JPH0692389B2 - 二環式複素環含有ｎ‐（二環式複素環）‐４‐ピペリジンアミン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,219,559号において、式 を有する多くのＮ−ヘテロシクリル−４−ピペリジンア
ミン類が記載されており、該化合物は抗ヒスタミン剤と
して有用である。

本発明の化合物は１−ピペリジニル置換基の性質によつ
て且つ本発明の化合物が効力のあるヒスタミン−拮抗剤
（histamine-antagonists）であるのみならず、また効
力のあるセロトニン−拮抗剤（serotonin-antagonist
s）である事実によつて、本質的に当該分野の従来の化
合物とは異なる。

本発明は構造式的に式 式中、 A¹＝A²-A³＝A⁴は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
１個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハ
ロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
であり； R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar¹及び１個ま
たは２個のAr¹基で置換された低級アルキルからなる群
より選ばれる一員であり； R²は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級アル
キル）−CO−、低級アルキル−Ｏ−（CO）−及びAr²−
低級アルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 の基、式 Het−C_SH_2S−Ｙ−Alk （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR³または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、CH−NO₂またはNR⁴であり； ＺはＯ、Ｓ、NR⁵または直接結合であり； Hetは少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ随時置換
されていてもよい５員または６員環と縮合している随時
置換されていてもよい５員または６員の複素環式環であ
り、ただし： ｉ） Hetが炭素原子においてC_SH_2Sに結合している場合
には、該５員または６員環は随時置換されていてもよい
ベンゼン環と縮合せず； ii） Ｌが式（ｆ）の基、またはＹが直接結合以外のも
のである式（ｇ）の基、またはＺが直接結合以外のもの
である式（ｈ）の基であり、ここで該基（ｆ）、（ｇ）
または（ｈ）において、Hetが窒素原子においてC_SH_2Sに
結合している場合には、ｓは０ではなく； iii） A¹＝A²−A³＝A⁴が式（ａ）または（ｂ）の基で
あり、そしてＬが、ｓが０であり且つＹが直接結合であ
る式（ｇ）の基である場合には、Hetは2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イルまたは2,
3−ジヒドロ−３−オキソベンズオキサジン−４−イル
基以外のものであり； 該R³は水素、低級アルキル、（Ar²）低級アルキル、２
−低級アルキルオキシ−1,2−ジオキソエチルまたは式
−Ｃ（＝Ｘ）−R⁶の基であり、R⁶は水素、低級アルキ
ル、Ar²、Ar²−低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ar
²−低級アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アル
キル）アミノ、Ar²−アミノ、Ar²−低級アルキルアミノ
またはAr²−低級アルキル（低級アルキル）アミノであ
り； 該R⁴は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ar²−ス
ルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカル
ボニルまたはAr²−カルボニルであり；そして 該R⁵は水素または低級アルキルであり； Ar¹はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
ルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ
カルボニル及び低級アルキル−CO−からなる群より各々
独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
もよいフエニル；チエニル；ハロチエニル；フラニル；
低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；ピラジ
ニル；随時低級アルキルで置換されていてもよいチアゾ
リル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる一員であ
り；そして Ar²はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
ルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級
アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシ
カルボニル及び（低級アルキル）−COからなる群より各
々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換されてい
てもよいフエニルからなる群より選ばれる一員である、 によつて表わすことができる新規なＮ−ヘテロシクリル
−４−ピペリジンアミン、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩及びその可能な立体化学的異性体型に関する。

上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語はフル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対する一般的名称で
ある；「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を
有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチ
ル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が含まれることを意味する；「アルキ
ル」は上に定義した如き低級アルキル及び炭素原子７〜
10個を有するその高級同族体が含まれることを意味す
る；「シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに対す
る一般的な名称である；そして「低級アルカンジイル」
は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分枝鎖
状のアルカンジイル基が含まれることを意味する。

式（Ｉ）の化合物において、二環式の融合した環系は不
飽和或いは一部分または完全に飽和され得ることが明白
である。

Hetがヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基で置換さ
れる複素環式である式（Ｉ）の化合物はその構造式中に
ケト−エノール互変異性系またはそのビニログ（vinylo
g）を含むことができ、従つてこれらの化合物はそのケ
ト型並びにそのエノール型で存在することができる。

本発明の範囲内で好ましい化合物はHetが式 式中、各X¹は独立してＯまたはＳであり； R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹⁷及びR¹⁹は各々独立して水素、低級ア
ルキル、Ar²−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル
または低級アルキルオキシカルボニルであり； R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及びR¹⁸は各々独立
して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、低
級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ及び（低級
アルキルオキシカルボニル）低級アルキルであり； B¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−または−Ｎ＝
CH−NH−であり； B²は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−（CH₂）₂、−Ｓ−（CH
₂）₃または−（CH₂）₄であり； B³は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
Ｎ−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）₂−または−Ｓ−CH
＝CH−であり； B⁴は−CH₂−NH−（CH₂）₂−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−また
は−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−であり； B⁵は−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝Ｎ−CH＝CH−または−
CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であり； B⁶は−CH＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
り； 該基B¹、B²、B³、B⁴、B⁵もしくはB⁶における、または式
（ｉ−２）、（ｉ−３）もしくは（ｉ−９）の基のベン
ゼン部分における１個または２個の水素原子は低級アル
キル、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシまたはハ
ロで置換されていてもよく、ここで該水素原子は炭素原
子に結合しているか、或いは低級アルキル、低級アルキ
ルオキシカルボニル、Ar²−低級アルキルで置換されて
いてもよく、ここで該水素原子は窒素原子に結合してお
り； R⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸は、
それぞれ式（ｉ−１）、（ｉ−４）、（ｉ−５）、（ｉ
−６）及び（ｉ−７）の基がR⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R
¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸をもつ原子においてC_SH_2Sに結合
している場合には、存在せぬことは明白である、 からなる群の一員である化合物である。

殊に好ましい化合物はＬが、Hetが好ましい化合物に対
して上に述べた如きものである基（ｇ）または（ｈ）で
ある化合物である。

もつとも好ましい化合物は３−〔２−４〔〔３−（２−
フラニルメチル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
−２−イル〕アミノ−１−ピペリジニル〕エチル〕−２
−メチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群よ
り選ばれる。

式（Ｉ）の化合物並びにその或る前駆物質及び中間体の
構造的表示を簡単にするために、以下に を記号Ｄによつて表わすものとする。

一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のア
ルキル化法に従つて、式（II）の中間体を式（III）の
ピペリジンと反応させて製造することができる。

式（II）及び（III）において、Q¹及びQ²はHetと結合し
て、式（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の２価の基をアルキ
ル化反応中に生ずるように選ばれ、該（ｆ）、（ｇ）及
び（ｈ）はすでに述べた意味を有する。例えば式（Ｉ）
の化合物は一般にQ²が水素である式（III）のピペリジ
ン、該ピペリジンを式（III−ａ）によつて表わす、を
一般式Ｌ−Ｗ、（II−ａ）を有する式（II）の試薬でＮ
−アルキル化して製造することができる。

式（II−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基
（leaving group）、例えばハロ、例えばクロロ、ブロ
モまたはヨード、或いはスルホニルオキシ基、例えばメ
チルスルホニルオキシまたは４−メチルフエニルスルホ
ニルオキシを表わす。

加えて、式（Ｉ）、ただし、Ｌは式（ｆ）の基、Ｙが直
接結合以外のものである、Y¹、式（ｇ）の基、またはＺ
が直接結合以外のものである、Z¹、式（ｈ）の基であ
る、の化合物、該化合物はそれぞれ式（Ｉ−ａ−１）、
（Ｉ−ａ−２）及び（Ｉ−ａ−３）によつて表わす、は
式（III−ｂ）の中間体を式（II−ｂ）の試薬でアルキ
ル化して製造することができる。

式（III−ｂ）において、Q^2aはそれぞれ式 の基、式HY¹−Alk−または の基である。式（II−ｂ）において、W¹はすでに定義し
たＷの意味を有する、ただし、ｓが０である場合、また
W¹は低級アルキルオキシ、低級アルキルチオまたは低級
アルキルスルホニル基を表わすこともできる。

また式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（III）、ただし、Q
²は式−Alk−Ｗの基である、のピペリジン、該ピペリジ
ンを式（III−ｃ）によつて表わす、を式（II）、但しQ
¹は式−C_SH_2S−Y¹Hの基である、の試薬、該試薬を式（I
I−ｃ）によつて表わす、でアルキル化して製造するこ
とができる。

また式（Ｉ）、但し、Ｌは式 Het−C_SH_2S−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Y¹−Alkの基である、の
化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−４）によつて表わす、
は式（III−ｃ）のピペリジンを式（II）、ただし、Q²
は式−C_SH_2S−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ）−Y¹Hの基である、の試
薬、該試薬を式（II−ｄ）によつて表わす、でＮ−アル
キル化して製造することもできる。

このアルキル化は有利には不活性有機溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチ
ルベンゼン等；低級アルカノール、例えばメタノール、
エタノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、
例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン等;N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）;N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）；ニトロベンゼ
ン;1−メチル−２−ピロリジノン等中で行われる。反応
過程中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水素化
ナトリウムまたは有機塩基、例えばN,N−ジエチルエタ
ンアミンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロ
パンアミンの添加を利用することができる。或る情況下
では、ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の
添加が適している。いくぶん昇温して、反応速度を高め
ることができる。

また式（Ｉ）の化合物は式 の適当なチオウレア誘導体の環形成脱硫化（cyclodesul
furization）反応によつて製造することができる。かか
る環形成脱硫化反応は適当な反応に不活性な有機溶媒、
例えば低級アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等中にて式（IV）と適当なアルキ
ルハライド、好ましくはヨードメタンとの反応によつて
行うことができる。別法としては、この環形成脱硫化反
応は当該分野において公知の方法に従つて、適当な溶媒
中で式（IV）と適当な金属酸化物または塩との反応によ
つて行うことができる。例えば式（Ｉ）の化合物は式
（IV）と適当なHg（II）またはPb（II）酸化物または
塩、例えばHgO、HgCl₂、Hg（OAc）₂、PbOまたはPb（OA
c）₂との反応によつて容易に製造することができる。或
る場合には、反応混合物を少量の硫黄で補足することが
適当である。環形成脱硫化剤として、メタンジイミン
類、特にN,N−メタンテトライルビス〔シクロヘキサン
アミン〕を用いることができる。

Ｌが式（ｈ）、ただし、ＺはZ¹であり、ＹはNHであり、
そしてＸはＯまたはＳであり、該ＸをX¹によつて表わ
す、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ｂ−１）によつて表わす、は一般に式（Ｖ）のイソシア
ネートまたはイソチオシアネートを式（VI）の試薬と反
応させて製造することができる。

Ｌが式（ｈ）、但し、ＺはNHであり、ＹはY¹であり、そ
してＸはX¹である、の基である式（Ｉ）の化合物、該化
合物を式（Ｉ−ｂ−２）によつて表わす、は式（VII）
のイソシアネートまたはイソチオシアネートを式（VII
I）のピペリジンと反応させて製造することができる。

式（Ｖ）と（VI）及び式（VII）と（VIII）との反応は
一般に反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例えばテ
トラヒドロフラン等中にて行われる。反応速度を高める
ために、昇温を適当に用いることができる。

Ｌが式（ｈ）、但し、Ｚは直接結合であり、そしてＸは
X¹である、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｃ）によつて表わす、は式（VIII）のピペリジン
を式（IX）の試薬と反応させて製造することができる。

式（VIII）と（IX）との反応は一般に当該分野において
公知のエステル化法またはアミド化法に従つて行うこと
ができる。例えば該カルボン酸を反応性誘導体、例えば
無水物またはカルボン酸ハライドに転化することがで
き、次にこのものを式（VIII）と反応させるか；或いは
式（VIII）及び（IX）をアミドまたはエステルを生成さ
せ得る適当な試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、２−クロロ−１−メチルピペリジニウムアイオダ
イド等と反応させることによる。該反応は適当な溶媒、
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、または有極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N
−ジメチルホルムアミド中にて最も有利に行われる。塩
基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンの添加が適当で
ある。

またＬが式（ｇ）、ただし、Ｙは直接結合であり、そし
てｓは０である、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合
物を式（Ｉ−ｄ）によつて表わす、は式（Ｘ）の適当な
アルケニレンを式（III−ａ）のピペリジンと反応体を
共に攪拌し且つ必要に応じて加熱して反応させることに
よつて製造することもできる。

Ｌが式（ｇ）、ただし、Hetは式（ｉ−５）の基であ
り、R¹⁵は水素であり、ｓは０であり、Ｙは直接結合で
あり、そして−Alk−は−CH₂−である、の基である式
（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ｅ）によつて表わ
す、は式Ｈ−Ｄ（III−ａ）の中間体をホルムアルデヒ
ドまたはその重合体型の存在下において式（XI）の試薬
と反応させて有利に製造することができる。

該反応は適当な溶媒、例えば水、酢酸、プロピオン酸ま
たはかかる溶媒の混合物中で有利に行うことができる。
反応速度を高めるために、昇温が適当である。

また式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知のまたは
それと同様の方法である融合した二環式環系を製造する
ための方法に従つて製造することもできる。多くのかか
る環式化法を以下に述べる。

これらの環式化反応に用いる２価の基Ｋは次の意味を有
する： 例えば、HetがR⁸をもつ窒素原子によつてＫに結合して
いる式（ｉ−１）の基である場合、該Hetは中間体（XI
I）をＣ＝X¹生成剤、例えばウレア、チオウレア、1,
1′−カルボニルビス〔1H−イミダゾール〕、低級アル
キルカルボノハリデート、ホスゲン、チオホスゲン、ト
リクロロメチルカルボノハリデートと縮合させて生成さ
せることができる。

R⁷が水素である式（Ｉ−ｆ−１）の化合物（Ｉ−ｆ−１
−ａ）は、試薬（XIV）をアミン（XV）と反応させてそ
の場で生成させ得る式 の中間体を環式化して追加的に製造することができる。

最終化合物及び中間体の記述を通して用いた如きW²は適
当な反応性の離脱性基、例えばハロ例えばクロロ、ブロ
モもしくはヨード、スルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシもしくは４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、Ar
²−オキシまたはAr²−チオ基である。式（XII）とＣ
＝X¹生成剤との反応及び式（XIII）の環式化は随時適当
な塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミン、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素基の
存在下において、適当な溶媒、例えばエーテル例えば1,
1−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、ハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、ケトン、
例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、またはかかる溶媒の混合物中で有利に行うことがで
きる。反応速度を高めるために、反応混合物を加熱する
ことが適当である。

更に、Hetが式（ｉ−２）の基である場合、該Hetは中間
体（XVI）を酸（XVII）またはその適当な官能性誘導体
で環式化することによつて生成させることができ、かく
して、式（Ｉ−ｆ−２）の化合物を生ずる。別法とし
て、中間体（XVIII）を式（XIX）の芳香族アミノ酸また
は−チオ酸と縮合させることができ、また化合物（Ｉ−
ｆ−２）を生ずる。

式（XVI）と（XVII）及び式（XVIII）と（XIX）との反
応は適当な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素、例え
ばベンゼン、メチルベンゼン、アルコール、水中で行う
ことができる。ある場合には、反応時間を短縮させるた
めに、高温を用いることが適当である。

Hetが式（ｉ−３）の基である場合、該Hetはすでに述べ
た中間体（XVI）を適当なアセチレン誘導体（XX）と反
応させて生成させることができ、かくして、式（Ｉ−ｆ
−３）の化合物が生ずる。

式中、R^11-a−CH₂−は該基（ｉ−３）上の適当な置換基
である。

式（XX）と（XVI）との反応は適当な溶媒、例えばアル
コール例えばメタノール、エタノール中で行うことがで
きる。また反応時間を短縮するために、昇温が適当であ
る。

更に、Hetが基（ｉ−５）である場合、該Hetは試薬（XX
I）を中間体（XXII）と縮合させて生成させることがで
き、かくして、化合物（Ｉ−ｆ−４）を生ずる。

更に、Hetが式（ｉ−６）の基であり、Hetがチアゾール
環によつてＫに結合している場合、該Hetは試薬（XXII
I）と中間体（XXIV）との環式化中に生成させることが
でき、かくして、化合物（Ｉ−ｆ−５）を生ずる。

Hetが環を含み且つ２−メルカプト置換基をもつB⁴によ
つてＫに結合している基である場合、該Hetは中間体（X
XV）とCS₂との環式化中に生成させることができ、かく
して、化合物（Ｉ−ｆ−６）を生ずる。

Hetが環を含むB⁵によつてまたはイミダゾール環によつ
てＫに結合している式（ｉ−７）の基である場合、該He
tは式（XXVIII）の環形成脱硫化反応によつて、それぞ
れ試薬（XXVI）と中間体（XXVII）との縮合反応中に生
成され、かくして、それぞれ化合物（Ｉ−ｆ−７）及び
（Ｉ−ｆ−８）を生ずる。

式（XXI）と（XXII）、式（XXIII）と（XXIV）、式（XX
V）とCS₂及び式（XXVI）と（XXVII）との反応は適当な
反応に不活性な溶媒、例えば式（Ｉ−ｆ−１）の製造に
対して上に述べた溶媒の１種中で、随時適当な塩基、例
えば式（Ｉ−ｆ−１）の製造に対して述べた塩基の１種
の存在下において有利に行うことができる：反応速度を
高めるために高温を用いることができる。

式（XXVIII）の環形成脱硫化反応は式（IV）から出発し
て式（Ｉ）の製造に対して上に述べた如き同一反応条件
に従つて行うことができる。

Hetが基（ｉ−８）である場合、該Hetは式（VII）から
出発して式（Ｉ−ｆ−１）の製造に対してすでに述べた
如き同一方法に従つて、中間体（XXIX）とＣ＝X¹生成
剤との縮合中に生成させることができる。

またＬが式（ｇ）の基である式（Ｉ）の化合物、該化合
物を式（Ｉ−ｇ）によつて表わす、は適当な溶媒、例え
ばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,1′−オキ
シビスエタン等中で中間体（XXX）を適当な複合金属水
素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元して
生成させることができる。

式中、Alk′はすでに定義したAlkの意味を有するが、た
だし、１個のメチレン官能基は除くものとする。

また式（Ｉ）の化合物を官能基転換の当該分野において
公知の方法に従つて相互に転化することができる。いく
つかの例を以下に示す。

ニトロ置換基をもつ式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、
例えば木炭に担持させた白金、木炭に担持させてパラジ
ウム、ラネ−ニツケル等の触媒の適量の存在下におい
て、含水素媒質中で出発ニトロ化合物を攪拌し且つ必要
に応じて加熱して、その対応するアミンに転化すること
ができる。適当な溶媒は例えばアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール等である。

アリール基において置換されたハロゲン原子は当該分野
において公知の水添分解法に従つて、即ち適当な触媒、
例えば木炭に担持させたパラジウム等の触媒の存在下に
おいて水素雰囲気下で、適当な溶媒中にて出発化合物を
攪拌し且つ必要に応じて加熱して水素と置換させること
ができる。また該ハロゲン原子は、出発ハロ化合物を適
当なアルコールもしくはチオアルコール或いは好ましく
はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または適
当な溶媒中の適当なアルコールもしくはチオアルコール
と反応させて低級アルキルオキシまたは低級アルキルチ
オ置換基と置換させることができる。

Ｌが基（ｇ）である、ただし、ＹはNHである式（Ｉ）の
化合物は、出発アミンを適当なカルボン酸またはその誘
導体、例えば酸ハライド、酸無水物等と反応させて、Ｌ
が基（ｇ）である、ただし、ＹはＮ−CO（低級アルキ
ル）またはＮ−CO（Ar²）である式（Ｉ）の化合物に転
化することができる。

Ｌが基（ｇ）である、ただし、ＹはNHである式（Ｉ）の
化合物は、出発アミンを適当な溶媒中で適当なシアネー
トまたはイソチオシアネートと反応させて、Ｌが基
（ｇ）である、ただし、ＹはＮ−CO（低級アルキルアミ
ノ）、Ｎ−CO−NH−Ar²、Ｎ−CS（低級アルキルアミ
ノ）またはＮ−CS−NH−Ar²である式Ｉの化合物に転化
することができる。

チオ（＝Ｓ）基で置換されたHetを有する式（Ｉ）の化
合物は、該化合物を適当な溶媒中にて過酸化物、例えば
過酸化水素と反応させ、対応するオキソ（＝０）同族体
に転化することができる。

未置換であるHetを含む式（Ｉ）の化合物を、当該分野
において公知の還元法に従つて、Hetが飽和または一部
飽和している対応する化合物に転化することができる。

上記の全て及び次の製造において、反応生成物を反応混
合物から単離することができ、そして必要に応じて、当
該分野において一般に公知の方法に従つて更に精製する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従つて該化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸
等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、エタンジオン酸、
２−オキソプロパン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオ
ン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテ
ンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、2,3−ジ
ヒドキブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロ
パントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ
安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸
で処理して、その治療的に活性な無水物の酸付加塩に転
化することができる。逆に、塩型をアルカリで処理して
遊離塩基型に転化することができる。

上記の製法におけるある中間体及び出発物質は、該化合
物または同様な化合物の製造に対する当該分野において
公知の方法に従つて製造し得る公知の化合物であり、他
は新規のものである。かかる多くの製造方法を以下に更
に詳細に述べる。

式（III−ａ）の中間体は式 式中、Ｐは適当な保護基、例えば低級アルキルオキシカ
ルボニル、Ar²−CH₂−Ｏ−CO−、Ar²−CH₂−等である、 のチオウレア誘導体から出発して、式（IV）から出発し
て式（Ｉ）の製造に対して上に述べた如き同一方法に従
つて環形成脱硫化反応により、次にかくして得られる式 の中間体における保護基を除去することによつて有利に
製造することができる。式（XXXII）における保護基の
除去は一般に当該分野において公知の方法に従つて、例
えばアルカリまたは酸性の水性媒質中で加水分解によつ
て行うことができる。

式（III−ｂ）及び（III−ｃ）の中間体は式（III−
ａ）の対応する中間体から、後者を当該分野においての
公知のＮ−アルキル化法に従つて適当な試薬と反応させ
て誘導することができる。例えばQ^2aが式N₂N−CH₂−Al
k′−の基を表わす式（III−ｂ）の中間体、（III−ｂ
−１）はまた当該分野において公知のＮ−アルキル化法
に従つて式（III−ａ）の中間体を式（XXXIII）のニト
リルと反応させ、次にかくして得られたニトリル（XXXI
V）を、当該分野において公知のニトリルをアミンに還
元する方法に従つて、例えば触媒的水素添加法等によつ
て対応するアミン（III−ｂ−１）に転化することによ
つて製造することができる。

式（XXXIII）、（XXXIV）及び（III−ｂ−１）におい
て、Alk′はAlkと同一の意味を有するが、ただし、１個
のメチレン官能基は除くものとする。

別法として、式（III−ｂ−１）の中間体は、当該分野
において公知のＮ−アルキル化法に従つて、試薬（XXX
V）を（III−ａ）と反応させ、次に当該分野において公
知の脱保護化法に従つて、かくして生成した中間体（XX
XVI）を遊離アミンに転化することによつて製造するこ
とができる。

Q^2aが式HY¹−CH₂−CH₂−の基を表わす式（III−ｂ）の
中間体、（III−ｂ−２）はまた反応体を共に適当な溶
媒中で攪拌し且つ必要に応じて、加熱することにより、
式（III−ａ）と式（XXXV）の試薬との反応によつて製
造することができる。

また式（III−ｂ−１）の中間体は適当な対応するカル
ボニル一酸化型から、該カルボニル一酸化型をヒドロキ
シルアミンと反応させ、かくして得られたオキシムを当
該分野において公知の方法に従つて、例えば触媒的水素
添加等の還元によつて誘導することができる。

反応中に、R¹及び／またはR²及び／またはR³及び／また
はR⁴が水素である中間体を当該分野において公知のＮ−
アルキル化法、Ｎ−アシル化法または還元的Ｎ−アルキ
ル化法に従つて、R¹及び／またはR²及び／またはR³及び
／またはR⁴が水素以外のものである対応する中間体に転
化することができる。

式（XXXI）の中間体及びR²が水素である式（XXXI）の中
間体、該中間体を式（XXXI−ａ）によつて表わす、は式
（XXXVI−ａ）または（XXXVI−ｂ）のピペリジンを式
（XXXVII−ａ）または（XXXVII−ｂ）の芳香族試薬と反
応させて製造することができる。

式（XII）の中間体は中間体（XV）を式（XXXVIII）の試
薬と反応させて有利に製造することができる。

式（XV）の中間体は中間体（III−ａ）を適当なＮ−保
護された試薬でＮ−アルキル化し、次いで適当な脱保護
化反応によつて製造することができる。

式（XIX）の中間体は式（III−ａ）を試薬R⁹−CO−NH−
Ｋ−ＷでＮ−アルキル化して製造することができる。

Ｗがハロである式（XXII）の中間体、該中間体を式（XX
II−ａ）によつて表わす、は式（III−ａ）を式Ｒ−CH₂
−CO−Ｋ−Ｗの試薬でＮ−アルキル化して得ることがで
きる中間体（XXXIX）をハロゲン化して製造することが
できる。

Ｋが−NH-Alk−である式（XXIV）の中間体、該中間体を
式（XXIV−ａ）によつて表わす、は適当な溶媒、例えば
メタノールの如き低級アルコールの存在下において、X¹
がＳである式（VI）の中間体、（VI−ａ）をアンモニア
またはアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムと反応
させて製造することができる。

式（XXV）及び（XXVII）の中間体は、式（II）から出発
して式（Ｉ）の製造に対してすでに述べた如き同一方法
に従つて、中間体（III）をそれぞれ式（XL）及び（XL
I）の適当な試薬と反応させて製造することができる。

Ｋが−NH−Alkである式（XXVIII）の中間体、該中間体
を式（XXVIII−ａ）によつて表わす、は随時適当な溶媒
の存在下において中間体（VI−ａ）を試薬（XLII）と反
応させて製造することができる。

式（XXIX）の中間体は中間体（XLIII）をＮ−アルキル
化して有利に製造することができる。該中間体（XLII
I）は、当該分野において公知のニトロをアミンに還元
する方法に従い、中間体（XLIV）を還元して製造するこ
とができる。

式（XLIV）の中間体は式（XV）の中間体を適当なＮ−ア
ルキル化試薬でアルキル化して製造することができる。

式（XXX）の中間体は中間体（III−ａ）を式Het−C_SH_2S
−Ｙ−AlK′−CO−W²の適当な試薬でＮ−アルキル化し
て製造することができる。

式（II）の中間体は例えば米国特許第4,335,127号、同
第4,342,870号及びヨーロツパ特許出願公告第0,070,053
号に記載された如き当該分野において公知の方法に従つ
て有利に製造することができる。

式（Ｉ）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。各々これ
らのキラル（chiral）中心はＲ−及びＳ−立体配置にお
いて存在することができ、このＲ−及びＳ−表示法はR.
S.Cahn,C.Ingold及びV.PrelogによつてAngew.Chem.,In
t.Ed.Engl.,５,385,511（1966）に記載された規則と一
致している。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によつて分離す
ることができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー
塩を光学的活性酸によつて分別結晶させて分離すること
ができる。

また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。

シス及びトランスジアステレオマーラセミ体は、当該分
野に精通せる者にとつては公知の方法を適用して、更に
その光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）及びトランス（−）に分割することができること
は明らかである。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。実施例中、特記せぬ限
り、部は全て重量部である。

実施例 Ａ） 中間体の製造 実施例１ ４−クロロ−３−ニトロピリジン90部、４−フルオロベ
ンゼンエタンアミン71部、炭酸ナトリウム63部及びN,N
−ジメチルアセトアミド900部の混合物を50℃で１時間
攪拌した。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタ
ノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物
を別し、乾燥し、Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−３−ニトロ−４−ピリジンアミン106部（75
％）を得た：融点136.8℃（中間体１）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例２ Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−４−ニトロ
−３−ピリジンアミン、１−オキシド8.7部及びトリク
ロロメタン150部の攪拌され且つ冷却された（０℃）溶
液にトリクロロメタン75部中の三塩化リン10.2部の溶液
を滴下した。添加終了後、混合物を室温にし、攪拌を還
流温度で１時間続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸
発させた。残渣をトリクロロメタン中で攪拌した。生成
物を別し、乾燥し、Ｎ−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−４−ニトロ−３−ピリジンアミン−塩酸塩９
部を得た（中間体13）。

実施例３ Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−２−ピリジンメ
タンアミン56部、エタノン４％中のチオフエン溶液２部
及びアンモニアで飽和したメタノール400部の混合物を
常圧及び室温で、木炭に担持させた５％白金触媒によつ
て水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
別し、液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させ、N²−（２−ピリジニルメチル）−2,3−ピリジ
ンジアミン43.5部を得た；融点134.9℃（中間体14）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例４ 水60部中の水酸化ナトリウム４部の攪拌され且つ冷却さ
れた混合物に順次10℃以下の温度で二硫化炭素60部及び
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル17.2部を
加えた。この温度で攪拌を30分間続けた。次にエチルカ
ルボンクロリデート10.9部を滴下した（発熱反応：温度
が約35℃に上昇した）。添加終了後、攪拌を60℃で２時
間続けた。反応混合物を冷却し、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、蒸発させ、残
渣として４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル22部（100％）を得た（中間体26）。

実施例５ ４−イシチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル54部、N²−（２−フラニルメチル）−2,3−ピリジン
ジアミン48部及びテトラヒドロフラン450部の混合物を
一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残
渣を２−プロパノン及び2,2′−オキシビスプロパンの
混合物から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、４−
〔〔〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−３−ピ
リジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル76部（75％）を得た；融点132.
7℃（中間体27）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例６ ４−〔（フエニルメチル）アミノ〕−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル42.5部、１−イソチオシアナト−２−ニ
トロベンゼン30部及びテトラヒドロフラン270部の混合
物を室温で３時間攪拌した。2,2′−オキシビスプロパ
ンを加え、攪拌を一夜続けた。沈殿した生成物を別
し、乾燥し、４−〔〔〔（２−ニトロフエニル）アミ
ノ）アミノ〕チオキシメチル〕（フエニルメチル）アミ
ノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル48.5部（68.5
％）を得た；融点140℃（中間体42）。

４−〔〔〔（２−ニトロフエニル）アミノ）アミノ〕チ
オキシメチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル48.5部及びアンモニアで飽和し
たメタノール600部の混合物を常圧及び30℃で、木炭に
担持させた10％パラジウム触媒15部によつて水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフロ（Hyfl
o）上で別し、液を蒸発させ、残渣として４−
〔〔〔（２−アミノフエニル）アミノ）アミノ〕チオキ
ソメチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル47部（100％）を得た（中間体4
3）。

実施例７ ４−〔〔〔２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−３
−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル74部、酸化水銀（II）96
部、硫黄0.1部及びエタノール800部の混合物を３時間攪
拌し且つ還流させた。反応混合物をヒフロ上で過し、
液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さ
せ、４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル52.5部（79％）を得た；融点
149.2℃（中間体44）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例８ ４−（1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミノ）−１−
ピペリジンカルボン酸エチル57.5部、２−（クロロメチ
ル）ピリジン塩酸塩33部、炭酸ナトリウム43部、ヨウ化
カリウム0.1部及びN,N−ジメチルホルムアミド630部の
混合物を一夜攪拌し且つ70℃に加熱した。反応混合物を
冷却し、水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタ
ノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノール（96:4容量部）の混合物を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、４−〔〔１
−〔（２〔ピリジニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾ
ル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル30部（40％）を得た；融点161.5℃（中間体60）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例９ ４−〔〔３−（２−フラニルメチル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル50部、水酸化カリウム50部、２
−プロパノール400部及び水20滴の混合物を約５時間攪
拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣に水
を加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで２回
抽出した。合液した抽出液を乾燥し、過し、そして蒸
発させた。固体残渣を1,1′−オキシビスエタン中で攪
拌した。生成物を別し、乾燥し、３−（２−フラニル
メチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−3H−イミダゾ
〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−アミン34部（85％）を得
た；融点159.0℃（中間体68）。

実施例10 ４−〔〔１−〔（２−ピリジニル）メチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル30部及び水中の48％臭化水素酸溶液300
部の混合物を３時間攪拌し且つ80℃に加熱した。反応混
合物を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶させ、Ｎ−
（４−ピペリジニル）−１−〔（２−ピリジニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸
塩41部（932.％）を得た；融点295.9℃（中間体80）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例11 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン二
臭化水素酸塩50部を水に採り入れた。遊離塩基を50％水
酸化ナトリウム溶液で遊離させ、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残
渣を２−プロパノン中で沸騰させた。生成物を別し、
乾燥し、１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−
アミン17部（87.5％）を得た；融点215.5℃（中間体9
0）。

実施例12 ３−ブテン−２−オン2.1部、１−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミド9.7部及びエタノール120部
の混合物を還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びメタノール（95:5容量部）の混合物を用
いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２−プロパノン及び2,2′−オキシビスプロパンの混
合物から結晶させ、４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−２−ブタノン５部
（42％）を得た；融点131.3℃（中間体91）。

４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕−２−ブタノン47.5部及び酢酸500部
の攪拌された溶液を氷酢酸中の臭化水素酸溶液で酸性に
した。次に酢酸に溶解した臭素11.8部を滴下した。添加
終了後、攪拌を室温で一夜続けた。沈殿した生成物を
別し、２−プロパノンに懸濁させた。生成物を別し、
乾燥し、１−ブロモ−４−〔４−〔〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−２−ブタノン二
臭化水素酸塩23部（48.3％）を得た（中間体92）。

実施例13 オキシラン９部、１−（４−フルオロフエニルメチル）
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン3.24部及びメタノール400部の混合物をまず
室温で一夜、そして50℃で更に４時間攪拌した。反応混
合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ル（95:5容量部）の混合物を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペン
タノン及び2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結
晶させ、４−〔１−（４−フルオロフエニルメチル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−イルアミノ〕−１−ピペリ
ジンエタノール15部を得た；融点138.7℃（中間体9
3）。

実施例14 ４−クロロブタンニトリル11.5部、１−（４−フルオロ
フエニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン二臭化水素酸塩48.5部、炭
酸ナトリウム30部及びN,N−ジメチルホルムアミド270部
の混合物を一夜攪拌し且つ70℃に加熱した。反応混合物
を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノン及び2,2′−オキシビスプロパン
の混合物から結晶させ、４−〔〔１−〔（４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジンブタンニトリル2.2部（8
0％）を得た；融点130.5℃（中間体94）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： ４〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イル〕−１−ピペリジンブタンニトリル（中
間体107）。

実施例15 水素化リチウムアルミニウム2.5部及びテトラヒドロフ
ラン225部の攪拌された混合物に窒素雰囲気下でテトラ
ヒドロフラン中の４−〔〔１−（２−チエニルメチル）
−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジンアセトニトリル13部の溶液を滴下した。添加終
了後、攪拌を還流下で３時間続けた。反応混合物を氷浴
中で冷却し、順次、水2.5部、15％水酸化ナトリウム溶
液7.5部及び水7.5部の添加によつて分解した。全体をヒ
フロ上で過し、液を蒸発させた。残渣をアセトニト
リルから結晶させ、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−
４−ピペリジニル〕−１−（２−チエニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−アミン9.5部（72％）を得
た；融点137.1℃（中間体108）。

実施例16 ４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H
−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジンアセトニトリル12部及びアンモニアで
飽和したメタノール200部の混合物を常圧及び室温でラ
ネ−ニツケル触媒２部によつて水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−〔１−（２−
アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕
ピリジン−２−アミン−水和物10部（78％）を得た；融
点116.9℃（仲介体109）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例17 Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−５−メト
キシ−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン12部及び水中
の48％臭化水素酸溶液150部の混合物を48時間攪拌し且
つ80℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を２−
プロパノールに懸濁させた。生成物を別し、乾燥し、
２−〔〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
ル〕アミノ〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−５−オール三臭化水素酸
塩−水和物18.5部（95.7％）を得た；融点250℃（中間
体122）。

実施例18 二硫化炭素12.6部、N,N′−メタンテトライルビス〔シ
クロヘキサンアミン〕5.2部及びテトラヒドロフラン45
部の攪拌され且つ冷却した（−10℃）混合物に、テトラ
ヒドロフラン45部中のＮ−〔１−（２−アミノエチル）
−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニルメチル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン8.5部の溶液を滴下
した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合
物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタンを用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、１
−（２−フラニルメチル）−Ｎ−〔１−（２−イソチオ
シアナトエチル）−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン6.7部を得た（中間体123）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例19 3,4−ピリジンジアミン5.4部、１−（２−フラニルメチ
ル）−Ｎ−〔１−（２−イソチオシアナトエチル）−４
−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン
16部及びテトラヒドロフラン135部の混合物を一夜攪拌
し且つ還流させた。反応混合物を真空下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル上に、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノール（95:5容量部）の
混合物を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せ、Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔２
−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕
エチル〕チオウレア18部（87％）を得た（中間体13
3）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例20 アンモニアで飽和したメタノール120部及び１−（４−
フルオロフエニルメチル）−Ｎ−〔１−（２−イソチオ
シアナトエチル）−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン4.1部の混合物を室温で一夜攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和し
たメタノール（95:5容量部）の混合物を用いて、カラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オ
キシビスエタンに懸濁させた。生成物を別し、アセト
ニトリルから結晶させ、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕チオウレア1.1部（26％）を得た；融点186.1℃（中
間体149）。

実施例21 ６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジンアミン3.4部、
Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−アミン7.4部及び１−メチル−２−
ピロリジノン10部の混合物を２時間攪拌し且つ150℃に
加熱した。反応混合物を冷却し、アンモニアで飽和した
メタノールに採り入れた。全体を蒸発させ、残渣に水を
加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで３回抽
出した。合液した抽出液を乾燥し、過し、そして真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノール（95:5容量部）の混合
物を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、
N⁶−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ニトロ−2,6−ピ
リジンジアミン５部（50％）を得た；融点205.7℃（中
間体150）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−〔（２−ニトロフエニル）アミノ〕エチル〕−４
−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミ
ン；融点190.2℃（中間体151）；及び ６−クロロ−N⁴−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リミジンジアミン；融点216.7℃（中間体152）。

実施例22 ２−アミノ−５−（メチルチオ）安息香酸9.16部及び1,
4−ジオキサン100部の攪拌された混合物にトリクロロメ
チルカルボノクロリデート9.8部を徐々に滴下した。添
加終了後、攪拌を３時間続けた。反応混合物を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を
別し、蒸発させ、６−（メチルチオ）−2H−3,1−ベン
ゾキサジン−2,4（1H）−ジオン８部（76％）を得た；
融点219.4℃（中間体153）。

実施例23 N⁶−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−ニトロ−2,6−ピ
リジンジアミン10部、メタノール４％中のチオフエン溶
液３部及びアンモニアで飽和したメタノール400部の混
合物を常圧及び室温で、木炭に担持させた10％パラジウ
ム触媒４部によつて水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を別し、液を蒸発させ、残渣としてN⁶
−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3,6−ピリジントリア
ミン９部（94％）を得た（中間体154）。

同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2−ベンゼンジアミ
ン（中間体155）。

実施例24 Ｎ−（５−ブロモ−1,3,4−チアジアゾル−２−イル）
アセトアミド4.4部、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）
−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン7.3
部、炭酸ナトリウム3.18部及びN,N−ジメチルホルムア
ミド135部の混合物を80〜90℃で一枚攪拌した。反応混
合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノール（90:10容量部）の
混合物を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリル及び2,2′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶させ、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕ホルムアミド1.7部を得た；融点153.2℃（中間体
156）。

実施例25 2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4（1H）−ジオン4.1部
及びN,N−ジメチルホルムアミド31.5部の攪拌され且つ
加熱された（50℃）混合物にN,N−ジメチルホルムアミ
ド31.5部中のＮ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン9.4部の溶液
を50℃で滴下した。添加終了後、攪拌を50℃で３時間続
けた。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノン
で抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させ、２−アミノ−
Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
−メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミド9.8部
（80％）を得た；融点171.7℃（中間体157）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ２−（エチルアミノ）−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔４
−（フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾ
ル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
ベンゼンアミド；融点139.8℃（中間体158）。

Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）
ベンズアミド−水和物；融点147.8℃（中間体159）;2−
アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点167.3℃
（中間体160）； Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）ベンズアミド
−水和物；融点133.0℃（中間体161）； ２−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−（２−フラニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕ブチル〕ベンズアミド；融点151.
0℃（中間体162）;2−アミノ−Ｎ−〔４−〔４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕ブ
チル〕ベンズアミド；融点186.7℃（中間体163）；及び ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−５−（メ
チルチオ）ベンズアミド；融点184.6℃（中間体164）。

実施例26 ６−クロロ−N⁴−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リミジンジアミン1.5部、エタノール中の４％チオフエ
ン溶液３部、酢酸カリウム１部及びメタノール120部の
混合物を常圧及び室温で、木炭に担持させた10％パラジ
ウム触媒１部によつて水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を別し、液を蒸発させた。固体残渣
を水に採り入れた。この溶液をアンモニアで処理した。
生成物をトリクロロメタンで抽出した。有機層を分離
し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を４−メ
チル−２−ペンタノンらか結晶させ、N⁴−〔２−〔４−
〔〔１〔（４−フルオロフエニル）メチル−1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕
エチル〕−4,5−ピリミジンジアミン１部（72.4％）を
得た；融点207.7℃（中間体165）。

実施例27 ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピ
リミジンエタノール30部、炭酸カリウム25部、N,N−ジ
メチルアセトアミド270部及び水75部の混合物を室温で
攪拌し、1,3−ジブロモプロパン36部を一度に加えた：
温度が50℃に上昇した。全体を室温で一夜攪拌した。反
応混合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。固体の生成物
を水で洗浄し、真空下にて100℃で乾燥し、3,4−ジヒド
ロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−2H,6
H−ピリミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン−６−オン21
部（58％）を得た；融点155℃（中間体166）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 2,3−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−７−
メチル−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オ
ン；融点148.7℃（中間体167）。

実施例28 3,4−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８−
メチル−2H,6H−ピリミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン
−６−オン20部、酢酸50部及び酢酸中の67％臭化水素酸
溶液180部の混合物を攪拌し且つ還流下で加熱した。攪
拌を還流温度で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、固
体残渣を２−プロパノン中で砕解した。生成物を別
し、乾燥し、７−（２−ブロモエチル）−3,4−ジヒド
ロ−８−メチル−2H,6H−ピリミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕
チアジン−６−オン−臭化水素酸塩24部（100％）を得
た；融点215℃（中間体168）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ６−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロ−７−メチ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オン−
臭化水素酸塩；融点237.2℃（中間体169）。

実施例29 ２−〔（エトキシカルボニル）メチルアミノ〕安息香酸
エチル27部、２−アミノエタノール16部及びジメチルベ
ンゼン90部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応
混合物を冷却した。沈殿した生成物を別し、２−プロ
パノールから結晶させ、３−（２−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン4.5部
（20％）を得た（中間体170）。

３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−2,4（1H,
3H）−キナゾリジンジオン4.5部、塩化チオニル８部及
びトリクロロメタン75部の混合物を５時間攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣として３−（２
−クロロエチル）−１−メチル−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン4.5部（95％）を得た（中間体171）。

実施例30 ２−チアゾールアミン50部、３−アセチル−4,5−ジヒ
ドロ−２（3H）−フラノン76部、濃塩酸1.2部及びメチ
ルベンゼン270部の混合物を、水分離器を付けて、２時
間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、20乃至
30℃間の温度で塩化ホスホリル340部を加えた。全体を
徐々に100〜110℃に加熱し、この温度で攪拌を２時間続
けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を砕氷及び水酸化ア
ンモニウムの混合物に注いだ。生成物をトリクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノール（95:5容量部）の混合物を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
２−プロパノール及び1,1′−オキシビスエタンの混合
物から結晶させ、６−（２−クロロエチル）−７−メチ
ル−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オン36
部を得た（中間体172）。

実施例31 ６−クロロ−N⁴−メチル−4,5−ピリジンジアミン4.76
部、1,1,1−トリエトキシエタン26.6部及び無水酢酸30
部の混合物を３時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物
を蒸発させた。残渣をヘキサン及びメチルベンゼンの混
合物から結晶させた。生成物を別し、乾燥し、６−ク
ロロ−8,9−ジメチル−9H−プリン5.3部（96.3％）を得
た（中間体173）。

実施例32 ６−クロロ−N⁴−メチル−4,5−ピリミジンジアミン4.7
6部及びウレア7.2部の混合物を１時間攪拌し且つ180℃
に加熱した。冷却後、残渣を水に懸濁させた。生成物を
別し、乾燥し、６−クロロ−９−メチル−9H−プリン
−８−オール3.3部（60％）を得た（中間体174）。

実施例33 ３−（２−クロロエチル）−2,6−ジメチル−4H−ピリ
ド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オン9.5部、メタノール
160部及び塩化水素で飽和した２−プロパノール40部の
混合物を常圧及び室温で、木炭に担持させた10％パラジ
ウム触媒２部によつて水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒をヒフロ上で別し、液を蒸発させ、
３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−
2,6−ジメチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４
−オン−塩酸塩9.5部（86％）を得た（中間体175）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−
2,6,8−トリメチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン
−４−オン−塩酸塩（中間体176）：及び ３−（２−クロロエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−
2,7−ジメチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリジン−４−
オン−塩酸塩（中間体177）。

B.目的化合物の製造 実施例34 ６−（２−ブロモエチル）−3,7−ジメチル−5H−チア
ゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オン−臭化水素酸塩
5.52部、１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−1H−ベンズイミダゾル−２−
アミン二臭化水素酸塩7.3部、炭酸ナトリウム6.4部及び
N,N−ジメチルホルムアミド135部の混合物を一夜攪拌し
且つ70℃に加熱した。反応混合物を水に注いだ。生成物
をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を攪拌し、過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ
ノール（94:6容量部）の混合物を用いて、カラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶させ、６−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ヘンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−3,7−ジ
メチル−5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミジン−５−オ
ン５部（62.8％）を得た；融点141.0℃（化合物１）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例35 ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オン3.34部、３−（４−
フルオロフエニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）
−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−アミン二塩
酸塩６部、炭酸ナトリウム4.8部、ヨウ化カリウム0.1部
及びN,N−ジメチルホルムアミド135部の混合物を一夜攪
拌し且つ70℃に加熱した。反応混合物を水に注いだ。生
成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和した
メタノール（96:4容量部）を用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させ、３−〔２−〔４−〔〔３−〔（４−フルオロフ
エニル）メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン
−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２−メチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−
オン二塩酸塩４部（60％）を得た；融点195.7℃（化合
物22）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例36 ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−4H−ピリド
〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オン3.15部、Ｎ−（４−
ピペリジニル）−１−（2L−ピラジニルメチル）−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン三臭化水素酸塩8.26部、
炭酸ナトリウム6.4部、ヨウ化カリウム0.1部及びN,N−
ジメチルアセトアミド90部の混合物を一夜攪拌し且つ80
℃に加熱した。反応混合物を水に注いだ。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノール
（96:4容量部）の混合物を用いて、カラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結
晶させた。生成物を別し、乾燥し、２−メチル−３−
〔２−〔４−〔〔１−（２−ピラジニルメチル）−1H−
ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−
４−オン５部（67.4％）を得た；融点204,4℃（化合物6
8）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕（フエニ
ルメチル）アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−6,
7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリド〔1,2−
ａ〕ピリミジン−４−オン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（1:1）；融点186.4℃（化合物90）;3−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕メチルアミノ〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−２−メチル−4H−ピリド〔1,2−
ａ〕ピリミシン−４−オン三塩酸塩；融点244.7℃（化
合物91）；及び シス−３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕ア
ミノ〕−３−メチル−１−ピペリジニル〕エチル〕−２
−メチル−4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン；融点160.6℃（化合物92）。

実施例37 ６−クロロ−9H−プリン−９−エタノール２部、Ｎ−
〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−アミン3.7部、炭酸ナトリウム1.06部及
びN,N−ジメチルアセトアミド45部の混合物を３時間攪
拌し且つ130℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、生
成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液
を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、６−
〔〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕アミノ〕−9H−プリン−９
−エタノール2.8部（53％）を得た；融点168.7℃（化合
物93）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例38 ２−（メチルチオ）チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン2.8部
及びＮ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−アミン5.5部の混合物を140℃で
24時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ
ノール（97:3容量部）の混合物を用いて、カラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶させた。生成物を別し、乾燥し、Ｎ−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−２
−アミン1.9部（25％）を得た；融点203.5℃（化合物10
2）。

同様の方法において、また次のものを製造した。

Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕チアゾロ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン−２−アミン；融点192.6℃（化合物104）。

実施例39 チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−２−チオール2.5部、50
％水素化ナトリウム分散体１部及びN,N−ジメチルホル
ムアミド45部の混合物を１時間攪拌した。次にN,N−ジ
メチルホルムアミド45部中のＮ−〔１−（２−クロロエ
チル）−４−ピペリジニル〕−１−（４−フルオロフエ
ニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン6.9
部の溶液を加えた。全体を一夜攪拌した。水を滴下し
た。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。
抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容量部）を
用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。
純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を別し、
乾燥し、１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ
−〔１−〔２−（チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−２−
イルチオ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズ
イミダゾル−２−アミン0.5部（6.4％）を得た；融点15
9.9℃（化合物105）。

実施例40 37％ポリ（オキシメチレン）3.8部、１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
1H−ベンズイミダゾル−２−アミン15.5部及び氷酢酸７
部の攪拌され且つ冷却された（０℃）混合物に窒素雰囲
気下で２−メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン6.5部を
加えた。全体を徐々に50℃に加熱し、攪拌を50℃で２時
間続けた。攪拌を室温で一夜続けた後、反応混合物を水
に注ぎ、全体を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和した
メタノールの混合物（96:4容量部）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリ
ルから結晶させた。生成物を別し、乾燥し、１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔（２−（メチルイミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−３−
イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン6.7部（30％）を得た；融点198.1℃
（化合物106）。

実施例41 ４−〔１−（４−フルオロフエニルメチル）−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イルアミノ〕−１−ピペリジンエタ
ノール二塩酸塩5.3部、50％水素化ナトリウム分散体2.8
部及びN,N−ジメチルホルムアミド90部の攪拌された混
合物に２−（メチルスルホニル）チアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン2.55部を加えた。全体を２時間攪拌した。反応
混合物を水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタ
ノンで抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン、ヘキサン及びメタノールの混合物（45:45:10
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて
精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物
を別し、乾燥し、１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−Ｎ−〔１−〔２−〔（チアゾロ〔5,4−ｂ〕ピ
リジン−２−イル）オキシ〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン0.9部（15
％）を得た；融点151.0℃（化合物107）。

実施例42 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ′−〔４−（メチル
アミノ）−３−ピリジニル〕チオウレア８部、酸化水銀
（II）15部、硫黄0.1部及びエタノール120部の混合物を
３時間攪拌し且つ還流させた。更に酸化水銀（II）15部
の添加後、還流下での攪拌を２時間続けた。反応混合物
をヒフロ上で過し、液を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニ
アで飽和したメタノールの混合物（95:5容量部）を用い
て、カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋
なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させた。生成物を別し、乾燥
し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−１−メチル−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミン−水和物4.4
部（59％）を得た；融点144.6℃（化合物108）。

同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例43 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−〔４−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジニル〕ブチル〕チオウレア18部、酸化水銀（II）７
部、硫黄Ｉ部及びテトラヒドロフラン180部の混合物を
５時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を熱時ヒフロ
上で過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（90:10容量部）を用いて、
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン及びトリクロロメタンの混合物から結晶
させ、Ｎ−〔４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエ
ニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕ア
ミノ〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミン５部（29％）を得
た；融点228.2℃（化合物121）。

同様の方法において、また次のものを製造した： Ｎ−〔３−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕プロピル〕−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエート（2:
7）；融点220.4℃（化合物122）；及び Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−３−メチル−3H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−２−アミンエタンジオエー
ト（1:3）−水和物；融点242.3℃（化合物123）。

実施例44 ２−（エチルアミノ）−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド7.7部、N,N−ジエチルエタンアミン２
部及びテトラヒドロフラン90部の攪拌された混合物にエ
チルカルボノクロリデート1.6部を滴下した。添加終了
後、攪拌を室温で１時間続けた。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣に４−メチル−２−ペンタノンを加えた。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（90:10容量部）を用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を更に溶
離剤としてメチルベンゼン及びエタノールの混合物（9
0:10容量部）を用いて、HPLCによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をア
セトニトリルから結晶させ、〔１−〔２−〔１−エチル
−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾリ
ニル〕エチル〕−５−ピペリジニル〕−〔１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−イル〕カルバミン酸エチル2.2部（25％）を得た；
融点160.3℃（化合物124）。

実施例45 ２−（エチルアミノ）−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド４部、炭酸ナトリウム1.06部及びジク
ロロメタン65部の攪拌された混合物にジクロロメタン中
のメチルカルボニクロリデート２部の溶液に滴下した。
添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続けた。水を加え、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（90:10容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイー
によつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル及び２−プロパ
ノール中で塩酸塩に転化した。この塩を別し、乾燥
し、１−エチル−３−〔２−〔４−〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,4（1
H,3H）−キナゾリンジオン二塩酸塩1.8部を得た；融点2
60℃（化合物125）。

実施例46 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−５−（メ
チルチオ）ベンズアミド６部、1,1′−カルボニルビス
〔1H−イミダゾール〕1.78部及びテトラヒドロフラン90
部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生
成物を別し、乾燥し、３〔２−〔４−〔〔１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
６−（メチルチオ）−2,4−（1H,3H）−キナゾリンジオ
ン5.2部（85％）を得た；融点238℃（化合物126）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔４−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4（1H,3H）−キナゾ
リンジオン；融点212.6℃（化合物127）；及び３−〔４
−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H−ベンズ
イミダゾル−２−イル〕−１−ピペリジニル〕ブチル〕
−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン；融点194.3℃（化
合物128）。

実施例48 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−（メチルアミノ）ベンズアミド
4.7部、N,N−ジエチルエタンアミン2.02部及びジクロロ
メタン195部の攪拌された混合物に、ジクロロメタン中
のカルボノチオン酸ジクロライド1.14部の溶液を滴下し
た。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物
を水に注いだ。層を分離した。有機層を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ
ノールの混合物（96:4容量部）を用いて、カラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶させ、３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニル
メチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン1.4部
（27.5％）を得た；融点188.4℃（化合物129）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピベリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−チオキソ−４（1H）−キナゾリノン；融点
215.8℃（化合物130）。

実施例48 テトラヒドロフラン150部中のＮ−〔１−（２−アミノ
エチル）−４−ピペリジニル〕−１−（４−フルオロフ
エニルメチル）−1H−ベンズイミダゾル−２−アミン1
0.9部の攪拌された混合物に室温でテトラヒドロフラン3
0部中の２−イソチオシアナト安息香酸メチル６部の溶
液を滴下した：いくぶん発熱反応、温度が30℃に上昇し
た。添加終了後、室温での攪拌を１時間続けた。反応混
合物を蒸発させた。残渣をトリクロロメタン中で攪拌し
た。生じた沈殿物を別し、２−プロパノンから結晶さ
せた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２−〔４−〔１
−（４−フルオロフエニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−イルアミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
−1,2−ジヒドロ−２−チオキソ−４（3H）−キナゾリ
ノン5.2部を得た；融点198.5℃（化合物131）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−チオキソ−４
（1H）−キナゾリノン；融点146.0℃（化合物132）； ３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−２−チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
４（1H）−オン；融点236.4℃（化合物133）；及び３−
〔２−〔４〔〔１−（２−フラニルメチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−メチル−２−チオ
キソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−４（1H）−オン−
水和物；融点214.5℃（化合物134）。

実施例49 ３−〔２−〔４−〔〔１−（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−2,3−ジヒドロ−６−メ
チル−２−チオキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−４
（1H）−オン4.1部、水酸化カリウム5.6部、エタノール
81部及び水８部の攪拌された混合物に３％過酸化水素溶
液60部を滴下した。全体を一夜攪拌した。反応混合物を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（90:10容量部）
を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生成物を
別し、乾燥し、３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−６−メ
チルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリミジン−2,4（1H,3H）−ジ
オン2.2部（55％）を得た；融点187.6℃（化合物13
5）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−６−メチルチエノ〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−2,4（1H,3H）−ジオン；融点151.7℃（化合物1
36）。

実施例50 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド4.86部、ギ酸1.4部及びメチルベンゼン45部の混合物
を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
残渣をトリクロロメタン、水及び水酸化アンモニウムに
採り入れた。有機相を分離し、乾燥し、過し、そして
蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、３−
〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕−４（3H）−キナゾリノン3.
6部（73％）を得た；融点190.6℃（化合物）。

実施例51 ２−アミノ−５−（メチルチオ）安息香酸3.7部及びＮ
−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕ホルムアミド8.9部の混合
物を150〜160℃で５時間攪拌した。全体をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（95:5容量部）を用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を1,1′
−オキシビスエタン及びアセトニトリルの混合物から結
晶させた。生成物を別し、乾燥し、３−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−６−（メチルチオ）−４−（3H）−キナ
ゾリノン4.5部（41.5％）を得た；融点101.4℃（化合物
138）。

実施例52 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンゼンア
ミド３部、無水酢酸20部及び水40部の混合物を120℃で
一夜攪拌した。反応混合物を冷却し、水酸化アンモニウ
ムを加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（90:10容量部）を用いて、カ
ラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラ
クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルから結晶させ、３−〔２−〔４−〔〔１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミ
ダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２−メチル−４（3H）−キナゾリノン２部（67
％）を得た；融点185.5℃（化合物139）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ３−〔２−〔４−〔〔１−（２−フラニルメチル）−1H
−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２−メチル−４（3H）−キナゾリノ
ン；融点155.7℃（化合物140）。

実施例53 ２−アミノ−Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔４−フルオロ
フエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベンゼンア
ミド8.85部、２−プロピオン酸エチル1.9部及びエタノ
ール40部の混合物を24時間攪拌し且つ還流させた。反応
混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノ
ールの混合物（95:5容量部）を用いて、カラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール中で
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩に転化した。この塩を
別し、乾燥し、３−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フ
ルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−イル〕アミノ−１−ピペリジニル〕エチル〕−1,2,3,
4−テトラヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリン酢酸エ
チル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（1:2）5.1部を得
た；融点195.6℃（化合物141）。

実施例54 Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔４−フルオロフエニル）メ
チル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕−エチル〕−1,2−ベンゼンジアミ
ン3.2部、1,1′−ビス〔1H−イミダゾル−１−イル〕メ
タンチオン1.25部及びテトラヒドロフラン45部の混合物
を室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を
４−メチル−２−ペンタノンに採り入れた。有機相を水
で２回洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（90:10容量部）を用いて、カラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させ、１−〔２−〔４−〔〔１−〔（４
−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル
−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−
1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−チオン
1.9部を得た；融点235.3℃（化合物142）。

実施例55 N⁴−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピリミジンジア
ミン4.6部、N,N−ジエチルエタンアミン2.25部及びジク
ロロメタン195部の攪拌された混合物に、カルボノチオ
ン酸ジクロライド1.75部を滴下した。添加終了後、攪拌
を還流温度で３時間続けた。反応混合物を蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をエタノール及び２−プロパノール中で塩酸
塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、９−〔２−
〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−
1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−7.9−ジヒドロ−8H−プリン−８
−チオン三塩酸塩二水和物１部（15.4％）を得た；融点
244.7℃（化合物143）。

実施例56 ６−クロロ−N⁴−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リミジンジアミン7.5部及びウレア3.6部を共に10分間約
220℃まで加熱した。生じた融成物を冷却し、水に懸濁
させた。固体分を別し、水及びエタノールで洗浄し、
N,N−ジメチルアセトアミド、エタノール及び水の混合
物から再結晶させ、６−クロロ−９−〔２−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−８−オン
3.9部（49.9％）を得た；融点266.2℃（化合物144）。

同様の方法において、また次のものを製造した： ９−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）
メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−7,9−ジヒドロ−8H−
プリン−８−オン；融点260.5℃（化合物145）。

実施例57 エチルエタンイミデート５部、N⁶−〔２−〔４−〔〔１
−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイ
ミダゾル−２−イル〕アミノ−１−ピペリジニシル〕エ
チル〕−2,3,6−ピリジントリアミン９部及び酢酸100部
の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ
た。残渣をトリクロロメタンに溶解した。水を加え、炭
酸水素ナトリウムを発泡が終るまで加えた。層を分離し
た。有機層を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
アンモニアで飽和したメタノールの混合物（95:5容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフイーによつて精製
した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生成物を
別し、乾燥し、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フル
オロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−
イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−５−アミン
4.8部（48.5％）を得た；融点202.0℃（化合物146）。

実施例58 ３−ブロモ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル6.5部、Ｎ−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア8.6部及
び無水エタノール80部の混合物を一夜攪拌し且つ還流さ
せた。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加えた。遊離
塩基を水酸化ナトリウム溶液によつて遊離させ、４−メ
チル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。油状残渣を２−プロパノン及
びエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジエート塩に転化
した。この塩を別し、乾燥し、２−〔〔２−〔４−
〔〔１−〔４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベン
ズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕アミノ〕−4,5−ジヒドロ−チアゾロ〔4,5
−ｄ〕ピリジン−６（7H）−カルボン酸エチル（Ｅ）−
２−ブテンジオエート（1:2）6.66部を得た；融点183.4
℃（化合物147）。

実施例59 ６−クロロ−N⁴−〔２−〔４−〔〔１−〔（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−4,5−ピ
リミジンジアミン７部、二硫化炭素2.1部及びN,N−ジメ
チルホルムアミド90部の混合物を70℃で一夜攪拌した。
反応混合物を水に注いだ。生成物をトリクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣をエタノールから結晶させた。生成物を別
し、真空下にて120℃で一夜乾燥し、７−〔〔２−〔４
−〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−
ベンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕アミノ〕−チアゾロ〔5,4−ｄ〕ピリミ
ジン−２−チオール−塩酸塩2.3部（29％）を得た；融
点226.5℃（化合物148）。

実施例60 ２−チアゾールアミン２部、１−ブロモ−４−〔４−
〔〔１−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−1H−ベ
ンズイミダゾル−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニ
ル〕−２−ブタノン12.7部、炭酸ナトリウム6.4部及び
メチルベンゼン135部の混合物を水分離器を付けて３時
間攪拌し且つ還流させた。全体を過し、液を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物
（96:4容量部）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて２回精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶さ
せ、１−〔（４−フルオロフエニル）−メチル〕−Ｎ−
〔１−〔２−（イミダゾ〔2,1−ｂ〕チアゾル−６−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダ
ゾル−２−アミン0.5部（5.3％）を得た；融点222.7℃
（化合物149）。

同様の方法において、また次のものを製造した： １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔２−（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピリジン−２−イル）エ
チル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンゾイミダゾル−
２−アミン；融点208.7℃（化合物150）；及び１−
〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２
−（イミダゾ〔3,2−ａ〕ピリミジン−２−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２
−アミン；融点263.8℃（化合物151）。

実施例61 １−〔（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
〔（イミダゾ〔1,2−ａ〕ピラジン−２−イル）メチル
−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−２−ア
ミン４部、酢酸50部及びメタノール80部の混合物を常圧
及び20℃で、木炭に担持させた５％白金触媒によつて水
素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を別
し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタ
ノールの混合物（96:4容量部）を用いてカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエタノール中で塩酸
塩に転化した。この塩を別し、乾燥し、１−〔（４−
フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−〔−〔（5,6,7,8−
テトラヒドロイミダゾ〔1,2〕ピラジン−２−イル）メ
チル〕−４−ピペリジニル〕−1H−ベンズイミダゾル−
２−アミン三塩酸塩1.5部（32％）を得た；融点279.7℃
（化合物152）。

式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試験
方法において立証する。

化合物48/80−誘発された致死率からのラツトの保護 化合物48/80、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られる
オリゴマーの混合物は効力のあるヒスタミン遊離剤とし
て記載されている〔Int.Arch.Allerhy,13,336（195
8）〕。化合物48/50−誘発された致死循環性シヨツクか
らの保護が試験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評
価する簡単な方法である。体重240〜260gの同系支配の
ウイスター（Wister）種の雄ラツトを実験に用いた。一
夜断食させた後、ラツトを調節された実験室（温度＝21
±１℃、相対湿度＝65±５％）に移した。ラツトを試験
化合物または溶媒（NaCl溶液、0.9％）で皮下または経
口的に処置した。処置して１時間後、水に新たに溶解し
た化合物48/80を0.5mg/kg（0.2ml/100g体重）の投薬量
で静脈内に注射した。対照実験として、250匹の溶媒処
置した動物に化合物48/80の標準投薬量を注射した場
合、動物の2.8％以下が４時間後に生存した。従つて、
４時間の生存を薬剤投与の保護効果の安全な判定基準と
みなす。

式（Ｉ）の化合物のED₅₀値を第１表の縦列１に示した。
該ED₅₀値は化合物48/80−誘発された致死率に対して試
験動物の50％保護する試験化合物のmg/kg体重における
値である。

式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩はまた効力のあるセロトニン−拮抗剤である。セロト
ニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロトニンの
効果について本化合物の拮抗活性を試験する次の試験で
得られる結果によつて明白である。

胃病変試験におけるセロトニンの効果に関する拮抗活性 A.化合物48/80によつて誘発された病変： 化合物48/80（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタ
ンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によつて得られた
オリゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニ
ンの如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のある
遊離剤である。化合物48/80を注射したラツトは異なつ
た血管床において血液流の一致した変化を示す：耳及び
体肢のチアノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著に
なり；ラツトはシヨツクにより30分以内に死亡する。死
につながるシヨツクはラツトを典型的なH1拮抗剤で予備
処置した場合に避けることができる。

しかしながら、胃腺分泌における刺激効果は抑制され
ず、従つて化合物48/80で処置され且つH1拮抗剤でシヨ
ツクから保護されたラツトは強い胃腺活性の全ての微候
を示す：肉眼的剖検は異常な内容物による膨張した胃、
崩壊した腺の面積に応じて、全ての粘膜上に粗い光る赤
色の斑点を示した。公知の多くのセロトニン−拮抗剤、
例えばメチセルジド（methysergide）、シプロヘプタジ
ン（cyproheptadine）；シナンセリン（cinanserin）、
ミアンセリン（mianserin）、ピパムペロン（pipampero
ne）、スピペロン（spiperone）、ピゾチフエン（pizot
ifen）及びメテルゴリン（metergoline）は耳及び体肢
のチアノーゼ並びに胃の腺面積における病変及び異常な
胃膨張を完全に予防する。

B.方法： 体重220〜250gの同系交配のウイスター種の雄ラツトを
一夜断食させ、水は十分に与えた。試験化合物を水性媒
質中の溶液または懸濁液として経口的に投与した。対照
ラツト及び「ブランク」（“blank"）ラツトに試験化合
物を与えた。１時間後、全てのラツトに2.5mg/kgの投薬
量で５−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを皮下投与した。試験化合物の経口または
皮下投与の２時間後、化合物48/80（0.25mg/mlの濃度で
水に新たに溶解したもの）を「ブランク」ラツトを除い
て全てのラツトに静脈内注射した（投薬量:1mg/kg）。
化合物48/80の静脈内注射の４時間後、ラツトの首を切
り、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血液、
液体、食物）について検査し、そして十分にすすいだ。
肉眼で見える病変を０乃至＋＋＋によつて採点した;0は
目で見える病変の完全にないことに対応し、最大の点は
腺面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおつているこ
とに対応する。

第１表の縦列２は式（Ｉ）の多くの化合物に対する投薬
量（mg/kg体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並びに胃
の腺面積における病変が試験ラツトの50％に完全に存在
せぬ量（ED₅₀値）である。

第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するためのものである。

その抗ヒスタミン特性及びセロトニン−拮抗特性にかん
がみて、式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩はアレルギ
ー性病気、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、慢性じん麻疹、アレルギー性喘息の処置に極めて有
用である。

その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物は投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物
の製薬学的有効量を製剤上許容し得る担体との十分な混
合物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与または非経
腸注射に適する一体となつた投与形態が望ましい。例え
ば経口投与形態における組成物を製造する際に、普通の
製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁
液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グ
リコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、
糖、カオリン、潤滑剤、バンイダー、崩壊剤等を用いる
ことができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この場合に
固体の製薬学的担体を用いることは明白である。

非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水
溶液、グリコール溶液または塩水及びグルコース溶液の
混合物からなる担体によつて製造することができる。ま
た注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、
適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。式
（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対
する溶解度が増加するために、水性組成物の製造におい
て明らかにより適している。

投与の用意さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に遊離である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となつた投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。

次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。これらの実施
例は説明するために示したものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.I.）は式
（Ｉ）の化合物、その可能な立体化学的異性体型または
製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。

実施例62:経口用ドロツプ A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5l及びポリエチ
レングリコール1.5lに60〜80℃で溶解した。30〜40℃に
冷却後、ポリエチレングリコール35lを加え、この混合
物を十分に攪拌した。次に精製水2.5l中のナトリウムサ
ツカリン1750gの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風
味剤2.5l及び容量50lにするために十分な量のポリエチ
レングリコールを加え、1ml当りA.I.10mgからなる経口
用ドロツプ溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。

実施例63:経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ安
息香酸プロピル1gを沸騰している精製水4lに溶解した。
この溶液3l中にまず2,3−ジヒドロキシブタンジオイツ
ク酸10g、その後、A.I.20gを溶解した。後者の溶液を前
者の溶液の残りの部分と合液し、これに1,2,3−プロパ
ントリオール12l及び70％ソルビトール溶液3lを加え
た。ナトリウムサツカリン40gを水0.5lに溶解し、きい
ちごエツセンス2ml及びグーズベリーエツセンス2mlを加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量20lにし、茶さじ一杯（5ml）当り活性成分20mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。

実施例64:カプセル剤 A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラクト
ース56g、コロイド状二酸化ケイ素0.8g及びステアリン
酸マグネシウム1.2gを共にはげしく攪拌した。次に生じ
た混合物を活性成分各20mgからなる1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセルに充填した。

実施例65:フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を十分
に混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナトリ
ウム5g及びポリビニルピロリドン10gの溶液で湿らせ
た。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふ
るいにかけた。次に微結晶性セルロース100g及び水素添
加した植物油15gを加えた。全体を十分に混合し、錠剤
に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する10,000個の錠剤
を得た。

被覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース10gの溶液
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース5gの溶
液を加えた。次にジクロロメタン75ml及び1,2,3−プロ
パントリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコー
ル10gを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグ
ネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5g及び濃色素懸濁
液（Opaspray K-1-2109）30mlを加え、全体を均質化し
た。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例66:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル0.2gを注射用の沸騰水約0.5lに溶解し
た。約50℃に冷却後、攪拌しながら乳酸4g、プロピレン
グリコール0.05g及びA.J.4gを加えた。この溶液を室温
に冷却し、十分な量の注射用水を補足して容量１に
し、1ml当りA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を過によ
つて滅菌し（U.S.P.XVIIp.811）、無菌の容器に充填し
た。

実施例67:坐薬 A.I.3gをポリエチレングリコール40025ml中の2,3−ジヒ
ドロキシブタンジオイツク酸3gの溶液に溶解した。表面
活性剤12g及び300gにするために十分な量のトリグリセ
リドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を37〜38℃の温度
で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有する100個の坐薬
を製造した。

また本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の抗アレルギー的に有効量を投与する
ことによるアレルギー性病気にかかつた定温動物におけ
る該アレルギー性病気を処置する方法に関する。

患者に１日当り投与する適当な投薬量は0.1〜100mg、更
に好ましくは１〜50mgの範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 7602−4Ｃ 401/14 ２１１ 7602−4Ｃ 405/14 ２１１ 7602−4Ｃ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ 471/04 １０７ Ａ 7602−4Ｃ １１１ 7602−4Ｃ 473/00 473/08 473/10 473/34 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 495/04 １０５ 9165−4Ｃ 513/04 １１６ 8415−4Ｃ ３２１ 8415−4Ｃ 519/00 8415−4Ｃ 521/00 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 211/58 9165−4Ｃ 213/74 265/16 (72)発明者 テオフイルス・テレジア・ヨアネス・マリ ア・フアン・オツフエンウエルト ベルギー国ビー‐2350‐フオセラール・カ ルデイナール カルデイーンラーン 53 (56)参考文献 特開 昭54−151982（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
   １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、低級
   アルキル、低級アルキルオキシまたはヒドロキシで置換
   されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
   であり； R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar¹及びAr¹基で
   置換された低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
   あり； R²は水素、低級アルキル及びベンジルからなる群より選
   ばれる一員であり； Ｌは式 Het−C_SH_2S−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０または１〜４までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR³または直接結合であり； ＸはＯ、ＳまたはNR⁴であり； ＺはＯ、Ｓ、NR⁵または直接結合であり； 該R³は水素、低級アルキル、フエニル低級アルキルまた
   は式 −Ｃ（＝Ｘ）−R⁶の基であり、R⁶は水素、低級アルキ
   ル、フエニルまたは低級アルキルオキシであり； 該R⁴及びR⁵は各々相互に独立して、水素または低級アル
   キルであり； ここで、Ar¹はハロゲン原子及び低級アルキルからなる
   群より選ばれる３個までの置換基により随時置換されて
   いてもよいフエニル；フラニル；低級アルキル置換フラ
   ニル；ピリジニル；ピラジニル並びにチアゾリルからな
   る群より選ばれる一員であり；そしてHetは式 からなる群より選ばれる一員であつて、 これらの式中、各X¹は独立してＯであり； R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹⁷及びR¹⁹は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキルオ
   キシカルボニルであり； R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及びR¹⁸は各々独立
   して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ及び（低級
   アルキルオキシカルボニル）低級アルキルであり； B¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−または−Ｎ＝
   CH−NH−であり； B²は−CH＝CH−CH＝CH−または−Ｓ−（CH₂）₃であり； B³は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
   Ｎ−CH＝CH−、−CH₂-NH−（CH₂）₂−または−Ｓ−CH＝
   CH−であり； B⁴は−CH₂−NH−（CH₂）₂−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−また
   は−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−であり； B⁵は−Ｎ＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝CH−であ
   り； B⁶は−CH＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
   り； 該基B¹、B²、B³、B⁴、B⁵もしくはB⁶における、または式
   （ｉ−２）、（ｉ−３）もしくは（ｉ−９）の基のベン
   ゼン部分における１個または２個の水素原子は、該水素
   原子が炭素原子に結合している場合には、低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシまたはハロ
   で置換されていてもよく、或いは該水素原子が窒素原子
   に結合している場合には、低級アルキルで置換されてい
   てもよく、 R⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸は、
   それぞれ式（ｉ−１）、（ｉ−４）、（ｉ−５）、（ｉ
   −６）及び（ｉ−７）の基がR⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R
   ¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸をもつ原子においてC_SH_2Sに結合
   している場合には、存在せぬことは明白である、 ただし、 （ｉ） Hetが炭素原子においてC_SH_2Sに結合している場
   合には、該５員または６員環は随時置換されていてもよ
   いベンゼン環と縮合せず； （ii） Ｌが、Ｙが直接結合以外のものである式（ｇ）
   の基、またはＺが直接結合以外のものである式（ｈ）の
   基であり、ここで該基（ｇ）または（ｈ）においてHet
   が窒素原子においてC_SH_2Sに結合している場合には、ｓ
   は０ではない、 で示される化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
   またはその可能な立体化学的異性体型。
2. 【請求項２】適当な製薬学的担体及び活性成分として式 式中、 A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH-CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH-CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH-CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
   １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、低級
   アルキル、低級アルキルオキシまたはヒドロキシで置換
   されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
   であり； R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar¹及びAr¹基で
   置換された低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
   あり； R²は水素、低級アルキル及びベンジルからなる群より選
   ばれる一員であり； Ｌは式 Het−C_SH_2S−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０または１〜４までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR³または直接結合であり； ＸはＯ、ＳまたはNR⁴であり； ＺはＯ、Ｓ、NR⁵または直接結合であり； 該R³は水素、低級アルキル、フエニル低級アルキルまた
   は式 −Ｃ（＝Ｘ）−R⁶の基であり、R⁶は水素、低級アルキ
   ル、フエニルまたは低級アルキルオキシであり； 該R⁴及びR⁵は各々相互に独立して、水素または低級アル
   キルであり； ここで、Ar¹はハロゲン原子及び低級アルキルからなる
   群より選ばれる３個までの置換基により随時置換されて
   いてもよいフエニル；フラニル；低級アルキル置換フラ
   ニル；ピリジニル；ピラジニル並びにチアゾリルからな
   る群より選ばれる一員であり；そしてHetは式 からなる群より選ばれる一員であつて、 これらの式中、各X¹は独立してＯであり； R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹⁷及びR¹⁹は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキルオ
   キシカルボニルであり； R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及びR¹⁸は各々独立
   して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ及び（低級
   アルキルオキシカルボニル）低級アルキルであり； B¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−または−Ｎ＝
   CH-NH−であり； B²は−CH＝CH−CH＝CH−または−Ｓ−（CH₂）₃であり； B³は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
   Ｎ−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）₂−または−Ｓ−CH
   ＝CH−であり； B⁴は−CH₂−NH−（CH₂）₂−、−Ｎ＝CH-CH＝CH−または
   −Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−であり； B⁵は−Ｎ＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝CH−であ
   り； B⁶は−CH＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
   り； 該基B¹、B²、B³、B⁴、B⁵もしくはB⁶における、または式
   （ｉ−２）、（ｉ−３）もしくは（ｉ−９）の基のベン
   ゼン部分における１個または２個の水素原子は、該水素
   原子が炭素原子に結合している場合には、低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシまたはハロ
   で置換されていてもよく、或いは該水素原子が窒素原子
   に結合している場合には、低級アルキルで置換されてい
   てもよく、 R⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸は、
   それぞれ式（ｉ−１）、（ｉ−４）、（ｉ−５）、（ｉ
   −６）及び（ｉ−７）の基がR⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R
   ¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸をもつ原子においてC_SH_2Sに結合
   している場合には、存在せぬことは明白である、 ただし、 （ｉ） Hetが炭素原子においてC_SH_2Sに結合している場
   合には、該５員または６員環は随時置換されていてもよ
   いベンゼン環と縮合せず； （ii） Ｌが、Ｙが直接結合以外のものである式（ｇ）
   の基、またはＺが直接結合以外のものである式（ｈ）の
   基であり、ここで該基（ｇ）または（ｈ）においてHet
   が窒素原子においてC_SH_2Sに結合している場合には、ｓ
   は０ではない、 で示される化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
   またはその可能な立体化学的異性体型の抗アレルギー的
   に有効量を含有する抗アレルギー組成物。
3. 【請求項３】式 式中、 A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
   １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、低級
   アルキル、低級アルキルオキシまたはヒドロキシで置換
   されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
   であり； R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar¹及びAr¹基で
   置換された低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
   あり； R²は水素、低級アルキル及びベンジルからなる群より選
   ばれる一員であり； Ｌは式 Het−C_SH_2S−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０または１〜４までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR³または直接結合であり； ＸはＯ、ＳまたはNR⁴であり； ＺはＯ、Ｓ、NR⁵または直接結合であり； 該R³は水素、低級アルキル、フエニル低級アルキルまた
   は式 −Ｃ（＝Ｘ）−R⁶の基であり、R⁶は水素、低級アルキ
   ル、フエニルまたは低級アルキルオキシであり； 該R⁴及びR⁵は各々相互に独立して、水素または低級アル
   キルであり； ここで、Ar¹はハロゲン原子及び低級アルキルからなる
   群より選ばれる３個までの置換基により随時置換されて
   いてもよいフエニル；フラニル；低級アルキル置換フラ
   ニル；ピリジニル；ピラジニル並びにチアゾリルからな
   る群より選ばれる一員であり；そしてHetは式 からなる群より選ばれる一員であつて、 これらの式中、各X¹は独立してＯであり； R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹⁷及びR¹⁹は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキルオ
   キシカルボニルであり； R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及びR¹⁸は各々独立
   して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ及び（低級
   アルキルオキシカルボニル）低級アルキルであり； B¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−または−Ｎ＝
   CH−NH−であり； B²は−CH＝CH−CH＝CH−または−Ｓ−（CH₂）₃であり； B³は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
   Ｎ−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）₂−または−Ｓ−CH
   ＝CH−であり； B⁴は−CH₂−NH−（CH₂）₂−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−また
   は−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−であり； B⁵は−Ｎ＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝CH−であ
   り； B⁶は−CH＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
   り； 該基B¹、B²、B³、B⁴、B⁵もしくはB⁶における、または式
   （ｉ−２）、（ｉ−３）もしくは（ｉ−９）の基のベン
   ゼン部分における１個または２個の水素原子は、該水素
   原子が炭素原子に結合している場合には、低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシまたはハロ
   で置換されていてもよく、或いは該水素原子が窒素原子
   に結合している場合には、低級アルキルで置換されてい
   てもよく、 R⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸は、
   それぞれ式（ｉ−１）、（ｉ−４）、（ｉ−５）、（ｉ
   −６）及び（ｉ−７）の基がR⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R
   ¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸をもつ原子においてC_SH_2Sに結合
   している場合には、存在せぬことは明白である、 ただし、 （ｉ） Hetが炭素原子においてC_SH_2Sに結合している場
   合には、該５員または６員環は随時置換されていてもよ
   いベンゼン環と縮合せず； （ii） Ｌが、Ｙが直接結合以外のものである式（ｇ）
   の基、またはＺが直接結合以外のものである式（ｈ）の
   基であり、ここで該基（ｇ）または（ｈ）においてHet
   が窒素原子においてC_SH_2Sに結合している場合には、ｓ
   は０ではない、 で示される化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
   またはその可能な立体化学的異性体型の抗アレルギー的
   有効量をヒト以外の定温動物に全身的に投与することを
   特徴とするアレルギー疾患にかかつた定温動物における
   アレルギー疾患の処置方法。
4. 【請求項４】式 式中、 A¹＝A²−A³＝A⁴は式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −Ｎ＝CH−CH＝CH− （ｂ）、 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｃ）、 −CH＝CH−Ｎ＝CH− （ｄ）または −CH＝CH−CH＝Ｎ− （ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
   １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、低級
   アルキル、低級アルキルオキシまたはヒドロキシで置換
   されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
   であり； R¹は水素、アルキル、シクロアルキル、Ar¹及びAr¹基で
   置換された低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
   あり； R²は水素、低級アルキル及びベンジルからなる群より選
   ばれる一員であり； Ｌは式 Het−C_SH_2S−Ｙ−Alk− （ｇ） の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり； ｓは０または１〜４までの整数であり； Alkは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、NR³または直接結合であり； ＸはＯ、ＳまたはNR⁴であり； ＺはＯ、Ｓ、NR⁵または直接結合であり； 該R³は水素、低級アルキル、フエニル低級アルキルまた
   は式 −Ｃ（＝Ｘ）−R⁶の基であり、R⁶は水素、低級アルキ
   ル、フエニルまたは低級アルキルオキシであり； 該R⁴及びR⁵は各々相互に独立して、水素または低級アル
   キルであり； ここで、Ar¹はハロゲン原子及び低級アルキルからなる
   群より選ばれる３個までの置換基により随時置換されて
   いてもよいフエニル；フラニル；低級アルキル置換フラ
   ニル；ピリジニル；ピラジニル並びにチアゾリルからな
   る群より選ばれる一員であり；そしてHetは式 からなる群より選ばれる一員であつて、 これらの式中、各X¹は独立してＯであり； R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹⁷及びR¹⁹は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルキルオ
   キシカルボニルであり； R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶及びR¹⁸は各々独立
   して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ及び（低級
   アルキルオキシカルボニル）低級アルキルであり； B¹は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｓ−CH＝CH−または−Ｎ＝
   CH−NH−であり； B²は−CH＝CH−CH＝CH−または−Ｓ−（CH₂）₃であり； B³は−CH＝CH−CH＝CH−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−、−CH＝
   Ｎ−CH＝CH−、−CH₂−NH−（CH₂）₂−または−Ｓ−CH
   ＝CH−であり； B⁴は−CH₂−NH−（CH₂）₂−、−Ｎ＝CH−CH＝CH−また
   は−Ｎ＝CH−Ｎ＝CH−であり； B⁵は−Ｎ＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝CH−であ
   り； B⁶は−CH＝CH−CH＝CH−または−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−であ
   り； 該基B¹、B²、B³、B⁴、B⁵もしくはB⁶における、または式
   （ｉ−２）、（ｉ−３）もしくは（ｉ−９）の基のベン
   ゼン部分における１個または２個の水素原子は、該水素
   原子が炭素原子に結合している場合には、低級アルキ
   ル、低級アルキルチオ、低級アルキルオキシまたはハロ
   で置換されていてもよく、或いは該水素原子が窒素原子
   に結合している場合には、低級アルキルで置換されてい
   てもよく、 R⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸は、
   それぞれ式（ｉ−１）、（ｉ−４）、（ｉ−５）、（ｉ
   −６）及び（ｉ−７）の基がR⁷、R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R
   ¹⁵、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸をもつ原子においてC_SH_2Sに結合
   している場合には、存在せぬことは明白である、 ただし、 （ｉ） Hetが炭素原子においてC_SH_2Sに結合している場
   合には、該５員または６員環は随時置換されていてもよ
   いベンゼン環と縮合せず； （ii） Ｌが、Ｙが直接結合以外のものである式（ｇ）
   の基、またはＺが直接結合以外のものである式（ｈ）の
   基であり、ここで該基（ｇ）または（ｈ）においてHet
   が窒素原子においてC_SH_2Sに結合している場合には、ｓ
   は０ではない、 で示される化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
   またはその可能な立体化学的異性体型を製造するにあた
   り、 式Q²−Ｄ（III）のピペリジンを反応に不活性な溶媒中
   にて式Het−Q¹（II）の中間体でアルキル化し、ここ
   で、 １） Q²は水素であり、そしてQ¹は、Hetと結合して、
   式Ｌ−Ｗ（II−ａ）の基を形成し、該Ｗは適当な反応性
   の離脱性基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしく
   はヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンス
   ルホニルオキシもしくは４−メチルフエニルスルホニル
   オキシを表わし；または ２） Q¹は式−C_SH_2S−W¹の基であり、該W¹はすでに定
   義したＷの意味を有するが、ただし、ｓが０である場
   合、W¹はまた低級アルキルオキシまたは低級アルキルチ
   オ基を表わすことができるものとし、 そしてQ^2aは式HY¹−Alkの基であり、該Y¹はすでに定義
   したＹの意味を有し、ただし、Ｙは直接結合以外のもの
   であるものとし、 かくして、式 Het−C_SH_2S-y¹−Alk−Ｄ （Ｉ−ａ−２） の化合物を製造するか； ３） Q¹は式−C_SH_2S−W¹の基であり、 そしてQ^2aは式HZ¹−Ｃ（Ｘ）−Ｙ−Alk−の基であり、
   該Z¹はすでに定義したＺの意味を有するが、ただし、Ｚ
   は直接結合以外のものであるものとし、 かくして、式 の化合物を製造するか； ４） Q¹は式−C_SH_2S−Y¹Hの基であり、 そしてQ²は式Ｗ−Alk−の基であり、 かくして、式 Het−C_SH_2S−y¹−Alk−Ｄ （Ｉ−ａ−２） の化合物を製造するか；または ５） Q¹は式−C_SH_2S−Ｚ−Ｃ（Ｘ）−Y¹Hの基であり、 そしてQ²は式Ｗ−Alk−の基であり、 かくして、式 の化合物を製造し； なお；上記式中、 Ｄは式 の基を表わすものとし、 さらに必要により、式（Ｉ）の化合物を当該分野におい
   て公知の官能基転換法に従つて相互に光学的に転化し；
   そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処
   理して治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化する
   か、或いは逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩基
   型に転化し；そして／またはその立体化学的異性体型を
   製造する ことを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物、その製薬学的
   に許容し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性
   体型の製造方法。
5. 【請求項５】該化合物が３−［２−［４−［［３−（２
   −フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
   ン−２−イル］アミノ−１−ピペリジニル］エチル］−
   ２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−
   オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】該化合物が３−［２−［４−［［３−（２
   −フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
   ン−２−イル］アミノ−１−ピペリジニル］エチル］−
   ２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−
   オンである特許請求の範囲第２項記載の抗アレルギー組
   成物。
7. 【請求項７】該化合物が３−［２−［４−［［３−（２
   −フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
   ン−２−イル］アミノ−１−ピペリジニル］エチル］−
   ２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−
   オンである特許請求の範囲第３項記載の方法。
8. 【請求項８】該化合物が３−［２−［４−［［３−（２
   −フラニルメチル）−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
   ン−２−イル］アミノ−１−ピペリジニル］エチル］−
   ２−メチル−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−
   オンからなる群より選ばれる特許請求の範囲第４項記載
   の方法。