JP2020500898A - 医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A) マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を用意するステップであって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む、前記ステップ;
B) マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を用意するステップ;
C) バリア層を用意するステップ;ならびに
D) 第一の組成物が第一の層中に提供され、第二の組成物が第二の層中に提供されるような多層構造であって、ここで第一の層と第二の層とは第一の層と第二の層との間に備えられるバリア層により隔てられる、前記多層構造を形成するステップ
を含む、上記のような医薬製剤を製造する方法に関する。
(a)活性成分(複数可)および任意のさらなる添加剤を混合し、造粒し、必要ならば顆粒を細砕してもよく、
(b)肉香味剤および任意のさらなる添加剤を(a)からの混合物に加え、全てを加工すること、例えば混合などをすることで、均一な圧縮性混合物を形成させる
方法に従って調製することができる。
(a)活性成分(複数可)および任意のさらなる添加剤を混合し、造粒し、必要ならば顆粒をふるいにかけ、
(b)肉香味剤を均一に混合し、場合によってさらなる添加剤と共に乾式造粒し、ならびに
(c)任意のさらなる添加剤を(a)および(b)からの混合物に加え、全てを加工すること、例えば混合などをすることで、均一な圧縮性混合物を形成させる
方法に従って調製することができる。
B1)溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、とりわけモキシデクチン、ならびに添加剤、例えばポリマーなどの溶液を用意するステップ;
B2)溶液を担体に適用するステップ;ならびに
B3)溶媒を蒸発させるステップ
を含む方法により実現され得る。
B1)溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなど、ならびに添加剤、例えばポリマーなどの溶液を用意するステップ;
B4)溶媒を蒸発させるステップ;ならびに
B5)ステップB4)の生成物を粉砕するステップ
を含む方法により実現され得る。
しかしながら、この実施形態によると、プロセスステップB4)に従って溶媒を直接的に蒸発させ、その後にプロセスステップB5)に従ってプロセスステップB4)の生成物を粉砕する。
B6)添加剤、例えばポリマーなどを用意するステップ;
B7)アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなどを用意するステップ;
B8)添加剤をアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなどと共に押出するステップ;ならびに
B9)ステップB8)の生成物を粉砕するステップ
を含む方法により実現され得る。
シラミ目(Anoplurida)からのもの、例えば、ヘマトピヌス属種(Haematopinus spp.)、リノグナトス属種(Linognathus spp.)、ペジクルス属種(Pediculus spp.)、フチルス属種(Phthirus spp.)およびソレノポテス属種(Solenopotes spp.);具体例は:リノグナトス・セトスス(Linognathus setosus)、リノグナトス・ビツリ(Linognathus vituli)、リノグナトス・オビルス(Linognathus ovillus)、リノグナトス・オビホルミス(Linognathus oviformis)、リノグナトス・ペダリス(Linognathus pedalis)、リノグナトス・ステノプシス(Linognathus stenopsis)、ヘマトピヌス・アシニ・マクロセファルス(Haematopinus asini macrocephalus)、ヘマトピヌス・ユーリステルヌス(Haematopinus eurysternus)、ヘマトピヌス・スイス(Haematopinus suis)、ペジクルス・フマヌス・カピチス(Pediculus humanus capitis)、ペジクルス・フマヌス・コルポリス(Pediculus humanus corporis)、フィロエラ・バスタトリックス(Phylloera vastatrix)、フチルス・プビス(Phthirus pubis)、ソレノポテス・カピラツス(Solenopotes capillatus);
ハジラミ目(Mallophagida)ならびにマルツノハジラミ亜目(Amblycerina)およびホソツノハジラミ亜目(Ischnocerina)からのもの、例えば、トリメノポン属種(Trimenopon spp.)、メノポン属種(Menopon spp.)、トリノトン属種(Trinoton spp.)、ボビコラ属種(Bovicola spp.)、ウェルネキエラ属種(Werneckiella spp.)、レピケントロン属種(Lepikentron spp.)、ダマリナ属種(Damalina spp.)、トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)およびフェリコラ属種(Felicola spp.);具体例は:ボビコラ・ボビス(Bovicola bovis)、ボビコラ・オビス(Bovicola ovis)、ボビコラ・リンバタ(Bovicola limbata)、ダマリナ・ボビス(Damalina bovis)、トリコデクテス・カニス(Trichodectes canis)、フェリコラ・スブロストラツス(Felicola subrostratus)、ボビコラ・カプラエ(Bovicola caprae)、レピケントロン・オビス(Lepikentron ovis)、ウェルネキエラ・エクイ(Werneckiella equi);
ハエ目(Diptera)ならびにカ亜目(Nematocerina)およびハエ亜目(Brachycerina)からのもの、例えば、エデス属種(Aedes spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)、クレクス属種(Culex spp.)、シムリウム属種(Simulium spp.)、ユーシムリウム属種(Eusimulium spp.)、フレボトムス属種(Phlebotomus spp.)、ルトゾミア属種(Lutzomyia spp.)、クリコイデス属種(Culicoides spp.)、クリソプス属種(Chrysops spp.)、オダグミア属種(Odagmia spp.)、ウィルヘルミア属種(Wilhelmia spp.)、ヒボミトラ属種(Hybomitra spp.)、アチロツス属種(Atylotus spp.)、タバヌス属種(Tabanus spp.)、ヘマトポタ属種(Haematopota spp.)、フィリポミア属種(Philipomyia spp.)、ブラウラ属種(Braula spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、ヒドロテア属種(Hydrotaea spp.)、ストモキシス属種(Stomoxys spp.)、ヘマトビア属種(Haematobia spp.)、モレリア属種(Morellia spp.)、ファニア属種(Fannia spp.)、グロシナ属種(Glossina spp.)、カリフォラ属種(Calliphora spp.)、ルキリア属種(Lucilia spp.)、クリソミア属種(Chrysomyia spp.)、ウォルファルチア属種(Wohlfahrtia spp.)、サルコファガ属種(Sarcophaga spp.)、エストルス属種(Oestrus spp.)、ヒポデルマ属種(Hypoderma spp.)、ガステロフィルス属種(Gasterophilus spp.)、ヒポボスカ属種(Hippobosca spp.)、リポプテナ属種(Lipoptena spp.)、メロファグス属種(Melophagus spp.)、リノエストルス属種(Rhinoestrus spp.)、チプラ属種(Tipula spp.);具体例は:エデス・エジプチ(Aedes aegypti)、エデス・アルボピクツス(Aedes albopictus)、エデス・タエニオリンクス(Aedes taeniorhynchus)、アノフェレス・ガムビエ(Anopheles gambiae)、アノフェレス・マクリペニス(Anopheles maculipennis)、カリフォラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、クリソゾナ・プルビアリス(Chrysozona pluvialis)、クレクス・キンケファシアツス(Culex quinquefasciatus)、クレクス・ピピエンス(Culex pipiens)、クレクス・タルサリス(Culex tarsalis)、ファニア・カニクラリス(Fannia canicularis)、サルコファガ・カルナリア(Sarcophaga carnaria)、ストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ルキリア・クプリナ(Lucilia cuprina)、ルキリア・セリカタ(Lucilia sericata)、シムリウム・レプタンス(Simulium reptans)、フレボトムス・パパタシ(Phlebotomus papatasi)、フレボトムス・ロンギパルピス(Phlebotomus longipalpis)、オダグミア・オルナタ(Odagmia ornata)、ウィルヘルミア・エクイナ(Wilhelmia equina)、ブーフトラ・エリトロセファラ(Boophthora erythrocephala)、タバヌス・ブロミウス(Tabanus bromius)、タバヌス・スポドプテルス(Tabanus spodopterus)、タバヌス・アトラツス(Tabanus atratus)、タバヌス・スデチクス(Tabanus sudeticus)、ヒボミトラ・シウレア(Hybomitra ciurea)、クリソプス・カエクチエンス(Chrysops caecutiens)、クリソプス・レリクツス(Chrysops relictus)、ヘマトポタ・プルビアリス(Haematopota pluvialis)、ヘマトポタ・イタリカ(Haematopota italica)、ムスカ・アウツムナリス(Musca autumnalis)、ムスカ・ドメスチカ(Musca domestica)、ヘマトビア・イリタンス・イリタンス(Haematobia irritans irritans)、ヘマトビア・イリタンス・エキシグア(Haematobia irritans exigua)、ヘマトビア・スチムランス(Haematobia stimulans)、ヒドロテア・イリタンス(Hydrotaea irritans)、ヒドロテア・アルビプンクタ(Hydrotaea albipuncta)、クリソミア・クロロピガ(Chrysomya chloropyga)、クリソミア・ベッジアナ(Chrysomya bezziana)、エストルス・オビス(Oestrus ovis)、ヒポデルマ・ボビス(Hypoderma bovis)、ヒポデルマ・リネアツム(Hypoderma lineatum)、プルゼワルスキアナ・シレヌス(Przhevalskiana silenus)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、メロファグス・オビヌス(Melophagus ovinus)、リポプテナ・カプレオリ(Lipoptena capreoli)、リポプテナ・セルビ(Lipoptena cervi)、ヒポボスカ・バリエガタ(Hippobosca variegata)、ヒポボスカ・エクイナ(Hippobosca equina)、ガステロフィルス・インテスチナリス(Gasterophilus intestinalis)、ガステロフィルス・ヘモロイダリス(Gasterophilus haemorroidalis)、ガステロフィルス・イネルミス(Gasterophilus inermis)、ガステロフィルス・ナサリス(Gasterophilus nasalis)、ガステロフィルス・ニグリコルニス(Gasterophilus nigricornis)、ガステロフィルス・ペコルム(Gasterophilus pecorum)、ブラウラ・コエカ(Braula coeca);
ノミ目(Siphonapterida)からのもの、例えばプレクス属種(Pulex spp.)、クテノセファリデス属種(Ctenocephalides spp.)、ツンガ属種(Tunga spp.)、キセノプシラ属種(Xenopsylla spp.)、セラトフィルス属種(Ceratophyllus spp.);具体例は:クテノセファリデス・カニス(Ctenocephalides canis)、クテノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、プレクス・イリタンス(Pulex irritans)、ツンガ・ペネトランス(Tunga penetrans)、キセノプシラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis);
異翅目(Heteropterida)からのもの、例えば、キメクス属種(Cimex spp.)、トリアトマ属種(Triatoma spp.)、ロドニウス属種(Rhodnius spp.)およびパンストロンギルス属種(Panstrongylus spp.);
ゴキブリ目(Blattarida)からのもの、例えばブラタ・オリエンタリス(Blatta orientalis)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ブラテラ・ゲルマニカ(Blattela germanica)およびスペラ属種(Supella spp.)(例としてスペラ・ロンギパルパ(Suppella longipalpa));
ダニ亜綱(Acari(Acarina))ならびにマダニ目(Metastigmata)およびトゲダニ目(Mesostigmata)からのもの、例えば、アルガス属種(Argas spp.)、オルニトドルス属種(Ornithodorus spp.)、オトビウス属種(Otobius spp.)、イキソデス属種(Ixodes spp.)、アムブリオマ属種(Amblyomma spp.)、リピセファルス属種(Rhipicephalus spp.)(ボーフィルス属種(Boophilus spp.))、デルマセントル属種(Dermacentor spp.)、ヘモフィサリス属種(Haemophysalis spp.)、ヒアロマ属種(Hyalomma spp.)、デルマニスス属種(Dermanyssus spp.)、リピセファルス属種(Rhipicephalus spp.)(多宿主ダニの原属)、オルニトニスス属種(Ornithonyssus spp.)、ニューモニスス属種(Pneumonyssus spp.)、ライリエチア属種(Raillietia spp.)、ニューモニスス属種(Pneumonyssus spp.)、ステルノストマ属種(Sternostoma spp.)、バロア属種(Varroa spp.)、アカラピス属種(Acarapis spp.);具体例は:アルガス・ペルシクス(Argas persicus)、アルガス・レフレクスス(Argas reflexus)、オルニトドルス・モウバタ(Ornithodorus moubata)、オトビウス・メグニニ(Otobius megnini)、リピセファルス(ボーフィルス)・ミクロプルス(Rhipicephalus(Boophilus) microplus)、リピセファルス(ボーフィルス)・デコロラツス(Rhipicephalus(Boophilus) decoloratus)、リピセファルス(ボーフィルス)・アヌラツス(Rhipicephalus(Boophilus) annulatus)、リピセファルス(ボーフィルス)・カルセラツス(Rhipicephalus(Boophilus) calceratus)、ヒアロマ・アナトリクム(Hyalomma anatolicum)、ヒアロマ・エジプチクム(Hyalomma aegypticum)、ヒアロマ・マルギナツム(Hyalomma marginatum)、ヒアロマ・トランシエンス(Hyalomma transiens)、リピセファルス・エベルチ(Rhipicephalus evertsi)、イキソデス・リシヌス(Ixodes ricinus)、イキソデス・ヘキサゴヌス(Ixodes hexagonus)、イキソデス・カニスガ(Ixodes canisuga)、イキソデス・ピロスス(Ixodes pilosus)、イキソデス・ルビクンドゥス(Ixodes rubicundus)、イキソデス・スカプラリス(Ixodes scapularis)、イキソデス・ホロシクルス(Ixodes holocyclus)、ヘマフィサリス・コンシナ(Haemaphysalis concinna)、ヘマフィサリス・プンクタタ(Haemaphysalis punctata)、ヘマフィサリス・シナバリナ(Haemaphysalis cinnabarina)、ヘマフィサリス・オトフィラ(Haemaphysalis otophila)、ヘマフィサリス・リーチ(Haemaphysalis leachi)、ヘマフィサリス・ロンギコルニ(Haemaphysalis longicorni)、デルマセントル・マルギナツス(Dermacentor marginatus)、デルマセントル・レチクラツス(Dermacentor reticulatus)、デルマセントル・ピクツス(Dermacentor pictus)、デルマセントル・アルビピクツス(Dermacentor albipictus)、デルマセントル・アンデルソニ(Dermacentor andersoni)、デルマセントル・バリアビリス(Dermacentor variabilis)、ヒアロマ・マウリタニクム(Hyalomma mauritanicum)、リピセファルス・サングイネウス(Rhipicephalus sanguineus)、リピセファルス・ブルサ(Rhipicephalus bursa)、リピセファルス・アペンジクラツス(Rhipicephalus appendiculatus)、リピセファルス・カペンシス(Rhipicephalus capensis)、リピセファルス・ツラニクス(Rhipicephalus turanicus)、リピセファルス・ザンベジエンシス(Rhipicephalus zambeziensis)、アムブリオマ・アメリカヌム(Amblyomma americanum)、アムブリオマ・バリエガツム(Amblyomma variegatum)、アムブリオマ・マクラツム(Amblyomma maculatum)、アムブリオマ・ヘブラエウム(Amblyomma hebraeum)、アムブリオマ・カジェネンス(Amblyomma cajennense)、デルマニスス・ガリナエ(Dermanyssus gallinae)、オルニトニスス・ブルサ(Ornithonyssus bursa)、オルニトニスス・シルビアルム(Ornithonyssus sylviarum)、バロア・ジャコブソニ(Varroa jacobsoni);
ケダニ目(Actinedida(Prostigmata))およびコナダニ目(Acaridida(Astigmata))からのもの、例えば、アカラピス属種(Acarapis spp.)、ケイレチエラ属種(Cheyletiella spp.)、オルニトケイレチア属種(Ornithocheyletia spp.)、ミオビア属種(Myobia spp.)、ソレルガテス属種(Psorergates spp.)、デモデクス属種(Demodex spp.)、トロムビクラ属種(Trombicula spp.)、リストロフォルス属種(Listrophorus spp.)、アカルス属種(Acarus spp.)、チロファグス属種(Tyrophagus spp.)、カログリフス属種(Caloglyphus spp.)、ヒポデクテス属種(Hypodectes spp.)、テロリクス属種(Pterolichus spp.)、ソロプテス属種(Psoroptes spp.)、コリオプテス属種(Chorioptes spp.)、オトデクテス属種(Otodectes spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、ノトエドレス属種(Notoedres spp.)、ネミドコプテス属種(Knemidocoptes spp.)、シトジテス属種(Cytodites spp.)、ラミノシオプテス属種(Laminosioptes spp.);具体例は:ケイレチエラ・ヤスグリ(Cheyletiella yasguri)、ケイレチエラ・ブラケイ(Cheyletiella blakei)、デモデクス・カニス(Demodex canis)、デモデクス・ボビス(Demodex bovis)、デモデクス・オビス(Demodex ovis)、デモデクス・カプラエ(Demodex caprae)、デモデクス・エクイ(Demodex equi)、デモデクス・カバリ(Demodex caballi)、デモデクス・スイス(Demodex suis)、ネオトロンビクラ・アウツムナリス(Neotrombicula autumnalis)、ネオトロンビクラ・デサレリ(Neotrombicula desaleri)、ネオションガスチア・キセロテルモビア(Neoschongastia xerothermobia)、トロムビクラ・アカムシ(Trombicula akamushi)、オトデクテス・シノチス(Otodectes cynotis)、ノトエドレス・カチ(Notoedres cati)、サルコプチス・カニス(Sarcoptis canis)、サルコプテス・ボビス(Sarcoptes bovis)、サルコプテス・オビス(Sarcoptes ovis)、サルコプテス・ルピカプラエ(Sarcoptes rupicaprae)(=S.カプラエ(S.caprae))、サルコプテス・エクイ(Sarcoptes equi)、サルコプテス・スイス(Sarcoptes suis)、ソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)、ソロプテス・クニクリ(Psoroptes cuniculi)、ソロプテス・エクイ(Psoroptes equi)、コリオプテス・ボビス(Chorioptes bovis)、ソエルガテス・オビス(Psoergates ovis)、ニューモニソイディック・マンゲ(Pneumonyssoidic mange)、ニューモニソイデス・カニナム(Pneumonyssoides caninum)、アカラピス・ウッディ(Acarapis woodi)。
第二の層は、モキシデクチンの溶液を形成させること、続いて、流動床造粒機中でのトレイ乾燥によりその固形分散体を形成させることによって形成される。その後、固形分散体をマトリックス材料と混合する。
以下の溶液を、固形分散体を形成させるために用いた(溶媒の量は、全ての構成成分が溶液中にあるように選ばれ得る):
No.1
モキシデクチン 1部
BHT 1.5部
ポビドン K17 2部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 1.5部
ポビドン K17 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 2部
ポビドン K17 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
ポビドン K17 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 2部
プロピルガレート 1部
ポビドン K17 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
ポビドン K25 4部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
プロピルガレート 1部
ポビドン K25 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
コポビドン 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
Soluplus(登録商標) 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
HPMC 5 cP 3部
エタノール&メチレンクロリドが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
HPC−L 3部
エタノールが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
HPMCAS 3部
エタノール&アセトンが溶媒として用いられる。
モキシデクチン 1部
BHT 3部
Gelucire(登録商標)50/13 3部
No.14
モキシデクチン 1部
BHT 3部
Gelucire(登録商標)46/14 3部
固形分散体形態のモキシデクチン−ポリマー複合体は、上記の技術を用いて抗酸化剤(複数可)と一緒に作られる。詳細には、上記のように形成された溶液をトレイに移し、<40℃の防爆真空オーブンで乾燥する(トレイ乾燥プロセス)か、または上述のように適切な流動床造粒機中で不活性ポリマー担体(例えばラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムまたは不活性添加剤の混合物など)上に噴霧する。最後に得られた固形材料をふるい分けし(<0.5mm)、原薬の含量を分析する。
上の例2、3および4のいずれかからの分析に基づいて100μgまたは250μgのモクスデクチン(moxdectin)に相当する一定分量の乾燥粉末を、添加剤Prosolv(登録商標)SM CC添加剤および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムと、後者が0.2〜1.25重量%の範囲の濃度で混合し、結果として得られたブレンドを、最終産物のモキシデクチン層を作製するために用いる。Prosolv(登録商標)SM CCに対するモキシデクチン−ポリマー複合体の比は、重量に関して、1:400、好ましくは1:200、または最も好ましくは1:144である。
例1〜12のいずれかにおいて述べた有機溶液を、担体材料のラクトース一水和物上に噴霧し(ラクトース一水和物に対するモキシデクチンの比は1:200)、残留溶媒レベルがPh.Eur.の要件を満たすまで乾燥する。100または250または375または750μgのモキシデクチンに相当するこの乾燥した材料の一定分量を、滑剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク)と、最後に滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸フマリルナトリウム)と混合して、すぐに圧縮できるモキシデクチン層混合物を得る。
例13および14による組成物は、上述のように押出される。これは、例えば、25℃に置かれ得る温度で、例として直径0.6mmのノズルを備えた二軸スクリュー押出機中で押出される。スクリュー内に存在する混練ブロックが原因で押出機内で発生する摩擦は、ポリマーを軟化させるのに十分である。原薬および抗酸化剤は、軟化したポリマー中に均一に分布する。押出されたストリングは、所望の粒子サイズ(例えば<0.5mm)の固形分散体を得るために、穏やかな粉砕プロセスにより、さらに加工される。
ラクトース一水和物と微結晶性セルロース(30:70)の混合物を混合し、高剪断ミキサー中でポビドンK17の水溶液(4%)と共に湿式造粒する。湿潤ブレンドを乾燥し、ふるい(<0.5mm)に通して乾燥造粒物を得る。これを、モキシデクション(moxidection)層の中に記載されているように、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどと混合する。
組成物、同様に製造プロセスは、WO2014/095845A1中に記載されているように実施され得る。
以下において、体重10kgのイヌが意図された3層錠剤を生産するための例が示される。
250μgのモキシデクチンを含む第二の層の組成物を示す異なる例が提供される。
例2による固形分散体 1.375mg
Prosolv(登録商標)SMCC 198mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
総重量 199.975mg
モキシデクチン例2
例2による固形分散体 1.375mg
Prosolv(登録商標)SMCC 550mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
総重量 552.575mg
モキシデクチン例3
例3による固形分散体 1.5mg
Prosolv(登録商標)SMCC 216mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
総重量 218.1mg
モキシデクチン例4
例3による固形分散体 1.5mg
Prosolv(登録商標)SMCC 600mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
総重量 602.7mg
モキシデクチン例5
例6による固形分散体 2.0mg
Prosolv(登録商標)SMCC 288mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
総重量 290.6mg
モキシデクチン例6
例10による固形分散体 1.75mg
Prosolv(登録商標)SMCC 252mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
総重量 254.35mg
モキシデクチン例7
例10による固形分散体 1.75mg
Prosolv(登録商標)SMCC 700mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
総重量 702.95mg
モキシデクチン例8
例11による固形分散体 1.75mg
Prosolv(登録商標)SMCC 700mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
総重量 702.95mg
モキシデクチン例9
例12による固形分散体 1.75mg
Prosolv(登録商標)SMCC 252mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
総重量 254.35mg
IV.(ii)中間層またはバリア層またはプラセボ層の組成
微結晶性セルロース 360.6mg
無水リン酸二カルシウム 270.6mg
ポビドン K−25 33.6mg
コロイド状二酸化ケイ素 3.4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.8mg
総重量 670.0mg
IV.(iii)第一の層(Drontal Plus層)の例
以下において、Drontal Plusを含む第一の層の例が示される。
フェバンテル 150.0mg
プラジカンテル 50.0mg
ピランテルエンボネート 144.0mg
ラクトース一水和物 100.0mg
コーンスターチ 143.0mg
ポビドン 25 18.00mg
ラウリル硫酸ナトリウム 2.0mg
噴霧乾燥肝臓粉末 355.4mg
微結晶性セルロース 49.0mg
クロスカルメロースナトリウム 40.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
無水コロイド状二酸化ケイ素 1.0mg
総重量 1055.4mg
本発明を(限定することなく)説明するため、適切な市販の打錠機を用いてDrontal Plus層、モキシデクチン層および中間バリア層の組成物を取ることにより、体重10kgのイヌのための3層錠剤を作製することができる。より小さいイヌのための錠剤を調製するならば、上の量は、イヌの体重に適合するように比例して調節される。
Drontal Plus例2
フェバンテル 525.0mg
プラジカンテル 175.0mg
ピランテルエンボネート 504.0mg
ラクトース一水和物 350.0mg
コーンスターチ 500.5mg
ポビドン 25 63.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム 7.0mg
噴霧乾燥肝臓粉末 1243.9mg
微結晶性セルロース 171.5mg
クロスカルメロースナトリウム 280.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.5mg
無水コロイド状二酸化ケイ素 3.5mg
錠剤重量 3833.9mg
V.モキシデクチン3層錠剤の安定性
前記のように、モキシデクチンの化学的安定性は、本発明の非常に重要な側面である。本発明に従って製造された3層錠剤は、下に示すような高い安定性および低い分解生成物を示した。
固形分散体(a):モキシデクチン(0.25部)、ポビドン K 17(0.75部)、BHT(0.125部)およびエタノール(10.3部)。
上の各層中に同量の全成分を含有する3つの異なる3層錠剤を調製した。3つの層全ての組成は、すぐに使用できるモキシデクチン層がモキシデクチンのSDを含有しないことを除いて、上と同じである。成分、すなわち:モキシデクチン、ポビドン K 17、BHT、Prosolv(登録商標)SMCC 50およびステアリン酸マグネシウムを乾燥形態で均一に混合し、モキシデクチン層として用いる。プラセボおよびDrontal Plus層は、上の製剤のそれと同一である。
モキシデーション(Moxidation)は容易に酸化され、そのために先に述べられた全ての例を使用した場合と同様に抗酸化剤が必要である。この例において、モキシデクチン層は、比較例1として乾燥混合により調製される。モキシデクチン層の正確な組成は下に与えられる:
モキシデクチン 0.25mg
BHT 1.5mg
Prosolv(登録商標)SMCC 50 197.6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
プラセボ/バリア層または中間層、同様にDrontal Plus層は、先に述べられたものと同一である。
Claims (15)
- マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を含み、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む医薬製剤(10)であって、
製剤(10)はマトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を含み、ここで製剤(10)は第一の組成物が第一の層(12)中に提供され、第二の組成物が第二の層(14)中に提供されるような多層構造で提供され、ここで第一の層(12)と第二の層(14)とは第一の層(12)と第二の層(14)との間に備えられるバリア層(16)により隔てられることを特徴とする、前記医薬製剤。 - アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つが、固形分散体として第二の組成物中に提供される、請求項1に記載の製剤。
- アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つが、非晶質形態で第二の組成物中に提供される、請求項1または2に記載の製剤。
- アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つが、第二の組成物中に、第二の組成物に関して≧0.005重量%から≦0.5重量%の量で、とりわけ≧0.02重量%から≦0.3重量%の量で、なおよりとりわけには≧0.035重量%から≦0.15の量で存在する、請求項1から3のいずれかに記載の製剤。
- 第一の医薬組成物がさらに香味成分を含む、請求項1から4のいずれかに記載の製剤。
- 第二の医薬組成物がさらに抗酸化剤を含む、請求項1から5のうちの1項に記載の製剤。
- バリア層(16)が1または複数の不活性材料、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリグリコール化グリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロイプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(hydroypropylmethylcelluose acetate succinate)、ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーならびに/またはジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ならびにさらにはポビドン、コポビドン、ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セルロースエーテル、アルキルマクログリセリド(alkylmacroglyceride)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アミノメタクリレートコポリマーよりなる群から選択される材料などからなる、請求項1から6のいずれかに記載の製剤。
- バリア層の厚さが≧0.1から≦5mmの範囲内である、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- 第一の医薬組成物が、第一の組成物に関して≧5重量%から≦50重量%、例えば≧10重量%から≦50重量%、例えば≧15重量%から≦40%重量%など、とりわけ≧15重量%から≦30%重量%の量の薬学活性成分を含む、請求項1から8のうちの1項に記載の製剤。
- A)マトリックス材料および前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分を持つ第一の医薬組成物を用意するステップであって、ここで第一の医薬組成物は薬学活性成分としてプラジカンテル、ピランテルおよびフェバンテルを含む、前記ステップ;
B)マトリックス材料ならびに前記マトリックス材料の内部に分布させた薬学的活性成分としてのアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つ、例えばモキシデクチンなどを持つ第二の医薬組成物を用意するステップ;
C)バリア層(16)を用意するステップ;ならびに
D)第一の組成物が第一の層(12)中に提供され、第二の組成物が第二の層(14)中に提供されるような多層構造であって、ここで第一の層(12)と第二の層(14)とは第一の層(12)と第二の層(14)との間に備えられるバリア層(16)により隔てられる、前記多層構造を形成するステップ
を含む、請求項1から9のうちの1項に記載の製剤を製造する方法。 - ステップB)中で、アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つがポリマーと一緒に、例えば添加剤などと一緒に固形分散体の形態で提供され、とりわけここでアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つが非晶質形態で提供される、請求項10に記載の方法。
- ステップB)が、
B1)溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つならびに添加剤の溶液を用意するステップ;
B2)溶液を担体に適用するステップ;ならびに
B3)溶媒を蒸発させるステップ
を含む、請求項10または11に記載の方法。 - ステップB)が、
B1)溶媒中のアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つならびに添加剤の溶液を用意するステップ;
B4)溶媒を蒸発させるステップ;ならびに
B5)ステップB4)の生成物を粉砕するステップ
を含む、請求項0または11に記載の方法。 - ステップB)が、
B6)添加剤を用意するステップ;
B7)アベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つを用意するステップ;
B8)添加剤をアベルメクチン類およびミルベマイシン類のうちの少なくとも1つと共に押出するステップ;ならびに
B9)ステップB8)の生成物を粉砕するステップ
を含む、請求項10または11に記載の方法。 - ステップB1)中で用意される溶液がさらに抗酸化剤を含む、請求項12または13のいずれかに記載の方法。
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