JPH0662591B2 - 新規なチオプロリン誘導体 - Google Patents
新規なチオプロリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0662591B2 JPH0662591B2 JP63313837A JP31383788A JPH0662591B2 JP H0662591 B2 JPH0662591 B2 JP H0662591B2 JP 63313837 A JP63313837 A JP 63313837A JP 31383788 A JP31383788 A JP 31383788A JP H0662591 B2 JPH0662591 B2 JP H0662591B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ztt
- mmo
- yield
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬又はその中間体として有用な新規なチオプ
ロリン誘導体に関する。
ロリン誘導体に関する。
近年、鶴・芳本等はＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリナールのようなＮ末端にプロリ
ン骨格を有する物質がプロリンエンドペプチダーゼ阻害
活性を有し、抗健忘症作用を有することを明らかにして
いる（特開昭60-188317参照）。これらの物質は、現在
増加しつつあるアルツハイマー病などの老人性痴呆症の
治療への道を開くものとして各方面から期待されている
物質であり、その後においても、さらに活性の強いプロ
リンエンドペプチダーゼ阻害活性物質の合成が試みられ
ている（特願昭62-225377号および同62-327181号）。こ
れらの化合物群の中で、ベンジルオキシカルボニルチオ
プロリルチオプロリナール（後掲、式（II）参照）が優
れた活性を有していることが判明している。しかしなが
ら、これらのアルデヒド基を有する化合物は、アルデヒ
ド基にもとづくところの化合的に不安定な性質を有して
いるので、化学的に安定な化合物の開発が要求されてい
る。
−プロリル−Ｌ−プロリナールのようなＮ末端にプロリ
ン骨格を有する物質がプロリンエンドペプチダーゼ阻害
活性を有し、抗健忘症作用を有することを明らかにして
いる（特開昭60-188317参照）。これらの物質は、現在
増加しつつあるアルツハイマー病などの老人性痴呆症の
治療への道を開くものとして各方面から期待されている
物質であり、その後においても、さらに活性の強いプロ
リンエンドペプチダーゼ阻害活性物質の合成が試みられ
ている（特願昭62-225377号および同62-327181号）。こ
れらの化合物群の中で、ベンジルオキシカルボニルチオ
プロリルチオプロリナール（後掲、式（II）参照）が優
れた活性を有していることが判明している。しかしなが
ら、これらのアルデヒド基を有する化合物は、アルデヒ
ド基にもとづくところの化合的に不安定な性質を有して
いるので、化学的に安定な化合物の開発が要求されてい
る。
本発明者らは、種々研究を行った結果、式、 で表わされるベンジルオキシカルボニルチオプロリルチ
オプロリナールを種々のアルデヒド保護誘導体に導くこ
とにより、遊離のアルデヒド体に比べ、安定であって、
かつ、強いプロリンエンドペプチダーゼ阻害活性を保持
した化合物を得ることに成功した。すなわち、本発明
は、一般式、 （式中Ｘはジアルキルアセタール基、ジアルキルチオア
セタール基、環状アセタール基、環状ジチオアセタール
基、環状チオアミナール基、ジアシロキシメチル基であ
るか、 ヒドロキシイミノメチル基、低級アルキルアミノイミノ
メチル基、アリルアミノイミノメチル基、カルバモイル
アミノイミノメチル基であるか、 または、２−ベンズイミダゾール基を示す） で表わされる新規なチオプロリン誘導体を提供するもの
である。
オプロリナールを種々のアルデヒド保護誘導体に導くこ
とにより、遊離のアルデヒド体に比べ、安定であって、
かつ、強いプロリンエンドペプチダーゼ阻害活性を保持
した化合物を得ることに成功した。すなわち、本発明
は、一般式、 （式中Ｘはジアルキルアセタール基、ジアルキルチオア
セタール基、環状アセタール基、環状ジチオアセタール
基、環状チオアミナール基、ジアシロキシメチル基であ
るか、 ヒドロキシイミノメチル基、低級アルキルアミノイミノ
メチル基、アリルアミノイミノメチル基、カルバモイル
アミノイミノメチル基であるか、 または、２−ベンズイミダゾール基を示す） で表わされる新規なチオプロリン誘導体を提供するもの
である。
本発明に係る上記一般式（Ｉ）で表わされる新規なチオ
プロリン誘導体は、前記式（II）で表わされるアルデヒ
ドを出発物質として用いて、通常知られたアルデヒドに
適応される保護基誘導型の反応を用いることによって合
成することができる。
プロリン誘導体は、前記式（II）で表わされるアルデヒ
ドを出発物質として用いて、通常知られたアルデヒドに
適応される保護基誘導型の反応を用いることによって合
成することができる。
すなわち、例えば、適当な酸触媒の存在下、前記アルデ
ヒドをアルコール類、チオール類、ジオール類、ジチオ
ール類、アミノチオール類と反応させることにより、対
応するジアルキルアセタール、ジアルキルチオアセター
ル類、環状アセタール類、環状ジチオアセタール類、チ
オアミナール類を得ることができる。この際、必要に応
じ、適当な溶媒を用いることができる。
ヒドをアルコール類、チオール類、ジオール類、ジチオ
ール類、アミノチオール類と反応させることにより、対
応するジアルキルアセタール、ジアルキルチオアセター
ル類、環状アセタール類、環状ジチオアセタール類、チ
オアミナール類を得ることができる。この際、必要に応
じ、適当な溶媒を用いることができる。
また、前記アルデヒドを酸無水物、酸ハロゲン化物等の
アシル化試薬と反応させることにより対応するジアシル
アセタール類を得ることができる。
アシル化試薬と反応させることにより対応するジアシル
アセタール類を得ることができる。
また、前記アルデヒドをヒドロキシルアミン、ヒドラジ
ン、アルキルヒドラジン類、アリルヒドラジン類と反応
させることにより、対応するオキシム、ヒドラゾン、ア
ルキルヒドラゾン類、アリルヒドラゾン類を得ることが
できる。この場合、必要に応じ、適当な酸触媒もしくは
アルカリ触媒あるいは反応溶媒を用いることができる。
ン、アルキルヒドラジン類、アリルヒドラジン類と反応
させることにより、対応するオキシム、ヒドラゾン、ア
ルキルヒドラゾン類、アリルヒドラゾン類を得ることが
できる。この場合、必要に応じ、適当な酸触媒もしくは
アルカリ触媒あるいは反応溶媒を用いることができる。
また、前記アルデヒドをセミカルバジツド、チオセミカ
ルバジツドなどと反応させることにより対応するセミカ
ルバゾン、チオセミカルバゾンを得ることができる。
ルバジツドなどと反応させることにより対応するセミカ
ルバゾン、チオセミカルバゾンを得ることができる。
また、前記アルデヒドをオルトフエニレンジアミンと反
応させることによりイミダゾール環を形成させ２−ベン
ズイミダゾール誘導体を得ることができる。
応させることによりイミダゾール環を形成させ２−ベン
ズイミダゾール誘導体を得ることができる。
以下に、本発明に係る新規化合物ならびにその製造の具
体例について実施例を掲げ説明する。
体例について実施例を掲げ説明する。
なお、実施例において、使用したベンジロキシカルボニ
ルチオプロリルチオプロリナールは、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−チオプロリンとＬ−チオプロリノー
ルとを反応せしめ、次いで得られたアルコール（式Ｉに
おいてＸが-CH2OH基である化合物）を酸化することによ
り、その-CH2OH基を-CHO基に変換させることにより製造
することができる（後記製造例参照）。
ルチオプロリルチオプロリナールは、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−チオプロリンとＬ−チオプロリノー
ルとを反応せしめ、次いで得られたアルコール（式Ｉに
おいてＸが-CH2OH基である化合物）を酸化することによ
り、その-CH2OH基を-CHO基に変換させることにより製造
することができる（後記製造例参照）。
実施例１：ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル
−Ｌ−チオプロリナールジメチルアセタール ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−チオ
プロリナール（以下ZTTと略記する。）（1.0g、2.73ｍ
ｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解し、室温下、塩
酸飽和メタノール溶液（５ｍ）を加え、15分間撹はん
し、次いで、30分間加熱還流する。放冷後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（20％酢酸エチル・ベンゼン）で精製する。無色シロ
ツプ状のZTTのジメチルアセタール450mg(40.0％；収
率）を得る。
−Ｌ−チオプロリナールジメチルアセタール ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−チオ
プロリナール（以下ZTTと略記する。）（1.0g、2.73ｍ
ｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解し、室温下、塩
酸飽和メタノール溶液（５ｍ）を加え、15分間撹はん
し、次いで、30分間加熱還流する。放冷後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（20％酢酸エチル・ベンゼン）で精製する。無色シロ
ツプ状のZTTのジメチルアセタール450mg(40.0％；収
率）を得る。
MS(m/e)：412(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2990,2930,164
5,1410,1350,1110,1075。NMR(in ＣＤＣ３）：3.15〜
3.55および4.10〜5.20(19H,m),7.26〜7.46(5H,m)。
5,1410,1350,1110,1075。NMR(in ＣＤＣ３）：3.15〜
3.55および4.10〜5.20(19H,m),7.26〜7.46(5H,m)。
実施例２：ZTTのジエチルアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をエタノール(20ｍ）に溶解
し、室温下、塩酸エタノール溶液（５ｍ）を加え、15
分間撹はんし、次いで、30分間加熱還流する。放冷後、
実施例１と同様の操作により無色シロツプ状のZTTのジ
エチルアセタール310mg(25.8％；収率）を得る。
し、室温下、塩酸エタノール溶液（５ｍ）を加え、15
分間撹はんし、次いで、30分間加熱還流する。放冷後、
実施例１と同様の操作により無色シロツプ状のZTTのジ
エチルアセタール310mg(25.8％；収率）を得る。
MS(m/e)：440((M+)。IR（ＣＨＣ３）：2970,1695,164
0,1405,1350,1100,1055。NMR(in CDC３）：1.19〜1.5
7(6H,m),3.06〜3.85および4.10〜5.19(17H,m),7.28〜7.
40(5H,m)。
0,1405,1350,1100,1055。NMR(in CDC３）：1.19〜1.5
7(6H,m),3.06〜3.85および4.10〜5.19(17H,m),7.28〜7.
40(5H,m)。
実施例３：ZTTのジブチルアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をｎ−ブタノール(10ｍ）に
溶解し、室温下、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、２時
間撹はん後、溶媒を減圧下に留去する。残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（20％エーテル・ｎ−ヘ
キサン）により精製し、無色シロツプ状のZTTのジブチ
ルアセタール690mg(50.9％；収率）を得る。
溶解し、室温下、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、２時
間撹はん後、溶媒を減圧下に留去する。残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（20％エーテル・ｎ−ヘ
キサン）により精製し、無色シロツプ状のZTTのジブチ
ルアセタール690mg(50.9％；収率）を得る。
MS(m/e)：496(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2950,2850,224
0,1695,1645,1405,1350,1105,900,700,645。NMR(in Ｃ
ＤＣ３）：0.89〜0.97(6H,m)、1.25〜1.46(4H,m),1.46
〜1.64(4H,m),3.00〜3.80および4.10〜5.25(17H,m),7.2
8〜7.40(5H,m)。
0,1695,1645,1405,1350,1105,900,700,645。NMR(in Ｃ
ＤＣ３）：0.89〜0.97(6H,m)、1.25〜1.46(4H,m),1.46
〜1.64(4H,m),3.00〜3.80および4.10〜5.25(17H,m),7.2
8〜7.40(5H,m)。
実施例４：ZTTのジメチレンジオキシアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をTHF(20ｍ）に溶解し、エ
チレングリコール（178mg、2.87ｍｍｏ）を加え、BF3
・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温下、７時間撹はん後、
溶媒を、減圧下に留去する溶媒の留去後は、実施例３と
同様に処理して、無色シロツプ状の標記化合物680mg(6
0.7％；収率）を得る。
チレングリコール（178mg、2.87ｍｍｏ）を加え、BF3
・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温下、７時間撹はん後、
溶媒を、減圧下に留去する溶媒の留去後は、実施例３と
同様に処理して、無色シロツプ状の標記化合物680mg(6
0.7％；収率）を得る。
MS(m/e)：410(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2985,2875,170
0,1645,1410,1350,1175,1110。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.90〜5,25(17H,m),7.27〜7.40(5H,m)。
0,1645,1410,1350,1175,1110。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.90〜5,25(17H,m),7.27〜7.40(5H,m)。
実施例５：ZTTのトリメチレンジオキシアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）と1,3−プロパンジオール（21
8mg、2.87ｍｍｏ）とを用い、実施例４に準じて反応
を行わせ、後処理を行うことにより無色シロツプ状の標
記化合物1.10g(95.0％；収率）を得る。
8mg、2.87ｍｍｏ）とを用い、実施例４に準じて反応
を行わせ、後処理を行うことにより無色シロツプ状の標
記化合物1.10g(95.0％；収率）を得る。
MS(m/e)：424(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2980,2950,169
5,1410,1350,1140,1110。NMR(in ＣＤＣ３）：3.10
〜5.30(19H,m),7.26〜7.42(5H,m)。
5,1410,1350,1140,1110。NMR(in ＣＤＣ３）：3.10
〜5.30(19H,m),7.26〜7.42(5H,m)。
実施例６：ZTTのジメチレンジチオアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）を塩化メチレン(20ｍ）に溶
解し、1,2−エタンジチオール(257mg、2.73ｍｍｏ）
を加え、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温下、１時
間、撹はんする。混合物より、溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（50％エー
テル−ｎ−ヘキサン）により精製し、無色シロツプ状の
標記化合物290mg(24.0％；収率）を得る。
解し、1,2−エタンジチオール(257mg、2.73ｍｍｏ）
を加え、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温下、１時
間、撹はんする。混合物より、溶媒を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（50％エー
テル−ｎ−ヘキサン）により精製し、無色シロツプ状の
標記化合物290mg(24.0％；収率）を得る。
MS(m/e)：442(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2240,1695,164
5,1405,1350,1090,900,700,650。NMR(in ＣＤＣ
３）：3.05〜5.30(17H,m),7.26〜7.44(5H,m)。
5,1405,1350,1090,900,700,650。NMR(in ＣＤＣ
３）：3.05〜5.30(17H,m),7.26〜7.44(5H,m)。
実施例７：ZTTのトリメチレンジチオアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）を塩化メチレン(20ｍ）に溶
解し、1,3−プロパンジチオール(325mg、3.01ｍｍｏ
）を加え、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温で、
１時間、撹はんする。反応混合物から溶媒を減圧下に留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（10
％酢酸エチル・ベンゼン）で精製し、標記化合物520mg
(41.7％；収率）を得る。
解し、1,3−プロパンジチオール(325mg、3.01ｍｍｏ
）を加え、BF3・Et2O(0.84ｍ）を滴下し、室温で、
１時間、撹はんする。反応混合物から溶媒を減圧下に留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（10
％酢酸エチル・ベンゼン）で精製し、標記化合物520mg
(41.7％；収率）を得る。
MS(m/e)：456(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2980,2930,289
0,1700,1650,1410,1350,1175。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.40〜5.40(19H,m),7.27〜7.42(5H,m,Ph-H)。
0,1700,1650,1410,1350,1175。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.40〜5.40(19H,m),7.27〜7.42(5H,m,Ph-H)。
実施例８：ZTTのジメチレンチオアミナール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解
し、アミノエタンチオール218mg、2.87ｍｍｏ）を加
え、さらに濃硫酸を、１滴加えて、室温下、５時間、撹
はんする。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（10％酢酸エチ
ル・ベンゼン）で精製し、標記化合物590mg(50.8％；収
率）を得る。
し、アミノエタンチオール218mg、2.87ｍｍｏ）を加
え、さらに濃硫酸を、１滴加えて、室温下、５時間、撹
はんする。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（10％酢酸エチ
ル・ベンゼン）で精製し、標記化合物590mg(50.8％；収
率）を得る。
MS(m/e)：425(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2975,2920,287
0,1695,1660,1405,1350,1170。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.79〜3.58および4.20〜5.22(18H,m),7.26〜7.42(5H,m,
Ph-H)。
0,1695,1660,1405,1350,1170。NMR(in ＣＤＣ３）：
2.79〜3.58および4.20〜5.22(18H,m),7.26〜7.42(5H,m,
Ph-H)。
実施例９：ZTTのアルドキシム ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をエタノール(15ｍ）に溶
解し、塩酸ヒドロキシルアミン(209mg、3.01ｍｍｏ）
とピリジン（５ｍ）を加え、室温下、12時間、撹はん
する。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ(50％エーテル・ｎ
−ヘキサン）で精製し、標記化合物950mg(91.3％；収
率）を得る。
解し、塩酸ヒドロキシルアミン(209mg、3.01ｍｍｏ）
とピリジン（５ｍ）を加え、室温下、12時間、撹はん
する。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ(50％エーテル・ｎ
−ヘキサン）で精製し、標記化合物950mg(91.3％；収
率）を得る。
MS(m/e)：381(M+)。IR（ＣＨＣ３）：3545,3300,299
0,2930,1690,1655,1410,1350,1160,1100,955,910,690。
NMR(in CDC３）：2.80〜3.55および4.25〜5.60(14H,
m),7.26〜7.44(5H,m,Ph-H)。
0,2930,1690,1655,1410,1350,1160,1100,955,910,690。
NMR(in CDC３）：2.80〜3.55および4.25〜5.60(14H,
m),7.26〜7.44(5H,m,Ph-H)。
実施例10：ZTTのセミカルバゾン ZTT(1.0g,2.73ｍｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解
し、水（３ｍ）と塩酸セミカルバジッド(351mg、3.00
ｍｍｏ）及び酢酸ナトリウム(246mg)を加え、室温
下、２時間、撹はんする。反応混合物から溶媒を減圧下
に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（３％メタノール・クロロホルム）で精製し、ZTTのセ
ミカルバゾン660mg(57.1％；収率）を得る。
し、水（３ｍ）と塩酸セミカルバジッド(351mg、3.00
ｍｍｏ）及び酢酸ナトリウム(246mg)を加え、室温
下、２時間、撹はんする。反応混合物から溶媒を減圧下
に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（３％メタノール・クロロホルム）で精製し、ZTTのセ
ミカルバゾン660mg(57.1％；収率）を得る。
MS(m/e)：423(M+)。IR（ＣＨＣ３）：3500,3390,334
0,2985,2920,1690,1565,1405,1350,1175,1105。NMR(in
ＣＤＣ３）：3.00〜3.70および4.45〜5.25(16H,m),7.
20〜7.45(5H,m,Ph-H)。
0,2985,2920,1690,1565,1405,1350,1175,1105。NMR(in
ＣＤＣ３）：3.00〜3.70および4.45〜5.25(16H,m),7.
20〜7.45(5H,m,Ph-H)。
実施例11：ZTTのフエニルヒドラゾン ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）をエタノール(15ｍ）に溶解
し、水（２ｍ）、塩酸フエニルヒドラジン(324mg、3.
00ｍｍｏ）及び酢酸ナトリウム(246mg)を加え、室温
下、30分間、撹はんした。反応終了後、溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ(3
0％酢酸エチル・ベンゼン）で精製し、ZTTのフエニルヒ
ドラゾン体490mg(39.3％；収率）を得る。
し、水（２ｍ）、塩酸フエニルヒドラジン(324mg、3.
00ｍｍｏ）及び酢酸ナトリウム(246mg)を加え、室温
下、30分間、撹はんした。反応終了後、溶媒を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ(3
0％酢酸エチル・ベンゼン）で精製し、ZTTのフエニルヒ
ドラゾン体490mg(39.3％；収率）を得る。
MS(m/e)：456(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2985,2920,169
5,1600,1490,1405,1350,1250,1175,1100。NMR(in ＣＤ
Ｃ３）：2.95〜3.60および4.35〜5.30(14H,m),6.80〜
7.10(5H,m),7.20〜7.43(5H,m)。
5,1600,1490,1405,1350,1250,1175,1100。NMR(in ＣＤ
Ｃ３）：2.95〜3.60および4.35〜5.30(14H,m),6.80〜
7.10(5H,m),7.20〜7.43(5H,m)。
実施例12：ZTTのジアセチルアセタール ZTT(1.0g、2.73ｍｍｏ）を無水酢酸(10ｍ）に溶解
し、室温下BF3・Et2O(0.84ｍ）を加え、２時間、撹は
んする。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（20％酢酸エチル
・ベンゼン）で精製し、ZTTのジアセチルアセタール280
mg(21.9％；収率）を得る。
し、室温下BF3・Et2O(0.84ｍ）を加え、２時間、撹は
んする。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（20％酢酸エチル
・ベンゼン）で精製し、ZTTのジアセチルアセタール280
mg(21.9％；収率）を得る。
MS(m/e)：468(M+)。IR（ＣＨＣ３）：2990,2930,176
5,1695,1405,1350,1205,1080,1010。NMR(in ＣＤＣ
３）：2.09および2.10(3H,S,および3H,s,OAc×2)。3.00
〜3.45および4.30〜5.25(13H,m),7.25〜7.40(5H,m)。
5,1695,1405,1350,1205,1080,1010。NMR(in ＣＤＣ
３）：2.09および2.10(3H,S,および3H,s,OAc×2)。3.00
〜3.45および4.30〜5.25(13H,m),7.25〜7.40(5H,m)。
実施例13：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルチオプロリ
ル）−４−（２−ベンズイミダゾイル）−チアゾリジン ZTT(1.0g,2.73ｍｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解
し、ｏ−フエニレンジアミン(325mg、3.01ｍｍｏ）と5
0％酢酸（５滴）を加え、室温下、12時間、撹はんす
る。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（２％メタノール・ク
ロロホルム）で精製し、標記化合物（下記式（III）参
照）260mg(20.9％；収率）を得る。
ル）−４−（２−ベンズイミダゾイル）−チアゾリジン ZTT(1.0g,2.73ｍｍｏ）をメタノール(20ｍ）に溶解
し、ｏ−フエニレンジアミン(325mg、3.01ｍｍｏ）と5
0％酢酸（５滴）を加え、室温下、12時間、撹はんす
る。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（２％メタノール・ク
ロロホルム）で精製し、標記化合物（下記式（III）参
照）260mg(20.9％；収率）を得る。
MS(m/e)：454(M+)。IR ＣＨＣ３：3210,2980,2930,1
670,1410,1350,1270,1180。NMR(in ＣＤＣ３）：3.3
3(2H,d),3.51(1H,dd),3.87(1H,d),4.62および4.78(2H,
d),4.72および4.95(2H,d),4.85(1H,t),5.23および5.35
(2H,d,J=12.1HZ),6.07(1H,d),7.16〜7.43(9H,m)。 製造例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ
−チオプロリノールの製造 (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリン
の製造 Ｌ−チオプロリン25ｇを2N NaOH 94ｍに溶解し、氷冷
撹はんしながらエーテル20ｍを加える。この溶液にベ
ンジルオキシカルボニルクロライド38ｍと4N NaOH 70
ｍを撹拌しながら30分間で同時に滴下する。２時間室
温で撹はん後、エーテル100ｍで洗浄し、6N ＨＣ
でpH2に調整する。酢酸エチル200ｍおよび100ｍで
抽出し、酢酸エチル層を水50ｍで洗浄後、MgSO4で乾
燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮乾固し、油状物質を得
る。
670,1410,1350,1270,1180。NMR(in ＣＤＣ３）：3.3
3(2H,d),3.51(1H,dd),3.87(1H,d),4.62および4.78(2H,
d),4.72および4.95(2H,d),4.85(1H,t),5.23および5.35
(2H,d,J=12.1HZ),6.07(1H,d),7.16〜7.43(9H,m)。 製造例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ
−チオプロリノールの製造 (1)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリン
の製造 Ｌ−チオプロリン25ｇを2N NaOH 94ｍに溶解し、氷冷
撹はんしながらエーテル20ｍを加える。この溶液にベ
ンジルオキシカルボニルクロライド38ｍと4N NaOH 70
ｍを撹拌しながら30分間で同時に滴下する。２時間室
温で撹はん後、エーテル100ｍで洗浄し、6N ＨＣ
でpH2に調整する。酢酸エチル200ｍおよび100ｍで
抽出し、酢酸エチル層を水50ｍで洗浄後、MgSO4で乾
燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮乾固し、油状物質を得
る。
収量：51g(100％） (2)Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル
−Ｌ−チオプロリノールの製造 (1)で得られた油状物質29ｇ、トリエチルアミン45ｍ
およびＬ−チオプロリノール12.9gをメチレンクロライ
ド700ｍに室温で撹はんしながら溶解し、これにDMC 3
0gのメチレンクロライド溶液330ｍを１時間で滴下す
る。さらに室温で１時間撹はん後、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、1N ＨＣおよび水の順で洗浄し、メ
チレンクロライド層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、ろ液
を減圧濃縮乾固し、エーテルで結晶化し標記の物質を得
る。
−Ｌ−チオプロリノールの製造 (1)で得られた油状物質29ｇ、トリエチルアミン45ｍ
およびＬ−チオプロリノール12.9gをメチレンクロライ
ド700ｍに室温で撹はんしながら溶解し、これにDMC 3
0gのメチレンクロライド溶液330ｍを１時間で滴下す
る。さらに室温で１時間撹はん後、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、1N ＨＣおよび水の順で洗浄し、メ
チレンクロライド層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、ろ液
を減圧濃縮乾固し、エーテルで結晶化し標記の物質を得
る。
mp：127℃、▲〔α〕２５℃ Ｄ▼＝−129.77（ＣＨＣ
３） 収量：34g(85.2％） 製造例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ
−チオプロリナールの製造 窒素ガス中、−６０℃でメチレンクロライド150ｍに
ホスゲン7.5ｍを撹はんしながら加え、さらにDMSO 6.
2ｍのメチレンクロライド溶液150ｍを撹はんしなが
ら60分間で滴下する。引き続き５分間撹はん後、製造例
１で製造したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオ
プロリル−Ｌ−チオプロリノール16gのメチレンクロラ
イド溶液200ｍを撹はんしながら40分間で滴下し、さ
らに30分間撹はんし、トリエチルアミン55ｍを滴下
後、室温になるまで撹はんする。水で２回洗浄後、MgSO
4で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮乾固後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにかけ、クロロホルム：メ
タノール＝50：１の溶媒で溶出、減圧で濃縮乾固する。
これにエタノール41ｍ、硫酸水素ナトリウム48ｇおよ
び水84ｍを加え15分間撹拌後、エタノールを留去し、
エーテルで洗浄する。水層を炭酸カリウム水溶液でpH9
とした後、クロロホルム200ｍで抽出し、MgSO4で乾燥
し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮乾固し、油状（半固形物）
の標記の物質を得る。
３） 収量：34g(85.2％） 製造例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ
−チオプロリナールの製造 窒素ガス中、−６０℃でメチレンクロライド150ｍに
ホスゲン7.5ｍを撹はんしながら加え、さらにDMSO 6.
2ｍのメチレンクロライド溶液150ｍを撹はんしなが
ら60分間で滴下する。引き続き５分間撹はん後、製造例
１で製造したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオ
プロリル−Ｌ−チオプロリノール16gのメチレンクロラ
イド溶液200ｍを撹はんしながら40分間で滴下し、さ
らに30分間撹はんし、トリエチルアミン55ｍを滴下
後、室温になるまで撹はんする。水で２回洗浄後、MgSO
4で乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮乾固後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにかけ、クロロホルム：メ
タノール＝50：１の溶媒で溶出、減圧で濃縮乾固する。
これにエタノール41ｍ、硫酸水素ナトリウム48ｇおよ
び水84ｍを加え15分間撹拌後、エタノールを留去し、
エーテルで洗浄する。水層を炭酸カリウム水溶液でpH9
とした後、クロロホルム200ｍで抽出し、MgSO4で乾燥
し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮乾固し、油状（半固形物）
の標記の物質を得る。
▲〔α〕２０℃ Ｄ▼＝−102.20（ＣＨＣ３） 収量：6.1g(38.3％）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式、 （式中Ｘはジアルキルアセタール基、ジアルキルチオア
セタール基、環状アセタール基、環状ジチオアセタール
基、環状チオアミナール基、ジアシロキシメチル基であ
るか、 ヒドロキシイミノメチル基、低級アルキルアミノイミノ
メチル基、アリルアミノイミノメチル基、カルバモイル
アミノイミノメチル基であるか、 または、２−ベンズイミダゾール基を示す） で表わされる新規なチオプロリン誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63313837A JPH0662591B2 (ja) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 新規なチオプロリン誘導体 |
| EP19900900987 EP0414903A4 (en) | 1988-12-14 | 1989-12-14 | New thioproline derivative |
| PCT/JP1989/001256 WO1990006919A1 (en) | 1988-12-14 | 1989-12-14 | New thioproline derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63313837A JPH0662591B2 (ja) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 新規なチオプロリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02160772A JPH02160772A (ja) | 1990-06-20 |
| JPH0662591B2 true JPH0662591B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=18046108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63313837A Expired - Lifetime JPH0662591B2 (ja) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 新規なチオプロリン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0414903A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0662591B2 (ja) |
| WO (1) | WO1990006919A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212191A (en) * | 1988-04-08 | 1993-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| US5053414A (en) * | 1988-04-08 | 1991-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| US5118811A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-02 | Japan Tobacco Inc. | Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities |
| JPH05140063A (ja) * | 1991-11-19 | 1993-06-08 | Suntory Ltd | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 |
| US5536737A (en) * | 1992-11-20 | 1996-07-16 | Japan Tobacco Inc. | Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof |
| WO1995015310A1 (en) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Prolyl endopeptidase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2526084B2 (ja) * | 1987-02-23 | 1996-08-21 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なチアゾリジン誘導体 |
| JPH0670023B2 (ja) * | 1987-08-08 | 1994-09-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
| JPH01250370A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
| JPH0646263A (ja) * | 1992-07-21 | 1994-02-18 | Minolta Camera Co Ltd | 画像処理方法 |
-
1988
- 1988-12-14 JP JP63313837A patent/JPH0662591B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-14 EP EP19900900987 patent/EP0414903A4/en not_active Withdrawn
- 1989-12-14 WO PCT/JP1989/001256 patent/WO1990006919A1/ja not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．１０４Ｎｏ．４Ｐ．５８０−５８６（１９８８．１０月） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0414903A1 (en) | 1991-03-06 |
| JPH02160772A (ja) | 1990-06-20 |
| WO1990006919A1 (en) | 1990-06-28 |
| EP0414903A4 (en) | 1992-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| JPH0662591B2 (ja) | 新規なチオプロリン誘導体 | |
| JP2515568B2 (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 | |
| JPH023797B2 (ja) | ||
| CH638183A5 (fr) | Derives de pyrrolidine et de piperidine. | |
| JPS6317077B2 (ja) | ||
| JP2620399B2 (ja) | ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| WO1996038447A1 (fr) | Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application | |
| EP0599732B1 (fr) | Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
| JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| JPH023799B2 (ja) | ||
| BE849244A (fr) | Nouveaux procedes de preparations de la 3',4'-didesoxykanamycine b. | |
| JPH0568471B2 (ja) | ||
| JPH01168664A (ja) | シクロヘキセノン誘導体およびその製造法 | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| JPS6130661B2 (ja) | ||
| JP2740959B2 (ja) | スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法 | |
| CA1228073A (en) | Method for the synthesis of 5-thio-1,2,3- thiadiazole | |
| FR2505332A1 (fr) | Composes pour la synthese de prostaglandines et prostacyclines contenant de l'azote, et procede pour leur preparation | |
| JPH0543545A (ja) | 新規なアザ糖誘導体 | |
| JPH0248594A (ja) | Ｄ−グルコフラノース又はｄ−キシロフラノース誘導体の製法 | |
| CH627446A5 (fr) | Nouveaux derives de la benzamide. |