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JPH05140063A - ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 - Google Patents

ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤

Info

Publication number
JPH05140063A
JPH05140063A JP3303351A JP30335191A JPH05140063A JP H05140063 A JPH05140063 A JP H05140063A JP 3303351 A JP3303351 A JP 3303351A JP 30335191 A JP30335191 A JP 30335191A JP H05140063 A JPH05140063 A JP H05140063A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
leucine
benzyloxycarbonyl
pentylamide
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3303351A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoki Higuchi
直樹 樋口
Masayuki Saito
雅之 齊藤
Shinjiro Niwada
信二郎 庭田
Yoshinobu Kiso
良信 木曽
Yasuhiro Hayashi
靖浩 林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP3303351A priority Critical patent/JPH05140063A/ja
Priority to US07/969,453 priority patent/US5395824A/en
Priority to EP92119558A priority patent/EP0543310B1/en
Priority to AT92119558T priority patent/ATE136025T1/de
Priority to DE69209442T priority patent/DE69209442T2/de
Publication of JPH05140063A publication Critical patent/JPH05140063A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 骨疾患の予防および治療剤を提供する。 【構成】式（１） Ｒ1 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−Ｒ4 ....（１） 〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族
アシル基またはベンジルオキシカルボニル基を、Ｒ2 は
低級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ3 は低級アルキ
ル基、アラルキル基又はメチルチオエチル基を、Ｒ4 は
ホルミル基（但し、Ｒ3 がｎ−ブチル基である場合を除
く）、置換されてもよい脂肪族アシル基（ここで置換基
としては、ハロゲン原子または低級アルコキシカルボニ
ル基である）、ジ低級アルコキシメチル基、ジアシルオ
キシメチル基、低級アルコキサリル基、ハロゲン原子で
置換されてもよい１−ヒドロキシ−２−低級アルコキシ
カルボニルエチル基、ヒドロキシイミノメチル基、ウレ
イドイミノメチル基、ベンズイミダゾール−２−イル
基、又は基 （式中、Ａ及びＢは、同一または異なってＯ、Ｓ、ＮＨ
を、ｎは２または３を示す）を表す〕で表されるジペプ
チド誘導体を含む、悪性高カルシウム血症、骨ぺージェ
ット病または骨粗鬆症の予防および治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なジペプチド誘導
体、及びそれを有効成分とする骨疾患の予防および治療
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、高齢者人口の急激な増加と共に所
謂老人病が増加している。中でも、骨粗鬆症をはじめと
する骨疾患は骨折を多発し、寝たきり老人につながる疾
病として、その予防と治療法の開発が望まれている。
【０００３】骨は一旦形成された後は全く変化しない構
築物ではなく、骨形成と骨吸収のバランスの上にその構
造および量は維持されている。従って、加齢あるいはそ
の他の原因によりそのバランスが崩れると、種々の骨疾
患を発症する。骨吸収の異常亢進によって起きる疾患と
しては、骨髄腫やリンパ腫などが原因で起こる悪性高カ
ルシウム血症、局所性骨吸収によりもたらされる骨ぺー
ジェット病、原因は不明であるが加齢により骨量が減少
する骨粗鬆症等が挙げられる。
【０００４】骨は主に有機質であるコラーゲン線維と無
機質であるカルシウム塩からなり、この両者が結びつい
て、張力にも圧力にも強い強固な構築物である骨が形成
される。とりわけ、カルシウム塩は全骨重量の７０％を
占めるが、骨疾患においてはその進行とともにカルシウ
ム塩が骨から血液中に溶出して徐々に失われる。
【０００５】このような疾患の予防または治療には、こ
れまでカルシウムを補うかあるいは維持する治療法が採
用され、活性型ビタミンＤ3 製剤およびカルシウム製剤
等が用いられてきた。また、骨からの脱灰を抑制する目
的でエストロゲン製剤およびカルシトニン製剤のような
ホルモン剤が用いられてきた。
【０００６】このような従来の治療法に加えて、最近、
骨疾患におけるコラーゲン線維の減少防止の重要性も注
目されつつある。即ち、骨の支持体として存在するコラ
ーゲン線維の分解酵素を解明し、その分解酵素阻害剤を
吸収性骨疾患の治療に用いるという試みである（特開昭
６３−２８４１２７、特開平２−２１８６１９）。しか
し、骨の支持体として存在するＩ型コラーゲンが、リソ
ゾーム中のチオールプロテアーゼの一種であるカテプシ
ンＬにより分解されることが明らかになったのは、つい
最近のことであり（勝沼信彦、学士会会報 ７９２号
４８〜５２頁１９９１年）、これらの研究は緒についた
ばかりで実際に患者を治療した例は報告されておらず、
実用的な治療剤の提供には至っていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、悪性
高カルシウム血症、骨ページェット病および骨粗鬆症等
の吸収性骨疾患の予防または治療に有用な治療剤を提供
することにある。より詳細には、吸収性骨疾患におい
て、カルシウムを補給または維持する従来の療法に代え
て、骨中のカルシウム塩の減少を抑制することにより根
本的な予防及び治療を可能にする新規化合物を提供し、
これらの化合物を有効成分として含有する治療剤を提供
することにある。
【０００８】本発明はまた、吸収性骨疾患において、骨
中カルシウム塩の減少の抑制と同時に、コラーゲン線維
の減少も抑制して、より効果的な予防及び治療を可能と
する骨疾患治療剤を提供することも目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、先にカテ
プシンＬの阻害剤が、副甲状腺ホルモン関連蛋白１−３
４フラグメント〔以下ＰＴＨｒｐ（１−３４）と略記す
る〕を用いたマウスの高カルシウム血症モデルにおい
て、血中カルシウム濃度を低下させる活性を有すること
を見出して、吸収性骨疾患に有効であることを開示して
いる（生化学 ６３巻 ８号 ８２４頁 １９９１
年）。
【００１０】本発明者等は、上記ＰＴＨｒｐ（１−３
４）／ラットのモデル（ジャーナル・オブ・クリニカル
・インベスティゲーション、８１巻、２号、５９６−６
００頁、１９８８年；エンドクリノロジー、１２３巻、
２８４１−２８４８頁 １９８８年）を用いて、さらに
有効な化合物を開発すべく鋭意研究の結果、式（１） Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−Ｒ4 ....（１） 〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族
アシル基またはベンジルオキシカルボニル基を、Ｒ2 は
低級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ3 は低級アルキ
ル基、アラルキル基又はメチルチオエチル基を、Ｒ4 は
ホルミル基（但し、Ｒ3 がｎ−ブチル基である場合を除
く）、置換されてもよい脂肪族アシル基（ここで置換基
としては、ハロゲン原子または低級アルコキシカルボニ
ル基である）、ジ低級アルコキシメチル基、ジアシルオ
キシメチル基、低級アルコキサリル基、ハロゲン原子で
置換されてもよい１−ヒドロキシ−２−低級アルコキシ
カルボニルエチル基、ヒドロキシイミノメチル基、ウレ
イドイミノメチル基、ベンズイミダゾール−２−イル
基、又は基
【００１１】
【００１２】（基中、Ａ及びＢは、同一または異なって
Ｏ、Ｓ、ＮＨを、ｎは２または３を示す）を表す〕で表
されるジペプチド誘導体が、経口投与、腹腔投与または
静脈注射等の非経口投与により血中カルシウム濃度の低
下作用を有し、骨疾患の予防または治療剤として有用で
あることを見出し、本発明を完成した。また、本発明は
上記式（１）で表される化合物からなる群より選ばれた
少なくとも一種を有効成分として含有する骨疾患の予防
または治療剤も提供する。本発明の予防または治療剤の
対象となる骨疾患とは、骨吸収性の疾患を意味し、具体
的には、悪性高カルシウム血症、骨ページェット病、骨
粗鬆症が例示される。
【００１３】本明細書中、低級アルキル基とは、炭素数
１から５までの直鎖または分岐のアルキル基を意味し、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が例示
できる。
【００１４】式（１）において、Ｒ1 で表されるハロゲ
ン原子で置換されてもよい脂肪族アシル基の好ましい例
としては、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、イソブチリル基およびトリフルオロ
アセチル基を挙げることができ、Ｒ2 で表される低級ア
ルキル基の好ましい例としては、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基およびｓｅｃ−ブチル基を挙げ
ることができ、中でもイソブチル基が好ましく、Ｒ2 で
表されるアラルキル基の好ましい例としてはベンジル基
を挙げることができる。
【００１５】式（１）において、Ｒ3 で表される低級ア
ルキル基の好ましい例としては、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基およびｓｅｃ−ブチル基を挙げ
ることができ、とりわけｎ−ブチル基が好ましく、Ｒ3
で表されるアラルキル基としては、ベンジル基が好まし
い。
【００１６】式（１）において、Ｒ4 で表されるハロゲ
ン原子または低級アルコキシカルボニル基で置換されて
もよい脂肪族アシル基としては、アセチル基、ブロモア
セチル基および２−エトキシカルボニルアセチル基が好
ましく、Ｒ4 で表されるジ低級アルコキシメチル基とし
ては、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基および
ジ−ｎ−プロピルオキシメチル基が好ましく、Ｒ4 で表
されるジアシルオキシシメチル基としては、ジアセトキ
シメチル基が好ましく、Ｒ4 で表されるジ低級アルコキ
サリル基としては、エトキサリル基が好ましく、Ｒ4 で
表されるハロゲン原子で置換されてもよい１−ヒドロキ
シ−２−低級アルコキシカルボニルエチル基としては、
１−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルエチル基およ
び１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロ−２−エトキシ
カルボニルエチル基が好ましい。また、Ｒ4 で表される
基が次式
【００１７】
【００１８】（基中、Ａ及びＢは、同一または異なって
Ｏ、Ｓ、ＮＨを、ｎは２または３を示す）で表される基
の例としては、１，３−ジオキソラン−２−イル基、
１，３−ジチオラン−２−イル基、１，３−ジチアン−
２−イル基、チアゾリン−２−イル基および１，３−オ
キソチオラン−２−イル基が好ましい。
【００１９】本発明のジペプチド誘導体は以下のように
して製造することができる。一般式（１）において、Ｒ
1 がベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚと略記する）
であり、Ｒ4 が基、−ＣＯ−ＣＯＯＲ5 （基中、Ｒ5 は
低級アルキル基を表す。）で表される化合物は、次の一
般式（２）、 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＯＲ6 ....（２） 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記式（１）で与えられた意
味を表し、Ｒ6 は低級アルキル基を表す。〕で表される
化合物をアルカリ水溶液中で鹸化し、得られたカルボン
酸を酸無水物化する。これにメトキシメチルアミン、次
いでエチルビニルエーテルを反応させ、最後にオゾン酸
化することにより製造される。
【００２０】一般式（１）において、Ｒ1 がＺであり、
Ｒ4 が基、−ＣＯ−Ｒ7 （基中Ｒ7はメチル基またはハ
ロゲン化メチル基を表す。）で表される化合物は、前
記、式（２）で表される化合物をアルカリ水溶液中で鹸
化し、得られたカルボン酸を酸無水物化する。これをジ
アゾメチル化し、次いでハロゲン化水素を加えることに
より製造される。
【００２１】一般式（１）において、Ｒ1 がＺであり、
Ｒ4 が基、−ＣＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ8 （基中、Ｒ8 は
低級アルキル基を表す。）で表される化合物は、前記、
式（２）で表される化合物をアルカリ水溶液で鹸化し、
得られたカルボン酸をイミダゾイル化し、次いで酢酸エ
ステルを付加することにより製造することができる。
【００２２】一般式（１）において、Ｒ1 がＺであり、
Ｒ4 が基、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＸ2−ＣＯＯＲ8 （基
中、Ｒ8 は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子または
ハロゲン原子を表す。）で表される化合物は、まず前
記、式（２）で表される化合物を低級アルコールあるい
はエーテル等の有機溶媒中、水素化硼素ナトリウム等の
還元剤でアルコール体に還元し、さらに、有機溶媒中、
三級アミンの存在下あるいは非存在下に三酸化硫黄−ピ
リジン錯体、無水クロム酸−ピリジン錯体、オキサリル
クロライド等の酸化剤を用いて次の一般式（３）、 Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＨＯ ....（３） 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は、前記式（１）で与えられた
意味を表す。〕で表される化合物を得、次にこれに酢酸
エステルを付加することにより製造することができる。
また一般式（３）で表される化合物は、前記、一般式
（２）で表される化合物を有機溶媒中、ジイソブチルア
ルミニウムハイドライドを用いて還元することにより製
造することもできる。
【００２３】一般式（１）において、Ｒ1 がＺであり、
Ｒ4 がジ低級アルコキシメチル基、ジアシルオキシメチ
ル基、低級アルコキサリル基、ヒドロキシイミノメチル
基、ウレイドイミノメチル基、ベンズイミダゾール−２
−イル基、または基
【００２４】
【００２５】（基中、Ａ及びＢは、同一または異なって
Ｏ、Ｓ、ＮＨを、ｎは２または３を示す）で表される化
合物は、前記、式（３）で表される化合物にアルコール
類，酸無水物、酸ハロゲン化物などのアシル化試薬、ヒ
ドロキシルアミン、セミカルバジド、オルトフェニレン
ジアミン、ジオール類、ジチオール類またはアミノチオ
ール類を反応させることにより製造することができる。
【００２６】一般式（１）において、Ｒ1 がハロゲン原
子で置換されてもよい脂肪族アシル基であり、Ｒ4 がジ
低級アルコキシメチル基、ジアシルオキシメチル基、低
級アルコキサリル基、ヒドロキシイミノメチル基、ウレ
イドイミノメチル基、ベンズイミダゾール−２−イル
基、または基
【００２７】
【００２８】（基中、Ａ及びＢは、同一または異なって
Ｏ、Ｓ、ＮＨを、ｎは２または３を示す）で表される化
合物は、次の一般式（４）、 Ｒ9 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＨＯ ....（４） 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記式（１）で与えられた意
味を表し、Ｒ9 はベンジルオキシカルボニル基等の通常
のペプチド保護基を表す。〕で表される化合物にアルコ
ール類、酸無水物、酸ハロゲン化物などのアシル化試
薬、ヒドロキシルアミン、セミカルバジド、オルトフェ
ニレンジアミン、ジオール類、ジチオール類またはアミ
ノチオール類を反応させることにより製造される次の一
般式（５）、 Ｒ9 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−Ｒ10 ....（５） 〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記式（１）で与えられた意
味を表し、Ｒ9 はベンジルオキシカルボニル基等の通常
のペプチド保護基を表し、Ｒ10はジ低級アルコキシメチ
ル基、ジアシルオキシメチル基、低級アルコキサリル
基、ヒドロキシイミノメチル基、ウレイドイミノメチル
基、ベンズイミダゾール−２−イル基、または基
【００２９】
【００３０】（基中、Ａ及びＢは、同一または異なって
Ｏ、Ｓ、ＮＨを、ｎは２または３を示す）を表す。〕で
表される化合物の保護基Ｒ9 を接触水素添加等の方法に
よって脱保護し、次に所望の基Ｒ1 の酸無水化物あるい
は酸塩化物を用いてＲ1 をアミノ基に導入することによ
り製造することができる。
【００３１】また、前記、一般式（５）で表される化合
物の製造には、次のような方法を用いることもできる。
すなわち、次の一般式（６）、 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＯＲ11....（６） 〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族
アシル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は前記式（１）で与え
られた意味を表し、Ｒ11は低級アルキル基を表す。〕で
表される化合物を、前記、一般式（３）の製造において
用いられた還元剤および酸化剤と反応させることにより
製造される次の一般式（７）、 Ｒ1 −ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＨＯ ....（７） 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記式（６）で与えら
れた意味を表す。〕の化合物にアルコール類、酸無水化
物、酸ハロゲン化物などのアシル化試薬、ヒドロキシル
アミン、セミカルバジド、オルトフェニレンジアミン、
ジオール類、ジチオール類またはアミノチオール類等を
反応させることにより製造することができる。
【００３２】本発明の有効成分は、常法に従って種々の
剤型での投与が可能である。例えば経口投与剤として
は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、
ドライシロップ剤等が例示でき、非経口投与剤として
は、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経
鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例
示できる。
【００３３】本発明の製剤の投与においては、本有効成
分として、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
５〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて経口または非経
口で投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、
症状等により適宜増減することが可能である。
【００３４】
【作用】本発明の有効成分は、ＰＴＨｒｐ（１−３４）
により惹起されたラットの高カルシウム血症における血
中カルシウム濃度を正常化する。ＰＴＨｒｐ（副甲状腺
ホルモン関連蛋白質）は、ヒトの高カルシウム血症惹起
因子として同定された蛋白質であり、この１−３４番目
のアミノ酸残基よりなるフラグメントであるＰＴＨｒｐ
（１−３４）は活性型である。このＰＴＨｒｐ（１−３
４）はイン・ビトロで骨吸収を促進し、またラットに投
与すると高カルシウム血症を引き起こす。また、イン・
ビトロで骨吸収促進作用が示されているので（ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、８１
巻、２号、５９６−６００頁、１９８８年；エンドクリ
ノロジー、１２３巻、２８４１−２８４８頁 １９８８
年）、骨粗鬆症のモデルに使用することが可能である。
【００３５】このモデルを用い、ウィスター系ラットに
本発明の化合物を投与後、ＰＴＨｒｐ（１−３４）を投
与し、投与１時間後に血中カルシウム濃度を測定したと
ころ、本発明の化合物を投与した群はＰＴＨｒｐ（１−
３４）のみの処理群に較べて、有意に血中カルシウム濃
度が低下していることが判明した。即ち、本発明の化合
物は、ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起される高カル
シウム血症を抑制しするので、骨疾患の予防または治療
剤として有用である。
【００３６】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに説明する
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。
【００３７】実施例１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−（１−エトキサリル）ペンチルアミド
の製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（２６．
５ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ml）に溶解し、
１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１９．２ｇ）を加えた。この溶液に
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（１８．２ｇ）
およびトリエチルアミン（１０．１ｇ）を加え、室温で
１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（２２．０ｇ、無色結晶）を得た。
【００３８】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシンの製造 上記ａ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（７．０
ｇ）をメタノール（１２０ml）に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、１時間、６０℃で
攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し残渣に水を加えて
溶解し、水層をエーテルで洗浄後、１規定塩酸で酸性に
し、析出した結晶を濾取することにより、標記のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイ
シン（６．８ｇ、無色結晶）を得た。
【００３９】ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシン−（Ｎ−メチル−Ｎ−メト
キシ）アミドの製造 上記ｂ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン（４．１ｇ）およびＮ−
メチルモルフォリン（２．０ｇ）を塩化メチレン（１０
０ml）に溶解した。これを−１５℃に冷却し、この溶液
にクロロ蟻酸エチル（１．０ｇ）を加え４０分間、−１
５℃で攪拌した。この反応液にメトキシメチルアミン塩
酸塩（１．５ｇ）を加え、−１５℃で３０分、室温で１
２時間攪拌した。反応終了後、反応液を過剰の水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸、飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシ）アミド（４．４ｇ、無色結晶）を得た。
【００４０】ｄ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−〔１−（１−オキソ−２−エトキシ）ビニ
ル〕ペンチルアミドの製造 エチルビニルエーテル（１０．３ml）を無水テトラヒド
ロフラン（１００ml）に加え−７８℃に冷却し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム（１．４Ｍペンタン溶液、４２ml）
を滴下した。反応液の温度を１時間かけて０℃にまで上
昇させ、その後０℃で１時間攪拌した。この反応液を−
３０℃に冷却し、臭化マグネシウム・エーテル錯体（１
５．１ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ml）
を加えた。反応液の温度を１５分かけて０℃に上昇さ
せ、０℃で１時間攪拌した。この反応液に上記ｃ．で得
られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシン−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）アミ
ド（５．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０m
l）を加え、反応液の温度を室温にまで上昇させ、さら
に２時間攪拌した。反応液を希塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン−〔１−（１−オキソ−２−エトキシ）ビニル〕ペン
チルアミド（２．５ｇ、油状物質）を得た。
【００４１】ｅ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−エトキサリル）ペンチルアミドの製造 上記ｄ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−〔１−（１−オキソ−２−エトキシ）ビニ
ル〕ペンチルアミド（２．５ｇ）およびピリジン（１．
０ml）を乾燥塩化メチレン（１５０ml）に溶解し、−７
８℃に冷却した。この溶液に反応液の色が青色になるま
でオゾンガスを通じた。反応終了後、過剰のオゾンを酸
素ガスを通じて除き、ジメチルスルフィド（１．０ml）
およびピリジン（１．０ml）を加えて３分間攪拌した。
反応液を室温に戻し、有機層を水洗し無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
して、目的化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−（１−エトキサリル）ペンチルアミド
（２．２ｇ、油状物質）を得た。
【００４２】実施例２．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−（１−アセチル）ペンチルアミドの製
造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
（１−ジアゾメチルアセチル）ペンチルアミドの製造 実施例１のｂと同様にして得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン（５．４
ｇ）およびＮ−メチルモルフォリン（３．４ml）を無水
テトラヒドロフラン（１５０ｇ）に溶解し、氷冷下クロ
ロ蟻酸エチル（１．６ｇ）を加え、３０分間、０℃で攪
拌した。この反応液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶
液を加え、０℃で１時間放置した。溶媒を減圧留去した
のち、残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーで精製して標記のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−（１−ジアゾメチルアセチル）ペン
チルアミド（４．０ｇ無色結晶）を得た。
【００４３】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−アセチル）ペンチルアミドの製造 上記ａ．で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−（１−ジアゾメチルアセチル）ペンチルアミド
（６００mg）を乾燥塩化メチレンに溶解し、沃化水素
（５５％、０．６ml）を加え、２０分間、０℃で攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して目的
化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
−１−（１−アセチル）ペンチルアミド（３００mg、無
色結晶）を得た。
【００４４】実施例３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１−ブロモアセチル）〕ペン
チルアミドの製造 実施例２のａと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル−（１−ジアゾメチルアセチル）
ペンチルアミド（６００mg）を乾燥塩化メチレンに溶解
し、臭化水素（４７％、０．５ml）を加え、３０分間、
０℃で攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製して目的化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシン−（１−１−ブロモアセチル）ペンチルア
ミド（６００mg、無色結晶）を得た。
【００４５】実施例４．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１−ヒドロキシ−２，２−ジ
フルオロ−２−エトキシカルボニルエチル）〕ペンチル
アミドの製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−
（１−ヒドロキシメチル）ペンチルアミドの製造 実施例１のａと同様にして得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（８．０ｇ）と水素化硼素ナトリウム（２．４
ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ml）に懸濁し、窒
素雰囲気下に９０℃で加熱還流した。次いで還流下、無
水メタノール（３２ml）を滴下した。滴下終了後３０分
間還流攪拌した後、室温に戻し、氷冷下に水（１００m
l）を加えた。メタノールとｔｅｒｔ−ブタノールを減
圧留去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマ
トグラフィーで精製して、標記のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル）ペ
ンチルアミド（４．４ｇ、無色結晶）を得た。
【００４６】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル）ペンチルアミド
（３．４ｇ）とトリエチルアミン（３．６ｇ）を無水ジ
メチルスルフオキシド（２４ml）に溶解し、攪拌下に三
酸化硫黄−ピリジン錯体（６．０ｇ）の無水ジメチルス
ルフオキシド（２４ml）溶液を加えた。室温で１０分間
攪拌後、氷水（２００ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると標記
の化合物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（２．４ｇ、無色
結晶）を得た。
【００４７】ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−〔１−（１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオ
ロ−２−エトキシカルボニルエチル）〕ペンチルアミド
の製造 亜鉛粉末（５００mg）を無水テトラヒドロフラン（８．
０ml）に加えて加熱還流し、これにブロモジフルオロ酢
酸エチル（０．８ml）の無水テトラヒドロフラン溶液
（６．０ml）を滴下した。５分間加熱還流した後、上記
ｂ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン−１−ホルミルペンチルアミド（１．０ｇ）の無
水テトラヒドロフラン溶液（１０ml）を滴下し１０分間
加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製して、目的化合物であるのＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１−ヒドロキシ−
２，２−ジフルオロ−２−エトキシカルボニルエチ
ル）〕ペンチルアミド（４７０mg、油状物質）を得た。
【００４８】実施例５．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１−ヒドロキシ−２−エトキ
シカルボニルエチル）〕ペンチルアミドの製造 亜鉛粉末（３６０mg）および少量の沃素を無水テトラヒ
ドロフラン（１０ml）に加えて加熱還流し、これにブロ
モ酢酸エチル（０．５４ml）の無水テトラヒドロフラン
溶液（６．０ml）を滴下した。５分間加熱還流した後、
実施例４のｂと同様にして得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチル
アミド（１．０ｇ）の無水ベンゼン溶液（１４ml）を滴
下し３０分間加熱還流した。放冷後、１規定塩酸を加え
て酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１−ヒドロキシ−２−エトキ
シカルボニルエチル）〕ペンチルアミド（４１０mg、油
状物質）を得た。
【００４９】実施例６．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（２−エトキシカルボニルアセ
チル）〕ペンチルアミドの製造 実施例１のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン（１．３ｇ）
を無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、カルボ
ジイミダゾール（６８０mg）を加え、２時間加熱還流し
た。この反応液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプ
ロピルアミドのヘキサン溶液（２Ｍ、６．１ml）および
無水酢酸エチル（１．０５ml）を添加し、３０分間攪拌
した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目
的化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン−１−（２−エトキシカルボニルアセチル）ペンチル
アミド（５４０mg、黄色固体）を得た。
【００５０】実施例７．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルア
ミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（８２０mg）をメタノール（１０ml）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、４時間、室温で
攪拌した。反応終了後、水と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチ
ルアミド（９１０mg、無色結晶）を得た。
【００５１】実施例８．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−（１−ウレイドイミノメチル）ペンチ
ルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（８５０mg）をエタノール（１０ml）に溶解し、水
（２ml）および塩酸セミカルバジド（１．０ｇ）を加
え、２時間、室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧
留去した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目的
化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン−（１−ウレイドイミノメチル）ペンチルアミド
（９００mg、無色結晶）を得た。
【００５２】実施例９．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）〕ペンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（５００mg）をベンゼン（１０ml）に溶解し、エチレ
ングリコール（０．９ml）およびｐ−トルエンスルホン
酸（触媒量）を加え、２時間、加熱還流した。反応終了
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧留去した。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）〕ペンチルアミド（３８０mg、無色結晶）を得
た。
【００５３】実施例１０．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−〔１−（ベンズイミダゾール−２−
イル）〕ペンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．１ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し、ｏ−
フェニレンジアミン（３５６mg）および酢酸（５０％水
溶液、０．２ml）を加え、４０時間、室温で反応した。
反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシン−〔１−（ベンズイミダゾール−２−イ
ル）〕ペンチルアミド（３３０mg、無色結晶）を得た。
【００５４】実施例１１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシイミノメチル）ペ
ンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．０ｇ）をエタノール（１５ml）に溶解し、塩化
ヒドロキシアンモニウム（２１０mg）およびピリジン
（５ml）を加え、２４時間、室温で反応した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化
合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン−（１−ヒドロキシイミノメチル）ペンチルアミド
（８３０mg、無色結晶）を得た。
【００５５】実施例１２．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ジアセトキシメチル）ペンチ
ルアミド 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．０ｇ）を無水酢酸（１０ml）に溶解し、三弗化
硼素−エーテル錯体（０．８４ml）を加え、３時間、室
温で反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られ
る残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
ィーで精製して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ジアセトキシメチ
ル）ペンチルアミド（３００mg、油状物質）を得た。
【００５６】実施例１３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジチオラン−２−
イル）〕ペンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．０ｇ）を無水塩化メチレン（２０ml）に溶解
し、１，２−エタンジチオール（３００mg）および三弗
化硼素−エーテル錯体（０．８ml）を加え、１２時間、
室温で反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジチオ
ラン−２−イル）〕ペンチルアミド（９００mg、無色結
晶）を得た。
【００５７】実施例１４．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）〕ペンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．０ｇ）を無水塩化メチレン（２０ml）に溶解
し、１，３−プロパンジチオール（３００mg）および三
弗化硼素−エーテル錯体（０．８ml）を加え、１２時
間、室温で反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去して
得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマト
グラフィーで精製して、目的化合物であるＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジ
チアン−２−イル）〕ペンチルアミド（９００mg、無色
結晶）を得た。
【００５８】実施例１５．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−〔１−（チアゾリジン−２−イ
ル）〕ペンチルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１．０ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解し、２−
アミノエタンチオール塩酸塩（４００mg）、トリエチル
アミン（０．４ml）および濃硫酸（触媒量）を加え、１
２時間、室温で反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去
して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロ
マトグラフィーで精製して、目的化合物であるＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−〔１−（チアゾ
リジン−２−イル）〕ペンチルアミド（１．２ｇ、無色
結晶）を得た。
【００５９】実施例１６．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 ａ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメ
チルエステルの製造 実施例１のａと同様にして得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（８．０ｇ）をエタノール（２００ml）に溶解
し、パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気
下、１２時間、室温で水素添加した。反応終了後、パラ
ジウム−炭素を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をピ
リジンに溶解し、無水酢酸（５ml）を加え、１２時間、
室温で攪拌したのち水と酢酸エチルに分配し、有機層を
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、
標記のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン
メチルエステル（５．０ｇ、無色結晶）を得た。
【００６０】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ヒドロキシメチル）ペンチルアミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（１．７ｇ）と水素化硼素
ナトリウム（２００mg）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０
ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に９０℃で加熱還流した。
次いで還流下、無水メタノール（２ml）を滴下した。滴
下終了後３０分間還流攪拌した後、室温に戻し、氷冷下
に水（１００ml）を加えた。メタノールとｔｅｒｔ−ブ
タノールを減圧留去した後、酢酸エチルで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフィーで精製して、標記のＮ−アセ
チル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル）ペンチ
ルアミド（９００mg、無色結晶）を得た。
【００６１】ｃ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ホルミル）ペンチルアミドの製造 上記ｂ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１
−ヒドロキシメチル）ペンチルアミド（９００mg）とト
リエチルアミン（１．８ml）を無水ジメチルスルフオキ
シド（１５ml）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（２．１ｇ）の無水ジメチルスルフオキシド（１
０ml）溶液を加えた。室温で１０分間攪拌後、氷水（２
００ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つ
いで飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用い
た中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化
合物、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）
ペンチルアミド（３００mg、油状物質）を得た。
【００６２】ｄ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 上記ｃ．で得たＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ホ
ルミル）ペンチルアミド（７５０mg）をメタノール（２
０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を
加え、５時間、室温で反応した。反応終了後、溶媒を減
圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物であるＮ
−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）
ペンチルアミド（８００mg、無色結晶）を得た。
【００６３】実施例１７．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−〔１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）〕ペンチ
ルアミドの製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（７５０mg）
をベンゼン（２０ml）に溶解し、エチレングリコール
（１．８ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）
を加え、３．５時間、加熱還流した。反応終了後、溶媒
を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧
カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物であ
るＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）〕ペンチルアミド（６５０mg、無
色結晶）を得た。
【００６４】実施例１８．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ヒドロキシイミノメチル）ペンチルアミドの製
造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（７５０mg）
をエタノール（３０ml）に溶解し、塩化ヒドロキシアン
モニウム（２１０mg）およびピリジン（５ml）を加え、
２４時間、室温で反応した。反応終了後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製して、目的化合物であるＮ−
アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシイミノメチ
ル）ペンチルアミド（６００mg、無色結晶）を得た。
【００６５】実施例１９．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ウレイドイミノメチル）ペンチルアミドの製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（７５０mg）
をエタノール（２０ml）に溶解し、酢酸ナトリウム
（１．５ｇ）、塩酸セミカルバジド（１．０ｇ）、およ
び水（１ml）を加え、２４時間、室温で反応した。反応
終了後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、
目的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ウレイドイミノメチル）ペンチルアミド（５５０mg、無
色結晶）を得た。
【００６６】実施例２０．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−〔１−（１，３−ジチオラン−２−イル）〕ペンチル
アミドの製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（１．８ｇ）
を塩化メチレン（２０ml）に溶解し、１，２−エタンジ
チオール（７００mg）および三弗化水素−エーテル錯体
（１．５ml）を加え、１２時間、室温で反応した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目
的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−〔１−
（１，３−ジチオラン−２−イル）〕ペンチルアミド
（１．７ｇ、無色結晶）を得た。
【００６７】実施例２１．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−〔１−（チアゾリジン−２−イル）〕ペンチルアミド
の製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（２．０ｇ）
をメタノール（２０ml）に溶解し、２−アミノエタンチ
オール（８００mg）、トリエチルアミン（１．０ml）お
よび濃硫酸（触媒量）を加え、１２時間、室温で反応し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−
〔１−（チアゾリジン−２−イル）〕ペンチルアミド
（１．８ｇ、無色結晶）を得た。
【００６８】実施例２２．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジエトキシメチル）ペンチルアミドの製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（１．８ｇ）
をエタノール（２０ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（触媒量）を加え、１２時間、室温で反応した。反
応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、
目的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジエトキシメチル）ペンチルアミド（１．７ｇ、無色結
晶）を得た。
【００６９】実施例２３．Ｎ−イソブチリル−Ｌ−ロイ
シン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 ａ．Ｈ−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペン
チルアミドの製造 実施例７と同様にして得たＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチル
アミド（１．０ｇ）をエタノール（３０ml）に溶解し、
パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、１
２時間、室温で反応した。反応終了後、パラジウム−炭
素を濾別し、溶媒を減圧留去すると標記の化合物、Ｈ−
Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミ
ド（６５０mg、無色結晶）を得た。
【００７０】ｂ．Ｎ−イソブチリル−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 上記ａ．で得たＨ−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメ
チル）ペンチルアミド（４５０mg）およびトリエチルア
ミン（３６０mg）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、
０℃に冷却した。これに塩化イソブチリル（１９０mg）
の塩化メチレン溶液（５．０ml）を滴下し、９０分間、
室温で反応した。反応終了後、有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を
減圧留去した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、
目的化合物のＮ−イソブチリル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル）ペンチルアミド（２３０mg、無色結
晶）を得た。
【００７１】実施例２４．Ｎ−クロロアセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製
造 実施例２３のａと同様にして得たＨ−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド（４５０mg）
およびトリエチルアミン（５００mg）を塩化メチレン
（１０ml）に溶解し、０℃に冷却した。これに塩化クロ
ロアセチル（２００mg）の塩化メチレン溶液（５．０m
l）を滴下し、３０分間、室温で反応した。反応終了
後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロ
マトグラフィーで精製して、目的化合物のＮ−クロロア
セチル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペン
チルアミド（３６０mg、無色結晶）を得た。
【００７２】実施例２５．Ｎ−プロピオニル−Ｌ−ロイ
シン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 実施例２３のａと同様にして得たＮ−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド（４５０mg）
およびトリエチルアミン（８００mg）を塩化メチレン
（５ml）に溶解し、０℃に冷却した。これに塩化プロピ
オニル（１５０mg）の塩化メチレン溶液（５．０ml）を
滴下し、１０分間、室温で反応した。反応終了後、有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、目的化合物のＮ−プロピオニル−Ｌ
−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド
（４００mg、無色結晶）を得た。
【００７３】実施例２６．Ｎ−ブチリル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミドの製造 実施例２３のａと同様にして得たＮ−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド（４５０mg）
およびトリエチルアミン（８００mg）を塩化メチレン
（５ml）に溶解し、０℃に冷却した。これに塩化ブチリ
ル（１５０mg）の塩化メチレン溶液（５．０ml）を滴下
し、１時間、室温で反応した。反応終了後、有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去した。溶媒を留去して得られる残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製して、目的化合物のＮ−ブチリル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド（４００m
g、無色結晶）を得た。
【００７４】実施例２７．Ｎ−トリフルオロアセチル−
Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミ
ドの製造 実施例２３のａと同様にして得たＮ−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル）ペンチルアミド（１．２ｇ）
およびトリエチルアミン（４７０mg）をジメチルホルム
アミド（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。これにト
リフルオロ酢酸チオエチル（８９０mg）を添加し、２４
時間、室温で反応した。反応終了後、反応液を水に注入
し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた
中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物
のＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ジ
メトキシメチル）ペンチルアミド（１．１ｇ、無色結
晶）を得た。
【００７５】実施例２８．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−〔１−（１，３−オキソチオラン−２−イル）〕ペン
チルアミドの製造 実施例１６のｃと同様にして得られたＮ−アセチル−Ｌ
−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（１．０
ｇ）を乾燥ベンゼン（３０ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸（触媒量）およびメルカプトエタノール（３
００mg）を加え、１時間加熱還流攪拌した。反応液を室
温に戻し、水と酢酸エチルで分配し、有機層を減圧留去
して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーで精製して、目的化合物のＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン−〔１−（１，３−オキソチオラン−
２−イル）〕ペンチルアミド（５２０mg、無色結晶）を
得た。
【００７６】実施例２９．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ホルミル）フェネチルアミドの製造 ａ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５．０
ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、Ｎ
−メチルモルホリン（２．４ｇ）を加えた。この溶液に
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（４．０ｇ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（５．０ｇ）および１−エチ
ル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（５．５ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、標記のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（６．７ｇ、無色結晶）を得
た。
【００７７】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ヒドロキシメチル）フェネチルアミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル（６．７ｇ）と水素化
硼素ナトリウム（５６０mg）をｔｅｒｔ−ブタノール
（１００ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に９０℃で加熱還
流した。次いで還流下、無水メタノール（６ml）を滴下
した。滴下終了後１時間還流攪拌した後、室温に戻し、
氷冷下に水（３００ml）を加えた。メタノールとｔｅｒ
ｔ−ブタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで３回抽
出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用い
た中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記のＮ
−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル）
フェネチルアミド（６．１ｇ、油状物質）を得た。
【００７８】ｃ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ホルミル）フェネチルアミドの製造 上記ｂ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１
−ヒドロキシメチル）フェネチルアミド（６．１ｇ）と
トリエチルアミン（１７ml）を無水ジメチルスルフオキ
シド（７０ml）に溶解し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（８．３ｇ）の無水ジメチルスルフオキシド（２
０ml）溶液を加えた。室温で４５分間攪拌後、氷水（３
００ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つ
いで飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用い
た中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合
物のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）フ
ェネチルアミド（４．０ｇ、無色結晶）を得た。
【００７９】実施例３０．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル）フェネチルアミドの製造 実施例２９と同様にして得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）フェネチルアミド（９００m
g）をメタノール（２０ml）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸（触媒量）を加え、３時間室温で攪拌した。反
応終了後、メタノールを減圧留去し、水と酢酸エチルで
分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルを用い
た中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合
物のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメ
チル）フェネチルアミド（８５０mg、無色結晶）を得
た。
【００８０】実施例３１．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ホルミル−３−メチルチオ）プロピルアミドの
製造 ａ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニンメチ
ルエステルの製造 Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（６．０ｇ）をジ
メチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、Ｎ−メチル
モルホリン（３．３ml）を加えた。この溶液にＮ−アセ
チル−Ｌ−ロイシン−（５．２ｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（４．６ｇ）、および１−エチル−３
−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（５．８ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応
終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記の
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−メチオニンメチルエ
ステル（６．２ｇ、無色結晶）を得た。
【００８１】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ヒドロキシメチル−３−メチルチオ）プロピルアミドの
製造 上記ａ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−
メチオニンメチルエステル（６．２ｇ）と水素化硼素ナ
トリウム（７８０mg）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０m
l）に懸濁し、窒素雰囲気下に９０℃で加熱還流した。
次いで還流下、無水メタノール（１０ml）を滴下した。
滴下終了後１時間還流攪拌した後、室温に戻し、氷冷下
に水（１００ml）を加えた。メタノールとｔｅｒｔ−ブ
タノールを減圧留去した後、酢酸エチルで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残渣をメタノールと酢酸エ
チルの混合溶媒から再結晶精製して、標記のＮ−アセチ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル−３−メチ
ルチオ）プロピルアミド（２．４ｇ、無色結晶）を得
た。
【００８２】ｃ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ホルミル−３−メチルチオ）プロピルアミドの製造 上記ｂ．で得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１
−ヒドロキシメチル−３−メチルチオ）プロピルアミド
（１．４ｇ）とトリエチルアミン（２．１ml）を無水ジ
メチルスルフオキシド（２０ml）に溶解し、攪拌下に三
酸化硫黄−ピリジン錯体（２．３ｇ）の無水ジメチルス
ルフオキシド（１０ml）溶液を加えた。室温で１０分間
攪拌後、氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精
製して、目的化合物、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−
（１−ホルミル−３−メチルチオ）プロピルアミド
（０．６ｇ、油状物質）を得た。
【００８３】実施例３２．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル−３−メチルチオ）プロピル
アミドの製造 実施例３１と同様にして得られたＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル−３−メチルチオ）プロピルア
ミド（２．０ｇ）をメタノール（３０ml）に溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、３時間室温で
攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、水と
酢酸エチルで分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣を、シリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、目的化合物のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル−３−メチルチオ）プロピルアミド
（２．１ｇ、無色結晶）を得た。
【００８４】実施例３３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−３−メチル）ブチ
ルアミドの製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシンメチルエステルの製造 Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（５．５ｇ）を塩化
メチレン（３０ml）に溶解し、トリエチルアミン（４．
２ml）を加えた。この溶液にＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン−（８．０ｇ）および１−エチル−
３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（５．８ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反
応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１
０％枸櫞酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンメチルエステル（９．２ｇ、無色結晶）を得た。
【００８５】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル）ブチ
ルアミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−Ｌ−ロイシンメチルエステル（９．２ｇ）
と水素化硼素ナトリウム（９００mg）をｔｅｒｔ−ブタ
ノール（１００ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に９０℃で
加熱還流した。次いで還流下、無水メタノール（２０m
l）を滴下した。滴下終了後１時間還流攪拌した後、室
温に戻し、氷冷下に水（３００ml）を加えた。メタノー
ルとｔｅｒｔ−ブタノールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル）ブチルアミ
ド（３．０ｇ、無色結晶）を得た。
【００８６】ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−ホルミル−３−メチル）ブチルアミド
の製造 上記ｂ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル）ブ
チルアミド（２．８ｇ）とトリエチルアミン（３．１m
l）を無水ジメチルスルフオキシド（２０ml）に溶解
し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（３．７ｇ）の
無水ジメチルスルフオキシド（１０ml）溶液を加えた。
室温で１０分間攪拌後、氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結
晶化精製して、目的化合物、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−３−メチル）ブ
チルアミド（２．２ｇ、無色結晶）を得た。
【００８７】実施例３４．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル−３−メチル）ブチル アミ
ドの製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル−３−メチル）ブチルアミドの
製造 実施例３３と同様にして得られたＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−３−メチ
ル）ブチルアミド（１．４ｇ）をメタノール（５０ml）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、
２時間室温で攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧
留去し、水と酢酸エチルで分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる
残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
ィーで精製するとると表記の化合物のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル
−３−メチル）ブチルアミド（１．５ｇ、無色結晶）を
得た。
【００８８】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル−３−メチル）ブチルアミドの製造 上記ａ．で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ジメトキシメチル−３−メチル）ブチル
アミド（１．５ｇ）をエタノール（３０ml）に溶解し、
パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、１
２時間室温で水素添加した。反応終了後、パラジウム−
炭素を濾別した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メ
チレンに（５０ml）溶解し、ピリジン（９ml）と無水酢
酸（３ml）を加え、４時間、室温で攪拌後水を加えた。
有機層を１０％枸櫞酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化精製して、
目的化合物、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメ
トキシメチル−３−メチル）ブチルアミド（９３０ml、
無色結晶）を得た。
【００８９】実施例３５．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−２−メチル）ブチ
ルアミドの製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−イソロイシンメチルエステルの製造 Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（５．５ｇ）を
塩化メチレン（３０ml）に溶解し、トリエチルアミン
（４．２ml）を加えた。この溶液にＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシン−（８．０ｇ）および１−エ
チル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（５．８ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（９．４ｇ、無色
結晶）を得た。
【００９０】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）ブチ
ルアミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（９．４
ｇ）と水素化硼素ナトリウム（９００mg）をｔｅｒｔ−
ブタノール（１００ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に９０
℃で加熱還流した。次いで還流下、無水メタノール（２
０ml）を滴下した。滴下終了後３時間還流攪拌した後、
室温に戻し、氷冷下に水（３００ml）を加えた。メタノ
ールとｔｅｒｔ−ブタノールを減圧留去した後、酢酸エ
チルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
して、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）ブチルア
ミド（３．０ｇ、無色結晶）を得た。
【００９１】ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン−（１−ホルミル−２−メチル）ブチルアミド
の製造 上記ｂ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）ブ
チルアミド（２．８ｇ）とトリエチルアミン（３．２m
l）を無水ジメチルスルフオキシド（２０ml）に溶解
し、攪拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（３．７ｇ）の
無水ジメチルスルフオキシド（１０ml）溶液を加えた。
室温で１０分間攪拌後、氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結
晶化精製して、目的化合物、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−２−メチル）ブ
チルアミド（２．２ｇ、無色結晶）を得た。
【００９２】実施例３６．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジメトキシメチル−２−メチル）ブチルアミド
の製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−
（１−ジメトキシメチル−２−メチル）ブチルアミドの
製造 実施例３５と同様にして得られたＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル−２−メチ
ル）ブチルアミド（２．２ｇ）をメタノール（２０ml）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、
８時間室温で攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧
留去し、水と酢酸エチルで分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる
残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
ィーで精製して、標記の化合物のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ジメトキシメチル−２
−メチル）ブチルアミド（２．２ｇ、無色結晶）を得
た。
【００９３】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル−２−メチル）ブチルアミドの製造 上記ａ．で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ジメトキシメチル−２−メチル）ブチル
アミド（２．０ｇ）をエタノール（５０ml）に溶解し、
パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、１
２時間室温で水素添加した。反応終了後、パラジウム−
炭素を濾別した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メ
チレンに（５０ml）溶解し、ピリジン（３ml）と無水酢
酸（３ml）を加え、４時間、室温で攪拌後水を加えた。
有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化精製し
て、目的化合物、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン−（１−
ジメトキシメチル−２−メチル）ブチルアミド（１．０
ｇ、無色結晶）を得た。
【００９４】実施例３７．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジ−ｎ−プロピルオキシメチル）ペンチルアミ
ドの製造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（１ｇ）をｎ
−プロパノール（１０ml）に溶解し、三フッ化硼酸−エ
ーテル錯体（０．８ml）を加え、２４時間室温で反応し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクラマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−
（１−ジ−ｎ−プロピルオキシメチル）ペンチルアミド
（３４０mg、無色結晶）を得た。
【００９５】実施例３８．Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン
−（１−ジ−ｎ−ブトキシメチル）ペンチルアミドの製
造 実施例１６のｃと同様にして得たＮ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン−（１−ホルミル）ペンチルアミド（１ｇ）をｎ
−ブタノール（１０ml）に溶解し、三フッ化硼酸−エー
テル錯体（０．８ml）を加え、２４時間室温で反応し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクラマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン−
（１−ジ−ｎ−プロピルオキシメチル）ペンチルアミド
（４６０mg、無色結晶）を得た。
【００９６】実施例３９．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン−（１−ジ−エトキシメチル）ペンチ
ルアミドの製造 実施例４のｂと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシン−（１−ホルミル）ペンチルアミ
ド（１ｇ）をエタノール（１０ml）に溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸（触媒量）を加え、４時間室温で反応し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクラマトグラフィーで精製
して、目的化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン−（１−ジ−エトキシメチル）ペンチル
アミド（１ｇ、無色結晶 を得た。
【００９７】実施例４０．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニン−（１−ホルミル）ペンチル
アミドの製造 ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ）を
塩化メチレン（５０ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリ
ン（１．１ml）を加えた。この溶液にＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（３．０ｇ）およ
び１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（１．９ｇ）を加えた。室温で２４時間撹
拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去
し、標記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（４．１
ｇ）を得た。
【００９８】ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニン−（１−ヒドロキシメチル）ペンチル
アミドの製造 上記ａ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（４．１ｇ）と水素化硼素ナトリウム（３９０mg）をｔ
ｅｒｔ−ブタノール（９０ml）に懸濁し、８０℃で加熱
還流した。ついで還流下、無水メタノール（１８ml）を
滴下した。滴下終了後３時間加熱還流した後、室温に戻
し、氷冷下に水（１００ml）を加えた。溶媒を減圧留去
した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィーで精製して、標記のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−（１−ヒドロキ
シメチル）ペンチルアミド（２ｇ、無色結晶）を得た。
【００９９】ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニン−（１−ホルミル）ペンチルアミドの
製造 上記ｂ．で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニン−（１−ヒドロキシメチル）ペンチ
ルアミド（１．５ｇ）とトリエチルアミン（２．１ml）
を無水ジメチルスルフオキシド（１０ml）に溶解し、攪
拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（２．４ｇ）の無水ジ
メチルスルフオキシド（１０ml）溶液を加えた。室温で
１０分間攪拌後、氷水（２００ml）に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製して、目的化合物のＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−（１−
ホルミル）ペンチルアミド（１．０ｇ、無色結晶）を得
た。
【０１００】実施例４１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニン−（１−ジエトキシメチル）
ペンチルアミドの製造 実施例４０のｃと同様にして得たＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−（１−ホルミル）ペ
ンチルアミド（１．０ｇ）をエタノール（１０ml）に溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、１２
時間、室温で反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去し
て得られる残渣に水を加えて濾過して目的化合物のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−
（１−ジエトキシメチル）ペンチルアミド（１．０ｇ、
無色結晶）を得た。
【０１０１】上記実施例１〜４１で製造した化合物の構
造式および物性値を、表１にまとめて示す。
【０１０２】
【０１０３】実施例４２．ＰＨＴｒｐ（１−３４）によ
り惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明
の予防および治療剤の効果（経口投与） ウィスター系ラット（５週齢、雄、９０−１１０ｇ、一
群５匹）に、表１に記載された化合物を４０mg／kg体重
の用量で経口投与し、それぞれ２時間後または４時間後
にＰＴＨｒｐ（１−３４）を５ナノモル／kg静脈内投与
した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間後に採血し、
血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフタレインコン
プレキソン法で測定した。その結果を表２に示す。
【０１０４】 表２ 高カルシム血症に対する効果（経口投与） 群 PTHrp 薬 物 投与量 Ｃａ濃度±標準誤差 処理 (mg/kg) (mg/dl) １ あり なし ０ １０．８４±０．１１ ２ あり 実施例７ ４０ １０．３６±０．１１* ３ あり 実施例９ ４０ １０．４１±０．０８* ４ あり 実施例１５ ４０ ９．９８±０．１３** ５ あり 実施例１６ ４０ ９．９１±０．１３** ６ あり 実施例１７ ４０ ９．９７±０．１７** ７ あり 実施例１８ ４０ １０．３６±０．１２* ８ あり 実施例１９ ４０ １０．１４±０．０８** ９ あり 実施例２１ ４０ ９．９８±０．１０** １０ あり 実施例２２ ４０ １０．０５±０．１３** １１ あり 実施例２３ ４０ ９．８３±０．１３** １２ あり 実施例２４ ４０ １０．１２±０．０９** １３ あり 実施例２５ ４０ ９．８８±０．０９** １４ あり 実施例２６ ４０ ９．８５±０．０８** １５ あり 実施例２７ ４０ ９．９１±０．１３** １６ あり 実施例３４ ４０ １０．２６±０．１３** 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差（ｎ＝５） * ：Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第１群のＣａ濃度 **：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第１群のＣａ濃度
【０１０５】実施例４３．ＰＨＴｒｐ（１−３４）によ
り惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明
の予防および治療剤の効果（腹腔内投与） 実施例４２と同様に、ウィスター系ラット（５週齢、
雄、９０−１１０ｇ、一群５匹）に、表１に記載された
化合物を４０mg／kg体重の用量で腹腔内投与し、それぞ
れ２時間後または４時間後にＰＴＨｒｐ（１−３４）を
５ナノモル／kg静脈内投与した。ＰＴＨｒｐ（１−３
４）投与１時間後に採血し、血中カルシウム濃度をオク
トクレゾールフタレインコンプレキソン法で測定した。
その結果を表３に示す。
【０１０６】 表３ 高カルシム血症に対する効果（腹腔内投与） 群 PTHrp 薬 物 投与量 Ｃａ濃度±標準誤差 処理 (mg/kg) (mg/dl) １ あり なし ０ １０．７９±０．１３ ２ あり 実施例１ ４０ １０．３３±０．１２* ３ あり 実施例７ ４０ １０．２９±０．１４* ４ あり 実施例１２ ４０ １０．２７±０．０８** ５ あり 実施例１３ ４０ １０．２３±０．０５** ６ あり 実施例１５ ４０ １０．１３±０．２１* ７ あり 実施例１６ ４０ ９．９５±０．１４** ８ あり 実施例１７ ４０ １０．１６±０．０５** ９ あり 実施例２１ ４０ ９．９６±０．０７** １０ あり 実施例２２ ４０ ９．６７±０．１８** 血中カルシウム濃度平均値±標準誤差（ｎ＝５） * ：Ｐ＜０．０５ ｖｓ 第１群のＣａ濃度 **：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第１群のＣａ濃度
【０１０７】表２および表３に示す通り、本発明の化合
物は血中カルシウム濃度の上昇を経口投与または腹腔内
投与のいずれにおいても有意に抑制した。この結果は本
発明の化合物は悪性体液性高カルシウム血症を予防また
は抑制しうることを強く示唆し、本発明の化合物が骨疾
患の予防または治療剤として有用であることが明らかに
なった。
【０１０８】実施例４４．錠剤の製造 以上を混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し
て、１錠中２００mgの実施例７の化合物を含有する、直
径９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。
【０１０９】実施例４５．顆粒剤の製造 以上をよく混合し、混合物を圧縮成型した後、粉砕、
整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの良好な１０％顆
粒剤を得た。
【０１１０】実施例４６．カプセル剤の製造 〔処方〕 実施例２３の化合物 １００部（重量部） 馬鈴薯澱粉 １４８部 〃 ステアリン酸マグネシウム ２部 〃 以上を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラチンカ
プセルに２５０mgづつ充填し、１カプセル中１００mgの
実施例２３の化合物を含有するカプセル剤を得た。
【０１１１】実施例４７．直腸坐剤の製造 ウイテップゾールＨ−１５（ダイナミットノーベル社
製）を加温融解し、これに実施例７の化合物を濃度１
２．５mg／mlになるように加えて、均一に混和し、次い
でこれを直腸坐剤用金型に２mlずつ注入し、冷却して、
１剤中２５mgの実施例７の化合物を含有する直腸坐剤を
得た。
【０１１２】
【発明の効果】本発明の有効成分は、悪性体液性高カル
シウム血症および続発性副甲状腺機能亢進症を予防また
は抑制しうることが確認され、骨疾患の予防または治療
剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ 251/38 9160−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/28 (72)発明者 木曽 良信 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 林 靖浩 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−Ｒ4 ....（１） 〔式中、Ｒ1 はハロゲン原子で置換されてもよい脂肪族
    アシル基またはベンジルオキシカルボニル基を、Ｒ2 は
    低級アルキル基又はアラルキル基を、Ｒ3 は低級アルキ
    ル基、アラルキル基又はメチルチオエチル基を、Ｒ4 は
    ホルミル基（但し、Ｒ3 がｎ−ブチル基である場合を除
    く）、置換されてもよい脂肪族アシル基（ここで置換基
    としては、ハロゲン原子または低級アルコキシカルボニ
    ル基である）、ジ低級アルコキシメチル基、ジアシルオ
    キシメチル基、低級アルコキサリル基、ハロゲン原子で
    置換されてもよい１−ヒドロキシ−２−低級アルコキシ
    カルボニルエチル基、ヒドロキシイミノメチル基、ウレ
    イドイミノメチル基、ベンズイミダゾール−２−イル
    基、又は基 （基中、Ａ及びＢは、同一または異なってＯ、Ｓ、ＮＨ
    を、ｎは２または３を示す）を表す〕で表されるジペプ
    チド誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ4 のジ低級アルコキシメチル基が、ジ
    メトキシメチル基、ジエトキシメチル基またはジ−ｎ−
    プロピルオキシメチル基である請求項１記載のジペプチ
    ド誘導体。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    骨疾患の予防及び治療剤。
  4. 【請求項４】 骨疾患が、悪性高カルシウム血症、骨ぺ
    ージェット病または骨粗鬆症である請求項３記載の予防
    および治療剤。
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