JPH07126217A - ５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】アルデヒド類とジケテンとを−ＯＲ^2a（Ｒ^2aは
置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基
を持つチタン又はアルミニウムよりなる金属化合物の存
在下、反応させて、5-ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導
体を高収率で容易に得ることができる方法を提供する。 【構成】アルデヒド類とジケテンとを−ＯＲ^2a（Ｒ^2aは
置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基
を持つチタン又はアルミニウムよりなる金属化合物の存
在下、反応させることにより5-ヒドロキシ-3- ケトエス
テル誘導体を製造する方法に係わる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の製法は、5-ヒドロキシ-3
- ケトエステル誘導体、例えば（Ｅ）-7- （2,4-ジクロ
ロフェニル）-5- ヒドロキシ-3- オキソ-6- へプテン酸
メチルエステルの新規な製法に関する。前述の5-ヒドロ
キシ-3- ケトエステル誘導体は、例えば医薬、とりわけ
血中コレステロ−ル低下剤の〔4-ヒドロキシ-3- メチル
グルタル（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害剤〕〔例
えば、トランス-6-[2-（2,4-ジクロロフェニル）エチ
ル]3,4,5,6- テトラヒドロ-4- ヒドロキシ-2Ｈ- ピラン
-2- オン〕を合成する際に中間体として有用である。

【０００２】

【従来技術】従来、アルデヒド類とジケテンとを反応さ
せ、対応する5-ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導体を得
る方法としては、以下に示す方法がある。 ケミストリ− レタ−ズ（Chemistry Letters、1975
年、161-164 頁) には、アルデヒド類としてベンズアル
デドとヒドジケテンとをチタンクロライドの存在下、ア
ルコ−ルと反応させて5-フェニル-5- ヒドロキシ-3- オ
キソペンタン酸メチルを製造する方法が開示されてい
る。この方法は−７８℃の低温を必要とする点で工業
的に満足する方法ではなかった。 ケミストリ− エクスプレス (Chemistry Express 、
1991年、第6 巻、第3号、193-196 頁) には、アルデヒ
ド類としてベンズアルデドとジケテンとを三価のヨウ化
サマリウムの存在下、メタノ−ルと反応させて5-フェニ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソペンタン酸メチルを製造す
る方法が開示されている。この方法は−４５℃の低温
を必要とする点で工業的に満足する方法ではなかった。

【０００３】従って、公知の製法、のいずれもが5-
ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導体を得る方法として
は、不満があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
公知の製法における問題点を改良すべく、鋭意検討した
結果、アルデヒド類、ジケテンと金属化合物とを反応さ
せた場合、前記のような極低温を必要とせず、5-ヒドロ
キシ-3- ケトエステル誘導体が得られることを見出して
本発明を完成させた。

【０００５】従って、本発明は、アルデヒド類、ジケテ
ンと金属化合物とを反応させて、−４５℃の低温を必要
せず、5-ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導体を製造する
方法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、 一般式
（Ｉ）：Ｒ¹ ＣＨＯ （Ｉ） （式中、Ｒ¹ は置換されていても良いアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリ−ル基又は複素環基を示
す）で表されるアルデヒド類と、 式：

【０００７】

【化３】

【０００８】で表されるジケテンとを、 一般式（ＩＩ）： −ＯＲ² （ＩＩ） （式中、Ｒ² は置換されていてもよい炭化水素基を示
す）で表される基を少なくとも１つ持つチタンまたはア
ルミニウムよりなる金属化合物の存在下に反応させるこ
とにより、 一般式（ＩＩＩ）：

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味を示し、Ｒ
³ は置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表され
る５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法
に関する。

【００１１】本発明の製法において使用する一般式
（Ｉ）で表されるアルデヒド類及び本発明の製法の目的
化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキ
シ−３−ケトエステル誘導体におけるＲ¹ が、炭素数１
〜１２のアルキル基、置換されている炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、置換され
ている炭素数２〜１２のアルケニル基であることが好ま
しく、炭素数１〜１２のアルキル基、芳香族基で置換さ
れている炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２
のアルケニル基、芳香族基で置換されている炭素数２〜
１２のアルケニル基であることがさらに好ましく、複素
環基（縮合されていてもよい）で置換されている炭素数
２〜１２のアルケニル基であることが最も好ましい。

【００１２】本発明の製法の目的化合物である一般式
（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−ケトエステ
ル誘導体におけるＲ³ が、炭素数１〜１２のアルキル
基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のア
ラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およ
び炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置
換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基
若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好
ましい。

【００１３】本発明の製法において使用する、一般式
（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物
におけるＲ² が、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数
６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基
又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１
〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少な
くとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭
素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。

【００１４】本発明の製法において使用する、一般式
（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物
が、一般式（ＩＶ）で表されるチタン化合物又は一般式
（Ｖ）で表されるアルミニウム化合物であることが好ま
しく、Ｔｉ（ＯＲ^2a）₄ 、Ｔｉ（ＯＲ^2a）₃ Ａ、Ｔｉ
（ＯＲ^2a）₂ Ａ₂ 、Ａｌ（ＯＲ^2a）₃ 、Ａｌ（ＯＲ^2a）
₂Ａで表される金属化合物であることが好ましく、上記
金属化合物がＴｉ（ＯＲ^2a）₄ 、Ｔｉ（ＯＲ^2a）₃ Ａ、
Ａｌ（ＯＲ^2a）₃ 、Ａｌ（ＯＲ^2a）₂ Ａで表される金属
化合物であることが更に好ましく、上記金属化合物がＴ
ｉ（ＯＲ^2a）₄ 、Ａｌ（ＯＲ^2a）₃ で表される金属化合
物であることが最も好ましい。

【００１５】本発明の製法において使用する、一般式
（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つＴｉ（ＯＲ
² ）₄ で表されるチタン化合物におけるＲ² が、炭素数
１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、
炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりな
る群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６
〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキ
ル基であることが好ましい。

【００１６】本発明の製法の目的化合物である一般式
（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−ケトエステ
ル誘導体におけるＲ³ が、一般式（ＩＶ）で表されるチ
タン化合物および一般式（Ｖ）で表されるアルミニウム
化合物におけるＲ² が、同一であることが好ましい。

【００１７】本発明の製法において、反応を−３０〜３
０℃の温度範囲で行うことが好ましい。

【００１８】本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（Ｉ）

【００１９】

【化５】

【００２０】で表すことができる。

【００２１】本発明の製法において使用する一般式
（Ｉ）で表されるアルデヒド類〔以下化合物（Ｉ）とも
いう〕におけるＲ¹ は、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されてい
てもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリ−ル
基、置換されていてもよい複素環基（縮合されていても
よい）を示す。置換されていてもよいアリ−ル基及び置
換されていてもよい複素環基（縮合されていてもよい）
は、一緒になって芳香族基ということもある。

【００２２】化合物（Ｉ）におけるＲ¹ で示される、置
換されていてもよいアリ−ル基とは、置換されていても
よいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基であ
る。置換されていてもよいフェニル基とは、置換されて
いないフェニル基、置換されているフェニル基である。
置換されているフェニル基の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、炭素数１〜１０個のアルキル基、炭素数１
〜１０個のアルキル基部分を持つアルコキシ基、ニトロ
基、シアノ基、フェニル基などを挙げることができ、好
ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、
メチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、
ブチル基（各異性体を含む）、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基（各異性体を含む）、ブトキシ基（各
異性体を含む）ニトロ基、シアノ基、フェニル基であ
る。なお、置換基の数および結合位置は任意である。

【００２３】化合物（Ｉ）におけるＲ¹ で示される、置
換されていてもよいナフチル基とは、置換されていない
ナフチル基、置換されているナフチル基である。置換さ
れているナフチル基の置換基としては、例えばハロゲン
原子、炭素数１〜１０個のアルキル基、炭素数１〜１０
個のアルキル基部分を持つアルコキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、フェニル基などを挙げることができ、好ましく
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル
基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含
む）、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（各異性
体を含む）、ブトキシ基（各異性体を含む）、ニトロ
基、シアノ基、フェニル基である。なお、置換基の数お
よび結合位置は任意である。

【００２４】化合物（Ｉ）におけるＲ¹ で示される、置
換されていてもよい複素環基（縮合されていてもよい）
とは、置換されていない複素環基（縮合されていてもよ
い）、置換されている複素環基（縮合されていてもよ
い）である。置換されていない複素環基（縮合されてい
てもよい）としては、例えばフリル基（フリル基、ベン
ゾフリル基）、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基
（ピリジル基、キノリル基）、ピリミジル基、ピペリジ
ル基、モルホニル基、チアゾリル基（チアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基）、イミダゾリル基、トリアゾリル基
などの複素環基（縮合されていてもよい）などを挙げる
ことができ、好ましくはフリル基（縮合されていてもよ
い）、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基（縮合され
ていてもよい）、ピリミジル基、トリアゾリル基であ
る。置換されていてもよい複素環基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、炭素数１〜１０個のアルキル基、
炭素数１〜１０個のアルキル基部分を持つアルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基などを挙げることができ、好ま
しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メ
チル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブ
チル基（各異性体を含む）、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基（各異性体を含む）、ブトキシ基（各異性
体を含む）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基である。
置換されていてもよい複素環基の複素環基は、前記の
『置換されていない複素環基（置換されていてもよ
い）』と同じである。なお、置換基の数および結合位置
は任意である。

【００２５】化合物（Ｉ）におけるＲ¹ において、置換
されていてもよいアルキル基とは、シクロアルキル基、
置換されているアルキル基、置換されていないアルキル
基である。Ｒ¹ において、置換されていてもよいアルケ
ニル基〔本発明においてアルケニル基とは、Ｃ_n Ｈ_2nで
表されるアルケン族より水素原子１個を除いた残りの原
子団をいう〕とは、置換されていないアルケニル基、置
換されているアルケニル基である。Ｒ¹ において、置換
されていてもよいアルキニル基〔本発明においてアルキ
ニル基とは、Ｃ_n Ｈ_2n-2で表されるアルキン族より水素
原子１個を除いた残りの原子団をいう〕とは、置換され
ていないアルキニル基、置換されているアルキニル基で
ある。

【００２６】Ｒ¹ において、シクロアルキル基は、例え
ば炭素数３〜１０のシクロアルキル基を挙げることがで
き、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基であり、置換されて
いないアルキル基は、例えば炭素数１〜１２のアルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性
体を含む）であり、置換されていないアルケニル基は、
例えば炭素数２〜１２のアルケニル基を挙げることがで
き、好ましくはビニル基、プロペニル基（各異性体を含
む）、ブテニル基（各異性体を含む）であり、置換され
ていないアルキニル基は、例えば炭素数２〜１２のアル
キニル基を挙げることができ、好ましくはエチニル基、
プロピニル基（各異性体を含む）、ブチニル基（各異性
体を含む）である。

【００２７】置換されているアルキル基の置換基として
は、例えば置換されていてもよい芳香族基、複素環化合
物を挙げることができ、より具体的には以下に示すこと
ができる。

【００２８】置換されているアルキル基の置換基として
は、例えばフェニル基および4-トリル基、4-クロロフェ
ニル基、4-メトキシフェニル基、2,4-ジクロロフェニル
基、3,5-ジクロロ-6（4-フルオロフェニル）フェニル
基、2,4-ジメチル-6- （4-フルオロ-3- メチルフェニ
ル）フェニル基のような『置換されているフェニル
基』、

【００２９】ピロリル基（縮合されていないピロリル
基）および4-(4- フルオロフェニル）-2- イソプロピル
-1- フェニル- ピロ−ル-3- イル基のような『置換され
ているピロリル基（縮合されていないピロリル基）』、
インドリル基（縮合されているピロリル基）および3-
（4-フルオロフェニル）-1- イソプロピルインド−ル-2
-イル基のような『置換されているインドリル基（縮合
されているピロリル基）』、ピリジル基（縮合されてい
ないピリジル基）および2-メチル-4- フェニルピリジン
-3- イル基、4-（4-フルオロフェニル）-2- イソプロピ
ル-6- フェニルピリジン-3- イル基、2,5-ジイソプロピ
ル-4- （4-フルオロフェニル）ピリジン-3-イル基、5-
ベンジルオキシメチル-2,6- ジイソプロピル-4-(4-フル
オロフェニル）ピリジン-3- イル基、2,6-ジイソプロピ
ル-5- エトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニル）ピ
リジン-3- イル基のような『置換されているピリジル基
（縮合されていないピリジル基）』、キノリル基（縮合
されているピリジル基）および1-(4- フルオロフェニ
ル）-3- イソプロピル-4- オキソキノリン-2- イル基、
2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル）キノリン-3
- イル基のような『置換されているキノリル基（縮合さ
れているピリジル基）』、ピリミジル基および4-(4- フ
ルオロフェニル）-6- イソプロピル-2- フェニルピリミ
ジン-5- イル基、4-(4- フルオロフェニル）-6- メチル
-2- フェニルピリミジン-5- イル基、2,4-ジメチル-6-
(4-フルオロフェニル）ピリミジン-5- イル基、2-（Ｎ-
メチル- Ｎ-メタンスルホニル）アミノ-6-(4-フルオロ
フェニル）-4- イソプロピルピリミジン-5- イル基のよ
うな『置換されているピリミジル基』、

【００３０】ピラゾリル基および5-（4-フルオロフェニ
ル）-3- イソプロピル-1- フェニルピラゾ−ル-4- イル
基のような『置換されているピラゾリル基』、ピリダジ
ル基および3,4-ビス（4-フルオロフェニル）-6- イソプ
ロピルピリダジン-5- イル基のような『置換されている
ピリダジル基』、イミダゾリル基および1-(4- フルオロ
フェニル）-4- イソプロピル-2- フェニル- １Ｈ- イミ
ダゾ−ル-5- イル基のような『置換されているイミダゾ
リル基』、イミダゾリン-2- オン基および4-(4- フルオ
ロフェニル）-1- メチル-3- フェニルイミダゾリン-2-
オン-5- イル基のような『置換されているイミダゾリン
-2- オン基』、フリル基、チオフェン基などを挙げるこ
とができる。

【００３１】置換されているアルケニル基、アルキニル
基の置換基としては、これに限られるものではなく、前
記の置換基のほか、例えば、ビニル基および1-フェニル
エテニル基、2,2-ジフェニルエテニル基、1-イソプロピ
ル-2,2- ビス（4-フルオロフェニル）エテニル基、1-
（1-メチル- １Ｈ- テトラゾ−ル-5- イル）-2,2- ビス
（4-フルオロフェニル）エテニル基のような『置換され
ているビニル基』、エチニル基およびフェニルエチニル
基、4-クロロフェニルエチニル基、4-メトキシフェニル
エチニル基のような『置換されているエチニル基』など
を挙げることができる。置換されているアルキル基のア
ルキル基、置換されているアルケニル基のアルケニル
基、置換されているアルキニル基のアルキニル基は前記
と同じである。なお、置換基の数および結合位置は任意
である。

【００３２】前記の置換されているアルキル基、置換さ
れているアルケニル基、置換されているアルキニル基
は、具体的には以下のような基が好ましい。そのような
基は、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル
基、4-フェニルブチル基のような『フェニル基を置換基
として持つアルキル基』、スチリル基、シンナミル基の
ような『フェニル基を置換基として持つアルケニル
基』、2-（4-トリル）エテニル基、2-（2,4-ジクロロフ
ェニル）エテニル基、2-（4-クロロフェニル）エテニル
基、2-（4-メトキシフェニル）エテニル基、2-〔3,5-ジ
クロロ-6- （4-フルオロフェニル）フェニル〕エテニル
基、2-〔2,4-ジメチル-6- （4-フルオロ-3- メチルフェ
ニル）フェニル〕エテニル基のような『置換されたフェ
ニル基を置換基として持つアルケニル基』、フェニルエ
チニル基、3-フェニル-2- プロピニル基、4-フェニル-3
- ブチン-1- イル基のような『フェニル基を置換基とし
て持つアルキニル基』、

【００３３】2-（インド−ル-2- イル）エテニル基及び
2-〔3-（4-フルオロフェニル）-1-イソプロピルインド
−ル-2- イル〕エテニル基のような『置換されているイ
ンドリル基（縮合されているピロリル基）を置換基とし
て持つアルケニル基』、2-（ピリジン-3- イル）エテニ
ル基及び2-〔2-メチル-4- フェニルピリジン-3- イル〕
エテニル基、2-〔4-(4- フルオロフェニル）-2- イソプ
ロピル-6- フェニルピリジン-3- イル〕エテニル基、2-
〔2,5-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジ
ン-3- イル〕エテニル基、2-〔5-ベンジルオキシメチル
-2,6- ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジ
ン-3- イル〕エテニル基、2-〔2,6-ジイソプロピル-5-
エトキシカルボニル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジン
-3- イル〕エテニル基のような『置換されているピリジ
ル基（縮合されていないピリジル基）を置換基として持
つアルケニル基』、2-（キノリン-3- イル）エテニル
基、2-（キノリン-2- イル）エテニル基及び2-〔2-シク
ロプロピル-4-(4-フルオロフェニル）キノリン-3- イ
ル〕エテニル基、2-〔3-シクロプロピル-1-(4-フルオロ
フェニル）-4- オキソキノリン-2- イル〕エテニル基の
ような『置換されているキノリル基（縮合されているピ
リジル基）を置換基として持つアルケニル基』、2-（ピ
リミジン-5- イル）エテニル基及び2-〔4-（4-フルオロ
フェニル）-6-イソプロピル-2- フェニルピリミジン-5-
イル〕エテニル基、2-〔4-(4- フルオロフェニル）-6-
メチル-2- フェニルピリミジン-5- イル〕エテニル
基、2-〔2,4-ジメチル-6-(4-フルオロフェニル）ピリミ
ジン-5- イル〕エテニル基、2-〔2-（Ｎ- メチル- Ｎ-
メタンスルホニル）アミノ-6-(4-フルオロフェニル）-4
- イソプロピルピリミジン-5- イル〕エテニル基のよう
な『置換されているピリミジル基を置換基として持つア
ルケニル基』、

【００３４】2-（ピリダジン-5- イル）エテニル基およ
び2-〔3,4-ビス（4-フルオロフェニル）-6- イソプロピ
ルピリダジン-5- イル〕エテニル基のような『置換され
ているピリダジル基を置換基として持つアルケニル
基』、2-（イミダゾ−ル-5- イル）エテニル基および2-
〔1-(4- フルオロフェニル）-4- イソプロピル-2- フェ
ニル- １Ｈ- イミダゾ−ル-5- イル〕エテニル基のよう
な『置換されているイミダゾリル基を置換基として持つ
アルケニル基』、2-（ピロ−ル-3- イル）エテニル基お
よび2-〔4-（4-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-1-
フェニルピロ−ル-3- イル〕エテニル基のような『置
換されているピロリル基を置換基として持つアルケニル
基』、2-（イミダゾリン-2- オン-5- イル）エテニル基
および2-〔4-（4-フルオロフェニル）-1- メチル-3- フ
ェニルイミダゾ−ル-2- オン-5- イル〕エテニル基のよ
うな『置換されているイミダゾリン-2- オン基を置換基
として持つアルケニル基』、2-（フラン-2- イル）エテ
ニル基および2-（チオフェン-2- イル）エテニル基、2-
（ピラゾ−ル-4- イル）エテニル基、2-〔5-（4-フルオ
ロフェニル）-3- イソプロピル-1- フェニルピラゾ−ル
-4- イル〕エテニル基である。

【００３５】前記の置換されているアルキル基、置換さ
れているアルケニル基、置換されているアルキニル基の
中では、具体的には以下のような基が好ましい。(A)3-
フェニルプロピル基のような『置換されているフェニル
基を置換基としてもつアルキル基』、(B) スチリル基、
シンナミル基のような『フェニル基を置換基として持つ
アルケニル基』、2-（4-トリル）エテニル基、2-（4-ク
ロロフェニル）エテニル基、2-（4-メトキシフェニル）
エテニル基、2-〔3 、5-ジクロロ-6-(4-フルオロフェニ
ル）フェニル〕エテニル基、2-〔2,4 ジメチル-6-(4-フ
ルオロ-3- メチルフェニル）フェニル〕エテニル基のよ
うな『置換されているフェニル基を置換基として持つア
ルケニル基』、(C) 2-（ピリジン-3- イル）エテニル基
及び2-( 2-メチル-4- フェニルピリジン-3- イル) エテ
ニル基、2-〔4-(4- フルオロフェニル）-2- イソプロピ
ル-6-フェニルピリジン-3- イル〕エテニル基、2-〔2,4
-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジン-3-
イル〕エテニル基、2-〔5-ベンジルオキシメチル-2,6-
ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジン-3-
イル〕エテニル基、2-〔2,6-ジイソプロピル-5- エト
キシカルボニル-4-(4-フルオロフェニル）ピリジン-3-
イル〕エテニル基のような『置換されているピリジル基
（縮合されていないピリジル基）を置換基として持つア
ルケニル基』、更に(D) 2- （キノリン-3- イル）エテ
ニル基、2-（キノリン-2- イル）エテニル基及び2-〔2-
シクロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）キノリン-3
- イル〕エテニル基、2-〔3-シクロプロピル-1-(4-フル
オロフェニル）-4- オキソキノリン-2- イル〕エテニル
基のような『置換されているキノリル基（縮合されてい
るピリジル基）を置換基として持つアルケニル基』であ
る。

【００３６】本発明の製法で使用される一般式（Ｉ）で
表されるアルデヒド類としては以下のアルデヒド類が好
適である。 (1) ベンズアルデヒド、4-メチルベンズアルデヒド、4-
メトキシベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデ
ヒドのような『置換されていてもよいベンゼン環を構成
する炭素原子に直接にアルデヒド基が結合しているアル
デヒド』。 (2)3- フェニルプロパナ−ルのような『置換されていて
もよいベンゼン環を構成する原子にアルキル基を介して
間接にアルデヒド基が結合しているアルデヒド』。 (3) （Ｅ）- クロトンアルデヒド、メタクリルアルデヒ
ド、チグリックアルデヒドのような『アルケニル基に直
接にアルデヒド基が結合しているアルデヒド』。 (4)n- ブタナ−ル、トリメチルアセトアルデヒドのよう
な『アルキル基に直接にアルデヒド基が結合しているア
ルデヒド』。 (5) 2-チオフェンアルデヒド、2-フランアルデヒドのよ
うな『複素環に直接にアルデヒド基が結合しているアル
デヒド』。 (6) シンナムアルデヒド、3-(2,4- ジクロロフェニル)
プロプ-2- エン-1- ア−ルのような『置換されていても
よいベンゼン環を構成する原子にアルケニレン基を介し
て間接にアルデヒド基が結合しているアルデヒド』。 (7) 3-（ピリジン-3- イル）プロプ-2- エン-1- ア−ル
のような『置換されていてもよいピリジン環（縮合され
ていないピリジル環）を構成する原子にアルケニレン基
を介して間接にアルデヒド基が結合しているアルデヒ
ド』。 (8) 3-（キノリン-3- イル）プロプ-2- エン-1- ア−ル
のような『置換されていてもよいキノリン環（縮合され
ているピリジル環）を構成する原子にアルケニレン基を
介して間接にアルデヒド基が結合しているアルデヒ
ド』。 (9) シクロヘキサンカルボキシアルデヒドのような『シ
クロアルキル環を構成する原子に直接にアルデヒド基が
結合しているアルデヒド』。

【００３７】本発明の製法で使用される一般式（Ｉ）で
表されるアルデヒド類としては、例えば（Ｅ）-3- 〔2-
シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-キノリン-3-
イル〕プロプ-2- エン-1- ア−ルは、特開平１−２７９８
６６号公報に記載されているような方法に準じて製造で
きる。

【００３８】本発明の製法において一般式（ＩＩ）で表
される−ＯＲ² 基を少なくとも１つ持つチタンまたはア
ルミニウムよりなる金属化合物は、一般式（ＩＶ） Ｔｉ（ＯＲ² ) _m Ａ_4-m （ＩＶ） （但し、Ａ、Ｒ² は前記と同じ意味を示す）で表される
金属化合物〔以下金属化合物（ＩＶ）ともいう〕又は 一般式（Ｖ） Ａｌ（ＯＲ² ) _n Ａ_3-n （Ｖ） （但し、Ａ、Ｒ² は前記と同じ意味を示す）で表される
金属化合物〔以下金属化合物（Ｖ）ともいう〕である。

【００３９】一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＲ² の示す置換されていてもよい炭化水素
基とは、アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基
及び置換されていてもよいアラルキル基からなる群より
選ばれる少なくとも一種の基を示す

【００４０】一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＲ² の示すアルキル基としては、例えば炭
素数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げ
ることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピ
ル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含
む）、ペンチル基（各異性体を含む）である。一般式
（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ² の
示す置換されていてもよいアリ−ル基は、置換されてい
ないアリ−ル基、置換されているアリ−ル基である。金
属化合物（ＩＶ）における『Ｒ² の示す置換されていな
いアリ−ル基』としては、例えば炭素数６〜１５のアリ
−ル基を挙げることができ、フェニル基、ナフタレン基
のようなアリ−ル基が好ましく、フェニル基が更に好ま
しい。金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ² の示す置換さ
れているアリ−ル基』のアリ−ル基としては、上記アリ
−ル基を挙げることができ、『Ｒ² の示す置換されてい
るアリ−ル基』の置換基としては、例えばハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基を
挙げることができる。

【００４１】一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＲ² の示す置換されていてもよいアラルキ
ル基は、置換されていないアラルキル基、置換されてい
るアラルキル基である。金属化合物（ＩＶ）における
『Ｒ² の示す置換されていないアラルキル基』として
は、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプ
ロピル基、４−フェニルブチル基のような炭素数７〜２
０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくはベン
ジル基である。金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ² の示
す置換されているアラルキル基』のアラルキル基は、上
記アラルキル基を挙げることができ、『Ｒ² の示す置換
されているアラルキル基』の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアル
キル基を挙げることができる。

【００４２】一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（Ｉ
Ｖ）におけるＡは、ハロゲン原子を示す。金属化合物
（Ｖ）におけるＡの示すハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子などのハ
ロゲン原子を挙げることができ、好ましくは塩素原子で
ある。

【００４３】化合物（ＩＶ）で表される金属化合物（Ｉ
Ｖ）におけるｎは１、２、３又は４の整数を表し、好ま
しくは２、３又は４であり、更に好ましくは３又は４で
あり、最も好ましくは４である。

【００４４】このようなＲ² 、Ａを有する金属化合物
（ＩＶ）は、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ
−プロポキサイド、チタンテトライソプロポキサイド、
チタンｎ−ブトキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキ
サイドのようなチタンテトラアルコキサイド及びチタン
ハロトリアルコキサイドのようなチタンハロアルコキサ
イドが好ましく、上記のチタンテトラアルコキサイドが
さらに好ましい。このような金属化合物（ＩＶ）は、例
えばチタンモノクロロトリイソプロポキサイドは、ケミ
シュ ベリヒテ（Chemische Berichte、第１１８巻、第
４号、１４２１−１４４０頁、１９８５年）に記載され
た方法に準じて作成できる。

【００４５】または一般式（Ｖ）で表される金属化合物
〔以下化合物（Ｖ）ともいう〕におけるＲ² 、Ａは前記
と同じ意味を示す。化合物（Ｖ）におけるｎは、１、
２、３の整数を表し、好ましくは２、３であり、更に好
ましくは３である。

【００４６】このようなＲ² 、Ａを有する金属化合物
（Ｖ）は、アルミニウムトリアルコキサイド及びアルミ
ニウムモノハロジアルコキサイドのようなアルミニウム
ハロアルコキサイドが好ましく、アルミニウムトリイソ
プロポキサイド、アルミニウムモノクロロジイソプロポ
キサイドが更に好ましい。

【００４７】このような金属化合物（Ｖ）は、例えばア
ルミニウムモノクロロジイソプロポキサイドは以下のよ
うな方法で生成できる。アルゴンガスの存在下、ジエチ
ルアルミニウムクロライドの塩化メチレン溶液に、０℃
に冷却したイソプロパノ−ルを添加し混合溶液を得る。
得られた混合溶液を、室温まで上昇させ、１時間攪拌さ
せて、アルミニウムモノクロロジプロポキサイドを生成
させる。アルミニウムモノクロロジイソプロポキサイド
を含んだ反応溶液は、そのまま本発明の製法に使用でき
る。

【００４８】本発明の製法によって製造される目的化合
物である一般式（ＩＩＩ）で表される5-ヒドロキシ-3-
ケトエステル誘導体において、Ｒ¹ は前記と同じ意味を
示す。Ｒ³ はＲ² と同じ意味を有するアルキル基、置換
されていてもよいアリ−ル基及び置換されていてもよい
アラルキル基からなる群より選ばれる少なくとも一種の
基を示してもよく、Ｒ³ とＲ² は同一の基であることが
好ましい。このようなＲ¹ 、Ｒ³ を有する『一般式（Ｉ
ＩＩ）で表される5-ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導
体』としては、原料物質であるアルデヒド類と金属化合
物（ＩＶ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕によって決められ
ることもある。また、一般式（ＩＩＩ）で表される5-ヒ
ドロキシ-3- ケトエステル誘導体には、ケト体、エノ−
ル体の互変異性体が存在するが、本発明の製法における
5-ヒドロキシ-3- ケトエステル誘導体はケト体、エノ−
ル体のいずれでもよい。

【００４９】なお、本発明において、アルデヒド類、金
属化合物（ＩＶ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕とジケテン
との反応系への添加順序は任意でよい。また、アルデヒ
ド類、金属化合物（ＩＶ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕と
ジケテンは、後記の溶媒に溶解して反応系に添加しても
よい。

【００５０】本発明において使用されるジケテンは、そ
の使用量が、アルデヒド類１モルに対して通常０．５〜
４．０モルの割合となる量であればよく、約０．７〜
３．０モルの割合となる量が好ましく、０．８〜２．５
モルの割合となる量が更に好ましい。

【００５１】本発明において使用される金属化合物（Ｉ
Ｖ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕は、その使用量が、アル
デヒド類１モルに対して通常０．５〜４．０モルの割合
となる量であればよく、約０．７〜３．０モルの割合と
なる量が好ましく、０．８〜２．５モルの割合となる量
が更に好ましい。

【００５２】本発明においては、ジケテンは液体物質で
あり、アルデヒド類、金属化合物（ＩＶ）〔又は化合物
（Ｖ）〕が液体物質あるである場合は、反応を行うため
に特に有機溶媒を必要とはしないが、有機溶媒を用いて
も反応を行うことができる。またアルデヒド類、金属化
合物（ＩＶ）〔又は化合物（Ｖ）〕が液体物質でない場
合は、溶媒に溶解して、反応に添加してもよい。本発明
において使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に
制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂
肪族炭化水素溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒、
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶
媒などを挙げることができる。

【００５３】本発明において有機溶媒の使用量は、アル
デヒド類１モルに対して、０．０１〜１００％（重量
比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０％（重
量比）の割合になる量が好ましく、１〜２０％（重量
比）の割合になる量が更に好ましい。

【００５４】本発明においては、反応温度は溶媒の使用
量、種類によっても異なるが、−５０℃〜５０℃であれ
ばよく、−３０℃〜３０℃が好ましく、−２５℃〜２５
℃が更に好ましい。

【００５５】本発明の製法において、生成した5-ヒドロ
キシ-3- ケトエステル誘導体を含む反応混合物から該目
的化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組
み合わせて行えばよく、例えば反応混合物に希酸水溶液
を加えて攪拌した後、抽出、洗浄、乾燥操作を行い、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−又は蒸留操作を用い
る方法などで目的化合物を得ることが好ましい。

【００５６】単離操作において、使用する酸としては、
例えば塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸などを挙げること
ができ、好ましくは塩酸である。また、使用する酸の濃
度は特に制限はないが、０．０５Ｎ〜１０Ｎの濃度がよ
く、０．１Ｎ〜１０Ｎの濃度が好ましく、０．３〜２．
０Ｎの濃度が更に好ましい。これらの酸の使用量は、反
応混合物に対する使用量（容量比）は、酸の濃度・種類
によって異なるが、例えば１Ｎ−塩酸を使用した場合、
０．５倍〜２０倍（容量比）になる量がよく０．７倍〜
１０倍（容量比）になる量が好ましい。

【００５７】

【発明の効果】本発明によれば、上記一般式（Ｉ）のア
ルデヒド類、一般式（Ｖ）の金属化合物（Ｖ）又は一般
式（ＩＶ）の金属化合物（ＩＶ）とジケテンとを反応さ
せることにより、必ずしも−７８℃という極低温を必要
とせず、目的化合物である5-ヒドロキシ-3- ケトエステ
ル誘導体を容易に得ることができる。

【００５８】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。

【００５９】実施例１ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、塩化メ
チレン１０ミリリットル及びチタンテトライソプロポキ
サイド２．８ミリリットル（９．４３ｍｍｏｌ）を添加
して、攪拌混合下０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶
液にベンズアルデヒド０．９６ミリリットル（９．４２
ｍｍｏｌ）、ジケテン１．５ミリリットル（１８．８ｍ
ｍｏｌ）を加えて、０℃を保ちながら、２５時間激しく
攪拌して反応させた。得られた反応混合物を、１Ｎ−塩
酸５０ミリリットル＋ジエチルエ−テル５０ミリリット
ルの混合溶液中に添加し、室温下２４時間激しく攪拌し
て分離用溶液を得た。得られた分離用溶液にジエチルエ
−テル５０ミリリットルを加えて、攪拌後有機層を分離
した（１回毎に新しいジエチルエ−テルを用いて３回同
操作を繰り返した）。得られた有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０ミリリットルで２度洗浄し、さらに
飽和食塩水５０ミリリットルで２度洗浄し、洗浄済有機
層を得た。得られた洗浄済有機層に無水硫酸ナトリウム
を加えて乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製して、イソプロピル 5- ヒド
ロキシ-3- オキソ-5- フェニルペンタノエ−ト１．７４
ｇを得た。（ベンズアルデヒドに対する収率：７４％）

【００６０】物性値 ＩＲ ν_Max （ｎｅａｔ）：３５０８ｃｍ^-1、２９８４
ｃｍ^-1、２９３６ｃｍ^-1、１７４６ｃｍ^-1、１６４６ｃ
ｍ^-1、１３１４ｃｍ^-1、１１０６ｃｍ^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、２５０ＭＨｚ） δ：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．４
（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１
Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４
６（ｓ，２Ｈ）、５．０〜５．１（ｍ，１Ｈ）、５．２
（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
〜７．４（ｍ，５Ｈ）。

【００６１】実施例２ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、塩化メ
チレン５０ミリリットル及びチタンテトライソプロポキ
サイド２５．８ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を添加して、攪
拌混合下０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶液に
（Ｅ）−シンナムアルデヒド１０ｇ（０．０７６ｍｏ
ｌ）、ジケテン１３．２ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を加え
て、０℃を保ちながら、２５時間激しく攪拌して反応さ
せた。得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸２５０ミリリ
ットル＋ジエチルエ−テル２５０ミリリットルの混合溶
液中に添加し、室温下１５時間激しく攪拌して分離用溶
液を得た。得られた分離用溶液にジエチルエ−テル２５
０ミリリットルを加えて、攪拌後有機層を分離した（１
回毎に新しいジエチルエ−テルを用いて３回同操作を繰
り返した）。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液５０ミリリットルで２度洗浄し、さらに飽和食塩
水５０ミリリットルで２度洗浄し、洗浄済有機層を得
た。得られた洗浄済有機層に無水硫酸ナトリウムを加え
て乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製して、イソプロピル 5- ヒドロキシ
-3-オキソ-7- フェニルヘプテノエ−ト１８．５ｇを得
た。〔（Ｅ）−シンナムアルデヒドに対する収率：８９
％〕

【００６２】物性値 ＩＲ ν_Max （ｎｅａｔ）：３４７２ｃｍ^-1、２９８４
ｃｍ^-1、２９３６ｃｍ^-1、１７１６ｃｍ^-1、１３１４ｃ
ｍ^-1、１１０６ｃｍ^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、２５０ＭＨｚ） δ：１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．４
（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．７７
（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７
（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１（ｄｄ，
Ｊ＝１６．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜
７．３（ｍ，５Ｈ）。

【００６３】実施例３ アルゴンガスを通気している、０℃に冷却したシュレン
ク管内に、塩化メチレン１０ミリリットル、イソプロピ
ルアルコ−ル４．３４ミリリットル（５６．５２ｍｍｏ
ｌ）及びアルミニウムトリイソブチル２．３８ミリリッ
トル（９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃を保ちながら
１時間攪拌した。該塩化メチレン溶液にベンズアルデヒ
ド１．９２ミリリットル（１８．８４ｍｍｏｌ）、ジケ
テン１．５ミリリットル（１８．８４ｍｍｏｌ）を加え
て、０℃を保ちながら、２４時間激しく攪拌して反応さ
せた。得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸５０ミリリッ
トル＋ジエチルエ−テル５０ミリリットルの混合溶液中
に添加し、０℃を保ちながら１時間激しく攪拌して分離
用溶液を得た。得られた分離用溶液にジエチルエ−テル
５０ミリリットルを加えて、攪拌後有機層を分離した
（１回毎に新しいジエチルエ−テルを用いて３回同操作
を繰り返した）。得られた有機層を飽和食塩水５０ミリ
リットルで３度洗浄し、洗浄済有機層を得た。得られた
洗浄済有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製して、イソプロピル 5- ヒドロキシ-3- オキ
ソ-5- フェニルペンタノエ−ト１．２ｇを得た。〔ベン
ズアルデヒドに対する収率：５５％〕

【００６４】実施例４ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、塩化メ
チレン１０ミリリットルとチタンモノクロロトリイソプ
ロポキサイド１．９２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加し、
攪拌混合しながら０℃まで冷却して、塩化メチレン溶液
を得た。該塩化メチレン溶液に（Ｅ）−シンナムアルデ
ヒド０．９９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、ジケテン１．１６
ミリリットル（１５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃を保ちな
がら２１時間激しく攪拌し反応させた。得られた反応混
合物にイソプロパノ−ル０．６ミリリットルを添加し、
０℃に保ちながら更に１時間激しく攪拌した後、１Ｎ−
塩酸５０ミリリットル＋塩化メチレン５０ミリリットル
の混合溶液に添加し、室温下２時間激しく攪拌して分離
用溶液を得た。得られた分離用溶液に塩化メチレン１０
ミリリットルを加えて、攪拌後分離操作を行って有機層
を分離した（１回毎に新しい塩化メチレン１０ミリリッ
トルを用いて計３回行った）。分離した有機層を合わせ
た後の有機層に、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製してイソプロピル Ｅ -5- ヒドロキシ-3-
オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−ト０．６４ｇを得
た。〔（Ｅ）−シンナムアルデヒドに対する収率：３１
％〕

【００６５】参考例１ チタンモノクロロトリイソプロポキサイドは、ケミシュ
ベリヒテ（Chemische Berichte、第１１８巻、第４
号、１４２１−１４４０頁、１９８５年）に記載された
方法に準じて以下のように合成した。アルゴンガスを通
気している丸底フラスコ内にチタンテトライソプロポキ
サイド３４．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）を添加し、０℃ま
で冷却した。激しく攪拌しながらチタンテトラクロライ
ド４．４ミリリットル（０．０４ｍｏｌ）を５分間かけ
て滴下し、滴下終了後、更に室温で１時間攪拌して反応
させた。得られた反応混合物を減圧蒸留によって精製
し、９６−９７℃／３ｍｍＨｇの留分としてチタンモノ
クロロトリイソプロポキサイド４０ｇ（０．１５ｍｏ
ｌ）を得た。

【００６６】実施例５ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、塩化メ
チレン１０ミリリットルと２Ｍ−チタンジクロロジイソ
プロポキサイドの塩化メチレン溶液２．５ミリリットル
（５ｍｍｏｌ）とを添加して、攪拌混合しながら−２５
℃まで冷却して、塩化メチレン溶液を得た。該塩化メチ
レン溶液に（Ｅ）−シンナムアルデヒド０．６５６ｇ
（５ｍｍｏｌ）、ジケテン０．７７ミリリットル（１０
ｍｍｏｌ）を加えて、−２５℃を保ちながら６９時間激
しく攪拌し反応させた。得られた反応混合物にイソプロ
パノ−ル１．５ミリリットルを添加し、−２５℃に保ち
ながら更に１時間激しく攪拌した後、１Ｎ−塩酸２５ミ
リリットル＋塩化メチレン２５ミリリットルの混合溶液
に添加し、室温下２時間激しく攪拌して分離用溶液を得
た。得られた分離用溶液に塩化メチレン５ミリリットル
を加えて、攪拌後分離操作を行って有機層を分離した
（１回毎に新しい塩化メチレン５ミリリットルを用いて
計３回行った）。分離した有機層を合わせた後の有機層
に、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧下
溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し
てイソプロピル Ｅ -5- ヒドロキシ-3- オキソ-7- フ
ェニル-6- ヘプテノエ−ト０．１８８ｇを得た。
〔（Ｅ）−シンナムアルデヒドに対する収率：１４％〕

【００６７】参考例２ チタンジクロロジイソプロポキサイドは、特開平２−４
０３４４号公報に記載された方法に準じて以下のように
合成した。アルゴンガスを通気している丸底フラスコ内
にヘキサン５ミリリットルとチタンテトライソプロポキ
サイド３ミリリットル（１０ｍｍｏｌ）とを添加し、激
しく攪拌しながらチタンテトラクロライド１．１ミリリ
ットル（１０ｍｍｏｌ）を添加して反応させた。該反応
混合物を、室温下１０分間激しく攪拌した後、０℃まで
冷却して１０分間静置し、白色結晶を含む混合物を得
た。得られた混合物から、シリンジで溶液を抜き取り粗
結晶を得た。得られた粗結晶に、新しいヘキサン５ミリ
リットルを添加し、室温下１０分間激しく攪拌した後、
０℃まで冷却して１０分間静置し、白色結晶を沈殿さ
せ、溶液をシリンジで抜き取り粗結晶を得た。この操作
を更に１回繰り返し、精結晶を得た。得られた精結晶を
減圧下乾燥して、チタンジクロロジイソプロポキサイド
３．６６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を得た。

【００６８】実施例６ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、塩化メ
チレン１０ミリリットルと１Ｍ−チタントリクロロモノ
イソプロポキサイドの塩化メチレン溶液５．０ミリリッ
トル（５ｍｍｏｌ）とを添加して、攪拌混合しながら−
３０℃まで冷却して、塩化メチレン溶液を得た。該塩化
メチレン溶液に（Ｅ）−シンナムアルデヒド０．６７７
ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、ジケテン０．７７ミリリットル
（１０ｍｍｏｌ）を加えて、−３０℃を保ちながら１時
間激しく攪拌し、反応させた。得られた反応混合物にイ
ソプロパノ−ル１．５ミリリットルを添加し、−３０℃
に保ちながら更に４０分間激しく攪拌した後、１Ｎ−塩
酸２５ミリリットル＋塩化メチレン２５ミリリットルの
混合溶液に添加し、室温下２時間激しく攪拌して分離用
溶液を得た。得られた分離用溶液に塩化メチレン５ミリ
リットルを加えて、攪拌後分離操作を行って有機層を分
離した（１回毎に新しい塩化メチレン５ミリリットルを
用いて計３回行った）。分離した有機層を合わせた後の
有機層に、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、
減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で
精製してイソプロピル Ｅ -5- ヒドロキシ-3- オキソ
-7- フェニル-6- ヘプテノエ−ト０．３１ｇを得た。
〔（Ｅ）−シンナムアルデヒドに対する収率：２２％〕

【００６９】参考例３ チタントリクロロモノイソプロポキサイドドは、以下の
ように合成した。アルゴンガスを通気している丸底フラ
スコ内にヘキサン５ミリリットルとチタンテトライソプ
ロポキサイドド１．５ミリリットル（５ｍｍｏｌ）とを
添加し、激しく攪拌しながらチタンテトラクロリド１．
６５ミリリットル（１５ｍｍｏｌ）を添加して反応させ
た。該反応混合物を、室温下１０分間激しく攪拌した
後、０℃まで冷却して１０分間静置し、白色結晶を含む
混合物を得た。得られた混合物から、シリンジで溶液を
抜き取り粗結晶を得た。得られた粗結晶に、新しいヘキ
サン５ミリリットルを添加し、室温下１０分間激しく攪
拌した後、０℃まで冷却して１０分間静置し、白色結晶
を沈殿させ、溶液をシリンジで抜き取り粗結晶を得た。
この操作を更に１回繰り返し、精結晶を得た。得られた
精結晶を減圧下乾燥して、チタントリクロロモノイソプ
ロポキサイド３．８９ｇ（１８ｍｍｏｌ）を得た。¹Ｈ
−ＮＭＲの測定結果は、オルガノメタリックス（Organo
metallics 、第１０巻、２０１５−２０２５頁、１９９
１年）に記載された値と一致した。

【００７０】実施例７ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、ジエチ
ルアルミニウムクロライド０．６ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン５ミリリットルに溶解した溶液を添加し、さ
らに０℃に冷却したイソプロパノ−ル０．７７ミリリッ
トルを添加して混合物１を得た。得られた混合物１を室
温まで上昇させた後、１時間攪拌し反応を完結させ、そ
の後０℃に冷却した後、ベンズアルデヒド１．０ミリリ
ットル（９．８ｍｍｏｌ）とジケテン１．５２ミリリッ
トル（１９．６ｍｍｏｌ）とを添加し、０℃で２４時間
攪拌して反応させた。得られた反応混合物を、１Ｎ−塩
酸５０ミリリットル＋エ−テル５０ミリリットルの溶液
に、０℃を保ったまま添加して分離用溶液を得た。得ら
れた分離用溶液にジメチルエ−テル１００ミリリットル
を加えて、攪拌後分離操作を行ってエ−テル層を分離し
た（１回毎に新しいエ−テル１００ミリリットルを用い
て計３回行った）。分離したエ−テル層を合わせた後の
エ−テル層に、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製し、イソプロピル 5- ヒドロキシ-3- オキソ
-5- フェニルペンタノエ−ト１．１ｇを得た。〔ベンズ
アルデヒドに対する収率：４５％〕

【００７１】比較例１ アルゴンガスを通気しているシュレンク管内に、チタン
テトラクロライド０．５５ミリリットル（５ｍｍｏｌ）
と塩化メチレン９ミリリットルを添加して、攪拌した
後、０℃に冷却し、塩化メチレン溶液を得た。得られた
塩化メチレン溶液に（Ｅ）- シンナムアルデヒド０．６
８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）とジケテン０．７７ミリリット
ル（１０ｍｍｏｌ）とを加えて、０℃を保ちながら３０
分間激しく攪拌して反応させた。得られた反応混合物に
イソプロパノ−ル２ミリリットルを添加し、０℃を保ち
ながら更に３０分間激しく攪拌してイソプロパノ−ル溶
液を得た。得られたイソプロパノ−ル溶液を、１Ｎ−塩
酸２５ミリリットル＋塩化メチレン２５ミリリットルの
混合溶液中に添加し、室温下で３０分間激しく攪拌して
分離用溶液を得た。得られた分離用溶液に塩化メチレン
５ミリリットルを加えて、攪拌後有機層を分離した（１
回毎に新しい塩化メチレン５ミリリットルを使用して、
３回同操作を繰り返した。）。得られた有機層をあわせ
た後、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して、濃縮物を得た。得られた濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、実施
例６で得られた知見に基づいたイソプロピル Ｅ -5-
ヒドロキシ-3- オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−ト
に相当する溶出フラクションを得た。得られた溶出フラ
クションについて、 ¹Ｈ−ＮＭＲを用いて測定したが、
イソプロピル Ｅ -5- ヒドロキシ-3- オキソ-7- フェ
ニル-6- ヘプテノエ−トに相当するピ−クは確認できな
かった。

【００７２】上記本発明の好ましい態様は以下のとうり
である。

【００７３】（１） 一般式（Ｉ）で表されるアルデヒ
ド類および一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ
−３−ケトエステル誘導体におけるＲ¹ が、炭素数１〜
１２のアルキル基、芳香族基で置換されている炭素数１
〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、
芳香族基で置換されている炭素数２〜１２のアルケニル
基を示す前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケトエステ
ル誘導体の製造方法。

【００７４】（２） 一般式（Ｉ）で表されるアルデヒ
ド類および一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ
−３−ケトエステル誘導体におけるＲ¹ が、複素環基
（縮合されていてもよい）で置換されている炭素数２〜
１２のアルケニル基を示す前記に記載の５−ヒドロキシ
−３−ケトエステル誘導体の製造方法。

【００７５】（３） 一般式（ＩＩＩ）で表される５−
ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体におけるＲ³ が、
炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−
ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル
基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ
炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０の
アラルキル基を示す前記に記載の５−ヒドロキシ−３−
ケトエステル誘導体の製造方法。

【００７６】（４） 金属化合物におけるＲ² が、炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル
基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よ
りなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素
数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラ
ルキル基を示す前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケト
エステル誘導体の製造方法。

【００７７】（５） 金属化合物が、アルミニウムハロ
ジアルコキサイド、アルミニウムトリアルコキサイド、
チタンテトラアルコキサイド又はチタンハロトチアルコ
キサイドである前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケト
エステル誘導体の製造方法。

【００７８】（６） 金属化合物が、アルミニウムトリ
アルコキサイド又はチタンテトラアルコキサイドである
前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体
の製造方法。

【００７９】（７） 金属化合物がチタンテトラアルコ
キサイドである前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケト
エステル誘導体の製造方法。

【００８０】（８） チタンテトラアルコキサイドが、
チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキサ
イド、チタンテトライソプロポキサイド、チタンｎ−ブ
トキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキサイドである
前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体
の製造方法。 （９） Ｔｉ（ＯＲ² ）₄ で表されるチタン化合物にお
けるＲ² が請求項１で定義した意味を示す前記に記載の
５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法。

【００８１】（１０） 一般式（ＩＩＩ）で表される５
−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体におけるＲ
³ が、一般式（ＩＶ）で表されるチタン化合物および一
般式（Ｖ）で表されるアルミニウム化合物におけるＲ²
が、同一である前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケト
エステル誘導体の製造方法。

【００８２】（１１） 上記反応を、−３０〜３０℃の
温度範囲で行う前記に記載の５−ヒドロキシ−３−ケト
エステル誘導体の製造方法。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）：Ｒ¹ ＣＨＯ
   （Ｉ） （式中、Ｒ¹ は置換されていても良いアルキル基、アル
   ケニル基、アルキニル基、アリ−ル基又は複素環基を示
   す）で表されるアルデヒド類と、 式： 【化１】 で表されるジケテンとを、 一般式（ＩＩ）： −ＯＲ² （ＩＩ） （式中、Ｒ² は置換されていてもよい炭化水素基を示
   す）で表される基を少なくとも１つ持つチタンまたはア
   ルミニウムよりなる金属化合物の存在下に反応させるこ
   とにより、 一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味を示し、Ｒ³ は置換され
   ていてもよい炭化水素基を示す）で表される５−ヒドロ
   キシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類お
   よび一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−
   ケトエステル誘導体におけるＲ¹ が炭素数１〜１２のア
   ルキル基、置換されている炭素数１〜１２のアルキル
   基、炭素数２〜１２のアルケニル基、置換されている炭
   素数２〜１２のアルケニル基を示す請求項１に記載の５
   −ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 金属化合物が、 一般式（ＩＶ） ： Ｔｉ（ＯＲ² ）_m Ａ_4-m （ＩＶ） （式中、Ｒ² は前記と同じ意味を示し、Ａはハロゲン原
   子を示し、ｍは１〜４の整数を示す）で表されるチタン
   化合物であるか、又は 一般式（Ｖ） ： Ａｌ（ＯＲ² ）_n Ａ_3-n （Ｖ） （式中、Ｒ² 、Ａは前記と同じ意味を示し、ｎは１〜３
   の整数を示す）で表されるアルミニウム化合物である請
   求項１に記載の５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導
   体の製造方法。