JPH0673084A - グリコシド及びこれを含有する抗肝炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ａ） 【化１】 で表わされるグリコシド、及びこれを有効成分として含
有する抗肝炎剤。 【効果】 化合物（Ａ）は顕著な肝障害抑制効果を示
し、抗肝炎剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なグリコシド及び
これを有効成分として含有する抗肝炎剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】天然由
来のサポニンは、種々の薬理学的又は生理学的活性を有
することが知られており、これらの活性の発現にはサポ
ニンのアグリコンの構造のみならず、その分子中の糖の
種類、数、コンホメーション、結合様式などにも依存す
ると予想されている。

【０００３】これらのうち、生薬の甘草から単離された
グリチルリチンは、抗アレルギー作用、抗炎症作用を有
するため、現在臨床において、肝臓疾患用剤として使用
されている。しかしながら、このグリチルリチンは、人
に大量に投与すると浮腫や高血圧を引き起こすことが報
告されている（Ａ．Ｋｕｍａｇａｉ，Ｙ．Ｔａｍｕｒ
ａ，Ｃ．Ｙ．Ｉｎｇ，現代東洋医学，１２，３８（１９
８１））。

【０００４】従って、このような副作用を軽減した肝臓
疾患用剤が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行なった結果、後記一般式（Ａ）
で表わされるグリコシドが、優れた抗肝炎作用を有し、
しかも副作用の少ないことを見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（Ａ）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
又はヒドロキシ基が低級アルカノイル基で保護されてい
てもよい単糖残基、二糖残基若しくは三糖残基を示し、
Ｒ² は水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基を示
し、Ｒ³ 及びＲ⁸ はヒドロキシ基、−ＣＨ₂ＯＲ³′又は
−ＣＯＯＲ⁸′（ここでＲ³′は水素原子又は低級アルカ
ノイル基を示し、Ｒ⁸′は水素原子又は低級アルキル基
を示す）を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵ のいずれか一方、Ｒ⁶ 及
びＲ⁷ のいずれか一方又はＲ⁹ 及びＲ¹⁰のいずれか一方
は水素原子を、他方はヒドロキシ基又は低級アルカノイ
ルオキシ基を示し、Ｒ¹¹及びＲ¹²のいずれか一方又はＲ
¹³及びＲ¹⁴のいずれか一方は水素原子を、他方はヒドロ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基又はヒドロキシ基が
低級アルカノイル基で保護されていてもよい単糖残基を
示す（ただし、当該他方のうちの一つはヒドロキシ基又
は低級アルカノイルオキシ基を示す）〕で表わされるグ
リコシド及びこれを有効成分として含有する抗肝炎剤を
提供するものである。

【０００９】本発明のグリコシド（Ａ）において、低級
アルキル基としては炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基等が挙げられる。低級アルカノイル基とし
ては炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基、
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙
げられる。また、低級アルカノイルオキシ基としては、
炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキシ
基、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチ
リルオキシ基等が挙げられる。単糖残基としてはグルコ
ピラノシル基、ガラクトピラノシル基、グルクロノピラ
ノシル基等が挙げられる。二糖残基、三糖残基として
は、これら単糖類が２又は３個結合した基を挙げること
ができる。

【００１０】本発明のグリコシド（Ａ）のうち、Ｒ¹ が
糖のもの（Ｃ）は、例えば以下の方法に従って製造する
ことができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ¹′はヒドロキシ基が低級アル
カノイル基で保護されていてもよい単糖残基、二糖残基
又は三糖残基を示し、Ｒ² 〜Ｒ¹⁴は前記と同じ意味を有
する）

【００１３】すなわち、化合物（Ｂ）を、通常の方法に
より糖誘導体（１）〜（３）を用いてグリコシル化反応
を行うことにより、本発明のグリコシド（Ｃ）を製造す
ることができる。また、グリコシド（Ｃ）のうち、
Ｒ¹′が単糖のものは、Ｒ¹′が二糖のものを、β−グル
コシダーゼを用いて加水分解することにより、製造する
こともできる。ここで用いられるβ−グルコシダーゼと
しては、例えば、エムルシン等が挙げられる。

【００１４】また、本発明のグリコシド（Ａ）のうち、
Ｒ¹が水素原子又は低級アルキル基のものは、例えば以
下の方法により製造することができる。

【００１５】

【化４】

【００１６】

【化５】

【００１７】すなわち、オレアノール酸メチル（１９）
と糖β−クロライド（２０）を反応させて化合物（２
１）を得、これを脱トリクロロアセチル化して化合物
（２３）となし、次いでこれと糖ブロマイド（２４）を
反応させることにより、化合物（２５）を得ることがで
きる。また、さらに脱保護基反応を行うことにより、化
合物（２６）を得ることができる。

【００１８】上記の如くして得られる本発明化合物
（Ａ）を抗肝炎剤として使用する場合、その投与量は患
者の体重、年令、性別、投与方法、体調、病状などによ
り異なるが、経口投与の場合は体重１kg当り一日に０．
４mg〜２００mg、非経口投与の場合は体重１kg当り一日
に０．０８mg〜４０mg程度が適当である。

【００１９】本発明の抗肝炎剤は、通常の方法で錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤など
の種々の剤形とすることができる。経口用固型製剤を製
造するには、化合物（Ａ）に賦形剤、更に必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量
剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることが好まし
い。注射剤を調製する場合は、化合物（Ａ）を注射用蒸
留水等の水性担体の溶解、分散、乳化等することが好ま
しい。

【００２０】

【発明の効果】本発明の化合物（Ａ）は、以下に示す試
験例から明らかな如く、四塩化炭素で誘発される実験肝
障害モデルにおいて、ＡＳＴ、ＡＬＴ活性を著しく抑制
し、顕著な肝障害抑制効果を示す。従って、本発明化合
物（Ａ）を有効成分として含有する本発明の抗肝炎剤
は、優れた抗肝炎作用を有し、しかも副作用の少ないも
のである。

【００２１】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 実施例１

【００２２】

【化６】

【００２３】（１）エステルグリコシデーション 化合物（４）１．０ｇを乾燥塩化メチレン２０mlに溶解
し、無水硫酸カルシウム（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ Ｄ
ｒｉｅｒｉｔｅ Ｃｏ．製）６．０ｇ及び炭酸銀８５０
mgを加えて１時間撹拌した後、化合物（２）４．０ｇト
リフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＴｆ）３８４mg
及び１，１，３，３−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）２１
５μｌを加えて再び３６時間撹拌した。反応液を濾過し
た後、濾液を飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、７．５％勾
配）に付し、油状物の残渣４．８８ｇを得、さらに高速
液体クロマトグラフィー〔ＯＤＳ １０mmφ×２５０mm
（２０％水−メタノール）〕により、油状物のβ−グリ
コシド（５）８３０mg（収率５１．３％）及びα−グリ
コシド（５′）７３mg（収率４．５％）を得た。 化合物（５）： FAB-MS m/z:1643[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表１¹³ C-NMR(C₅D₅N):表２ Anal.Calcd for C₇₉H₁₁₂O₃₅:C,58.51;H,6.96 Found C,58.51;H,7.01 化合物（５）のα−異性体（５′）: FAB-MS m/z:1643[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表１¹³ C-NMR(C₅D₅N):表２ Anal.Calcd for C₇₉H₁₁₂O₃₅:C,58.51;H,6.96 Found C,58.19;H,7.11

【００２４】（２）脱アセチル化 化合物（５）４５０mgを５．０％水酸化カリウムメタノ
ール溶液２mlに溶解し、室温で１時間放置した後、酢酸
で中和（pH６〜７）した。次いで、イオン交換樹脂（ア
ンバーライトＭＢ−３）に付し、溶出液にピリジンを加
えて減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：３５：１
０）で精製し、化合物（６）２４０mg（収率８０．４
％）を得た。 FAB-MS m/z:1097[M+Na] ⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N): 表３及び表４ 参考例

【００２５】

【化７】

【００２６】（１）化合物（８）の合成 Ｄ−グルコース２０ｇを乾燥ピリジン３００mlに溶解
し、トリフェニルメチルクロライド３４ｇを加え、撹拌
して溶解した後、１晩放置した。反応液に無水酢酸３０
０mlを加えて再び一昼夜撹拌した。反応液を氷水中に注
ぎ込み、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水溶液、水の
順に洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮した。
得られた残渣を７０％酢酸水溶液２００mlに溶かして２
時間還流し、濾過した後、濾液を塩化メチレンで抽出
し、飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、減圧濃縮して残渣を得た。これを、
ジエチルエーテル／石油エーテルで再結晶して化合物
（７）３２．０７ｇ（ｍｐ．４０℃、収率８２．９％）
を得た。化合物（７）５．４ｇを乾燥塩化メチレン２０
mlに溶かし、無水硫酸カルシウム６．０ｇ及び炭酸銀
４．３ｇを加えて１時間撹拌した後、化合物（２）１
３．０ｇを加えて再び一晩撹拌した。反応液を濾過し、
濾液を飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ、１．０％勾配）に付し、化合
物（８）７．３ｇ（収率４８．７％）を得た。 化合物（８）:FAB-MS m/z:989[M+Na]⁺. （２）化合物（３）の合成 氷冷下、化合物（８）５．６ｇを３０％臭化水素酢酸溶
液１５０mlに溶解し、３０分撹拌し、反応液を氷水中に
注ぎ込み、塩化メチレンにより抽出し、飽和重曹水溶
液、水の順で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン−アセトン、１３％勾配）に付し、化
合物（３）３．４ｇ（収率５９．６％）を得た。 FAB-MS m/z:1009[M+Na]⁺.

【００２７】実施例２

【００２８】

【化８】

【００２９】（１）エステルグリコシデーション 化合物（４）１．０ｇを乾燥塩化メチレン１０mlに溶解
し、無水硫酸カルシウム７．０ｇ及び炭酸銀１．３７ｇ
を加えて１時間撹拌した後、化合物（３）８００mgを加
えて再び２８時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液
を飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、２
４．５％勾配）に付し、化合物（９）２８０mg（収率１
４．７％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃):表１

【００３０】（２）脱アセチル化 化合物（９）２８０mgを５．０％水酸化カリウムメタノ
ール溶液２mlに溶解し、室温で１時間放置し、次いで酢
酸により、中和（pH６〜７）した後、イオン交換樹脂ア
ンバーライトＭＢ−３に付し、溶出液にピリジンを加え
て減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：３５：１
０）に付し、化合物（１０）７５mg（収率４１．３％）
を得た。 FAB-MS m/z:1259[M+Na] ⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表３及び表４

【００３１】実施例３

【００３２】

【化９】

【００３３】化合物（１１）〔式（Ｄ）中、Ｒ¹⁵＝−β
−Ｄ−Ｇｌｃ（１→６）−β−Ｄ−Ｇｌｃ、Ｒ¹⁶＝Ｈ、
Ｒ¹⁷＝−ＣＨ₃〕２００mgを０．１Ｍ酢酸緩衝液（pH
４．７）４mlに、溶解し、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ml及びエムルシン（アーモンドより調製）５０mg
を加え、３７℃で１４時間インキュベートした。反応液
にエタノール４mlを加え、８０℃で５分間加温した後、
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：３
５：２０〜１０）に付し、化合物（１２）〔式（Ｄ）
中、Ｒ¹⁵＝−β−Ｄ−Ｇｌｃ、Ｒ¹⁶＝Ｈ、Ｒ¹⁷＝−ＣＨ
₃〕１５０mg（収率８８．６％）を得た。 FAB-MS m/z:919[M+Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表３、表５

【００３４】実施例４ 化合物（１３）〔式（Ｄ）中、Ｒ¹⁵＝−β−Ｄ−Ｇｌｃ
（１→６）−β−Ｄ−Ｇｌｃ、Ｒ¹⁶＝−β−Ｄ−Ｇｌ
ｃ、Ｒ¹⁷＝−ＣＨ₃〕２００mgを０．１Ｍ酢酸緩衝液（p
H４．７）４mlに溶解し、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ml及びエムルシン（アーモンドより調製）５０mg
を加え、３７℃で１４時間インキュベートした。反応液
にエタノール４mlを加え、８０℃で５分間加温した後、
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：３
５：２０〜１０）に付し、化合物（１４）〔式（Ｄ）
中、Ｒ¹⁵＝−β−Ｄ−Ｇｌｃ、Ｒ¹⁶＝−β−Ｄ−Ｇｌ
ｃ、Ｒ¹⁷＝−ＣＨ₃〕１３０mg（収率７５．０％）を得
た。 FAB-MS m/z:1081[M+Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表３、表５

【００３５】実施例５ （１） 化合物（１５）と化合物（１６）のグリコシデ
ーション オレアノール酸メチル（１５）１．０ｇを乾燥塩化メチ
レン５mlに溶解し、無水硫酸カルシウム２．０ｇ及び炭
酸銀１．５ｇを加え、容器の回りを遮光して、１時間撹
拌した後、糖β−クロライド（１６）７．５ｇ、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銀（Ａｇ−ＯＴｆ）８５５mg及
び１，１，３，３−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）４０５
μl を加え、室温で更に２０時間撹拌した。反応液を濾
過した後、飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮してオイル状の残渣
を得た。カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エ
チル、１．５％勾配）に付し、化合物（１７）の粗物及
び（１８）の粗物を得た。

【００３６】（２）化合物（１７）の粗物の脱トリクロ
ロアセチル化 化合物（１７）の粗物を飽和アンモニアエーテル溶液２
０mlに溶かし、氷冷下、５分間撹拌して減圧により溶媒
を留去、各残渣をカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
−酢酸エチル、６．０％勾配）に付し、化合物（１９）
を得た。メタノールより結晶化して（１９）７００mg
〔収率４３．４％（化合物（１５）からの収率）〕を得
た。 mp.>300℃ FAB-MS m/z:781[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表６ Anal.Calcd for C₄₃H₆₆O₁₁:C,68.05;H,8.76 Found C,67.84;H,8.83

【００３７】（３）化合物（１９）と化合物（２０）の
グリコシデーション 化合物（１９）２８０mgを乾燥塩化メチレンに溶解し、
遮光して、無水硫酸カルシウム３００mg、シアン化水銀
（II）３１４mg及び臭化水銀４５２mgを加え、１時間撹
拌した後、糖ブロム体（２０）５５０mgを加えて再び３
日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を飽和重曹水溶
液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチ
ル、７．０％勾配）及び高速液体クロマトグラフィー
〔ＯＤＳ １０mmφ×２５０mm（２０％水−アセト
ン）〕に付し、化合物（２１）２１０mg（収率５２．９
％）を得た。FAB-MS m/z:1097[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表８ Anal.Calcd for C₅₆H₈₂O₂₀:C,62.55;H,7.69 Found C,62.35;H,7.75

【００３８】（４）化合物（２１）の脱保護基反応 化合物（２１）９８０mgを１７０℃でγ−コリジン２ml
に溶解した後、１２０℃に冷却し、ヨウ化リチウム５０
０mgをあらかじめγ−コリジン２mlに加熱して溶かした
溶液を加え、再びアルゴン気流下、１７０℃に加熱して
２時間撹拌し、冷却後、酢酸で中和（pH６〜７）した。
次いで、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：３
５：２０〜１５）に付し、本発明のグリコシド（２２）
３４０mg（収率４６．９％）を得た。 [α]_D ²⁰-32.4°(c=1.85、ピリジン) FAB-MS m/z:817[M+Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表１０

【００３９】実施例６ （１）化合物（１８）の粗物の脱トリクロロアセチル化

【００４０】

【化１０】

【００４１】化合物（１８）の粗物を飽和アンモニアエ
ーテル溶液２０mlに溶かし、氷冷下、５分間撹拌した
後、減圧により溶媒を留去した。各残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、６．０％勾配）
に付し、メタノールより結晶化して化合物（２３）〔式
（Ｅ）中、Ｒ¹⁸＝ＯＡｃ、Ｒ¹⁹＝Ｒ²¹＝Ｈ、Ｒ²⁰＝ＣＨ
₂ＯＡｃ〕６３０mg〔収率３９．１％（化合物（１５）
からの収率）〕を得た。 mp.>300℃ FAB-MS m/z:781[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表６ Anal.Calcd for C₄₃H₆₆O₁₁:C,68.05;H,8.76 Found C,67.69;H,8.91

【００４２】（２）化合物（２３）と化合物（２０）の
グリコシデーション

【００４３】

【化１１】

【００４４】化合物（２３）４７２mgを乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、遮光して、無水硫酸カルシウム３００mg、
シアン化水銀（II）３６０mg及び臭化水銀（II）４９０
mgを加え、１時間撹拌した後、糖ブロム体（２０）７６
０mgを加えて再び１日間撹拌した。反応液を濾過した
後、濾液を飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した後、カラムクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル、１０．０％勾配）及び高速液
体クロマトグラフィー〔ＯＤＳ １０mmφ×２５０mm
（２０％水−アセトン）〕に付し、本発明のグリコシド
（２４）〔式（Ｆ）中、Ｒ²²＝Ａｃ、Ｒ²³＝ＯＡｃ、Ｒ
²⁴＝Ｈ、Ｒ²⁵＝ＣＨ₂ＯＡｃ、Ｒ²⁶＝ＣＨ₃〕３５０mg
（収率５２．３％）を得た。 FAB-MS m/z:1097[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表８ Anal.Calcd for C₅₆H₈₂O₂₀:C,62.55;H,7.69 Found C,62.41;H,7.87

【００４５】（３）化合物（２４）の脱保護基反応 化合物（２４）１１５mgを１７０℃でγ−コリジン２ml
に溶解し、１２０℃に冷却して、ヨウ化リチウム５００
mgをあらかじめγ−コリジン２mlに加熱して溶かした溶
液を加え、再びアルゴン気流下、１７０℃で２時間撹拌
し冷却後、酢酸で中和（pH６〜７）した。次いで、減圧
濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：水＝６５：３５：２０〜１５）に
付し、本発明のグリコシド（２５）〔式（Ｆ）中、Ｒ²²
＝Ｒ²⁴＝Ｒ²⁶＝Ｈ、Ｒ²³＝ＯＨ、Ｒ²⁵＝ＣＨ₂ＯＨ〕６
３mg（収率７４．１％）を得た。 FAB-MS m/z:817[M+Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表１０

【００４６】実施例７ （１）化合物（１５）と化合物（２６）のグリコシデー
ション

【００４７】

【化１２】

【００４８】オレアノール酸メチル（１５）２．０ｇを
乾燥塩化メチレン３mlに溶解し、無水硫酸カルシウム
１．５ｇ及び炭酸銀１．１ｇを加え、容器の回りを遮光
して、１時間撹拌した後、糖β−クロライド（２６）１
８．０ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ａｇ−Ｏ
Ｔｆ）６．６ｇ及び１，１，３，３−テトラメチル尿素
（ＴＭＵ）３．７mlを加え、室温で３日間撹拌した。反
応液を濾過した後、飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、濃縮してオイ
ル状の残渣を得た。残渣はカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン−アセトン、０．６％勾配）に付し、化合物
（２７）の粗物〔式（Ｇ）中、Ｒ²⁷＝ＯＡｃ、Ｒ²⁸＝
Ｈ、Ｒ²⁹＝ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ³⁰＝ＣＯＣＣｌ₃〕及び（２
８）の粗物〔式（Ｅ）中、Ｒ¹⁸＝ＯＡｃ、Ｒ¹⁹＝Ｈ、Ｒ
²⁰＝ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ²¹＝ＣＯＣＣｌ₃〕を得た。

【００４９】（２）化合物（２７）の粗物の脱トリクロ
ロアセチル化 化合物（２７）を飽和アンモニアエーテル溶液１０mlに
溶解し、氷冷下、５分間撹拌し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン−酢酸エチル、６．０％勾配）に付し、オイル状の化
合物（２９）〔式（Ｇ）中、Ｒ²⁷＝ＯＡｃ、Ｒ²⁸＝Ｈ、
Ｒ²⁹＝ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ³⁰＝Ｈ〕１．４２ｇ〔収率４
４．９％（化合物（１５）からの収率）〕を得た。 FAB-MS m/z:767[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表７ Anal.Calcd for C₄₂H₆₄O₁₁:C,67.72;H,8.66 Found C,67.41;H,8.83

【００５０】（３）化合物（２９）と化合物（２０）の
グリコシデーション

【００５１】

【化１３】

【００５２】化合物（２９）３５０mgの乾燥塩化メチレ
ン２ml溶液に、無水硫酸カルシウム２００mg、シアン化
水銀（II）２３８mg及び臭化水銀（II）３３６mgを加
え、１時間撹拌した後、糖ブロム体（２０）７００mgを
加え、４日間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を飽
和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、６．０％勾配）に付
し、本発明のグリコシド（３０）〔式（Ｈ）中、Ｒ³¹＝
Ａｃ、Ｒ³²＝ＯＡｃ、Ｒ³³＝Ｈ、Ｒ³⁴＝ＣＯＯＣＨ₃、
Ｒ³⁵＝ＣＨ₃〕２７０mg（収率５４．２％）を得た。 FAB-MS m/z:1083[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表９ Anal.Calcd for C₅₅H₈₀O₂₀:C,62.25;H,7.60 Found C,62.13;H,7.78

【００５３】（４）化合物（３０）の脱保護基反応 化合物（３０）１５０mgを５．０％水酸化カリウム溶液
２ml（エタノール：水＝１：１）に溶かし、５時間還流
した。反応後、酢酸で中和し、減圧濃縮し、残渣を１７
０℃でγ−コリジン２mlに溶解し、１２０℃に冷却した
後、ヨウ化リチウム５００mgをあらかじめγ−コリジン
２mlに加熱しておいた溶液を加え、再びアルゴン気流
下、１７０℃で２時間撹拌し冷却後、酢酸で中和（pH６
〜７）した。次いで、減圧濃縮し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水
＝６５：３５：２０〜１０）に付し、本発明のグリコシ
ド（３１）〔式（Ｈ）中、Ｒ³¹＝Ｒ³³＝Ｒ³⁵＝Ｈ、Ｒ³²
＝ＯＨ、Ｒ³⁴＝ＣＯＯＨ〕１００mg（収率８５．５％）
を得た。 [α]_D ²⁰+41.0°(c=1.34,ピリジン) FAB-MS m/z:853[M-1+2Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表１０

【００５４】実施例８ （１）化合物（２８）の粗物の脱トリクロロアセチル化 実施例７（１）で得た化合物（２８）の粗物を飽和アン
モニアエーテル溶液１０mlに溶解し氷冷下、５分間撹拌
して減圧下により溶媒を留去して得た残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、６．０％勾
配）に付し、オイル状の化合物（３２）〔式（Ｅ）中、
Ｒ¹⁸＝ＯＡｃ、Ｒ¹⁹＝Ｒ²¹＝Ｈ、Ｒ²⁰＝ＣＯＯＣＨ₃〕
７３０mg〔収率２３．３％（化合物（１９）からの収
率）〕を得た。 FAB-MS m/z:767[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表７ Anal.Calcd for C₄₂H₆₄O₁₁:C,67.72;H,8.66 Found C,67.29;H,8.72

【００５５】（２）化合物（３２）と化合物（２０）の
グリコシデーション 化合物（３２）６７５mgを乾燥塩化メチレン１８mlに溶
解し、無水硫酸カルシウム６００mg、シアン化水銀（I
I）４５７mg及び臭化水銀（II）６３５mgを加え、室温
で１時間撹拌した後、化合物（２０）１．４ｇを加えて
更に５日間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を氷水
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素カリウム水溶液、水の順で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得た残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、１２％
勾配）に付し、次いで分取高速液体クロマトグラフィー
（ＯＤＳ−４２５１、メタノール、１ml／min、３５
℃）で精製して本発明のグリコシド（３３）〔式（Ｆ）
中、Ｒ²²＝Ａｃ、Ｒ²³＝ＯＡｃ、Ｒ²⁴＝Ｈ、Ｒ²⁵＝ＣＯ
ＯＣＨ₃、Ｒ²⁶＝ＣＨ₃〕７４０mgを得た。（収率７７．
０％）。 FAB-MS m/z:1083[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表９ Anal.Calcd for C₅₅H₈₀O₂₀・1/2H₂O:C,61.72;H,7.63. Found C,61.73;H,7.50

【００５６】（３）化合物（３３）の脱保護基反応 化合物（３３）６７０mgを、実施例７（４）と同様に処
理して脱アセチル体３５４mgを得た。このものをγ−コ
リジン７mlに溶解し、ヨウ化リチウム５００mgを予めγ
−コリンジ２mlに加熱して溶かした溶液を加え、アルゴ
ン気流下、１６０℃で１２．５時間撹拌した。反応液を
酢酸で中和した後、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：水＝６３：３５：２０〜１０）に付し、本発明のグ
リコシド（３４）〔式（Ｆ）中、Ｒ²²＝Ｒ²⁴＝Ｒ²⁶＝
Ｈ、Ｒ²³＝ＯＨ、Ｒ²⁵＝ＣＯＯＨ〕１９３．６mg（収率
３７．９１％）を得た。 FAB-MS m/z:853[M-1+2Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表１０

【００５７】

【化１４】

【００５８】実施例９ （１）化合物（１５）と化合物（３５）のグリコシデー
ション オレアノール酸メチル（１５）５．０ｇの乾燥塩化メチ
レン１０ml溶液に、無水硫酸カルシウム５．０ｇ及び炭
酸銀２．８ｇを加え、容器の回りを遮光して、１時間撹
拌した後、糖β−クロライド（３５）２７．０ｇ、トリ
フルオロメタンスルホン酸銀（Ａｇ−ＯＴｆ）１３．９
ｇ及び１，１，３，３−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）
７．６mlを加え、室温で４日間撹拌した。反応液を濾過
し、飽和重曹水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濃縮してオイル状の残渣を得
た。残渣はカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセ
トン、４．０％勾配）に付し、化合物（３６）の粗物
〔式（Ｇ）中、Ｒ²⁷＝Ｈ、Ｒ²⁸＝ＯＡｃ、Ｒ²⁹＝ＣＨ₂
ＯＡｃ、Ｒ³⁰＝ＣＯＣＣｌ₃〕及び化合物（３７）の粗
物〔式（Ｅ）中、Ｒ¹⁸＝Ｈ、Ｒ¹⁹＝ＯＡｃ、Ｒ²⁰＝ＣＨ
₂ＯＡｃ、Ｒ²¹＝ＣＯＣＣｌ₃〕を得た。

【００５９】（２）化合物（３６）の粗物の脱トリクロ
ロアセチル化 化合物（３６）の粗物を飽和アンモニアエーテル溶液１
０mlに溶解し、氷冷下、５分間撹拌し、減圧により溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン−酢酸エチル、６．０％勾配）に付し、オイル状の化
合物（３８）〔式（Ｇ）中、Ｒ²⁷＝Ｈ、Ｒ²⁸＝ＯＡｃ、
Ｒ²⁹＝ＣＨ₂ＯＡｃ、Ｒ³⁰＝Ｈ〕３．８６ｇ〔収率４
７．９％（化合物（１５）からの収率）〕を得た。 FAB-MS m/z:781[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表６ Anal.Calcd for C₄₃H₆₆O₁₁:C,68.05;H,8.76 Found C,67.92;H,8.82

【００６０】（３）化合物（３８）と化合物（２０）の
グリコシデーション 化合物（３８）１．０ｇを乾燥塩化メチレンに溶解し、
無水硫酸カルシウム１．０ｇ、シアン化水銀（II）６．
３ｇ及び臭化水銀（II）９．１ｇを加えて１時間撹拌し
た後、糖ブロム体（２０）１１．６ｇを加えて再び３日
間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液を飽和重曹水溶
液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、減圧濃縮で得た残渣をカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル、１０．０％勾配）及び高速液
体クロマトグラフィー（ＯＤＳ１０mmφ×２５０mm（メ
タノール）〕に付し、オイル状の本発明グリコシド（３
９）〔式（Ｈ）中、Ｒ³¹＝Ａｃ、Ｒ³²＝Ｈ、Ｒ³³＝ＯＡ
ｃ、Ｒ³⁴＝ＣＨ₂ＯＡｃ、Ｒ³⁵＝ＣＨ₃〕１．１ｇ（収率
７７．６％）を得た。 FAB-MS m/z:1097[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表８ Anal.Calcd for C₅₅H₈₂O₂₀:C,62.55;H,7.69 Found C,62.43;H,7.79

【００６１】（４）化合物（３９）の脱保護基反応 化合物（３９）１．１ｇを５．０％水酸化カリウム溶液
５ml（エタノール：水＝１：１）で５時間還流し、冷却
後、酢酸で中和し、減圧濃縮して得た残渣を１７０℃で
γ−コリジン１０mlに溶解し、１２０℃に冷却した後、
ヨウ化リチウム５００mgをあらかじめγ−コリジン２ml
に加熱して溶かした溶液を加え、再びアルゴン気流下、
１７０℃で２時間撹拌し、冷却後、酢酸で中和（pH６〜
７）した。次いで、減圧濃縮して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝
６３：３５：２０〜１５）に付し、本発明グリコシド
（４０）〔式（Ｈ）中、Ｒ³¹＝Ｒ³²＝Ｒ³⁵＝Ｈ、Ｒ³³＝
ＯＨ、Ｒ³⁴＝ＣＨ₂ＯＨ〕４９０mg（収率６０．３％）
を得た。 [α]_D ²⁰+7.3°(c=2.06,ピリジン) FAB-MS m/z:817[M+Na]⁺.¹³ C-NMR(C₅D₅N):表１０

【００６２】実施例１０ （１）化合物（４１）の合成 実施例９（１）で得られた化合物（３７）の粗物を氷冷
下、飽和アンモニアエーテル溶液１０mlに溶解し、５分
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、６．０
％勾配）に付し、オイル状の化合物（４１）〔式（Ｅ）
中、Ｒ¹⁸＝Ｈ、Ｒ¹⁹＝ＯＡｃ、Ｒ²⁰＝ＣＨ₂ＯＡｃ、Ｒ
²¹＝ＯＨ〕３．８６ｇ〔収率４７．９％（化合物（１
５）からの収率）〕を得た。 FAB-MS m/z:781[M+Na]⁺. Anal.Calcd for C₄₃H₆₆O₁₁:C,68.05;H,8.76 Found C,67.92;H,8.82

【００６３】（２）化合物（４１）と化合物（２０）の
グリコシデーション 化合物（４１）１．２ｇを乾燥塩化メチレンに溶解し、
無水硫酸カルシウム１．０ｇ、シアン化水銀（II）４．
９ｇ及び、臭化水銀（II）７．３ｇを加え、１時間攪拌
した後、糖ブロム体（２０）８．８ｇを加えて再び２日
間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を飽和重曹水溶
液、水の順に洗浄、硫酸マクネシウム上で乾燥した後、
減圧濃縮して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチル、１２．０％勾配）及び、高速液体
クロマトグラフィーＨＰＬＣ〔ＯＤＳ １０mmφ×２５
０mm（メタノール）〕に付し、オイル状の本発明グリコ
シド（４２）〔式（Ｆ）中、Ｒ²²＝Ａｃ、Ｒ²³＝Ｈ、Ｒ
²⁴＝ＯＡｃ、Ｒ²⁵＝ＣＨ₂ＯＡｃ、Ｒ²⁶＝ＣＨ₃ 〕９９
０mg（収率５８．２％）を得た。 FAB-MS m/z:1097[M+Na]⁺.¹ H-NMR(CDCl₃):表９ Anal.Calcd for C₅₆H₈₂O₂₀:C,62.55;H,7.69 Found C,62.33;H,7.88

【００６４】（２）化合物（４２）の脱保護基反応 化合物（４２）９９０mgを５．０％水酸化カリウム溶液
（エタノール：水＝１：１）５mlで５時間還流した後、
酢酸で中和し、減圧濃縮した。残渣を１７０℃でγ−コ
リジン８mlに溶解し、１２０℃に冷却した後、ヨウ化リ
チウム５００mgをあらかじめγ−コリジンに加熱して溶
かした溶液２mlを加え、再びアルゴン気流下、１７０℃
に加熱して２時間攪拌し、冷却後、酢酸で中和（pH６〜
７）した。次いで、減圧濃縮して得た残渣をカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６
５：３５：２０〜１５）に付し、本発明グリコシド（４
３）〔式（Ｆ）中、Ｒ²²＝Ｒ²³＝Ｒ²⁶＝Ｈ、Ｒ²⁴＝Ｏ
Ｈ、Ｒ²⁵＝ＣＨ₂ＯＨ〕４２０mg（収率５７．４％）を
得た。 [α]_D ²⁰+75.0°(c=1.40,ピリジン) FAB-MS m/z:817[M+Na]⁺.¹ H-NMR(C₅D₅N): 表１０

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】

【表８】

【００７３】

【表９】

【００７４】

【表１０】

【００７５】試験例 実施例で得られた本発明のグリコシドについて、以下の
ようにして、薬理活性を調べた。すなわち、セグレンら
の方法〔Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌ．，２８，４３２，（１９７０）〕によりラットの肝
臓から単離した肝細胞を２×１０⁶個／mlに調整し、こ
れを５０％四塩化炭素揮発充満させたコルベン内に入
れ、インキュベートして実験的肝炎を惹起させた後、各
サポニンの１mgを０．１mlのハンクス液に溶かした溶液
及びコントロール（Ｃ）にはハンクス液０．１mlのみを
加え、３７℃で１時間インキュベートした。ついで、反
応懸濁液を遠心分離（１００００rpm×１９分）に付
し、上清液のアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳ
Ｔ）、アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を測
定した。なお、本実験は肝炎にかかっている肝細胞から
はＡＳＴ、ＡＬＴ等の酵素が多く遊離してくることを利
用したものであり、ＡＳＴ、ＡＬＴ活性の小さいものが
肝庇護効果が大きいことになる。各化合物及びコントロ
ールは各々１０検体ずつを用いて行い、データはその平
均値で示した。結果を図１に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例において、本発明化合物のＡＳＴ、ＡＬ
Ｔ活性を測定した結果を示す図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ａ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキ
   シ基が低級アルカノイル基で保護されていてもよい単糖
   残基、二糖残基若しくは三糖残基を示し、Ｒ² は水素原
   子、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ³ 及び
   Ｒ⁸ はヒドロキシ基、−ＣＨ₂ＯＲ³′又は−ＣＯＯ
   Ｒ⁸′（ここでＲ³′は水素原子又は低級アルカノイル基
   を示し、Ｒ⁸′は水素原子又は低級アルキル基を示す）
   を示し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ のいずれか一方、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の
   いずれか一方又はＲ⁹ 及びＲ¹⁰のいずれか一方は水素原
   子を、他方はヒドロキシ基又は低級アルカノイルオキシ
   基を示し、Ｒ¹¹及びＲ¹²のいずれか一方又はＲ¹³及びＲ
   ¹⁴のいずれか一方は水素原子を、他方はヒドロキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基又はヒドロキシ基が低級アル
   カノイル基で保護されていてもよい単糖残基を示す（た
   だし、当該他方のうちの一つはヒドロキシ基又は低級ア
   ルカノイルオキシ基を示す）〕で表わされるグリコシ
   ド。
2. 【請求項２】 請求項１記載のグリコシドを有効成分と
   して含有する抗肝炎剤。