速に放出し、約
４時間の時間間隔で薬剤を放出せず、溶解試験の開始後
約４時間30分で第二薬剤投薬量を迅速に放出することの
証拠を与える。前記挙動は本発明の目的に完全に合う。
【０１１４】実施例６ 活性成分としてケトプロフェン（夫々、100mg の二つの
投薬量）を含む図２の5000個の錠剤の組の調製 6-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３の形成のために使用される活性成分の
二つの投薬量（夫々、100mg ）を含む粒状塊を実施例５
に記載された操作に従って得た。ケトプロフェン100mg
を含む夫々の層は、下記の組成を有していた。 ケトプロフェン(Soc. メディシナリ、スカンジッチ、FI、Ｉ） 100.0mg トウモロコシ澱粉(USP銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 80.0mg メチルセルロース(BDH Chem.、プール、UK) 0.8mg 架橋ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)XL 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 20.0mg カルボキシメチル澱粉（エクスプロタブ（商標) 、 エドワード・メンデル社、カーメル、NY、USA) 18.6mg ステアリン酸マグネシウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.0mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbH、ワームス、Ｄ） 0.6mg 合計 221.0mg 粒状塊を実施例５、5-a に記載されたようにして調製し
た。
【０１１５】6-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 バリヤー型の層を形成する粒状塊を実施例５、5-b に記
載されたようにして調製した。
【０１１６】調製した粒状塊の量は、夫々が50mgの重量
であり、かつ下記の組成を有する5000のバリヤー型の層
の製造に必要であるような量であった。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E5 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 40.00mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 8.75mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 0.45mg グリーンレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.05mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.50mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.25mg 合計 50.00mg 6-c-三層錠剤の調製 それを実施例５、5-c に記載されたようにして行った。
【０１１７】特に、回転プレス（レイヤー−プレス、マ
ネスティ、リバプール、UK) の第一ホッパー及び第三ホ
ッパーに6-a の粒状塊を充填し、一方、第二ホッパーに
6-bに記載されたバリヤー型の層を形成する粒状塊を充
填した。
【０１１８】そのプレスを、一つの層が活性成分（100m
g のケトプロフェンに相当する）を含む粒状塊221mg か
らなり、一つが50mgのバリヤー型の層（これは0.8mm の
厚さを得るのに必要な量である）であり、かつ一つの層
が活性成分（100mg のケトプロフェンに相当する）を含
む粒状塊221mg からなる三層錠剤を製造するようにセッ
トした。
【０１１９】こうして得られた三層の圧縮錠剤は10mmの
直径を有し、平均で492mg の重量であり、かつ活性成分
の二つの別個の投薬量（夫々、100mg ) を含んでいた。
【０１２０】6-d-フィルム形成による被覆 得られた被覆を、実施例５、5-d に記載されたようにし
て回転パン中でフィルム形成した。錠剤当たり50mgの被
覆物が適用されるまでフィルム形成を続けた。6-e-被覆
物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【０１２１】6-f-溶解試験 錠剤放出特性を、実施例５、5-f に記載された装置及び
操作により評価した。得られた結果を表６に示す。 表６時間（分） 放出率（％） 15 33.0 30 44.5 60 50.7 90 51.7 120 52.0 180 52.3 240 85.7 270 100.1300 100.2 上記のデータは、実施例５と同じ配合で調製されたが、
活性成分の２倍の量（ケトプロフェンの二つの100mg の
投薬量）を含み、かつ薄いバリヤー型の層を含む錠剤
が、短い時間間隔内で、即ち、４時間に代えて３時間後
に薬剤を二つの別個のパルスで放出することの証拠を与
える。それ故、二つの放出パルスの間の時間間隔を調節
するバリヤー型の層の作用が証明された。
【０１２２】実施例７ 活性成分（夫々75mgの二つの投薬量) としてジクロフェ
ナックナトリウムを含む図２の5,000 個の錠剤の組の調
製 7-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３のための粒状塊を下記の操作に従って
得た。活性成分75mgを含む夫々の層は、下記の組成を有
していた。 ジクロフェナックナトリウム（セシファーマ(Secifarma) 、 ミラノ、Ｉ） 75.0mg トウモロコシ澱粉(USP銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 100.0mg ラクトース(C. エルバ、ミラノ、Ｉ） 90.0mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 6.0mg 無水重炭酸ナトリウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 12.0mg 無水クエン酸（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 10.0mg ステアリン酸（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 5.0mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 2.0mg 合計 300.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量の活性成分、ト
ウモロコシ澱粉及びラクトースを混合することにより粒
状塊を調製した。その粉末混合物をポリビニルピロリド
ンの10％w/v アルコール溶液で湿潤させ、湿潤した塊を
25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって均一なサイズ
のグラニュールを得た。前記粒状塊を40〜45℃の空気循
環オーブン中で一定重量まで乾燥させ、粉末用のミキサ
ー（チューブラ、Mod.T2A 、バチョフェン、バーゼル、
CH) に供給し、先に乾燥した重炭酸ナトリウムを添加
し、20分間混合した。次いでその混合物にクエン酸（先
に乾燥させたもの）、ステアリン酸及びコロイドシリカ
を添加し、更に20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、
活性成分含量につき分析し、下記のようにして圧縮し
た。
【０１２３】7-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E5 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 100.00mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 21.88mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 1.12mg グリーンレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.12mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.26mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.62mg 合計 125.00mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE5: 見掛密度5cps)
、水添ヒマシ油及びグリーンレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その均一な粉末混合物をポリビ
ニルピロリドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、
湿潤した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって
薄緑色の均一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を
40〜45℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥さ
せ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に供給
し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添
加し、20分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記のよ
うにして圧縮した。
【０１２４】7-c-三層錠剤の調製 当業者に公知のスキームに従って先の部分に報告したよ
うにして得られた粒状塊を三層錠剤の製造に適した回転
プレス（例えば、レイヤー−プレス、マネスティ、リバ
プール、UK) の三つの供給ホッパーに装填した。特に、
第一ホッパー及び第三ホッパーに7-a の粒状塊を充填
し、一方、第二ホッパーに7-b の粒状塊を充填した。
【０１２５】そのプレスは円形の凹形パンチ（直径12mm
及びパンチ曲げ半径、Ｒ、12mm) を備えていた。上部パ
ンチは二つの曲げ半径（一方は12mm、他方は８mmであ
る）を有し、これらは一面に球形隆起上部を有する凸形
の丸い錠剤の形成を可能にした（図１）。
【０１２６】そのプレスを、一つの層が活性成分（75mg
のジクロフェナックナトリウムに相当する）を含む粒状
塊300mg からなり、一つが125mg のバリヤー型の層（こ
れは1.1mm の厚さを得るのに必要な量である）であり、
かつ一つの層が活性成分（75mgのジクロフェナックナト
リウムに相当する）を含む粒状塊300mg からなる三層錠
剤を製造するようにセットした。
【０１２７】こうして得られた三層の圧縮錠剤は平均で
725mg の重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬
量（夫々、75mg) を含んでいた。
【０１２８】7-d-フィルム形成による被覆 得られた錠剤を、下記の組成、％(w/w) を有する被覆溶
液の存在下で回転パン中でフィルム形成した。 メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのポリマー （エウドラギット（商標)S100 、ローム・ファーマ ダルムスタット、Ｄ） 5.0 ％ ヒマシ油（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.5 ％ アセトン（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 34.5 ％ イソプロピルアルコール（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 60.0 ％ フィルム形成を従来のステンレス鋼の回転パン（直径30
cm) 中で行った。被覆ポリマー物質の溶液を従来の空気
ジェット系（型アスツロ・メック、１mmのノズル）によ
り噴霧した。
【０１２９】錠剤当たり60mgの被覆物が適用されるまで
フィルム形成を続けた。完全被覆された三層錠剤を得た
（図１）。
【０１３０】7-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【０１３１】7-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
脱イオン水であった。薬剤放出を、自動サンプリング兼
読み取り系（アドバンスド・プロダクツ、ミラノ、イタ
リアのスペクトラコンプ602 ）を使用して、276nm にセ
ットしたUV分光光度計により調節した。得られた結果を
表７に示す。 表７時間（分） 放出率（％） 15 29.5 30 45.3 60 50.2 120 51.5 180 58.4 240 98.4300 101.5 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（その系に含まれた全投薬量の50％）を30分以内に
迅速に放出し、150 分の時間間隔で薬剤を放出せず、溶
解試験の開始後約３時間で第二薬剤投薬量を迅速に放出
することの証拠を与える。前記挙動は本発明の目的に完
全に合う。
【０１３２】実施例８ 実施例７に記載されたように、活性成分としてジクロフ
ェナックナトリウムを含むが、薬剤の第一投薬量と薬剤
の第二投薬量の連続放出の間の時間を長くできる異なる
バリヤー型の層を含む図２の5,000 個の錠剤の組の調製 8-a-活性成分（ジクロフェナックナトリウム）を含む粒
状塊の調製 粒状塊を実施例７、7-a に記載したようにして調製し
た。
【０１３３】8-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル( 商標)E50 プレミアム、カラーコン、オルピントン、英国) 100.00mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 21.88mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 1.12mg オレンジレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.12mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.26mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.62mg 合計 125.00mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE50:見掛密度50cp
s)、水添ヒマシ油及びオレンジレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その均一な粉末混合物をポリビ
ニルピロリドンの20％w/v アルコール溶液で湿潤させ、
均一に湿潤した塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押し
やって薄オレンジ色の均一なサイズのグラニュールを得
た。粒状塊を40〜45℃の空気循環オーブン中で一定重量
まで乾燥させ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mod.T2
A )に供給し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド
シリカを添加し、20分間混合した。粒状塊を滑らかに
し、下記のようにして圧縮した。
【０１３４】8-c-三層錠剤の調製（圧縮による） それを実施例７、7-c に記載されたようにして行った。
特に、回転プレス（レイリャー−プレス、マネスティ、
リバプール、UK）の第一ホッパー及び第三ホッパーに7-
a の粒状塊を充填し、一方、第二ホッパーに7-b に記載
された粒状塊を充填した。
【０１３５】こうして得られた三層錠剤は平均で725mg
の重量であり、かつ活性成分の二つの別個の投薬量（夫
々、75mg) を含んでいた。
【０１３６】8-d-フィルム形成による被覆 フィルム形成による被覆を、実施例７、7-d に記載され
たようにして行った。8-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【０１３７】8-f-溶解試験 錠剤放出特性を、実施例７、7-f に記載された装置及び
操作により評価した。得られた結果を表８に示す。 表８時間（時間） 放出率（％） 0.5 47.0 1 49.6 2 51.7 3 52.8 4 53.4 5 53.9 6 54.4 7 57.2 8 90.2 9 98.910 99.8 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（系中に含まれた全投薬量の50％）を約30分以内に
迅速に放出し、約６時間の時間間隔で薬剤を放出せず、
溶解試験の開始後約７〜８時間で第二薬剤投薬量を放出
することの証拠を与える。
【０１３８】前記挙動は本発明の目的に完全に合う。
【０１３９】実施例９ 活性成分（夫々200mg の二つの投薬量) としてイブプロ
フェンを含む図２の5,000 個の錠剤の組の調製 9-a-活性成分を含む粒状塊の調製 図１の層１及び３のための粒状塊を下記の操作に従って
調製した。活性成分200mg を含む夫々の層は、下記の組
成を有していた。 イブプロフェン（フランシス(Francis) 、ミラノ、Ｉ） 200.0mg トウモロコシ澱粉(C. エルバ、ミラノ、Ｉ） 59.7mg メチルセルロース(500-600cP、BDH 、プール、UK) 1.0mg ラウリル硫酸ナトリウム(C. エルバ、ミラノ、Ｉ） 0.7mg 架橋ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)XL 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 6.0mg 架橋ナトリウム澱粉グリコレート（プリモジェル (Primojel,商標）、アベベ、フォックスホール、NL） 15.0mg ステアリン酸マグネシウム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 2.6mg 合計 285.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量の活性成分及び
半分の量のトウモロコシ澱粉を混合することにより粒状
塊を調製した。その粉末混合物を１％w/v のメチルセル
ロース水溶液で湿潤させ、湿潤した塊を25メッシュゲー
ジ(710μm)中に押しやって均一なサイズのグラニュール
を得た。粒状塊を40〜45℃の空気循環オーブン中で一定
重量まで乾燥させ、粉末用のミキサー（チューブラ、Mo
d.T2A 、バチョフェン、バーゼル、CH) に供給し、ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、20分間混合した。次い
でその混合物に架橋ポリビニルピロリドン、残りの半分
のトウモロコシ澱粉及び架橋ナトリウム澱粉グリコレー
トを添加し、更に20分間混合した。粒状塊を活性成分含
量につき分析し、下記のようにして圧縮した。
【０１４０】9-b-中間バリヤー型の層のための粒状塊の
調製 調製した粒状塊の量は、夫々が下記の組成を有する5000
のバリヤー型の層の製造に必要であるような量であっ
た。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（商標)E3 プレミアム、カラーコン、オルピントン、UK) 76.5mg 水添ヒマシ油（クチナHR、ヘンケル、デュッセルドルフ、Ｄ） 19.0mg ポリビニルピロリドン（プラスドン（商標)K29-32 、 ガフ・コーポレーション、ワイン、NY、USA) 2.9mg イエローレーキ（アインゲマン−ベロネリ、ミラノ、Ｉ） 0.1mg ステアリン酸マグネシウム（USP 銘柄、C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.0mg コロイドシリカ（サイロイド244 、グレースGmbh、ワームズ、Ｄ） 0.5mg 合計 100.0mg シグマ型ミキサー、Mod.エルウェカ、型式K5、フランク
フルト・アム・マイン、Ｄ中で適当な量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトセルE3: 見掛密度3cps)
、水添ヒマシ油及びイエローレーキを混合することに
より粒状塊を調製した。その粉末混合物をポリビニルピ
ロリドンの10％w/v アルコール溶液で湿潤させ、湿潤し
た塊を25メッシュゲージ(710μm)中に押しやって薄黄色
の均一なサイズのグラニュールを得た。粒状塊を40〜45
℃の空気循環オーブン中で一定重量まで乾燥させ、粉末
用のミキサー（チューブラ、Mod.T2A ) に供給し、ステ
アリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添加し、20
分間混合した。粒状塊を滑らかにし、下記のようにして
圧縮した。
【０１４１】9-c-三層錠剤の調製 当業者に公知のスキームに従って先の部分に報告したよ
うにして得られた粒状塊を三層錠剤の製造に適した回転
プレス（例えば、レイヤー−プレス、マネスティ、リバ
プール、UK) の三つの供給ホッパーに装填した。特に、
第一ホッパー及び第三ホッパーに9-a の粒状塊を充填
し、一方、第二ホッパーに9-b の粒状塊を充填した。
【０１４２】そのプレスは円形の凹形パンチ（直径12mm
及びパンチ曲げ半径、Ｒ、12mm) を備えていた。上部パ
ンチは二つの曲げ半径（一方は12mm、他方は８mmであ
る）を有し、これらは一面に球形隆起上部を有する凸形
の丸い錠剤の形成を可能にした。
【０１４３】そのプレスを、一つの層が活性成分（200m
g のイブプロフェンに相当する）を含む粒状塊285mg か
らなり、一つが100mg のバリヤー型の層（これは0.9mm
の厚さを得るのに必要な量である）であり、かつ一つの
層が活性成分（200mg のイブプロフェンに相当する）を
含む粒状塊285mg からなる三層錠剤を製造するようにセ
ットした。
【０１４４】こうして得られた三層の圧縮錠剤は12mmの
直径を有し、平均で670mg の重量であり、かつ活性成分
の二つの別個の投薬量（夫々、200mg ) を含んでいた。
【０１４５】9-d-フィルム形成による被覆 得られた錠剤を、下記の組成、％(w/w) を有する被覆溶
液の存在下で回転パン中でフィルム形成した。 エチルセルロース（エトセル（商標)22cp 、BDH Chem. 、 プール、UK) 5.0％ 無水エタノール（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 15.0％ クロロホルム（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 79.0％ ジエチルフタレート（C.エルバ、ミラノ、Ｉ） 1.0％ フィルム形成を従来のステンレス鋼の回転パン（直径30
cm) 中で行った。被覆ポリマー物質の溶液を従来の空気
ジェット系（型アスツロ・メック、１mmのノズル）によ
り噴霧した。
【０１４６】錠剤当たり60mgの被覆物が適用されるまで
フィルム形成を続けた。完全被覆された三層錠剤を得た
（図１）。
【０１４７】9-e-被覆物の部分研磨 被覆物の部分研磨を、実施例１、1-e に記載されたよう
にして行った。
【０１４８】9-f-溶解試験 錠剤放出特性を、100rpmで操作されるUSP XXIIに開示さ
れた装置２（パドル）により評価した。溶解液は37℃の
USP XXIIのpH7.5 の模擬腸液（酵素を含まない）であっ
た。薬剤放出を、自動サンプリング兼読み取り系（アド
バンスド・プロダクツ、ミラノ、イタリアのスペクトロ
コンプ602 ）を使用して、223nm にセットしたUV分光光
度計により調節した。
【０１４９】得られた結果を表９に示す。 表９時間（分） 放出率（％） 30 37.9 60 51.0 90 49.3 120 50.5 150 51.7 180 59.2 240 78.4 270 83.6 300 88.2 360 94.3420 98.4 上記のデータは、こうして調製された錠剤が第一薬剤投
薬量（全投薬量の50％）を約30分以内に迅速に放出し、
約２時間の時間間隔で薬剤を放出せず、溶解試験の開始
後約３時間で第二薬剤投薬量を迅速に放出することの証
拠を与える。
【０１５０】前記挙動は本発明の目的に完全に合う。
【図面の簡単な説明】
【図１】球形隆起上部を有する錠剤の側面図である。
【図２】隆起上部の除去後の図１の錠剤の側面図であ
る。
【図３】隆起上部の除去後の図１の錠剤の不等角投影図
である。
【図４】環形隆起上部の除去後の錠剤の不等角投影図で
ある。
【符号の説明】
１ 錠剤上層 ２ 中間層 ３ 下層 ４ 被覆物 ５ 球形上部 ６ 球形の隆起上部が除去された上層の領域 ７ 環形隆起上部が除去された上層の領域
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラウレッタ マッジ イタリア国、27100 パヴィア、ヴィーア フォルペルティ ３

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 三つの重ねられた層、即ち、−即時の薬
    剤放出を可能にするように適当に製剤化された活性成分
    を含む上層；−溶解媒体と徐々に相互作用するように製
    剤化されている薬剤を含まない中間層；−同一または異
    なる活性成分を含む上層と同じ配合の下層を含む薬剤を
    連続の時間で放出できる医薬錠剤であって、 不溶性のポリマーまたは遅延された溶解性もしくは媒体
    のpHに応じた溶解性を示すポリマーからなる不浸透性ポ
    リマーフィルムで、上面の小さい領域のみを除いて、完
    全に被覆されていることを特徴とする医薬錠剤。
  2. 【請求項２】 前記上層が0.5 〜５mmの厚さであり、か
    つ１〜90重量％の活性成分を含む請求項１に記載の錠
    剤。
  3. 【請求項３】 前記中間層が0.1 〜4.5mm の厚さであ
    り、かつ１〜90重量％のゲル化性もしくは可溶性または
    浸食性のポリマー物質を含む請求項１に記載の錠剤。
  4. 【請求項４】 前記下層が、上層に含まれた活性成分と
    同じ活性成分を含む請求項１に記載の錠剤。
  5. 【請求項５】 前記下層が、前記上層に含まれた活性成
    分と異なる活性成分を含む請求項１に記載の錠剤。
  6. 【請求項６】 前記ポリマー被覆物が、エチルセルロー
    ス、アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、アクリ
    ル酸とメタクリル酸のコポリマー、セルロースアセト−
    プロピオネートの中から選ばれた水不溶性ポリマーから
    なる請求項１に記載の錠剤。
  7. 【請求項７】 前記被覆物が、セルロースアセト−フタ
    レート、セルローストリメリテート、セルロースアセテ
    ートブチレート、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマ
    ーの中から選ばれたポリマー（その溶解性が媒体のpHに
    依存する）からなる請求項１に記載の錠剤。
  8. 【請求項８】 前記ポリマー被覆物が、仕上げ錠剤合計
    重量に対し、0.2 〜20重量％の量である請求項１に記載
    の錠剤。
  9. 【請求項９】 前記部分被覆錠剤が後に水及び水性液体
    に可溶性のポリマー物質で完全に被覆される請求項１に
    記載の錠剤。
  10. 【請求項１０】a)上層の上面が同面の残りの表面に対し
    て隆起部分を有する三つの重ねられた層からなる錠剤を
    調製し、 b)工程a)で得られた錠剤を不浸透性ポリマーフィルムで
    完全に被覆し、そして c)前記隆起部分を除去して相当する上層表面を環境と接
    触させることを特徴とする請求項１に記載の医薬錠剤の
    調製方法。
  11. 【請求項１１】 前記隆起部分を研磨により除去する請
    求項１０に記載の方法。
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