JPH0657655B2 - ニフェジピンを含有するスプレー製剤 - Google Patents
ニフェジピンを含有するスプレー製剤Info
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- JPH0657655B2 JPH0657655B2 JP60503706A JP50370685A JPH0657655B2 JP H0657655 B2 JPH0657655 B2 JP H0657655B2 JP 60503706 A JP60503706 A JP 60503706A JP 50370685 A JP50370685 A JP 50370685A JP H0657655 B2 JPH0657655 B2 JP H0657655B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は活性成分としてニフエジピン（Nifedipin ）を
含有する製薬学的組成物に関する。
含有する製薬学的組成物に関する。
背景技術 ニフエジピンは心臓発作に対する治療薬として公知であ
ってニフエジピン含有固形製剤及び該製剤の製造法は例
えばドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ第2822882 号中に開示さ
れている。ニフエジピンは４−（２−ニトロフェニル）
−２，６−ジメチル−３，４−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジンであってこのものは光に対して殊
のほか敏感であることが公知である。この理由により該
化合物投与の際し数々の提言、即ち光線の影響下での分
解に伴う活性の減少又は活性喪失を回避すべき旨の提言
がなされている。就中ドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ第2822
882 号開示の組成物によればニフエジピンは固体物質と
してポリビニルピロリドン- メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピル- セルロース及びヒドロキシプロピル- メ
チルセルロースと混合され、その際に追加的に各種の界
面活性剤、特に油状物質が使用される。かような投与形
態は吸収後の薬剤の利用度改善を主目的として選択され
たのであるが光線の影響下での安定性欠如という欠点に
依然としてわずらわされている。経口投与用として錠剤
及び丸剤のほかにカプセル剤も提案されているけれども
光線影響下の劣化の防止のために染料添加が必然的であ
った。染料組成物は例えばドイツ特許ＤＥ−ＰＳ第2209
526 号明細書開示に従えば不透明化剤以外にカプセル殻
中へ添加される染料として黄橙色Ｓ15985 （Gelb−Oran
ge Ｓ15985 ）が選択された。該カプセル殻は、規則と
して、温度感受性であるがこの場合に又活性成分はその
分解が確実に防止されていない。
ってニフエジピン含有固形製剤及び該製剤の製造法は例
えばドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ第2822882 号中に開示さ
れている。ニフエジピンは４−（２−ニトロフェニル）
−２，６−ジメチル−３，４−ジカルボメトキシ−１，
４−ジヒドロピリジンであってこのものは光に対して殊
のほか敏感であることが公知である。この理由により該
化合物投与の際し数々の提言、即ち光線の影響下での分
解に伴う活性の減少又は活性喪失を回避すべき旨の提言
がなされている。就中ドイツ公開公報ＤＥ−ＯＳ第2822
882 号開示の組成物によればニフエジピンは固体物質と
してポリビニルピロリドン- メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピル- セルロース及びヒドロキシプロピル- メ
チルセルロースと混合され、その際に追加的に各種の界
面活性剤、特に油状物質が使用される。かような投与形
態は吸収後の薬剤の利用度改善を主目的として選択され
たのであるが光線の影響下での安定性欠如という欠点に
依然としてわずらわされている。経口投与用として錠剤
及び丸剤のほかにカプセル剤も提案されているけれども
光線影響下の劣化の防止のために染料添加が必然的であ
った。染料組成物は例えばドイツ特許ＤＥ−ＰＳ第2209
526 号明細書開示に従えば不透明化剤以外にカプセル殻
中へ添加される染料として黄橙色Ｓ15985 （Gelb−Oran
ge Ｓ15985 ）が選択された。該カプセル殻は、規則と
して、温度感受性であるがこの場合に又活性成分はその
分解が確実に防止されていない。
発明の開示 本発明は上記の型の製薬学的組成物、即ち活性成分の分
解に関して高度の安全性を与えると共に該薬剤の有効期
間と該薬剤に対する応答速度との夫々を広範囲にわたっ
て調整する可能性を与える製薬学的組成物を提供するこ
とを目的とする。この製薬学的組成物は更に補助的薬物
を必要とせずに迅速に且つ非制約的に投与される利益を
も与える筈である。この役目を果すために本発明は次の
構成を採用する。即ち活性成分は製薬学的添加剤、特に
付香剤、軟化剤、溶剤又は被覆剤を投与可能なエアゾル
として任意に組合せることから本質的に成る構成を採用
する。製薬学的添加剤、特に付香剤、軟化剤、溶剤又は
被覆剤をエアゾルとして任意に組合わせることにより本
発明に従う活性成分は耐光性包装物中に存在し得るので
非被覆条件下に噴射された時にも急速に奏効し得るので
ある。吸入服用又は舌下服用の場合にもエアゾル製剤は
著しく急速に吸収され、被覆剤が存在しているから“被
覆された活性成分”を含有する或る比率の粒子群、即ち
遅延化作用をなす粒子群を使用し得る。耐光性容器例え
ばエアゾル罐の中へ密閉すれば噴射ガスで加圧され得る
かまたはポンプ作用の適用により担体ガスとして大気源
の空気を使用し得るので温度変化の起る場合にも活性成
分を安定保持し得ると共に実際的使用を本質的に容易な
らしめる。
解に関して高度の安全性を与えると共に該薬剤の有効期
間と該薬剤に対する応答速度との夫々を広範囲にわたっ
て調整する可能性を与える製薬学的組成物を提供するこ
とを目的とする。この製薬学的組成物は更に補助的薬物
を必要とせずに迅速に且つ非制約的に投与される利益を
も与える筈である。この役目を果すために本発明は次の
構成を採用する。即ち活性成分は製薬学的添加剤、特に
付香剤、軟化剤、溶剤又は被覆剤を投与可能なエアゾル
として任意に組合せることから本質的に成る構成を採用
する。製薬学的添加剤、特に付香剤、軟化剤、溶剤又は
被覆剤をエアゾルとして任意に組合わせることにより本
発明に従う活性成分は耐光性包装物中に存在し得るので
非被覆条件下に噴射された時にも急速に奏効し得るので
ある。吸入服用又は舌下服用の場合にもエアゾル製剤は
著しく急速に吸収され、被覆剤が存在しているから“被
覆された活性成分”を含有する或る比率の粒子群、即ち
遅延化作用をなす粒子群を使用し得る。耐光性容器例え
ばエアゾル罐の中へ密閉すれば噴射ガスで加圧され得る
かまたはポンプ作用の適用により担体ガスとして大気源
の空気を使用し得るので温度変化の起る場合にも活性成
分を安定保持し得ると共に実際的使用を本質的に容易な
らしめる。
ニフエジピンの特別な場合においてこの活性成分は水に
対して僅かに局限された可溶性をもつに過ぎない物質で
ある。局限された水溶性をもつのみの該活性成分の使用
については溶解特性の面から吸収服用の場合が実質上有
利であるのでかようにして肺への吸収が改善され得る。
この目的のために溶剤中の溶液の形状で、小滴群の懸濁
液（サスペンション）として、本発明の活性成分組成物
が噴出されることが特に有利であってこの場合の好適溶
剤はポリアルコール（多価アルコール）及び特にグリセ
リン−ポリエチレン−グリコールオキシステアレートで
ある。
対して僅かに局限された可溶性をもつに過ぎない物質で
ある。局限された水溶性をもつのみの該活性成分の使用
については溶解特性の面から吸収服用の場合が実質上有
利であるのでかようにして肺への吸収が改善され得る。
この目的のために溶剤中の溶液の形状で、小滴群の懸濁
液（サスペンション）として、本発明の活性成分組成物
が噴出されることが特に有利であってこの場合の好適溶
剤はポリアルコール（多価アルコール）及び特にグリセ
リン−ポリエチレン−グリコールオキシステアレートで
ある。
吸入服用の目的に特に有利とされる形状は又活性成分が
担体ガス流又は噴射ガスの中に固体懸濁物として存在し
ていて補助溶剤例えばポリエチレン グリコールと混合
され及び（又は）被覆されている形状である。常用の不
活性担体ガス又は噴射ガス例えばハロゲン化炭化水素を
担体ガス流として使用し得る。ポンプ使用のガス充填に
よるエアゾル罐の場合には大気源の空気さえも担体ガス
として使用され得るがエアゾル噴射ノズル適用後の迅速
な吸収にもとづき酸化によるいかなる劣化も回避され
る。不活性担体ガスの圧力下に活性成分が貯蔵される態
様は長期間にわたる活性成分の安定性に更に寄与する。
担体ガス流又は噴射ガスの中に固体懸濁物として存在し
ていて補助溶剤例えばポリエチレン グリコールと混合
され及び（又は）被覆されている形状である。常用の不
活性担体ガス又は噴射ガス例えばハロゲン化炭化水素を
担体ガス流として使用し得る。ポンプ使用のガス充填に
よるエアゾル罐の場合には大気源の空気さえも担体ガス
として使用され得るがエアゾル噴射ノズル適用後の迅速
な吸収にもとづき酸化によるいかなる劣化も回避され
る。不活性担体ガスの圧力下に活性成分が貯蔵される態
様は長期間にわたる活性成分の安定性に更に寄与する。
特別に単純な方式においては活性成分を製薬学上許容可
能な溶剤、特にポリアルコール、の中に溶液として溶か
して担体ガス流中に懸濁させる。適宜の許容可能溶剤の
選択により比較的に簡単な用具を用いて所望量を確実に
投与し得る。活性成分を製薬学的上受容可能な膜（フィ
ルム）形成性液状ポリマー、特にポリメタクリレートの
中に溶かし、遮光性顔料例えば乾燥状のTiＯ2 又はFex
Ｏy を任意に加えて該液中で担体ガス流中に懸濁させる
ならば特に有利である。フィルム形成性液状ポリマーは
活性成分噴射の時に活性成分を包み込むことができるの
で活性成分含有粒子群の一部分は包み込まれた状態にお
いて服用され、かようにして遅延作用が果される。本組
成物を経皮的に適用しようとするならば皮膚からの吸収
の時間間隔を通じて分解防止用の遮光性顔料をフィルム
形成性液状ポリマー中へ添加する必要がある。特に有利
な態様において、急速吸収と長期に及び遅延作用との達
成のために活性成分は被覆された粒子群の形状において
活性成分全重量の少くとも１０重量％で存在し、該被覆
物質即ち外被、特に合成可塑性物質は製薬学上受容可能
物質から成り、該物質は例えばポリエチレン又はヒドロ
キシ−プロピルメチルセルロース フタレートであり、
これらは懸濁物の形状で担体ガス流中に存在する。
能な溶剤、特にポリアルコール、の中に溶液として溶か
して担体ガス流中に懸濁させる。適宜の許容可能溶剤の
選択により比較的に簡単な用具を用いて所望量を確実に
投与し得る。活性成分を製薬学的上受容可能な膜（フィ
ルム）形成性液状ポリマー、特にポリメタクリレートの
中に溶かし、遮光性顔料例えば乾燥状のTiＯ2 又はFex
Ｏy を任意に加えて該液中で担体ガス流中に懸濁させる
ならば特に有利である。フィルム形成性液状ポリマーは
活性成分噴射の時に活性成分を包み込むことができるの
で活性成分含有粒子群の一部分は包み込まれた状態にお
いて服用され、かようにして遅延作用が果される。本組
成物を経皮的に適用しようとするならば皮膚からの吸収
の時間間隔を通じて分解防止用の遮光性顔料をフィルム
形成性液状ポリマー中へ添加する必要がある。特に有利
な態様において、急速吸収と長期に及び遅延作用との達
成のために活性成分は被覆された粒子群の形状において
活性成分全重量の少くとも１０重量％で存在し、該被覆
物質即ち外被、特に合成可塑性物質は製薬学上受容可能
物質から成り、該物質は例えばポリエチレン又はヒドロ
キシ−プロピルメチルセルロース フタレートであり、
これらは懸濁物の形状で担体ガス流中に存在する。
直径０．２〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの範
囲内の寸法をもつ小滴群の達成のために、包装物中のエ
マルジョン（乳濁物）の形状で溶解粒子群が存在するこ
とが好ましい。かようなエマルジョンはこの場合に次の
ように調節され得る。即ち溶解粒子群が粒径０．２〜１
０μｍをもつようにエマルジョン中に存在するか又は噴
出直後の担体ガス流中に粒径０．２〜１０μｍ、好まし
くは０．５〜５μｍをもつように存在する。
囲内の寸法をもつ小滴群の達成のために、包装物中のエ
マルジョン（乳濁物）の形状で溶解粒子群が存在するこ
とが好ましい。かようなエマルジョンはこの場合に次の
ように調節され得る。即ち溶解粒子群が粒径０．２〜１
０μｍをもつようにエマルジョン中に存在するか又は噴
出直後の担体ガス流中に粒径０．２〜１０μｍ、好まし
くは０．５〜５μｍをもつように存在する。
既述の通りフッ素化炭化水素又は圧搾空気にもとづく噴
射ガスを担体ガス粒のための噴射ガスとして公知技術に
従って使用し得る。
射ガスを担体ガス粒のための噴射ガスとして公知技術に
従って使用し得る。
吸入服用の目的のためならば活性成分量０．２〜５mg、
好ましくは０．５〜５mgにおいて固体物質の懸濁物（サ
スペンション）の形状で、或は好ましくは溶解粒子群の
形状で服用され、舌下服用の目的のためならば２〜２０
mgにおいて特に被覆粒子群の形状で及び（又は）溶液の
形状で服用され得るし、経皮的服用の目的のためならば
２０〜１００mgにおいて服用され得るが各目的の場合に
夫々１回投与量である。
好ましくは０．５〜５mgにおいて固体物質の懸濁物（サ
スペンション）の形状で、或は好ましくは溶解粒子群の
形状で服用され、舌下服用の目的のためならば２〜２０
mgにおいて特に被覆粒子群の形状で及び（又は）溶液の
形状で服用され得るし、経皮的服用の目的のためならば
２０〜１００mgにおいて服用され得るが各目的の場合に
夫々１回投与量である。
特別に単純な態様においてこの製薬学的組成物は製薬学
上許容可能なガス状担体によって活性成分を噴射して投
与し得る。この型の投与のために例えばエアゾルの形状
でのニトログリセリン服用について周知されているよう
な常用手段を用い得るがこれらは適切な投与量を確実に
する必要があるのみであることに注目されたい。
上許容可能なガス状担体によって活性成分を噴射して投
与し得る。この型の投与のために例えばエアゾルの形状
でのニトログリセリン服用について周知されているよう
な常用手段を用い得るがこれらは適切な投与量を確実に
する必要があるのみであることに注目されたい。
噴射剤使用時、例えば噴射剤としてハロゲン化炭化水素
の使用時にニフエジピンの沈殿又は相分離を確実に防止
するように多数の限界的諸条件が考慮されねばならな
い。再現可能な用量の設定のため及び噴射ガス使用のた
めに特に好適な製薬学的組成物は１〜５重量％のニフエ
ジピン、２５〜４０重量％のポリエチレングリコール、
４０〜２５重量％のエタノール及び３０〜５０重量％好
ましくは約３５重量％の噴射剤を含有する。
の使用時にニフエジピンの沈殿又は相分離を確実に防止
するように多数の限界的諸条件が考慮されねばならな
い。再現可能な用量の設定のため及び噴射ガス使用のた
めに特に好適な製薬学的組成物は１〜５重量％のニフエ
ジピン、２５〜４０重量％のポリエチレングリコール、
４０〜２５重量％のエタノール及び３０〜５０重量％好
ましくは約３５重量％の噴射剤を含有する。
本発明実施のための実質的必要事項は次の通りである。
即ち本発明に従う活性成分収納用容器は光線から保護さ
れた容器又は耐光性容器であること、及び収納及び服用
方法の遂行に当り活性成分を安定溶液の形状で対光保護
容器中へ収納し、服用手段を介して射出経路内へ通過さ
せることである。粒子群の少くとも部分的な包み込みを
達成するための操作としてはフィルム形成性液体又は溶
解性ポリマー、特にＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレー
ト）又はＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース フタレート）と共に担体ガスによって噴射するこ
とが好適である。該PMMA又はHPMCP を液状で用いること
により、これらが噴射ノズルを離れた後に、噴射の際に
射出された粒子群の部分は該ポリマーによって包み込ま
れる。このフィルム形成性液状ポリマーの比率を選択す
ることにより、及び適切なノズルの射出開口を選択する
ことにより、エアゾル内に包み込まれる粒子群の比率を
広範囲に調節し得る。かようにして包み込まれた粒子群
の比較的大量が長期にわたり遅延作用を達成するに至る
のであるが但し包み込まれない形状での噴射は応急治療
のために有利である。
即ち本発明に従う活性成分収納用容器は光線から保護さ
れた容器又は耐光性容器であること、及び収納及び服用
方法の遂行に当り活性成分を安定溶液の形状で対光保護
容器中へ収納し、服用手段を介して射出経路内へ通過さ
せることである。粒子群の少くとも部分的な包み込みを
達成するための操作としてはフィルム形成性液体又は溶
解性ポリマー、特にＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレー
ト）又はＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース フタレート）と共に担体ガスによって噴射するこ
とが好適である。該PMMA又はHPMCP を液状で用いること
により、これらが噴射ノズルを離れた後に、噴射の際に
射出された粒子群の部分は該ポリマーによって包み込ま
れる。このフィルム形成性液状ポリマーの比率を選択す
ることにより、及び適切なノズルの射出開口を選択する
ことにより、エアゾル内に包み込まれる粒子群の比率を
広範囲に調節し得る。かようにして包み込まれた粒子群
の比較的大量が長期にわたり遅延作用を達成するに至る
のであるが但し包み込まれない形状での噴射は応急治療
のために有利である。
噴射ポンプによって本発明の製薬学的組成物を噴射させ
る場合には等量の活性成分を再現性ある方式で射出させ
るために対応する粘度を定めておかねばならない。噴射
ポンプ作用時に本発明の製薬学的組成物は５〜２０mgの
ニフエジピン、７０〜３００mgのポリエチレングリコー
ル、特にポリエチレングリコール６００及びポリエチレ
ングリコール４００の５：４〜４：５の比率の混合物、
３０〜１３５mgのエタノール、５〜２０mgの水及び任意
成分として３〜20mgのグリセリン並びに任意に２〜２０
mgのサッカリン及び任意に１〜１２mgの付香剤例えばペ
パーミント油を含有することが好ましい。
る場合には等量の活性成分を再現性ある方式で射出させ
るために対応する粘度を定めておかねばならない。噴射
ポンプ作用時に本発明の製薬学的組成物は５〜２０mgの
ニフエジピン、７０〜３００mgのポリエチレングリコー
ル、特にポリエチレングリコール６００及びポリエチレ
ングリコール４００の５：４〜４：５の比率の混合物、
３０〜１３５mgのエタノール、５〜２０mgの水及び任意
成分として３〜20mgのグリセリン並びに任意に２〜２０
mgのサッカリン及び任意に１〜１２mgの付香剤例えばペ
パーミント油を含有することが好ましい。
発明を実施するための最良の形態 下文において本発明の具体例について説明する。
例 １ ニフエジピンの１重量％を平均分子量３００〜６００の
ポリエチレングリコールの１５〜３５重量％の中へ加熱
下に溶かし、この溶液をエタノールで薄めてアルミニウ
ム罐中へ満たした。この罐を、その吸引チャンネルが液
内に浸漬されるバルブを与えるポンプを具えるように密
封した。１回のポンプ操作により４００mgのニフエジピ
ンがエアゾル状で射出され舌下服用に適用された。この
溶液は安定で無味であることが証明された。
ポリエチレングリコールの１５〜３５重量％の中へ加熱
下に溶かし、この溶液をエタノールで薄めてアルミニウ
ム罐中へ満たした。この罐を、その吸引チャンネルが液
内に浸漬されるバルブを与えるポンプを具えるように密
封した。１回のポンプ操作により４００mgのニフエジピ
ンがエアゾル状で射出され舌下服用に適用された。この
溶液は安定で無味であることが証明された。
例 ２ ポンプ操作１回で約１５０mgを与えるポンプ作用噴射に
用いるために複数の混合物を調製し、ＰＥＧ４００とＰ
ＥＧ６００との混合物を加え、粘度低下のためにエタノ
ールと水とを加えた。各回１５０mgの投与時に下記の範
囲において良好な噴射能と再現性ある射出能とを与える
ことが見出された： １０mgのニフエジピン、７０〜１００mgのポリエチレン
グリコール特にポリエチレングリコール６００及びポリ
エチレングリコール４００の５：４〜４：５混合物、３
０〜４０mgのエタノール、５〜２０mgの水及び任意に３
〜５mgのグリセリン並びに任意に２〜５mgのサッカリン
並びに任意に１〜３mgの付香剤例えばペパーミント油。
用いるために複数の混合物を調製し、ＰＥＧ４００とＰ
ＥＧ６００との混合物を加え、粘度低下のためにエタノ
ールと水とを加えた。各回１５０mgの投与時に下記の範
囲において良好な噴射能と再現性ある射出能とを与える
ことが見出された： １０mgのニフエジピン、７０〜１００mgのポリエチレン
グリコール特にポリエチレングリコール６００及びポリ
エチレングリコール４００の５：４〜４：５混合物、３
０〜４０mgのエタノール、５〜２０mgの水及び任意に３
〜５mgのグリセリン並びに任意に２〜５mgのサッカリン
並びに任意に１〜３mgの付香剤例えばペパーミント油。
例 ３ 噴射ガススプレイ製品の製造のための複数の互いに異る
混合物について試験した。これら諸調合物の大部分にお
いてニフエジピンの結晶化又は相分離或は成分分離の有
無を観察した。下記範囲内の数値を選ぶならば再現性あ
る投与量を与える安定製品が達成され得る。
混合物について試験した。これら諸調合物の大部分にお
いてニフエジピンの結晶化又は相分離或は成分分離の有
無を観察した。下記範囲内の数値を選ぶならば再現性あ
る投与量を与える安定製品が達成され得る。
ニフエジピン ２〜５重量％ ポリエチレングリコール ２５〜４０重量％ エタノール ４０〜２５重量％ 噴射用ガス ３０〜５０重量％、 好ましくは３５重量％ 例 ４ ポンプ操作１回投与量約２２０mgを与えるポンプ操作ス
プレイ製品の製造のために１０mgのニフエジピンを６６
mgのポリエチレングリコール６００と４７mgのポリエチ
レングリコール４００との中へ溶解させ、５６mgのエタ
ノールを加えた。更に６mgのグリセリン、２１mgの水、
４．５mgのサッカリンナトリウム及び３．５mgのペパー
ミント油を加えた。
プレイ製品の製造のために１０mgのニフエジピンを６６
mgのポリエチレングリコール６００と４７mgのポリエチ
レングリコール４００との中へ溶解させ、５６mgのエタ
ノールを加えた。更に６mgのグリセリン、２１mgの水、
４．５mgのサッカリンナトリウム及び３．５mgのペパー
ミント油を加えた。
この組成物にもとづくポンプ操作スプレイ製品は例２の
記載に従うポンプ操作スプレイ製品の大部分の製品に比
較すると低温下でも改良された低温安定性と溶剤からの
ニフエジピン沈殿不生成性とを示した。
記載に従うポンプ操作スプレイ製品の大部分の製品に比
較すると低温下でも改良された低温安定性と溶剤からの
ニフエジピン沈殿不生成性とを示した。
既述のハロゲン化又はフッ素化炭化水素のほかにジメチ
ルエーテル及び特にジクロロフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、1,1,2,2 −ジクロロテトラフルオロ
エタン及びこれらの混合物を噴射用ガスとして使用し得
ることは本発明の範囲内にある。
ルエーテル及び特にジクロロフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、1,1,2,2 −ジクロロテトラフルオロ
エタン及びこれらの混合物を噴射用ガスとして使用し得
ることは本発明の範囲内にある。
既述のポリエチレングリコール特にポリエチレングリコ
ール４００と６００との混合物の代りにソルビタン又は
ポリヒドロキシエチレンソルビタンの脂肪酸部分エステ
ル、並びにポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリヒドロキシエチレン脂肪族アルコールエーテル
並びにポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル及びポリ
ヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物
並びに特にグリセリン−ポリエチレングリコールオキシ
ステアレートを使用し得る。エトキシ化トリグリセリド
も又活性成分の溶剤として適切である。就中ポリオキシ
エチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンステ
アリン酸エステルがこの目的に使用され得る。更に甘味
剤（サッカリンナトリウム）のみならず付香剤及び任意
に染料例えばクルクミン（Curcumin）又はエーテル性油
（ペパーミント油）を添加し得る。
ール４００と６００との混合物の代りにソルビタン又は
ポリヒドロキシエチレンソルビタンの脂肪酸部分エステ
ル、並びにポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリヒドロキシエチレン脂肪族アルコールエーテル
並びにポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル及びポリ
ヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物
並びに特にグリセリン−ポリエチレングリコールオキシ
ステアレートを使用し得る。エトキシ化トリグリセリド
も又活性成分の溶剤として適切である。就中ポリオキシ
エチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンステ
アリン酸エステルがこの目的に使用され得る。更に甘味
剤（サッカリンナトリウム）のみならず付香剤及び任意
に染料例えばクルクミン（Curcumin）又はエーテル性油
（ペパーミント油）を添加し得る。
例 ５ 噴射ガススプレイ製品製造の目的で０．１ｇのニフエジ
ピン、０．５ｇのエタノール、２．０ｇのジエチレンエ
ーテル及び７．４ｇのジクロロジフルオロメタンを混合
した。この調合製品を用いて、ニフエジピン固体重量基
準で０．５mgのニフエジピンを各回射出物中に含有する
射出物の２００回分が達成され得る。１回射出分の全重
量は約５０mgである。この製品に対し凝集防止用添加剤
例えばオレイン酸、ソルビタン、オレエート、レシチ
ン、及び非イオン性乳化剤を公知方法によって添加し得
る。ケーキ生成防止用にはラクトース又は類似物が適切
である。
ピン、０．５ｇのエタノール、２．０ｇのジエチレンエ
ーテル及び７．４ｇのジクロロジフルオロメタンを混合
した。この調合製品を用いて、ニフエジピン固体重量基
準で０．５mgのニフエジピンを各回射出物中に含有する
射出物の２００回分が達成され得る。１回射出分の全重
量は約５０mgである。この製品に対し凝集防止用添加剤
例えばオレイン酸、ソルビタン、オレエート、レシチ
ン、及び非イオン性乳化剤を公知方法によって添加し得
る。ケーキ生成防止用にはラクトース又は類似物が適切
である。
例 ６ 噴射ガススプレイ製品製造のために０．０４ｇのニフエ
ジピン、０．１ｇのグリセリンーポリエチレングリコー
ル オキシステアレート、１ｇのエタノール及び８．８
ｇのジクロロジフルオロメタンを混合した。この調合製
品に対し例５記載の添加物を添加してもよい。この調合
製品は各回射出分中０．２mg（固体重量基準）のニフエ
ジピンを有する２００回射出分を射出し得る。各回射出
分の全重量は約５０mgである。
ジピン、０．１ｇのグリセリンーポリエチレングリコー
ル オキシステアレート、１ｇのエタノール及び８．８
ｇのジクロロジフルオロメタンを混合した。この調合製
品に対し例５記載の添加物を添加してもよい。この調合
製品は各回射出分中０．２mg（固体重量基準）のニフエ
ジピンを有する２００回射出分を射出し得る。各回射出
分の全重量は約５０mgである。
固体物質の形状で活性成分を含むエアゾル製品は１〜５
重量％のニフエジピンを含有することが特に適切であ
り、これによって基本的に全重量５０〜１００mgの１回
射出分が与えられる。ポリエチレン グリコールとエタ
ノールとの混合物を使用し得るほかに０．０４〜０．２
ｇのニフエジピンに対して０〜４ｇのエタノールをも使
用し得る。更に０〜８ｇのジエチルエーテル又は０〜８
ｇのトリクロロフルオロメタンを使用し得るがその場合
にジクロロジフルオロメタンの補助的添加によって全重
量を夫々１０又は２０ｇとする。既述のジクロロジフル
オロメタン又はトリクロロフルオロメタンの混合物又は
更に常用噴射用ガスとの混合物も又噴射剤として適切で
あることはもちろんである。本例の調合製品の場合に各
射出投与量は５０〜１００mgである。使用のニフエジピ
ンは粒径０．５〜５μｍの微粉化されたニフエジピンで
あった。
重量％のニフエジピンを含有することが特に適切であ
り、これによって基本的に全重量５０〜１００mgの１回
射出分が与えられる。ポリエチレン グリコールとエタ
ノールとの混合物を使用し得るほかに０．０４〜０．２
ｇのニフエジピンに対して０〜４ｇのエタノールをも使
用し得る。更に０〜８ｇのジエチルエーテル又は０〜８
ｇのトリクロロフルオロメタンを使用し得るがその場合
にジクロロジフルオロメタンの補助的添加によって全重
量を夫々１０又は２０ｇとする。既述のジクロロジフル
オロメタン又はトリクロロフルオロメタンの混合物又は
更に常用噴射用ガスとの混合物も又噴射剤として適切で
あることはもちろんである。本例の調合製品の場合に各
射出投与量は５０〜１００mgである。使用のニフエジピ
ンは粒径０．５〜５μｍの微粉化されたニフエジピンで
あった。
例 ７ 溶剤状でニフエジピンを含むスプレイ製品の製造のため
に０．０４ｇのニフエジピン、２．０ｇのエタノール及
び８．０ｇのジクロロジフルオロメタンを含む調合物を
使用した。この混合物に対して添加物例えば例４記載の
添加物例えばポリエチレングリコール、ソルビタン及び
ポリヒドロキシエチレン ソルビタンと脂肪酸との部分
エステル並びに例４記載の他種化合物、特にグリセリン
−ポリエチレングリコール オキシステアレート又はレ
シチンを溶解度改善の目的で添加し得る。本例の調合製
品においてニフエジピンは溶解された小滴としてエアゾ
ル中に存在し、かようにして該製品は吸入服用に好適で
ある。
に０．０４ｇのニフエジピン、２．０ｇのエタノール及
び８．０ｇのジクロロジフルオロメタンを含む調合物を
使用した。この混合物に対して添加物例えば例４記載の
添加物例えばポリエチレングリコール、ソルビタン及び
ポリヒドロキシエチレン ソルビタンと脂肪酸との部分
エステル並びに例４記載の他種化合物、特にグリセリン
−ポリエチレングリコール オキシステアレート又はレ
シチンを溶解度改善の目的で添加し得る。本例の調合製
品においてニフエジピンは溶解された小滴としてエアゾ
ル中に存在し、かようにして該製品は吸入服用に好適で
ある。
例 ８ 動物試験の場合に迅速に奏効し特に急速に吸収されるス
プレイ製品は下記の特異的組成を有する：ニフエジピン
０．０５ｇ，グリセリン−ポリエチレングリコール オ
キシステアレート１．０，エーテル２．０ｇ，トリクロ
ロフルオロメタン２．０ｇ及びジクロロジフルオロメタ
ン５．０ｇ。このスプレイ製品は動物試験の際に投与後
の数秒間で既に明瞭な薬理学的効果を示した。この製薬
学的組成物は就中、投与量と達成効果との間の明かな関
係の存在を証するものであるがその理由は投与量を二倍
にすると達成効果の差が明瞭となることを観察し得たこ
とにある。この効果は特に気管支抵抗力についての実験
値によって証明された。本組成物は良好な水混合性をイ
ンビトロ試験で示したがそれは水中へ射出された場合に
透明溶液を与える事実によって証明された。
プレイ製品は下記の特異的組成を有する：ニフエジピン
０．０５ｇ，グリセリン−ポリエチレングリコール オ
キシステアレート１．０，エーテル２．０ｇ，トリクロ
ロフルオロメタン２．０ｇ及びジクロロジフルオロメタ
ン５．０ｇ。このスプレイ製品は動物試験の際に投与後
の数秒間で既に明瞭な薬理学的効果を示した。この製薬
学的組成物は就中、投与量と達成効果との間の明かな関
係の存在を証するものであるがその理由は投与量を二倍
にすると達成効果の差が明瞭となることを観察し得たこ
とにある。この効果は特に気管支抵抗力についての実験
値によって証明された。本組成物は良好な水混合性をイ
ンビトロ試験で示したがそれは水中へ射出された場合に
透明溶液を与える事実によって証明された。
本例の製薬学的組成物は吸入による服用に特に適切であ
るがその組成は、一般的には、０．２〜５重量％のニフ
エジピン、２〜２０重量％のグリセリン−ポリエチレン
グリコール オキシステアレート、０〜２５重量％のジ
エチルエーテル及び（又は）トリクロロフルオロメタ
ン、残部として噴射用ガス又は噴射用ガスとエタノール
との混合物の組成範囲をもつことが見出され得た。既述
の諸例におけるすべての場合に言及された添加剤を更に
添加使用し得る。
るがその組成は、一般的には、０．２〜５重量％のニフ
エジピン、２〜２０重量％のグリセリン−ポリエチレン
グリコール オキシステアレート、０〜２５重量％のジ
エチルエーテル及び（又は）トリクロロフルオロメタ
ン、残部として噴射用ガス又は噴射用ガスとエタノール
との混合物の組成範囲をもつことが見出され得た。既述
の諸例におけるすべての場合に言及された添加剤を更に
添加使用し得る。
Claims (11)
- 【請求項１】計量可能な態様でスプレー可能であり、溶
剤に溶解した活性成分を有する医薬組成物であって、ニ
フェジピンが溶剤中に溶解しており、その溶剤はポリエ
チレングリコール、ソルビタン又はポリヒドロキシエチ
レンソルビタンの脂肪酸部分エステル、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリヒドロキシエチレンポリヒドロキ
シプロピレン縮合物及びグリセリンポリエチレングリコ
ールオキシステアレートからなる群より選ばれ、該組成
物は１〜５重量％のニフェジピン、25〜40重量％の溶
剤、40〜25重量％のエタノール及び30〜50重量％の噴射
剤を含むものである上記医薬組成物。 - 【請求項２】噴射剤が、ジエチルエーテル又はハロゲン
化炭化水素及びこれらの混合物から選ばれる、請求の範
囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】噴射剤の含有量が約35重量％である、請求
の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】溶剤が、ポリエチレングリコール600とポ
リエチレングリコール400との５：４〜４：５の比率に
おける混合物である請求の範囲第１項記載の医薬組成
物。 - 【請求項５】計量可能な態様でスプレー可能であり、溶
剤に溶解した活性成分を有する医薬組成物であって、ニ
フェジピンが溶剤中に溶解しており、その溶剤はポリエ
チレングリコール、ソルビタン又はポリヒドロキシエチ
レンソルビタンの脂肪酸部分エステル、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリヒドロキシエチレンポリヒドロキ
シプロピレン縮合物及びグリセリンポリエチレングリコ
ールオキシステアレートからなる群より選ばれ、該組成
物は0.2 〜５重量％のニフェジピン、２〜20重量％の溶
剤、０〜25重量％のジエチルエーテル及び／又はハロゲ
ン化炭化水素及び残部としてエタノールを含むものであ
る、上記医薬組成物。 - 【請求項６】活性成分の容量が、服用１回当たり吸入服
用のためには0.2 〜５mg並びに舌下服用のために２〜20
mgにおいて選択される、請求の範囲第５項記載の医薬組
成物。 - 【請求項７】溶剤が、ポリエチレングリコール600とポ
リエチレングリコール400との５：４〜４：５の比率に
おける混合物である請求の範囲第５項記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】計量可能な態様でスプレー可能であり、溶
剤に溶解した活性成分を有する医薬組成物であって、ニ
フェジピンが溶剤中に溶解しており、その溶剤はポリエ
チレングリコール、ソルビタン又はポリヒドロキシエチ
レンソルビタンの脂肪酸部分エステル、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチレ
ン脂肪酸アルコールエーテル、ポリヒドロキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリヒドロキシエチレンポリヒドロキ
シプロピレン縮合物及びグリセリンポリエチレングリコ
ールオキシステアレートからなる群より選ばれ、該組成
物は５〜500 mgの噴射剤、５〜20mgのニフェジピン、70
〜100 mgの溶剤、30〜135 mgのエタノール、５〜70mgの
水を含有することを特徴とする、上記医薬組成物。 - 【請求項９】溶剤が、ポリエチレングリコール600とポ
リエチレングリコール400との５：４〜４：５の比率に
おける混合物である請求の範囲第８項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１０】３〜25mgのグリセリン、２〜5 mgのサッ
カリン及び１〜３mgの付香剤からなる群から選ばれる少
なくとも１種を含む、請求の範囲第８項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１１】担体ガス流が圧縮空気から構成される、
請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT2708/84 | 1984-08-23 | ||
| AT270884 | 1984-08-23 | ||
| PCT/AT1985/000027 WO1986001405A1 (en) | 1984-08-23 | 1985-08-23 | Pharmaceutical preparation and production process therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62500031A JPS62500031A (ja) | 1987-01-08 |
| JPH0657655B2 true JPH0657655B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=3539047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60503706A Expired - Fee Related JPH0657655B2 (ja) | 1984-08-23 | 1985-08-23 | ニフェジピンを含有するスプレー製剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0175671A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0657655B2 (ja) |
| AT (1) | ATE64093T1 (ja) |
| AU (1) | AU584122B2 (ja) |
| DE (1) | DE3583135D1 (ja) |
| DK (1) | DK184786D0 (ja) |
| FI (1) | FI861695A (ja) |
| HU (1) | HU201242B (ja) |
| WO (1) | WO1986001405A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522550A1 (de) * | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Aufspruehbare pharmazeutische zubereitung fuer die topische anwendung |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| EP0240484B1 (de) * | 1986-03-10 | 1992-01-15 | Kurt Dr. Burghart | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE3714402A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittelformulierung |
| HU199678B (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| TW247878B (ja) * | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6123924A (en) * | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressed aerosol preparations |
| HU214582B (hu) | 1994-07-26 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| DE10142417A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Arzneimittel |
| JP4644397B2 (ja) * | 2001-09-05 | 2011-03-02 | 信越化学工業株式会社 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
| GB0215749D0 (en) * | 2002-07-09 | 2002-08-14 | 3M Innovative Properties Co | Medicinal suspension aerosol model systems |
Citations (2)
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| JPS58109412A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | ニフエジピン固形製剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632504A (ja) * | 1962-05-24 | |||
| SU432703A3 (ja) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| JPS5785316A (en) * | 1980-11-14 | 1982-05-28 | Kanebo Ltd | Preparation of easily absorbable nifedipine preparation |
| DE3045914A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| DE3307422A1 (de) † | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
-
1985
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- 1985-08-23 JP JP60503706A patent/JPH0657655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 DE DE8585904062T patent/DE3583135D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 AU AU47732/85A patent/AU584122B2/en not_active Ceased
- 1985-08-23 EP EP85904062A patent/EP0190292B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 WO PCT/AT1985/000027 patent/WO1986001405A1/de active IP Right Grant
- 1985-08-23 HU HU853765A patent/HU201242B/hu unknown
- 1985-08-23 AT AT85904062T patent/ATE64093T1/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-22 FI FI861695A patent/FI861695A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 DK DK184786A patent/DK184786D0/da not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5446837A (en) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Kanebo Ltd | Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same |
| JPS58109412A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | ニフエジピン固形製剤 |
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| Publication number | Publication date |
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