ES2309563T3

ES2309563T3 - Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.

Info

Publication number: ES2309563T3
Application number: ES04779398T
Authority: ES
Inventors: Jie Fei Cheng; Mi Chen; Thomas Arrhenius; Gary D. Lopaschuk; Jason R. Dyck; Mark E. Wilson; Rossy Serafimov
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2008-12-16
Anticipated expiration: 2024-07-28
Also published as: WO2005011693A1; JP4648317B2; DE602004014937D1; EP1653957B1; US20090124660A1; JP2007501234A; ATE400272T1; US20050032828A1; US7449482B2; CA2533749A1; US8080665B2; EP1653957A1; CA2533749C

Abstract

Compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en donde, R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 sustituido, -COR4, CONR4R5, -S(O)nR4, -SO2NR4R5, o -P(O)(R5)2; R2 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo; R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo; n es uno o dos; X es C o N; Y es S o O; sus correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos de piperidina útiles como inhibidores de malonil coenzima A descarboxilasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento de ciertas enfermedades metabólicas, y al uso de los compuestos, y/o sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen dichos compuestos útiles para el tratamiento de tales enfermedades. En concreto, la invención se refiere al uso de los compuestos y composiciones en la profilaxis, gestión o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres, y obesidad, a través de la inhibición de la malonil coenzima A descarboxilasa (malonil-CoA descarboxilasa, MCD).

Antecedentes de la invención

El malonil-CoA es un intermediario metabólico importante producido por el enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, en los adipocitos, y en otros tejidos, el malonil-CoA es un sustrato para la sintasa de ácidos grasos (FAS). El ACC y el malonil-CoA se hallan en los tejidos muscular esquelético y muscular cardíaco, en donde los niveles de sintasa de ácidos grasos son bajos. El enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión del malonil-CoA en acetil-CoA y regula de ese modo los niveles de malonil-CoA. La actividad MCD se ha descrito en un amplio conjunto de organismos, incluyendo los procariotas, los pájaros y los mamíferos. Se ha purificado a partir de bacterias Rhizobium trifolii (An et al., J. Biochem. Mol. Biol., 32:414-418(1999)), de glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner, et al., Arch. Biochem. Biophys., 177:539(1976); Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys., 190:585(1978)), de mitocondrias hepáticos de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys., 190:234(1978)), de glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys. Acta, 531:187(1978)), de células-\beta pancreáticas de rata (Voilley et al., Biochem. J., 340:213 (1999)) y de gansos (Anser anser) (Jang et al., J. Biol. Chem., 264:3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD condujo a la clonación de un gen humano homólogo de los genes de la MCD del ganso y de la rata (Gao et al., J. Lipid Res., 40:178 (1999); Sacksteder et al., J. Biol. Chem., 274:24461 (1999); FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet., 65:318(1999)). Se observó un único ARNm de MCD humano mediante análisis de transferencia Northern. Los niveles de expresión de ARNm más elevados se hallaron en el tejido muscular y cardíaco, seguidos por el hígado, riñón y páncreas, con cantidades detectables en todos los otros tejidos examinados.

El malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina palmitoil transferasa I (CPT-I), un enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es el enzima limitante de la velocidad en la oxidación del ácido graso, y cataliza la formación de acil-carnitina, la cual es transportada desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acil-carnitina translocasa. Dentro de la mitocondria, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren de nuevo a la forma CoA mediante un enzima complementario, la CPT-II, y, en la mitocondria, el acil-CoA entra en la vía de la \beta-oxidación generando acetil-CoA. En el hígado, los niveles elevados de acetil-CoA ocurren, por ejemplo, después de una comida, conduciendo a niveles elevados de malonil-CoA, los cuales inhiben la CPT-I, impidiendo de ese modo el metabolismo de los ácidos grasos y favoreciendo la síntesis de grasa. De forma opuesta, los niveles bajos de malonil-CoA favorecen el metabolismo de ácidos grasos al permitir el transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de las mitocondrias. Por tanto, el malonil-CoA es un metabolito central que desempeña un papel clave en el equilibrio de la síntesis de ácidos grasos y la oxidación de ácidos grasos (Zammit, Biochem. J., 343:5050-515(1999)). Trabajos recientes indican que la MCD es capaz de regular los niveles citoplasmáticos y mitocondriales de malonil-CoA [Alam y Saggerson, Biochem J., 334:233-241(1998); Dyck et al., Am. J. Physiology, 275:H2122-2129(1998)].

Aunque el malonil-CoA está presente en los tejidos muscular y cardíacos, en estos tejidos sólo se han detectado niveles bajos de FAS. Se cree que el rol del malonil-CoA y de la MCD en estos tejidos es regular el metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante la inhibición con malonil-CoA de las isoformas del músculo (M) e hígado (L) de la CPT-I, las cuales están codificadas por genes distintos (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem., 244:1-14(1997)). La isoforma del músculo es más sensible a la inhibición por malonil-CoA (IC_{50} 0,03 \muM) que la isoforma del hígado (IC_{50} 2,5 \muM). La regulación de la CPT-I por el malonil-CoA se ha descrito en el hígado, corazón, músculo esquelético y células \beta pancreáticas. Además, también se ha descrito la presencia de actividad acil-CoA transferasa sensible al malonil-CoA en los microsomas, quizá como parte de un sistema que suministra grupos acilo al interior del retículo endoplásmico (Fraser et al., FEBS Lett., 446:69-74 (1999)).

Enfermedades cardiovasculares: El corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, la captación y metabolismo de la glucosa proporciona la fuente principal de combustible para el corazón. En estado de ayunas, los lípidos son proporcionados por los tejidos adiposos, y la captación y metabolismo de los ácidos grasos en el corazón regula a la baja el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermediario por parte de los niveles en suero de ácidos grasos y glucosa incluye el ciclo de la glucosa-ácido graso (Randle et al., Lancet, 1:785-789(1963)). En condiciones isquémicas, el aporte limitado de oxígeno reduce ambos, la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa, y reduce la cantidad de ATP producido por la fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En ausencia de oxígeno suficiente, la glucólisis aumenta en un intento de mantener los niveles de ATP, lo que resulta en un incremento de lactato y en una caída del pH intracelular. La energía se gasta en mantener la homeostasis de los iones, y ocurre la muerte celular de miocitos a resultas de los niveles de ATP anormalmente bajos y de la osmolaridad celular desbaratada. Adicionalmente, la AMPK, activada durante la isquemia, fosforila y, de ese modo, inactiva la ACC. Los niveles totales cardíacos de malonil-CoA caen, y la actividad CPT-I se ve por tanto incrementada, y la oxidación de ácidos grasos se ve favorecida respecto la oxidación de glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco son: la eficiencia incrementada de ATP/mol de oxígeno de la glucosa en comparación con los ácidos grasos, y, de forma más importante, el acoplamiento incrementado de la glucólisis con la oxidación de la glucosa, lo que resulta en la reducción neta de la carga de protones en el tejido isquémico.

Un cierto número de estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento del metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de glucosa es una estrategia efectiva para disminuir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, incluyendo pero no limitándose a la isquemia de miocardio (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Varios fármacos antiangina probados clínicamente, incluyendo la perhexilina y la amiodarona, inhiben la oxidación de ácidos grasos a través de la inhibición de la CPT-I (Kennedy et al., Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996)). Se ha observado que los fármacos antiagina ranolazina, actualmente en ensayo clínico de fase III, y trimetazidina inhiben la \beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack et al., Genet. Pharmac., 30:639(1998), Pepine et al., Am. J. Cardiology, 84:46 (1999)). Se ha demostrado que la trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil CoA tiolasa de los ácidos grasos de cadena larga, un paso esencial en la oxidación de los ácidos grasos. (Kantor et al., Circ. Res., 86:580-588 (2000)). El dicloroacetato incrementa la oxidación de la glucosa mediante la estimulación del complejo piruvato deshidrogenasa, y mejora la función cardíaca en los pacientes con enfermedades de la arteria coronaria (Wargovich et al., Am. J. Cardiol., 61: 65-70 (1996)). La inhibición de la actividad CPT-I a través de niveles incrementados de malonil-CoA con inhibidores de la MCD resulta no sólo en un procedimiento novedoso, sino también mucho más seguro, en comparación con otras moléculas pequeñas inhibidoras de la CPT-I, para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La mayoría de los pasos implicados en la síntesis de glicerol-lípido ocurren en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis de triacilglicerol (TAG), destinado a la secreción, dentro del ER a partir de diacilglicerol (DAG) y acil-CoA depende del transporte de acil-CoA a través de la membrana del ER. Este transporte depende de la actividad acil-CoA transferasa sensible al malonil-CoA (Zammit, Biochem. J., 343:505(1999) Abo-Hashema, Biochem. 38:15840 (1999) y Abo-Hashema, J. Biol. Chem., 274:35577 (1999)). La inhibición de la biosíntesis de TAG mediante un inhibidor de la MCD puede mejorar el perfil lipídico en sangre y, por consiguiente, reducir el factor de riesgo de enfermedad de la arteria coronaria de los pacientes.

Diabetes: Las dos complicaciones metabólicas más comúnmente asociadas con la diabetes son la sobreproducción hepática de cuerpos cetónicos (en la NIDDM) y la toxicidad orgánica asociada a los niveles elevados sostenidos de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos grasos puede regular los niveles de glucosa en sangre y mejorar algunos síntomas de la diabetes del tipo II. La inhibición con malonil-CoA de la CPT-I es el mecanismo regulador más importante que controla la velocidad de oxidación de los ácidos grasos durante la aparición del estado hipoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se ha evaluado la capacidad de diversos inhibidores irreversibles y reversibles de la CPT-I para controlar los niveles de glucosa en sangre, y todos son invariablemente hipoglicémicos (Anderson, Current Pharmaceutical Design, 4:1 (1998)). Un inhibidor de la CPT específico del hígado y reversible, el SDZ-CPI-975, disminuye significativamente los niveles de glucosa en ratas y primates no humanos normales en ayunas durante 18 horas sin inducir hipertrofia cardíaca (Deems et al., Am. J. Physiology, 274:R524 (1998)). El malonil-CoA desempeña un papel significativo como sensor de la disponibilidad relativa de glucosa y ácidos grasos en las células \beta pancreáticas, y de ese modo vincula el metabolismo de la glucosa al estado energético celular y a la secreción de insulina. Se ha demostrado que los secretagogos de la insulina elevan la concentración de malonil-CoA en las células \beta (Prentki et al., Diabetes, 45:273 (1996)). Sin embargo, el tratamiento directo de la diabetes con inhibidores de la CPT-I ha resultado en toxicidades hepáticas y del miocardio basadas en el mecanismo. Los inhibidores de la MCD que inhiben la CPT-I a través del incremento de su inhibidor endógeno, el malonil-CoA, son por tanto más seguros y superiores, en comparación con los inhibidores de la CPT-I, para el tratamiento de las enfermedades diabéticas.

Cánceres: Se ha sugerido que el malonil-CoA es un mediador potencial de la citotoxicidad inducida por la inhibición de la sintasa de ácidos grasos en la células del cáncer de mama humanas y en los xenoinjertos (Pizer et al., Cancer Res., 60:213 (2000)). Se halló que la inhibición de la sintasa de ácidos grasos usando el antibiótico antitumoral cerulenina, o un análogo sintético C75, incrementaba marcadamente los niveles de malonil-CoA en las células de carcinoma mamario. Por otra parte, el inhibidor de la síntesis de ácidos grasos TOFA (ácido 5-(tetradecil oxi)-2-furoico), que sólo inhibe a nivel de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que al mismo tiempo el nivel de malonil-CoA está disminuido al 60% del control. Se cree que el nivel incrementado de malonil-CoA es responsable de la actividad antitumoral de estos inhibidores de la sintasa de ácidos grasos. Así pues, la regulación de los niveles de malonil-CoA usando inhibidores de la MCD constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de las enfermedades cancerosas.

Obesidad: Se sugiere que el malonil-CoA puede desempeñar un papel clave en la señalización del apetito en el cerebro a través de la inhibición de la vía del neuropéptido Y (Loftus et al., Science, 288:2379(2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de ratones con el inhibidor de la sintasa de ácidos grasos cerulenina o con C75 condujo a la inhibición de la alimentación y a una dramática pérdida de peso. Se halló que el C75 inhibía la expresión del neuropéptido Y de señal profágica en el hipotálamo, y que actuaba de manera independiente de leptinas que parecía estar mediada por el malonil-CoA. Por tanto, el control de los niveles de malonil-CoA a través de la inhibición de la MCD proporciona un enfoque novedoso a la profilaxis y tratamiento de la obesidad.

Hemos hallado ahora un nuevo uso para los compuestos que contienen tiazoles y oxazoles, cuyos miembros son inhibidores potentes de la MCD. Los compuestos ensayados, tanto in vitro como in vivo, inhiben las actividades de la malonil-CoA carboxilasa, e incrementan la concentración de malonil-CoA en los tejidos animales. Además, a modo de ejemplo, los compuestos seleccionados inducen un incremento significativo en la oxidación de glucosa, en comparación con el control, en un ensayo de corazón de rata perfundido aislado (McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). De forma ventajosa, los compuestos preferidos abarcados en esta solicitud tienen efectos más profundos en el desplazamiento del metabolismo que los moduladores del metabolismo conocidos, tales como la ranolazina o la trimetazidina. Los compuestos útiles para esta invención y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos son, por tanto, útiles en medicina, especialmente en la profilaxis, gestión y tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares, de la diabetes, de cánceres, y de la obesidad.

Adicionalmente, estos compuestos son útiles también como una herramienta diagnóstica para enfermedades asociadas con la deficiencia de MCD o con su mal funcionamiento.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos ilustrados por la Estructura I, composiciones farmacéuticas que los contienen, y usos para la profilaxis, gestión y tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de la MCD. Los compuestos descritos en esta invención son útiles para la profilaxis, gestión y tratamiento de enfermedades que implican la vía del metabolismo de la glucosa/ácidos grasos regulada por el malonil-CoA. En concreto, estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, están indicados en la profilaxis, gestión y tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares, de la diabetes, del cáncer, y de la obesidad.

La presente invención incluye también en su ámbito las composiciones de diagnóstico para la detección de enfermedades asociadas con la deficiencia de MCD o con su mal funcionamiento.

Los compuestos útiles en la presente invención están representados por la siguiente estructura:

2

en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, X e Y se definen más abajo. También se incluyen dentro del ámbito de estos compuestos los correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros aspectos de esta invención se harán evidentes a medida que progresa la descripción de esta invención.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos útiles en la presente invención están representados por la siguiente Fórmula (I):

3

en donde,

\quad: R_{1} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido, -COR_{4}, CONR_{4}R_{5}, -S(O)_{n}R_{4}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, - o -P(O)(R_{5})_{2};

\quad: R_{2} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

\quad: R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

\quad: R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo;

\quad: n es uno o dos;

\quad: X es C o N; Y es S u O;

\quad: sus correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Preferiblemente, los compuestos en la presente invención están representados por la siguiente Fórmula (Ia):

4

en donde,

\quad: R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo.

Más preferiblemente, los compuestos en la presente invención están representados por la Fórmula general (Ia) en donde

R_{1} es -S(O)_{n}R_{4};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.

Composiciones

Las composiciones de la presente invención comprenden:

(a): una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de un compuesto I o II inhibidor de la MCD, su correspondiente enantiómero, diastereoisómero o tautómero, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

(b): un portador farmacéuticamente aceptable.

Tal como se ha discutido más arriba, muchas enfermedades pueden estar mediadas por una terapia relacionadas con la MCD. En consecuencia, los compuestos útiles en esta invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su uso en la profilaxis, gestión y tratamiento de estas enfermedades. Se usan técnicas de formulación farmacéuticas estándares, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Una "cantidad segura y terapéuticamente efectiva" de un compuesto útil en la presente invención es una cantidad que es efectiva, para inhibir la MCD a el sitio o sitios de actividad, en un sujeto, un tejido, o una célula, y preferiblemente en un animal, más preferiblemente un mamífero, sin efectos secundarios perjudiciales indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), que se corresponda con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera propia de esta invención. La "cantidad segura y terapéuticamente efectiva" específica variará obviamente con factores tales como la enfermedad concreta que se esté tratando, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si hay alguna), la forma de dosificación específica que se usará, el portador empleado, la solubilidad del compuesto en la misma, y el régimen de dosificación deseado para la composición.

Además de los compuestos seleccionados útiles para la presente invención, las composiciones de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza en la presente invención, significa uno o más diluyentes de relleno sólidos o líquidos, o sustancias de encapsulación compatibles, los cuales son apropiados para su administración a un mamífero. El término "compatible", tal y como se usa en la presente invención, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto sujeto de la invención, y entre ellos, de forma que no hay ninguna interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la invención en situaciones de uso ordinarias. Por supuesto, los portadores farmacéuticamente aceptables deben tener una pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos apropiados para su administración, preferiblemente a un animal, preferiblemente a un mamífero, que está siendo tratado.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores aceptables o componentes de los mismos son los azúcares, tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; los almidones, tales como el almidón de trigo y el almidón de patata; la celulosa y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa, y la metilcelulosa; la goma tragacanto en polvo, la malta; la gelatina; el talco; los lubricantes sólidos, tales como el ácido esteárico y el estearato de magnesio; el sulfato de calcio; los aceites vegetales, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de teobroma; polioles tales como el propilenglicol, la glicerina, el sorbitol, el manitol, y el polietilenglicol; el ácido algínico; los emulsionantes, tales como el TWEEN; los agentes humectantes, tales como el laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes formadores de tabletas, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua apirogénica, solución salina isotónica; y soluciones tamponadas con fosfato.

La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, que va a usarse conjuntamente con el compuesto sujeto de esta invención, está determinada básicamente por la forma en la que el compuesto debe administrarse.

Si el compuesto sujeto de la invención se va a inyectar, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es la solución salina estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH se ha ajustado aproximadamente a 7,4. En concreto, los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen los azúcares, los almidones, la celulosa y sus derivados, la malta, la gelatina, el talco, el sulfato de calcio, los aceites vegetales, los aceites sintéticos, los polioles, el ácido algínico, las soluciones tamponadas con fosfato, los emulsionantes, la solución salina isotónica, y el agua apirogénica. Los portadores preferidos para la administración parenteral incluyen el propilenglicol, el etiloleato, la pirrolidona, el etanol y el aceite de sésamo. Preferiblemente, en las composiciones para administración parenteral, el portador farmacéuticamente aceptable comprende al menos el 90% en peso de la composición total.

Las composiciones de esta invención preferiblemente se proporcionan en forma de dosis unitaria. Tal y como se utiliza en la presente invención, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto que es apropiada para su administración a un animal, preferiblemente un sujeto mamífero, en una única dosis, de acuerdo a las buenas prácticas médicas. (No obstante, la preparación de una forma de dosis unitaria o individual no implica que la forma de dosificación se administre una vez por día o una vez por curso de terapia. Se contempla la posibilidad de que tales formas de dosificación se administren una, dos o tres o más veces al día, y se espera que se proporcionen más de una vez a lo largo del curso de la terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. El especialista capacitado se percatará de que la formulación no contempla específicamente el curso de la terapia en su totalidad, y tales decisiones se dejan para los especialistas en el campo del tratamiento y no de la formulación.) Estas composiciones preferiblemente contienen desde 5 mg (miligramos), más preferiblemente desde 10 mg hasta 1000 mg, más preferiblemente hasta 500 mg, lo más preferido hasta 300 mg, del compuesto seleccionado.

Las composiciones útiles para esta invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, apropiadas (por ejemplo) para la administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo la transdérmica), ocular, de forma intracerebelar, intravenosa, intramuscular, o parenteral. (El especialista capacitado apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran mediante inhalación, y preparadas usando metodologías disponibles.) Dependiendo de la ruta de administración concreta deseada, pueden usarse una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables buen conocidos en el campo. Estos incluyen los rellenos sólidos o líquidos, los diluyentes, las hidrotropías, los agentes de superficie activa, y las sustancias encapsuladoras. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales, lo que no interfiere sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador empleada conjuntamente con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para su administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación útiles en los procedimientos de esta invención se describen en las siguientes referencias, la totalidad de las cuales se incorporan por referencia en la presente invención: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (editores Banker & Rhodes, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª edición (1976).

Pueden usarse varias formas de dosificación orales, incluyendo tales formas sólidas como las tabletas, las cápsulas, los granulados, y los polvos a granel. Estas formas orales comprende al menos un 5%, y preferiblemente del 25% al 50%, del compuesto. Las tabletas pueden estar comprimidas, ser triturados de tabletas, tener recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, o multicomprimidas, contener unidores, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes inductores de flujo, y agentes fundentes apropiados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen las soluciones, emulsiones y suspensiones acuosas, las soluciones y/o suspensiones acuosas reconstituidas a partir de granulados no efervescentes, y las preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulados efervescentes, que contienen solventes, conservantes, agentes emulgentes, agentes de suspensión, agentes fundentes, agentes colorantes y agentes saborizantes apropiados.

El portador farmacéuticamente aceptable apropiado para la preparación de las formas de dosis unitaria para administración peroral son bien conocidos en el campo. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales, tales como los diluyentes inertes, tales como el carbonato de calcio, el carbonato sódico, el manitol, la lactosa y la celulosa; los unidores tales como el almidón, la gelatina y la sacarosa; los desintegradores tales como el almidón, el ácido algínico y las croscarmelosa; los lubricantes tales como el estearato de magnesio, el ácido esteárico y el talco. Pueden usarse lubricantes tales como el dióxido de silicona para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Para la apariencia, pueden añadirse agentes colorantes tales como los colorantes FD&C. Los agentes edulcorantes y aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta, y los sabores a frutas, son adyuvantes útiles en las tabletas masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos más arriba. La selección de compuestos portadores depende de consideraciones secundarias como el gusto, el coste, y la estabilidad en almacenamiento, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención, y pueden ser preparados fácilmente por una persona especialista en el estado de la técnica.

Las composiciones perorales incluyen también las soluciones, emulsiones, suspensiones líquidas y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables apropiados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en el estado de la técnica. Los componentes típicos de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen el etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, el AVICEL RC-591, la goma de tragacanto y el alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen la lecitina y el polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen el metilparaben y el benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales pueden contener también uno o más componentes tales como los edulcorantes, los agentes aromatizantes y los colorantes descritos más arriba.

Tales composiciones pueden recubrirse también mediante procedimientos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal forma que el compuesto sujeto de la invención se libera en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o a diferentes intervalos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a, uno o más de acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros fármacos activos.

Otras composiciones útiles para alcanzar el suministro sistémico de los compuestos sujetos de la presente invención incluyen las formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de relleno solubles tales como la sacarosa, sorbitol y manitol; y unidores tales como la goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos más arriba.

Las composiciones de esta invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, por ejemplo, mediante aplicación directa o extendiendo la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente a través de un "parche". Tales composiciones incluyen, por ejemplo, las lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y efectiva, usualmente al menos el 0,1%, y preferiblemente del 1% al 5%, del compuesto. Los portadores apropiados para la administración tópica preferiblemente permanecen sobre la piel como una película continua, y resisten la eliminación por la transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el portador es de naturaleza orgánica y capaz de tener el compuesto disperso o disuelto en
sí. El portador puede incluir emoliente, emulsionantes, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables.

Procedimientos de administración

Los compuestos y composiciones útiles en esta invención pueden administrarse tópica o sistemáticamente. La aplicación sistémica incluye cualquier procedimiento para introducir el compuesto en los tejidos corporales, por ejemplo, la administración intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, la inhalación, la administración rectal u oral. Los compuestos útiles en la presente invención preferiblemente se administran oralmente.

La dosis específica del compuesto a administrar, así como la duración del tratamiento debe ser individualizada por los médicos a cargo del tratamiento. Típicamente, para un humano adulto (que pese aproximadamente 70 kilogramos), se administrarán diariamente desde 5 mg, preferiblemente desde 10 mg hasta 3000 mg, más preferiblemente hasta 1000 mg, más preferiblemente hasta 300 mg, del compuesto seleccionado. Se sobrentenderá que estos rangos de dosificación son a modo de ejemplo, y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores listados más arriba.

En todo lo precedente, por supuesto, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, se contempla claramente que la invención puede usarse con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la ACE, diuréticos, inhibidores del receptor de la angiotensina, o fármacos o terapias cardiovasculares conocidos. Por tanto, en este ejemplo, los compuestos o composiciones útiles en esta invención son útiles cuando se dosifican junto con otros principios activos, y pueden combinarse en una forma o composición de dosificación única.

Estas composiciones pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro liposomales, tales como las vesículas unilamelares pequeñas, las vesículas unilamelares grandes, y las vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina, o las fosfatidilcolinas.

\vskip1.000000\baselineskip

Definiciones

Tal y como se utiliza en la presente invención, "alquilo" significa un sustituyente de cadena lineal de alcano, alqueno o alquino que contiene sólo carbono e hidrógeno, tal como el metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo y similares. Los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados (es decir, contener enlaces -C=C- o -C\equivC-), en una o varias posiciones. Cuando se prefiere un grado de insaturación específico, dicho sustituyente se denomina como "alquenilo" o "alquinilo", denotando sustituyentes que contienen respectivamente enlaces -C=C- o -C\equivC-. El número de carbono puede indicarse como "C_{i}-C_{j}-alquilo" en donde I y J se refieren respectivamente al mínimo y máximo número de átomos de carbono. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10, y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono.

Tal y como se utiliza en la presente invención, "alquilo sustituido" significa un sustituyente hidrocarbonado, el cual es lineal, cíclico o ramificado, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por carboxilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido, o halógeno. Los espaciadores alquilos (es decir, la porción que es alquilo) de los alquilos sustituidos preferidos tienen de 1 a aproximadamente 5 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales, y pueden incluir sustituyentes cíclicos, bien como parte o la totalidad de su estructura. Los ejemplos preferidos de "alquilos sustituidos" incluyen el 4-carboxibutilo, la piridin-2-il-metilo, y el 1,3-tiazol-2- il-metilo, benvilo, fenetilo, y trifluorometilo. El término "alquilo sustituido" puede combinarse con otros términos aceptados en el campo. Por ejemplo, "alcoxi sustituido" significa alcoxi, tal y como se entiende en el estado de la técnica, en donde la porción alquílica del sustituyente está sustituida.

Tal y como se utiliza en la presente invención, "alquilo ramificado" significa un subconjunto de "alquilo", y por tanto es un sustituyente hidrocarbonado, el cual está ramificado. Los alquilos ramificados preferidos tienen desde 3 hasta 12 carbonos, y puede incluir cicloalquilo en su estructura. Los ejemplos de alquilos ramificados incluyen el isopropanol, el isobutilo, el 1,2-dimetilpropilo, y el ciclopentilmetilo. El término "alquilo ramificado" puede combinarse con otros términos aceptados en el campo. Por ejemplo, "alcoxi ramificado" significa alcoxi, tal y como se entiende en el campo, en donde la porción alquílica del sustituyente está ramificada.

Tal y como se utiliza en la presente invención, "cicloalquilo" es un sustituyente hidrocarbonado que es cíclico, y que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por carboxilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido, o halógeno. Los alquilos cíclicos preferidos tienen de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen el ciclopropilo, ciclopentilo, 4-fluoro-ciclohexilo, 2,3-dihidroxi-ciclopentilo.

Tal y como se utiliza en la presente invención, "alquileno" es un dirradical alquilo, es decir, un alquilo que tiene valencias abiertas sobre dos átomos de carbono diferentes. Por tanto, "(alquileno)R_{i}" es un alquilo dirradical unido a un carbono, y que tiene un sustituyente R_{i} unido a otro carbono, el cual puede estar a uno o más carbonos de distancia del punto de anclaje. El alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los ejemplos de alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}-, -(ciclohexil)-.

Tal y como se usa en la presente invención, "arilo" es un radical aromático, es decir, se aplica la regla de Hückel de 4n + 2, sustituido o no sustituido, que tiene un único anillo (por ejemplo, un fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo), el cual puede contener de cero a 4 heteroátomos. Por tanto, el término "heteroarilo" claramente se contempla en el término "arilo". El arilo carbocíclico preferido es el fenilo. Los heterociclos monocíclicos, es decir, heteroarilos, preferidos, son anillos de 5 ó 6 miembros. Preferiblemente, cuando el término "arilo" representa un heterociclo aromático, se denomina como "heteroarilo" o "heteroaromático", y tiene uno o más heteroátomos. Los números preferidos de tales heteroátomos son, de uno a tres átomos de N, y preferiblemente cuando el "heteroarilo" es un heterociclo de cinco miembros, tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S, Por tanto, los heterociclos preferidos tienen hasta tres, más preferiblemente dos o menos, heteroátomos presentes en el anillo aromático. El especialista capacitado reconocerá que entre los heteroarilos, hay ambos, anillos de cinco y seis miembros. Los ejemplos de "heteroarilos" incluyen: el tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazililo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, y otros que serán reconocidos por el especialista capacitado. En esta definición, se contempla claramente que la sustitución en el anillo arilo se halla dentro del ámbito de esta invención. Cuando ocurre la sustitución, el radical se denomina como "arilo sustituido". Preferiblemente de uno a tres, más preferiblemente uno o dos, y los más preferiblemente un sustituyente está unido al anillo del arilo. Aunque muchos sustituyentes podrían ser útiles, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos hallados comúnmente en los compuestos arilos, tales como el alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, mercapto. Tales sustituyentes se preparan usando metodologías conocidas. Estos sustituyentes pueden estar unidos en varias posiciones del anillo arilo, y, cuando se prefiere una posición determinada, tal posición se indica mediante "o,m,p-R_{i}-arilo". Por tanto, si el sustituyente R_{i} está unido en la posición para del arilo, esto se indica como "p-R_{i}-arilo sustituido".

Tal y como se utiliza en la presente invención, "amida" incluye ambos, RNR'CO- (en el caso de R = alquilo, alcaminocarbonil-) y RCONR'- (en el caso de R = alquilo, alquilcarbonilamino-).

Tal y como se utiliza en la presente invención, "éster" incluye ambos, ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicar-
bonil-) y RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilcarboniloxi-).

Tal y como se usa en la presente invención, "halógeno" es un radical de átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. Cloro, bromo y fluoro son los halógenos preferidos. El término "halógeno" también contempla términos denominados a veces como "halo" o "haluro".

Tal y como se usa en la presente invención, "alquilamino" es un radical amina en el cual al menos un átomo de hidrógeno sobre el nitrógeno se ha reemplazado con un alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen el etilamino, butilamino, isopropilamino. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado, o
insaturado.

Tal y como se usa en la presente invención, "alquilsulfanilo" es un radical tiol en el cual el átomo de hidrógeno sobre el azufre se ha reemplazado con un alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen el etilsulfanilo, el butilsulfanilo, el isopropilsulfanilo. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado, o insaturado.

Tal y como se usa en la presente invención, "alcoxi" es un radical hidroxilo en el cual el átomo de hidrógeno sobre el oxígeno se ha reemplazado con un alquilo. Los ejemplos preferidos el etoxi, butoxi, benciloxi. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado, o insaturado.

Tal y como se usa en la presente invención, "heterociclo(s)" significa sistemas de anillos, preferiblemente de 3-7 miembros, los cuales están saturados o insaturados, y no son aromáticos. Estos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y están unidos a otras partes de la molécula a través de cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos son de 5 ó 6 miembros. En los heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo o heteroátomos son de uno a tres de O, S, o N, y cuando el heterociclo es de cinco miembros, preferiblemente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N, o S.

Tal y como se usa en la presente invención, "heterociclilo" significa heterociclos radicales. Estos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y están unidos a otros a través de cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o nitrógeno disponible.

Tal y como se usa en la presente invención, "sulfamido" significa un grupo alquil-N-S(O)_{2}N-, aril-NS(O)_{2}N- o heterociclil-NS(O)_{2}N-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se ha definido más arriba en la presente invención.

Tal y como se usa en la presente invención, "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(O)_{2}N-, aril-S(O)_{2}N- o heterociclil-S(O)_{2}N-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se ha descrito en la presente invención.

Tal y como se usa en la presente invención, "ureido" significa un grupo alquil-NCON-, aril-NCON- o heterociclil-NCON-, en donde el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es como se ha descrito en la presente invención.

Un sustituyente referido como un radical en esta especificación puede formar un anillo con otro radical, tal como se describe en la presente invención. Cuando tales radicales se combinan, el especialista capacitado comprenderá que no hay valencias insatisfechas en tal caso, pero que se realizan sustituciones específicas, por ejemplo, un enlace para un hidrógeno. Por tanto, ciertos radicales pueden describirse como formadores de anillos juntos. El especialista capacitado reconocerá que tales anillos pueden formarse, y se forman, fácilmente mediante reacciones químicas rutinarias, y que se halla dentro del ámbito del especialista capacitado ambos, imaginarse tales anillos y los procedimientos de su formación. Los preferidos son los anillos que tienen 3-7 miembros, más preferiblemente 5 o 6 miembros. Los compuestos descritos en la presente invención pueden tener estructuras cíclicas en ellos, tales como un anillo R_{1} y R_{2}. En ese aspecto, el especialista capacitado reconoce que este procedimiento de descripción en rutinario en la química médica, aunque puede no reflejar rigurosamente la ruta sintética química. Tal y como se usa en la presente invención, el término "anillo" o "anillos", cuando se forman mediante la combinación de dos radicales, se refiere a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y tales radicales pueden ser saturados, insaturados, o aromáticos. Por ejemplo, los sistemas de anillo heterocíclicos preferidos incluyen los anillos heterocíclicos tales como el morfolinilo, piperdinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, y piridilo.

El especialista capacitado reconocerá que el radical de fórmula:

5

representa un cierto número de funcionalidades diferentes. Las funcionalidades preferidas representadas por esta estructura incluyen las amidas, las ureas, las tioureas, los carbamatos, los ésteres, los tioésteres, las amidinas, las cetonas, las oximas, la nitroolefinas, las hidroxiguanidinas y las guanidinas. Las funcionalidades más preferidas incluyen las ureas, las tioureas, las amidas, y los carbamatos.

El especialista capacitado reconocerá que algunas estructuras descritas en la presente invención pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden estar representados correctamente por otras estructuras químicas. El especialista reconoce que tales estructuras están claramente contempladas dentro del ámbito de esta invención, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no están representadas en esta invención. Por ejemplo, las estructuras:

6

claramente representan el mismo o mismos compuestos, y la referencia a cualquiera claramente contempla la otra. Además, los compuestos útiles en esta invención pueden proporcionarse como prodrogas, las siguientes a continuación sirven como ejemplos:

7

en donde R es un grupo (o enlace) eliminado por procesos biológicos.

Los compuestos y composiciones en la presente también contemplan específicamente las sales farmacéuticamente aceptables, sean catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal aniónica formada por cualquier grupo ácido (por ejemplo, el carboxilo), o una sal catiónica formada por cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de tales sales son conocidas en el estado de la técnica, según se describen en la World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987.

Los contraiones preferidos de las sales que pueden formarse en los grupos ácidos incluyen los cationes de las sales, tales como las sales de metal alcalino (tales como el sodio y potasio), y las sales de metales térreos alcalinos (tales como el magnesio y el calcio), y las sales orgánicas. Las sales preferidas que pueden formarse en sitios básicos incluyen los aniones tales como los haluros (tales como las sales de cloruro). Por supuesto, el especialista capacitado es consciente de que pueden usarse un elevado número y variaciones de sales, y existen en la literatura ejemplos de sales tanto orgánicas como inorgánicas que son útiles de esta forma.

Puesto que los compuestos útiles en esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos, "isómero óptico", "estereoisómero", "enantiómero", "diastereómero", tal y como se usan en la presente invención, tienen los significados estándares reconocidos en el campo (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11ª edición) y se incluyen en estos compuestos, sea como racematos, o como sus isómeros ópticos, estereoisómeros, enantiómeros, y diastereómeros.

Tal y como se utiliza en la presente invención, el término "enfermedad metabólica" significa un grupo de trastornos identificados en los cuales ocurren errores de metabolismo, desequilibrios en el metabolismo, o metabolismo subóptimo. Las enfermedades metabólicas, tal y como se utilizan en la presente invención, también contemplan una enfermedad que puede tratarse a través de la modulación del metabolismo, aunque la enfermedad en sí pueden estar causada o no por un bloqueo específico del metabolismo. Preferiblemente, tales enfermedades metabólicas implican la vía de oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos. Más preferiblemente, tal enfermedad metabólica implica la MCD, o está modulada por los niveles de malonil-CoA, y se denomina en la presente invención como un "trastorno relacionado con la MCD o MCA".

Preparación de compuestos útiles en esta invención

Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos útiles en esta invención son conocidos, se preparan mediante procedimientos conocidos, o están comercialmente disponibles. Será evidente para el especialista capacitado, que los procedimientos para preparar los precursores y la funcionalidad relacionados con los compuestos reivindicados en la presente invención, están descritos generalmente en la literatura. El especialista capacitado, dada la literatura y esta descripción, está bien equipado para preparar cualquiera de estos compuestos.

Se reconoce que el especialista capacitado en el campo de la química orgánica puede llevar a cabo manipulaciones sin dirección adicional, es decir, realizar estas manipulaciones se halla dentro del ámbito y práctica del especialista capacitado. Esto incluye la reducción de los compuestos carbonilos a sus alcoholes correspondientes, la alquilación reductora de las aminas, la oxidación, las acilaciones, las sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, las eterificaciones, la esterificación, la saponificación.

Esta manipulaciones se discuten en textos estándares tales como March's Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, y similares.

El especialista capacitado apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad en la molécula está enmascarada o protegida, evitándose de ese modo cualesquiera reacciones secundarias no deseables y/o incrementándose el rendimiento de la reacción. A menudo, el especialista capacitado utiliza grupos protectores para conseguir tales rendimientos incrementados, o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se hallan en la literatura, y se hallan perfectamente dentro del ámbito del especialista capacitado. Pueden hallarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons (1991).

Los siguientes esquemas ilustrativos se proporcionan para la guía del lector, y representan procedimientos preferidos para preparar los compuestos ilustrados en la presente invención. Podrían emplearse otras rutas para preparar estos compuestos. Tales procedimientos incluyen específicamente las reacciones químicas basadas en fase sólida, incluyendo la química combinatoria. El especialista capacitado está perfectamente equipado para preparar estos compuestos mediante aquellos procedimientos proporcionados en la literatura y este descubrimiento.

Esquema 1

8

Tal y como se muestra en el esquema anterior, se hizo reaccionar compuestos 4-(N-amino protegidos)-piperidina (1) o 2-(N-amino protegidos)-pirrolidina con haluros (cloruro de acilo, cloruros de sulfonilo, haliros de alquilo, etc.), o con isocianatos, para proporcionar las amidas, sulfonamidas, aminas o ureas deseadas (2) con un buen rendimiento. La eliminación del grupo protector en la posición C-4 dio lugar a los derivados 4-aminopiperidina deseados (3).

Ensayo inhibidor de la MCD in vitro

Se ensayó la conversión del acetil-CoA a partir del malonil-CoA usando un protocolo modificado tal como describieron previamente Kim, Y. S. y Kolattukudy, P. E. en 1978 (Arch. Biochem. Biophys., 190:585 (1978)). Como se muestra en la Eq. 1-3, el establecimiento del equilibrio cinético entre el malato/NAD y el oxalacetato/NADH fue catalizado por la deshidrogenasa málica (Eq. 2). El producto de la reacción enzimática de la MCD, el acetil-CoA, desplazó el equilibrio mediante su condensación con el oxalacetato en presencia de la citrato sintasa (Eq. 3), lo que resultó en un generación continuada de NADH a partir del NAD. La acumulación de NADH puede seguirse de forma continua monitorizando el incremento en la emisión de fluorescencia a 460 nm en un lector de placas de fluorescencia. El lector de placas de fluorescencia se calibró usando acetil-CoA auténtico procedente de Sigma. Para un ensayo típico con una placa de 96 pocillos, se usó el incremento en la emisión de fluorescencia (\lambda_{ex} = 360 nm, \lambda_{em} = 460 nm, para el NADH) en cada pocillo para calcular la velocidad inicial de la hMCD. Cada 50 \mul de ensayo contenían solución salina tamponada con fosfato 10 mM (Sigma), pH 7,4, 0,05% de Tween-20, K2HPO4-KH2PO4 25 mM (Sigma), malato 2 mM (Sigma), NAD 2 mM (Boehringer Mannheim), 0,786 unidades de MD (Roche Chemicals), 0,028 unidades de CS (Roche Chemicals), 5-10 nM hMCD, y cantidades variables de sustrato de la MCA. Los ensayos se iniciaron mediante la adición de la MCA, y la velocidades se corrigieron para la velocidad de fondo determinada en ausencia de la hMCD.

Protocolo de ensayo del corazón de rata funcionando aislado

Se sometieron corazones funcionando aislados procedentes de ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) a un período de perfusión aeróbica de 60 minutos. Los corazones en funcionamiento se perfundieron con 95% de O2, 5% de CO_{2}, con una solución de Krebs-Henseleit modificada que contenía glucosa 5 mM; 100 mU/mL de insulina; 3% de BSA libre de ácidos grasos; 2,5 mM de Ca2+ libre, y de 0,4 a 1,2 mmol/L de palmitato (Kantor et al., Circulation Research, 86:580-588(2000)). El compuesto de ensayo se añade 5 minutos antes del período de perfusión. Como control, se usa DMSO (0,05%).

Medición de las velocidades de oxidación de la glucosa

Se tomaron muestras a intervalos de 10 minutos para la medición de parámetros experimentales. Las velocidades de oxidación de glucosa se midieron mediante la recuperación cuantitativa del ^{14}CO_{2} producido por los corazones perfundidos con un tampón que contenía [U14]-glucosa (R. Barr y G. Lopaschuk, en "Measurement of cardiovascular function", editor J. H. McNeill, capítulo 2, CRC Press, Nueva York (1997)). Después de la perfusión, se liberó el ^{14}CO_{2} del perfusato mediante la inyección de 1 ml de perfusado en un tubo de ensayo sellado que contenía 1 ml de H2SO4 9N. Se selló el tubo con un tapón de goma unido a un vial de centelleo que contenía una pieza de papel de filtro saturada con 300 \mul de hidróxido de hiamina. Los viales de centelleo con papeles de filtro se retiraron, y se añadió fluido de centelleo Ecolite. Las muestras se contaron mediante procedimientos estándares como se ha descrito más arriba. Las velocidades de oxidación promedio de la glucosa en cada fase de la perfusión se expresan como mmol/min/g en peso seco, tal como se ha descrito más arriba.

Medición de las velocidades de oxidación de los ácidos grasos

Las velocidades de oxidación de los ácidos grasos se determinaron usando el mismo procedimiento que se ha descrito más arriba para la medición de la velocidad de oxidación de la glucosa usando [^{14}C]palmitato, o mediante la recogida cuantitativa del ^{3}H_{2}O producido por los corazones perfundidos con tampón que contenía [5-^{3}H]palmitato (R. Barr y G. Lopaschuk, en "Measurement of cardiovascular function", editor J. H. McNeill, capítulo 2, CRC Press, Nueva York (1997)). El ^{3}H_{2}O se separó del [5-^{3}H]palmitato tratando muestras de tampón de 0,5 mL con 1,88 mL de una mezcla de cloroformo/metanol (1:2 v:v) y añadiendo a continuación 0,625 ml de cloroformo y 0,625 ml de una solución de KCl/HCl 2 M. La muestra se centrifugó durante 10 minutos, y se extrajo la fase acuosa y se trató con una mezcla de 1 ml de cloroformo, 1 ml de metanol y 0,9 ml de KCl/HCl, con una proporción 1:1:0.9. A continuación se contó la capa para una determinación total del ^{3}H_{2}O. Este proceso resultó en una extracción superior al 99,7% y la separación del ^{3}H_{2}O del palmitato. Las velocidades de oxidación promedio del ácido graso para cada fase de la perfusión se expresan como nmol/min/g en peso seco, después de tomar en consideración el factor de dilución.

Los compuestos activos se caracterizan por un incremento en la oxidación de la glucosa y/o una disminución en la oxidación de los ácidos grasos, en comparación con los experimentos de control (DMSO). Se considera que son activos los compuestos que causaron incrementos estadísticamente significativos en la oxidación de la glucosa y/o una disminución en la oxidación del ácido graso. La significancia estadística se calculó usando el ensayo t de Student para muestras emparejadas o desaparejadas según fuera apropiado. Los resultados con P < 0,05 se considera que son estadísticamente significativos.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplos

Para ilustrar adicionalmente esta invención, se incluyen los ejemplos siguientes.

Los nombres comerciales usados en la presente invención son solamente ejemplos, y reflejan los materiales ilustrativos usados en el momento de esta invención. El especialista capacitado reconocerá que se esperan variaciones entre lotes, procesos de facturación, y similares. Por tanto, los ejemplos, y las marcas comerciales usadas en ellos, son meramente una ilustración de cómo un especialista capacitado puede escoger en realizar uno o más de las realizaciones de la invención.

Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se midieron en CDCl_{3}, u otros solventes según se indique, mediante un espectrómetro de RMN Varian (Unity Plus 400, 400 MHz para 1H) a menos que se indique de otro modo, y las posiciones de picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo respecto el tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete.

Las abreviaturas siguientes tienen los significados indicados:

Ac = acetilo

Bn = bencilo

Bz= benzoilo

CDI = carbonil diimidazol

CH_{2}Cl2 = diclorometano

DIBAL = diisobutil hidruro de aluminio

DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina

DMF = N,N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EDCI o ECAC = 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida ácido clorhídrico

ESIMS = espectrometría de masas con atomización de electrones

Et3N = trietilamina

EtOAc = acetato de etilo

HMTA = hexametilenetetramina

LDA = diisopropilamida de litio

LHDMS = bis(trimetilsilil)amida de litio

MgSO4 = sulfato de magnesio

NaH = hidruro sódico

NBS = N-bromosuccinimida

NCS = N-clorosuccinimida

NH4Cl= cloruro amónico

Ph = fenilo

Py = piridinilo

r.t.= temperatura ambiente

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

TLC = cromatografía en capa fina

Tf2O = anhídrido tríflico

\vskip1.000000\baselineskip

Abreviaturas de grupos alquilo

Me = metilo

Et = etilo

n-Pr = propilo normal

i-Pr = isopropilo

n-Bu = butilo normal

i-Bu = isobutilo

t-Bu = butilo terciario

s-Bu = butilo secundario

c-Hex = ciclohexilo

Ejemplo 1 Preparación de 1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4,4,4-trifluorobutil)-piperidin-4-il]-urea

9

Paso 1

Se combinaron 4-(N-BOC-amino)-piperidina (400 mg, 2,00 mmol), 1-bromo-4-metilpentano (436 \mul, 3,00 mmol), y carbonato potásico (415 mg, 3,00 mmol) en DMF (8 ml), y se agitaron a 100ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua y a continuación con salmuera. Después de secarla sobre sulfato magnésico, se concentró la fase orgánica al vacío. El sólido resultante se disolvió en 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, y se agitó con un exceso de benciltrimetilamonio bicarbonato unido a resina durante 3 horas. La filtración y la concentración rindieron 199 mg (54%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,90 (d, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,22 (d aparente, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,41 (m, 1 H), 3,65 (d, 2H).

Paso 2

Se disolvieron 4-amino-N-(4-metilpentil)-piperidina (199 mg, 1,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (189 \mul, 1,08 mmol) en 1:1 diclorometano/acetato de etilo (5 ml), y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió trifosgeno (107 mg, 0,36 mmol) y se agitó la mezcla durante media hora. Se evaporó el solvente y se disolvió el intermedio en THF (5 ml) con 6-isopropilamino-1,3-benzotiazol-2-tiol (242 mg, 1,08 mmol), y se calentó a 60ºC durante la noche. Se evaporó el solvente, y el producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (10% metanol, 90% diclorometano) para rendir 31 mg (7%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 0,92 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,04 (q, 2H), 1,45 (m, 4 H), 1,62 (d, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,84 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (s, 1H); ESIMS: m/z 435 (M+H).

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Preparación de 1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-urea

10

Paso 1

Se combinaron 4-(N-BOC-amino)-piperidina (200 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (139 \mul, 1,00 mmol) en diclorometano (5 ml), y se enfriaron hasta -10ºC. Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (139 \mul, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el sólido resultante se disolvió en 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético (5 ml), y se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, y extrajo con una solución acuosa de bicarbonato sódico, con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para rendir 179 mg (81%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,27 (d, 6H), 1,58 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,70 (d, 2H).

Paso 2

Se disolvieron 4-amino-N-(4-isopropilsulfanilo)-piperidina (179 mg, 0,805 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (140 \mul, 0,805 mmol) en diclorometano (3 ml), y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió trifosgeno (80 mg, 0,268 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se evaporó el solvente, y se disolvió el intermedio en THF (3 ml) con 6-isopropilamino-1,3-benzotiazol-2-tiol (90 mg, 0,403 mmol), y se calentó a 60ºC durante la noche. El producto se purificó mediante TLC preparativa (20% de acetonitrilo, 80% de diclorometano) para rendir 16,5 mg (4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,01 (d, 6H), 1,22 (d, 6H), 1,89 (d, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 4,84 (m, 1H), 7,14 (d; 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1 H); ESIMS: m/z 457 (M+H).

Ejemplo 3 Preparación de 1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-metil-pentanolil)-piperidin-4-il]-urea

11

\newpage

Paso 1

Se combinaron 4-(N-BOC-amino)-piperidina (200 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (142 \mul, 1,00 mmol) en diclorometano (4 ml). Se añadió cloruro de metil-valeroil (139 \mul, 1,00 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico, con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se añadió 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético (3 ml), y se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío, a continuación se disolvió con DCM, (polistirilmetilamonico bicarbonato, se agitó durante 4 horas. La resina se eliminó mediante filtración. El solvente se eliminó simplemente mediante evaporación.

Paso 2

Se disolvieron 1-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-pentan-1-ona (133 mg, 0,67 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (140 \mul, 0,80 mmol) en diclorometano (3 ml), y se enfriaron hasta 0ºC. Se añadió trifosgeno (80 mg, 0,268 mmol) en DCM y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se evaporó el solvente y se disolvió el intermedio en THF (3 ml) con 6-isopropilamino-1,3-benzotiazol-2-tiol (90 mg, 0,403 mmol), y se calentó a 60ºC durante la noche. El producto se purificó mediante TLC preparativa (20% de acetonitrilo, 80% de diclorometano) para rendir 68 mg (23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (d, 6H), 1,22 (d, 6H), 1,45 (m, 3H), 1,8 (d, 1H), 1,95 (d, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,65 (t, 1H), 3,16 (t, 1H), 3,70 (m, 3H), 4,4 (d, 1 H), 4,8 (m, 1H), 7,14 (d, 1 H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1 H); ESIMS: m/z 447 (M-H).

Ejemplo 4 Preparación de la propilamida del 4-[3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-metil-ureido]-piperidina-1-ácido carboxílico

12

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,01 (d, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,89 (t, 2H), 3,2 (t, 2H) 3,79 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,39 (d, 1H); ESIMS: m/z 434 (M-H).

Ejemplo 5 Preparación de 3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-il)-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-1-metil-urea

13

^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 1,42(m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,62(m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,23(d, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,6 (d, 1 H), 7,65 (d, 2H). ESIMS: m/z 461 (M-H).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Ejemplos

14

15

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA I Actividades inhibitorias de la MCD in vitro

17

TABLA I (continuación)

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA II Oxidación de la glucosa de los inhibidores de la MCD en corazones de rata en funcionamiento aislados

19

20

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante sólo es para provecho del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido sumo cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones, y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet WO 8705297 A, Johnston [0059]

Literatura, que no son patentes, citada en la descripción

\bulletAN et al., J. Biochem. Mol. Biol., 1999, vol. 32, 414-418 [0002]

\bulletBUCKNER et al., Arch. Biochem. Biophys, 1976, vol. 177, 539 [0002]

\bulletKIM; KOLATTUKUDY., Arch. Biochem. Biophys, 1978, vol. 190, 585 [0002]

\bulletKIM; KOLATTUKUDY., Arch. Biochem. Biophys., 1978, vol. 190, 234 [0002]

\bulletKIM; KOLATTUKUDY., Biochim. Biophys, Acta, 1978, vol. 531, 187 [0002]

\bulletVOILLEY et al., Biochem. J., 1999, vol. 340, 213 [0002]

\bulletJANG et al., J. Biol. Chem., 1989, vol. 264, 3500 [0002]

\bulletGAO et al., J. Lipid Res., 1999, vol. 40, 178 [0002]

\bulletSACKSTEDER et al., J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 24461 [0002]

\bulletFITZPATRICK et al., Am. J. Hum. Genet., 1999, vol. 65, 318 [0002]

\bulletZAMMIT, Biochem. J., 1999, vol. 343, 5050-515 [0003]

\bulletALAM; SAGGERSON. Biochem J., 1998, vol. 334, 233-241 [0003]

\bulletDYCK et al., Am J Physiology, 1998, vol. 275, H2122-2129 [0003]

\bulletMCGARRY; BROWN, Eur. J. Biochem., 1997, vol. 244, 1-14 [0004]

\bulletFRASER et al., FEBS Lett., 1999, vol. 446, 69-74 [0004]

\bulletRANDLE et al., Lancet, 1963, vol. 1, 785-789 [0005]

\bulletHEARSE. Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management. Science Press [0006]

\bulletKENNEDY et al., Biochem. Pharmacology, 1996, vol. 52, 273 [0006]

\bulletMCCORMACK et al., Genet. Pharmac., 1998, vol. 30, 639 [0006]

\bulletPEPINE et al., Am. J. Cardiology, 1999, vol. 84, 46 [0006]

\bulletKANTOR et al., Circ. Res., 2000, vol. 86, 580-588 [0006]

\bulletWARGOVICH et al., Am. J. Cardiol., 1996, vol. 61, 65-70 [0006]

\bulletZAMMIT, Biochem. J., 1999, vol. 343, 505 [0007]

\bulletABO-HASHEMA, Biochem., 1999, vol. 38, 15840 [0007]

\bulletABO-HASHEMA, J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 35577 [0007]

\bulletANDERSON, Current Pharmaceutical Design, 1998, vol. 4, 1 [0008]

\bulletDEEMS et al., Am. J. Physiology, 1998, vol. 274, R524 [0008]

\bulletPRENTKI et al., Diabetes, 1996, vol. 45, 273 [0008]

\bulletPIZER et al., Cancer Res., 2000, vol. 60, 213 [0009]

\bulletLOFTUS et al., Science, 2000, vol. 288, 2379 [0010]

\bulletMCNEILL. Measurement of Cardiovascular Function. CRC Press, 1997 [0011]

\bulletModern Pharmaceutics. 1979 [0027]

\bulletLIEBERMAN et al. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981 [0027]

\bulletANSEL. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. 1976 [0027]

\bullet Hawleys Condensed Chemical Dictionary [0061]

\bulletMarch Advanced Organic Chemistry. Wiley [0065]

\bullet T. GREENE; P. WUTS. Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0066]

\bulletKIM, Y. S.; KOLATTUKUDY, P. E., Arch. Biochem. Biophys, 1978, vol. 190, 585 [0069]

\bulletKANTOR et al., Circulation Research, 2000, vol. 86, 580-588 [0070]

\bullet R. BARR; G: LOPASCHUK. Measurement of cardiovascular function. CRC press, 1997 [0071]

\bullet R. BARR; G. LOPASCHUK. Measurement of cardiovascular function. CRC press, 1997 [0072]

Claims

1. Compuesto de la fórmula (I):

21

en donde,

\quad: R_{1} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido, -COR_{4}, CONR_{4}R_{5}, -S(O)_{n}R_{4}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, o -P(O)(R_{5})_{2};

\quad: n es uno o dos;

\quad: X es C o N;

\quad: Y es S o O;

2. Compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la formula de estructura general (Ia):

\vskip1.000000\baselineskip

22

en donde,

3. Compuesto según las Reivindicaciones 1 ó 2 que tiene la formula de estructura general (Ia) en donde

R_{1} es -S(O)_{n}R_{4};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.

4. Compuesto según las Reivindicaciones 1, 2 ó 3, seleccionado de entre el grupo consistente en:

benciléster del ácido 4-[3-isopropil-3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-ureido]-piperidina-1-carboxílico;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4,4,4-trifluoro-butil)-piperidin-4-il}-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-metil-pentil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol)-6-il-3-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

3-[1-(4-butoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(2-fenoxi-acetil)-piperidin-4-il]-urea;

(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-[3-isopropil-3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-ureido]-piperidina-1-carboxílico;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(3-fenil-propionil)-piperidin-4-il]-urea;

propilamida del ácido 4-[3-isopropil-3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-ureido]-piperidina-1-carboxílico;

3-[1-(3-ciclopentil-propionil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-(1-bencenosulfonil-piperidin-4-il)-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

tert-butil éster del ácido 4-[3-isopropil-3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-ureido]-piperidina-1-carboxílico;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-metil-pentanoil)-piperidin-4-il]-urea;

3-(1-butiril-piperidin-4-il)-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

metiléster del ácido 4-{4-[3-isopropil-3-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-ureido]-piperidin-1-il)-4-oxo-butírico;

3-[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(3-ciano-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-tert-butil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-urea;

3-[1-(furan-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(5-trifluorometoxibenzoil)-piperidin-4-il]-urea;

3-[1-(4-isopropoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-propilbencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(tolueno-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(3-metoxibencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

1-isopropil-3-[1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-butoxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-acetil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-etil-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(1-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)-urea;

3-[1-(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-piperidin-4-il]-urea;

3-[1-(4-ciano-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea;

3-[1-(5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea; y

3-[1-(2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-1-isopropil-1-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-urea.

5. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular.

6. El uso según la Reivindicación 5, en donde dicha enfermedad cardiovascular es el fallo cardíaco congestivo.

7. El uso según la Reivindicación 5, en donde dicha enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular isquémica.

8. El uso según la Reivindicación 5, en donde dicha enfermedad cardiovascular isquémica es una angina de pecho.

9. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes.

10. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad.

11. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la acidosis.

12. Uso de un compuesto según la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

13. Composición farmacéutica que comprende: un compuesto de la reivindicación 1, su correspondiente enantiómero, diastereómero, o tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.