JPH0637394B2

JPH0637394B2 - 腫瘍治療剤

Info

Publication number: JPH0637394B2
Application number: JP60273161A
Authority: JP
Inventors: ジエラルド・ブアー・グリンデイー; ラリー・ウエイン・ハーテル
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1984-12-04
Filing date: 1985-12-03
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: NZ214364A; PT81559A; DE3587500D1; CA1264738A; PT81559B; HU194273B; DE3587500T2; GR852858B; IE853038L; IE60328B1; KR860004920A; AU5055585A; EP0184365A2; EG17765A; IL77133A; HUT39188A; PH23172A; CY1806A; JPS61148193A; DK549685A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野かつて、がんの治療は不可能であるとされていたが、過
去十年間の間に、このしばしば致命的となる疾患に依る
被害の抑制は、急速に進歩した。今日では、生存率を向
上させるのに有効な幾つかの薬物が臨床分野で日常的に
用いられている。最も一般的な抗腫瘍剤には、メソトレ
キセート、ドキソルビシン、並びにビンクリスチンの如
きビンカアルカロイド類が含まれる。しかしながら、治
療を受ける患者にとつてより安全かつより有効な化合物
を開発するための研究が続けられている。本発明は、腫
瘍（新生物）の治療法における価値ある改良を提供する
ものである。

発明の目的および構成本発明は、式(I)：〔式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはは式：（式中、ＸはＮまたはＣ−Ｒ^４；Ｒ^３は水素、Ｃ_１−Ｃ
_４アルキルまたはは水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ブロモ、フルオ
ロ、クロロまたはヨード；Ｒ^５は各々独立して水素また
はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表わす）で示される塩基の内いずれか１つを表わす〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の薬
学的に有効な量を、感受性腫瘍（新生物）を有する哺乳
類動物に投与することにより、該動物の感受性腫瘍を治
療する方法を提供するものである。

即ち、本発明は、感受性腫瘍の治療薬の製造業者に、式
(I)で示される化合物の利用を提示するものである。

本発明はまた、式(II)：〔式中、Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキル；Ｒ^７は
式：（式中、ＱはＮ、Ｃ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキル）またはＣ
−アミノ；ＸはＮまたはＣ−Ｒ^４；Ｒ^８は水素またはＣ
_１−Ｃ_４アルキル；Ｒ^４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードを表わ
す）で示されるピリミジン塩基またはプリン塩基の内の１つ
を表わす。たゞし、ＸがＮの場合にのみ、Ｒ^６とＲ^８が
共に水素であり得る。〕で示される新規な化合的またはその薬学的に許容し得る
塩を提供するものである。

さらに本発明は式(III)：（式中、Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキル；Ｒ^９はを表わす）で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提
供するものである。

さらにまた本発明は、上記の式(II)または式(III)で示
される化合物の製造方法であつて；ａ）式Ｒ^７Ｈ（Ｒ^７は前記定義に従う）で示されるピリ
ミジン塩基またはその保護された誘導体と、式(IV)：（式中、Ｒ^６は前記定義に従う。）で示される炭水化物またはその誘導体とをカツプリング
させ、所望により、保護基を除去してピリミジン塩基生
産物を得、さらに、ｂ）塩基がプリン塩基である式(II)または式(III)の化
合物を必要とする場合には、化合物のプリン部分のＣ−
２および／またはＣ−６置換基がハロゲンである、対応
するプリンヌクレオシド化合物とアンモニアを反応さ
せ、所望により、得られた生成物をアルキル化すること
からなる製造方法を提供するものである。

本発明はまた、哺乳類動物の感受性腫瘍の治療に有用な
医薬製剤であつて、式(II)または式(III)の化合物と、
適当な、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
とを含有する医薬を提供するものである。

さらにまた、本発明は、哺乳類に対する化学療法に用い
るための、式(II)または式(III)で示される化合物を提
供するものである。

本発明に用いる化合物は、Ｄ−グリセルアルデヒド・ケ
トニドとＣ_１−Ｃ_４アルキル・ブロモジフルオロアセテ
ートとを反応させてアルキル・３−ジオキソラニル−
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオネートを
得ることにより、好都合に調製される。このヒドロキシ
プロピオネートを加水分解してラクトンを得、このラク
トンを保護した後還元し、２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボースまたはキシロース誘導体を得る。この
加工物の水酸基に脱離基を付加し、得られた炭水化物を
適当な塩基と結合させる。こうして得られた保護された
ヌクレオシドを脱保護し、最終的に所望の化合物を得
る。全反応式を以下に図示する。

（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立してＣ_１−Ｃ_３アル
キル、“Prot”はヒドロキシ保護基、“Leav”は脱離基
を表わす。）一般に、２−デスオキシ−２，２−ジフルオロカーボハ
イドレートと塩基とのカツプリングの間に遊離の水酸基
を保護された水酸基の形にしておくことが好ましい。保
護基は、有機合成化学で通常用いられるものである。水
酸基部分に容易に付すことができ、また、反応終了時に
は容易に除去することができる保護基を選択すること
は、化学者にとつて日常的なことである。適当な基は、
標準的なテキスト類、例えば、「有機化学における保護
基（Protective Groups in Organic(Chemistry)」マ
ツコーミー（McOmie）編、プレナム・プレス（Plenam
Press）、ニユーヨーク（１９７３）、第３章；および
「有機合成における保護基（Protective Groups in
Organic Synthesis）」、グレーン(Greene)、ジヨーン
・ウイリイ・アンド・ソンズ（John Willy &Sons）、
ニユーヨーク（１９８１）、第２章、に記載されてい
る。

一般的なヒドロキシ（水酸基）保護基には、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、２−クロロアセチル、ベンジ
ル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、４−ニト
ロベンジル、フエノキシカルボニル、ｔ−ブチルの如き
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−メトキシ
エトキシメチル、メトキシアセチル、フエノキシアセチ
ル、イソブチリル、エトキシカルボニル、およびベンジ
ルオキシカルボニルが含まれる。シリルヒドロキシ−保
護基は、その大多数が、水またはアルコールと接触する
と容易に切り離されてしまうので、特に好ましい。その
様な基として、特に、トリメチルシリル、同じく、イソ
プロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル
またはトリイソプロピルシリルを挙げることができる。
ｔ−ブチルジメチルシリル基の使用は特殊な例である
が、本発明の合成における保護基としては好ましい；こ
れは、切り離され難いので、水酸基から除くには、ハロ
ゲン化水酸基の様な試薬を用いる必要があるリボースまたはキシロース環の１位には水酸基がある。
これらの炭水化物と塩基とを反応させて本発明に用いる
化合物を得るためには、この１位に脱離基を配する必要
がある。この様な脱離基は、有機合成において一般に用
いられるものである。スルホネート類が好ましく、とり
わけメタンスルホネートが最も好ましい。その他の一般
的な脱離基、例えば、トルエンスルホネート、エタンス
ルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メトキシ
ベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネー
ト、２−クロロベンゼンスルホネート、クロロ、および
ブロモも用いることができる。

本発明に使用する化合物の合成に用いられる炭水化物
は、式：（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記の定義に従う）で示され
るＤ−グリセルアルデヒドケトニドを、Ｃ_１−Ｃ_４アル
キルブロモジフルオロアセテート、好ましくはそのエチ
ルエステルと反応させることにより、製造される。

好ましいグリセルアルデヒド・ケトニドは、R¹⁰とR¹¹が
共にメチルであるアセトニドである〔フイツシヤーおよ
びベール（Fischer and Baer）ヘルベチカ、シミカ、
アクタ（Helv．Chim.Acta）１７、６２２（１９３４）
参照〕。エチルブロモジフルオロアセテートは、最初、
モレル（Morel）およびドーンス（Dawans）によつて製
造された〔テトラヘドロン（Tet.）、３３１４４５(1
977)〕。ケトニドとハロアセテートとの反応は、マグネ
シウム、好ましくは亜鉛等の活性化金属の存在下で行
う。活性化は、反応混合物に超音波エネルギーを適用す
る方法が最も容易である。その様な手段で活性化するこ
とにより、反応混合物中に少量の水が存在していること
が打ち消されてしまうので、無水条件を保持する必量が
なくなり、また、活性化金属を調製し、注意深く保存す
る必要もなくなる。しかしながら、所望により、当業者
にとつて日常的な方法によつて、金属を活性化してもよ
い。金属の最も好適な量は、当量程度である。

この反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテルの
様なエーテル中、中程度の温度で行う。しかしながら、
クロロホルム、ジクロロメタンまたはトリクロロエタン
の如きハロゲン化アルカン類やベンゼン、トルエンおよ
びキシレンの如き芳香族溶媒等、該反応条件の下で不活
性な他の有機溶媒を溶いることもできる。温度は、約周
囲温度〜約１５０℃までの範囲とすることができるが、
約周囲温度〜約８０℃であることが好ましい。数分ない
し数時間の反応時間で、経済上許容し得る収率を挙げる
ことができる。この反応は発熱反応であるから、反応の
規模や反応剤の添加速度に応じて混合物を冷却する必要
があることに注意しなければならない。

最初の反応の生成物は、式：（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は上記の定義に従う）で示され
るアルキル３−ジオキソラニル−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシプロピオネートである。

３−Ｒ−ヒドロキシ中間体の、３−Ｓ−ヒドロキシエナ
ンチオマーに対する比率は通常、約３：１である。３−
Ｒ−ヒドロキシエナンチオマーは、その本来の立体配置
がリボース誘導体の生産上、好ましいという立体化学特
性を有しているので、第１工程の生産物として好適なエ
ナンチオマーである。一般に、シリカゲルクロマトグラ
フイーにかけ、０．５％メタノール含有クロロホルムを
用いて溶離することにより、この３−Ｒ−ヒドロキシエ
ナンチオマーを３−Ｓ−エナンチオマーから明瞭に分け
ることができる。

いずれかの形のヒドロキシプロピオネートを、極めてゆ
るい条件下で加水分解し、式：で示されるラクトンを得る。

加水分解工程を適切にコントロールして行うことによ
り、ケトニド基とエステル基とを切り離し、一工程でラ
クトンを得ることができる。加水分解試薬としては、中
程度に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、中でもダウエ
ツクス（Dowex）50Ｗ−Ｘ12〔ダウケミカル社（Ｄow
Ｃhemical Ｃompany〕が最も好ましい。その他の適度
な加水分解試薬を用いてもよいが、副生成物がより多く
なるかもしれない。例えば酢酸水溶液、あるいはその他
の比率的強い酸、即ち、プロピオン酸、ギ酸、クロル酢
酸またはシユウ酸等も加水分解に用いることができる。

ラクトンのケト酸素を還元する前に、その水酸基を保護
しておく必要がある。選んだ保護基によつては、通常の
反応条件を採用する。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基は、トリフルオロメタンスルホン酸塩の形で供給す
るのが最も好都合であり、ルチジンやピリジンの様な塩
基の存在下で保護反応を行う。アセチル、ベンゾイル等
のアシル保護基は、ラクトンと、アシルクロライド、ブ
ロマイド、シアニドまたはアジド等のアシル化剤とを反
応させることにより付加する。この反応は、ピリジン、
キノリンまたはイソキノリン等の塩素性溶媒、あるいは
トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはメチルペピ
リジンの如き３級アミン中で好適に進む。この反応はま
た、３級アミン等の酸捕捉剤を加えておいた不活性溶媒
中で行つてもよい。４−ジメチルアミノピリジンまたは
４−ピロリジノピリジンの如きアシル加触媒も、所望に
より、用いることができる。水酸基に保護基を結合させ
るためのアシル化反応は、ー２５℃〜１００℃の適度な
温度で行う。その様なアシル化は、不活性な有機溶媒ま
たは無溶媒条件下、適当なカルボン酸の酸−触媒反応に
よつても行うことができる。硫酸、ポリリン酸、または
メタンスルホン酸の如き酸触媒を用いることができる。

アシル保護基は、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイ
ミド、アシルイミダゾール類、ニトロフエノール類、ペ
ンタクロロフエノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の試薬との
反応によつて得られるエステルの如き、適当な酸の活性
なエステルを形成させることによつても付加することが
できる。

エーテル型の保護基はラクトンと、例えばジアゾメタ
ン、フエニルジアゾメタンまたはシリルジアゾメタンの
如き適当なジアゾ化合物とを反応させることによつて生
産される。その様な反応は、通常、酢酸エチルの如きエ
ステル類、ジルロロメタンやクロロホルムの如きハロゲ
ン化溶媒並びにジエチルエーテルやテトラヒドロフラン
の如きエーテル類等の溶媒中で行う。この工程は、通
常、約ー５０℃〜約０℃の低温で行う。その様なエーテ
ル生成反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトンまたはア
セトニトリルの様な溶媒中、トリメチルオキソスルホニ
ウム・ヒドロキシド、トリメチルスルホニウムヒドロキ
シおよびトリメチルセレノニウムヒドロキシドの如き試
薬の助けの下で行つてもよい。

上で議論したシリル保護基は、例えば適当なシリルカル
ボキサミドまたはビス（置換されたシリル−）カルボキ
サミド、あるいは適当に置換されたシラザンと反応させ
るという様な通常の方法で水酸基上に配される。適宜に
置換されたシリルメタンスルホネート類やシリルトルエ
ンスルホネート類等も有用である。反応に塩基性の溶媒
を用いない場合には、一般に反応混合物中に当量の塩基
が必要である。

水酸基を保護した後、ラクトンのケト基酸素を還元して
アルコールとし、保護された２−デスオキシ−２，２−
ジフルオロリボースまたはキシロースを得る。最も好ま
しい還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドで
あり、約ー１００℃〜ー２０℃の低温領域で用いる。酸
素原子の位置で開環する程、激しい条件を避けて還元を
行う様、極めて注意する必要がある。広範囲に用いられ
ているリチウムアルミニウムハイドライトの如く、他の
金属水素化物をも還元に用いることができるが、非常に
低い温度に保ち、温度が約ー２０℃以上に上るまでに、
水素化物が確実に破壊されている様にしなければならな
い。従つて、還元工程には、トルエンの如く、凝固点が
非常に低い溶媒を用いる必要がある。もちろん、低級ア
ルカノール類、特にエタノールや、ジエチルエーテルの
如き他のエーテル類等のその他の溶媒を用いてもよい。

塩基との反応を効率良く行うためには、炭水化物の１位
に適切な脱離基を配することが必要である。好ましい脱
離基はメタンスルホニルであり、この基を有する化合物
は、当量の適当な酸捕捉剤（例えば、トリエチルアミン
等）の存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させ
ることにより、容易に得ることができる。他のスルホニ
ル脱離基も、適当なスルホニルハライドを同じ方法で反
応させることにより、得ることができる。

クロロまたはブロモ脱離基を用いるときは、無水酢酸、
あるいはその他のアセチル基供給源を、当量またはそれ
以上の酸捕捉剤の存在下で反応させて、まず１−アセテ
ート誘導体を調製する方法がしばしば便利である。次に
このアセテート基を、例えば約ー５０℃〜約０℃という
低温で気体状の臭化水素または塩化水素で置換する。気
体のハロゲン化水素は、保護基、とりわけシリル保護基
を除去し易いので、この工程は、低温で行うと共に、増
加分が少量ですむ様、ハロゲン化水素をゆつくり加え
る。

本発明で用いる、プリン基質からなる塩基部分を含有す
る化合物は、３−および５−位に保護基を有する炭水化
物の１−ヒドロキシ同族体と塩基とをジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフエニルホスフインとの存在下で
反応させることにより、首尾良く合成することができ
る。次いで、所望により、プリン基質に標準的な修飾を
施す。

本発明に係る化合物を得るのに用いられる塩基は当業者
既知であり、その合成については論ずるまでもない。し
かしながら、幾つかの塩基に含まれている１級アミノ基
は、この塩基を炭水化物と結合させる前に保護しておく
必要がある。既述のシリル基を含めて、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ホルミルまたはアセチル等の典型的な基を含
む、通常のアミノ保護基を用いる。

塩基のケト酸素原子をエノール型に変換し、塩基の芳香
族性を一層高め、炭水化物が塩基を攻撃し易くすること
が好ましい。エノール加は、シリル保護基を得る方法に
より、最も好都合に行われる。上記の如く、通常のシリ
ル基をこの目的に用いることができる。

保護された炭水化物と塩基との反応は、約５０℃〜約２
００℃の温度範囲において、無溶媒で行うのが好まし
い。しかしながら、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドまたはヘキサメチルホスホラミド等の比較的
高沸点の溶媒を用いることもできる。低沸点の溶媒が留
出しない様、加圧下でカツプリング反応を行う場合に
は、あらゆる、有用で不活性な溶媒を用いることができ
る。

トリフルオロメタンスルホニルオキシシランの如き反応
開始剤を用いる場合には、カツプリング反応を低温で行
うことができる。約周囲温度から約１００℃の温度範囲
内で、上記の如き通常の不活性溶媒を用いて行う。

反応の最終段階は、保護基の除去である。大多数のシリ
ル保護基は水またはアルコールと接触することで、容易
に切り離される。ｔ−ブチルジメチルシリル保護基の除
去は、塩化水素ガスと接触させる等酸性条件を必要とす
る。

アシル保護基は、強塩基または中程度の強さの塩基（例
えばアルカリ金属ヒドロキシド）を用い、約周囲温度か
ら約１００゜の温度で加水分解するだけで、除去され
る。各々の保護基について、少くとも１当量の塩基を必
要とする。その様な加水分解は、水酸基含有溶媒、特に
水性アルカノール中で行うのが好ましい。しかしなが
ら、この反応は、エチレングリコール等のポリオール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメ
チルエチルケトンの如きケトン類、並びにジメチルスル
ホキシドその他の極性溶媒等、任意の有用な溶媒中で行
うこともできる。アシル保護基の開裂は、例えばナトリ
ウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属ア
ミド類並びにジエチルアミンの如き２級アミン類等、他
の塩基類を用いて行うこともできる。また、アシル保護
基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭加水素酸、硫酸等の
酸触媒、または酸性イオン交換樹脂によつても除去する
ことができる。この様な加水分解は、混合物の還流温度
の如く比較的高温で行うのが好ましいが、特に強い酸を
用いるときには、周囲温度程度の低温で行うことも可能
である。

保護基がエーテル類である場合、エタンチオールや塩化
アルミニウムを用いる常法により除去する。

勿論、水酸基、アミノアシル基またはアルキル基を有す
る本発明の化合物の場合には、選択的な脱保護を行う
か、または、その様な基を除去し、標準的な条件下で選
択的な置換を行う。

どの反応段階に関しても、反応剤を通常の場合と異る
程、過剰に用いる必要はない。一般の有機合成と同様
に、１．０５×（倍）〜２×の範囲内の、中程度に過剰
な量を用いることが好ましい。

本発明に用いる化合物は薬学的に許容し得る酸付加塩を
形成し得る。その様な塩もまた本発明に包含されるもの
と解され、それらには、臭化水素酸塩、塩酸塩、モノ
−、ジー、トリりん酸エステル類、およびその様なりん
酸塩化合物のナトリウム塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩、またはアンモニウム塩、並びに
その他、当業者周知の塩類が含まれる。“薬学的に許容
し得る塩”とは、温血動物の化学療法に有用な塩類を指
す。

本発明に用いる化合物の構造式はその立体化学を明らか
にするものではない。あらゆる立体配置をとる化合物が
有用であり、該化合物の立体化学を制限的なものと解す
べきでない。天然に生成するリボース、例えば、で示される立体配置の化合物が好ましい。

このリボースと塩基との連結部分は、以下の、の如き立体位置であることが好ましい。

当業者ならば、本発明に用いるヌクレオシドの合成に使
用される塩基類がいかなるものであるか理解されるであ
ろうが、以下に本発明で使用し得る具体的なヌクレオシ
ドを挙げる。

１−（２，４−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース１−（４−アミノ−５−ブロモ−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、１−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス１−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、１−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、１−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−
９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース、１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボース、１−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−
ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、１−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロ
ース、１−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−
ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロキシロース、１−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、１−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−
９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシ
ロース、または１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロキシロース、あるいはそ
の薬学的に許容し得る塩類。

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１１−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス乾燥１，２−ジクロロエタン９４０ml中の３，５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メタンスルホニ
ルオキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス４７．３ｇ（０．１モル）に、ビスートリメチルシリ
ルＮ−アセチルシトシン４８．０ｇ（０．１６モル）を
加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシト
リメチルシラン３９．２３ｇ（０．１７７モル）を加え
た。反応混合物を窒素雰囲気下に１５時間還流し、室温
に冷却した後メタノール１６mlを添加して希釈した。得
られた混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で最初の
約1/2容量まで濃縮し、氷中で冷却した。沈澱した固形
物を去し、液を１０％の重炭酸ナトリウム約３００
mlで１回およびブライン（食塩水）で１回振つた。有機
層を分離し、４５℃で減圧濃縮乾燥した。残留物をアン
モニアを飽和させたメタノール１．３ｌに溶解し、得ら
れた溶液を一夜撹拌した。揮発物を４５℃で減圧留去し
て残留物３２ｇを得た。この残留物をメタノール２７５
mlに溶解し、得られた溶液にバイオラド(Biorad)陽イオ
ン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ×８）１００ｇを加えた。懸濁
液を周囲温度で一夜撹拌した。これを過して樹脂を回
収し、メタノール１００mlで１回洗浄した。液を捨
て、樹脂をメタノール１００mlおよび濃水酸化アンモニ
ウム５０mlに懸濁した。この混合物を１５分間、激しく
撹拌し、樹脂を過した。新たに調製したメタノール性
アンモニアを添加して、この過程を２回くり返した。塩
基性、メタノール性の液を合し、減圧下、45℃で蒸発
させて茶色の泡状物質１３．８グラムを得た。この物質
を、ウオータース・プレプ(Waters Prep)５００Ｃ₁₈逆
相カラム、１００％水で溶離するクロマトグラフイーに
付して、１−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミ
ジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボース１．２６ｇを得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、９０mHz、δ）３．７−４．６５（ｍ、
４Ｈ）、４．８３（ｓ、４Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝８
Hz、１Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝７Hz、１Ｈ）、７．８
８（ｄ、Ｊ＝８Hz、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２６３＝Ｐ実施例２１−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース乾燥１，２−ジクロロエタン３５ml中の３，５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メタンスルホニ
ルオキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス１．９９ｇ（０．００４２モル）に、トリス−トリメ
チルシリル−５−ヨードシトシン２．０８ｇ（０．００
４６モル）を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシトリメチルシラン１．１１ｇ（０．００５モ
ル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で約１６時間
還流し、室温に冷却した。この反応混合物にメタノール
５mlを加え、更に３０分間撹拌した。混合物を過し、
沈澱した固形物を去した。液を減圧下で蒸発乾固
し、得られた残留物を、無水臭化水素を飽和させたジク
ロロメタン２０mlに溶解した。この混合物を約３時間撹
拌した。揮発物を４５℃で減圧した留去した。残留物を
水１５mlに溶解して１０％の重炭酸ナトリウムでpH７〜
８に中和し、得られた溶液を酢酸エチル１０mlで１回洗
浄した。水層を２mlづつ、ワツトマン・プレプ（Whatma
n Prep）ＯＤＳ−３逆相カラム、水／メタノール（９：
１、Ｖ：Ｖ）で溶離するクロマトグラフイーにかけて１
−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−１Ｈ−ピリ
ミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフル
オロリボース３０mgを得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、９０ｍHz、δ）３．４７−４．６６
（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、４Ｈ）、６．１４（ｔ、
Ｊ＝７Hz、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝３８９＝Ｐ。

実施例３１−（２，４−ジオキソ＝１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス氷酢酸１６mlおよび水４mlに１−（４−アミノ−２−オ
キソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース１９０mg（０．０００７
モル）を入れた溶液を、約２４時間還流した。この反応
混合物を周囲温度に冷却した後、揮発物を約６０゜〜７
０゜で減圧留去した。次いで残留物にトルエン５．０ml
を加えて撹拌し、得られた溶液を蒸発させる操作を、数
回行なつた。残留物をメタノール１２mlに溶解し、得ら
れた混合物をー１５℃に冷却して無水アンモニアを飽和
させた後、溶液を周囲温度で一夜撹拌した。揮発物を４
５℃で減圧留去し、次いで、残留物を熱水約５．０mlに
懸濁し、不溶性の物質を去した。液をワットマン
（Whatman）の５０cmパーテイシルＯＤＳ−３逆相カラ
ム、水／メタノール（９：１、Ｖ：Ｖ）で溶離するクロ
マトグラフイーに付し、未反応の出発物質少量を含有し
ている生成物０．０５ｇを得た。未反応の出発物質は、
塩化メチレン／メタノール（９：１、Ｖ：Ｖ）の溶媒溶
液約５．０mlにこの混合液０．０５ｇを入れた溶液を、
ウオータース・シリカ・セプーパツク（Waters Silica
Sep-Pak）に通して除いた。溶出した液を減圧下に４
５℃で蒸発させ、１−（２，４−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ
−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−
ジフルオロリボース０．０３６ｇを得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、９０mHz、δ）３．５４−４．４８
（ｍ、４Ｈ）、４．８３（ｓ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、
Ｊ＝８Hz、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝７Hz、９Hz、
１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８Hz、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２６４＝Ｐ実施例４１−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース乾燥塩化メチレン３７mlに３．５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１−メタンスルホニルオキシ−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース１．８６
０ｇ（（０．００３９モル）、ビス−トリメチルシリル
−５−メチルシトシン１．８７ｇ（０．００５５モル）
およびトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチル
シラン１．３４ｇ（０．００６モル）を入れた溶液を一
夜撹拌した。反応混合物を周室温に冷却した後、メタノ
ール１．０mlを加えた。沈澱した固形物を取し、液
を減圧下に４５℃で蒸発させた。残留物を水２０mlに溶
解し、得られた溶液を５０℃で約１０mlに減圧濃縮する
と、この時点で沈澱が生成した。沈澱した固形物を取
し、液を５０℃で減圧濃縮して残留物２．２ｇを得
た。この残留物に数回、温アセトン１０mlを加えて粉砕
した。有機層をデカントして合し、４５℃で減圧留去し
て黄色の油状物１．６７ｇを得た。この物質をメタノー
ル／水（Ｖ：Ｖ、１：１）１５mlに溶解し、得られた溶
液にバイオラド（Biorad）ＡＧ５０ＷＸ８を５．０ｇ加
えて一夜撹拌した。この懸濁液に無水アンモニアを飽和
させ、１０分間撹拌した。樹脂を取し、メタノール／
アンモニア（Ｖ：Ｖ、２：１）３０mlに懸濁し、次い
で、この溶液を１０分間撹拌した。樹脂を減圧過で集
め、塩基性の液を合して５０℃で減圧濃縮し、オレン
ジ色の油状物の１．５ｇを得た。この油状物を水１０ml
に取り、２．０mlづつワツトマン・パーテイシルＯＤＳ
−３の５０cm逆相プレプカラムで、水を溶離剤としてク
ロマトグラフイーを行い、１−（４−アミノ−５−メチ
ル−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース０．０７ｇを
得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、９０mHz、δ）１．９４（s、３Ｈ）、
３．５３−４．６２（ｍ、４Ｈ）、４．７５（ｓ、４
Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝８Hz、１Ｈ）、７．６７
（ｓ、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２７７＝Ｐ実施例５１−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロ
ース窒素雰囲気下で、乾燥塩化メチレン３００ml中の３，５
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−メタンス
ルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
キシロース１７．８９ｇ（０．０３７５モル）に、トリ
ス−トリメチルシトシン２３．０ｇ（０．０６３モル）
を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
トリメチルシラン１０．８４ｇ（０．０４８８モル）を
加えた。この溶液を一夜還流して室温に冷却した。この
反応混合物にメタノール２０mlを加え、得られた溶液を
約１時間、激しく撹拌した。沈澱した固形物を取し、
液に水１００mlを加え、この懸濁液を３０分間激しく
撹拌した。有機層を分離し、45℃で減圧濃縮して茶色の
油状物を１１．２ｇを得た。この油状物をメタノール９
５mlに溶解してバイオラド（Biorad）ＡＧ５０ＷＸ８陽
イオン交換樹脂３３ｇを加え、この懸濁液を周囲温度で
一夜撹拌した。樹脂を取してメタノール５０mlで洗浄
した後、メタノール／アンモニア（Ｖ：Ｖ、１：１）溶
液１００ml中に入れ、激しく撹拌した。樹脂を取し、
再びこの溶液中で撹拌した。樹脂を去し、塩基性の
液を合して５０℃で減圧濃縮し、黄色の残留物２．０９
ｇを得た。この物質を水２５mlに懸濁し、１５分間激し
く撹拌した。不溶性の沈澱を過して化合物Ａ０．２５
０ｇを得た。次いで液を５０℃で減圧濃縮し、化合物
Ｂ0.86ｇを得た。化合物Ａをメタノール２０mlに溶解
し、バイオラドＡＧ５０ＷＸ８を加えて周囲温度で３日
間撹拌した。樹脂を取し、メタノール／濃水酸化アン
モニウム（Ｖ：Ｖ、１：１）溶液３０mlにスラリー化し
た。過して樹脂を集め、液を５０℃で減圧濃縮して
１−（２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−
キシロフラノシル）シトシン０．１４ｇを得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、90mHz、δ）３．７２−４．３４（ｍ、
４Ｈ）、４．７８（ｓ、４Ｈ）、5.86（ｄ、Ｊ＝８Hz、
１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝Ｈ15Hz、１Ｈ）、７．７８
（ｄ、Ｊ＝8Hz、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２６３＝Ｐ。

化合物Ｂを、ワツトマンの５０cmＯＤＳ−３逆相プレプ
カラム、水／メタノール（Ｖ：Ｖ、１：１）で溶離する
クロマトグラフイーにかけて１−（２−デスオキシ−
２，２−ジフルオロ−α−Ｄ−キシロフラノシル）シト
シン０．０６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、９０mHz、δ）:３．５３−３．９
（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８
３（ｓ、４Ｈ）、５．９（ｄ、Ｊ＝８Hz、１Ｈ）、６．
３（ｄｄ、Ｊ＝７Hz、１２Hz、１Ｈ）、７．５５（ｄ、
Ｊ＝ＨHz、１Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２６３＝Ｐ。

実施例６１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボースＡ．１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボーステトラヒドロフラン５０ml中に６−クロロプリン０．７
７ｇ（５．０ミリモル）を入れた溶液に、トリフエニル
ホスフイン１．３１ｇ（５．０ミリモル）およびジメチ
ルアゾジカルボキシレート０．８７ｇ（５．０ミリモ
ル）を加えた。この溶液にテトラヒドロフラン中の３，
５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ヒドロ
キシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース
１．９９ｇ（５．０ミリモル）の溶液を加えた。反応混
合物を室温で約６０時間撹拌し、この反応混合物に更に
３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ヒ
ドロキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス０．６６ｇ（１．７ミリモル）を加えた。混合物を室
温で更に６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を
少量のジエチルエーテル中に入れて一夜撹拌した。沈澱
した固形物を減圧過により除去し、液を減圧下で濃
縮乾固した。残留物を、シリカ７０ｇを使用してクロロ
ホルムで溶離するクロマトグラフイーに付した。主要成
分を含有するフラクシヨンを合して溶媒を蒸発させ、１
−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース１．０ｇを得た。生成物
の構造は、ＮＭＲで確認した。マス・マス・スペクトル
＝４７７〔５３４−（ｔ−ブチル）〕Ｂ．１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボース無水エタノール７５mlに１−（６−クロロ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス０．５ｇ（０．９３６ミリモル）を溶解した溶液に、
約０℃で無水アンモニアを飽和させた。反応フラスコを
密封し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で約７２
時間撹拌し、揮発物を減圧留去して１−（６−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフル
オロリボース４２０mgを得た。

マス・スペクトル＝４５８〔５１５−（ｔ−ブチル）〕Ｃ．塩化メチレン２５mlに１−（６−アミノ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース１００mg（０．１９４ミリモル）を溶解した溶液を
氷浴中で約０℃に冷却し、気体の無水臭化水素を飽和さ
せた。混合物を約０℃で約４時間撹拌し、この反応混合
物に窒素を通気した。混合物を過し、集められた固形
物をメタノールで洗浄して固形物１１０mgを得た。この
固形物をＨＰＬＣで精製してβ−１−（６−アミノ−９
Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース１２．１mgを得た。

ＮＭＲ（CD₃OD、３０mHz、δ）：３．８−４．６５
（ｍ、４Ｈ）、４．８３（bs、４Ｈ）、６．３３（ｄ
ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１
Ｈ）。

マス・スペクトルｍ／ｅ＝２８７実施例７Ａ．１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボーステトラヒドロフラン１００ml中、２，６−ジクロロプリ
ン１．８９ｇ（１０．０ミリモル）の溶液に、トリフエ
ニルホスフイン２．６２ｇ（１０．０ミリモル）および
ジエチルアゾジカルボキシレート１．７４ｇ（１０．０
ミリモル）を加えた。この混合液に、テトラヒドロフラ
ン２５ml中に３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−１−ヒドロキシ−デスオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボース３．９８ｇ（１０．０ミリモル）を入れた溶
液を加えて室温で一夜撹拌した。沈澱した固形物を減圧
過して除き、液を減圧濃縮した。残留物をジエチル
エーテル１００mlに溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し
た。混合物を過し、液を減圧蒸発乾固した。残留物
を酢酸エチル２５mlに溶解し、この混合物を冷蔵庫に放
置した。次いで、混合物を過し、液をヘキサン／酢
酸エチル（４／１、Ｖ／Ｖ）で溶離するＨＰＬＣクロマ
トグラフイーに付した。最初のクロモフオア含有フラク
シヨンを合し、溶媒を蒸発させて１−（２，６−ジクロ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース２．５ｇを得た。ｍ／ｅ＝〔５６８−
（ｔ−ブチル）〕＝５１１Ｂ．１（２−クロロ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボースおよび１−（２−クロロ−６−ブロモ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオ
ロリボース塩化メチレン１００mlに１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース０．５ｇ（０．８８ミリモル）を溶解して約０
℃に冷却した溶液に、気体の無水臭化水素を飽和させ
た。この混合物を０℃で約７時間撹拌し、次いで、室温
で約１６時間撹拌した。混合物を過し、沈澱していた
固形物をメタノールに溶解した。メタノール性の溶液を
減圧濃縮して淡黄色固形物の、１−（２−クロロ−６−
オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルリオロリボースおよび１−（２−
クロロ−６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボースの混合物１６
０mgを得た。ｍ／ｅは、それぞれ３２２および３８６で
あつた。

Ｃ．１−（２−クロロ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース１−（２−クロロ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−
９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ースおよび１−（２−クロロ−６−ブロモ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース、合計1.18ｇ（３ミリモル）を１．０Ｎ水酸化
ナトリウム１１mlに溶解した混合物を室温で３時間撹拌
した。混合物のｐＨを２Ｎ塩酸で約７に低下させた。混
合物を約４５℃で減圧濃縮した。残留物を温メタノール
にスラリー化して過し、この操作をくり返した。液
を合し、この溶液を１５℃で減圧濃縮して１−（２−ク
ロロ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース１．３６
ｇを得た。ｍ／ｅ＝３２２Ｄ．この方法は、１−（２−アミノ−６−オキソ−１
Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボースの好適な合成法である。以下の
反応により調製された物質は、生物活性を調べたそれ以
降の化合物の合成のための対照標準として用いられた。

無水エタノール３０ml中に１−（２−クロロ−６−オキ
ソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース1.3 ｇを入れた約０℃の
温度の懸濁液に、無水アンモニアを添加した。この混合
物を反応容器に入れて密封し、約１５０℃で一夜加熱し
た。混合物を冷却し、固形物を集めた。液を熱メタノ
ール１５mlに懸濁し、この混合物を更に過した。液
を減圧濃縮し、残留物を水／メタノール（９／１、Ｖ／
Ｖ）を溶離剤として、流速４ml／分でＨＰＬＣクロマト
グラフイーし、α−１−（２−アミノ−６−オキソ−１
Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボース10mgおよびβ−１−（２−アミ
ノ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース５mgを得
た。ｍ／ｅ＝３０３動物実験を行つた化合物群は、以下のように調製した。

無水エタノール１０ml中の１−（２−クロロ−６−オキ
ソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボースおよび１−（２−クロロ
−６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボースの混合物０．２６ｇ
に、約０℃で無水アンモニアを２０分間添加した。フラ
スコを密閉して約１５０℃の油浴に約１６時間入れた。
揮発物を減圧留去し、残留物を常法に従つて精製してα
−１−（２−クロロ−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース
９．６mg、ｍ／ｅ＝３２２；β−１−（２−クロロ−６
−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース８．２ｇ、ｍ／ｅ＝３２
２、ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ｍＨｚ、δ）３．８−
４．６５（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｂｓ、４Ｈ）、６．
２５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）；α−およ
びβ−１−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボースの
混合物６．５mg、（ｍ＋１）／ｅ＝３０４、ｍ／ｅの理
論値＝３０３．１０２７、実測値＝３０３．１００９；
１−（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−プリン−
９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース９．０mg、（ｍ＋Ｈ）／ｅの理論値＝３０４．０８
５７、実測値＝３０４．０８５７、ＮＭＲ（ＣＤ_３Ｏ
Ｄ、３００ｍＨｚ、δ）３．８５−４．６５（ｍ、４
Ｈ）、４．９（ｂｓ、５Ｈ）、６．１５（ｄｄ、１
Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）；α−およびβ−１−
（２，６−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ，９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース
９．０mg、ｍ／ｅ＝３０４を得た。

本発明は、哺乳動物の感受性の腫瘍の治療方法を提供す
るものであつて、このような治療を必要とする哺乳動物
に式(I)の化合物の薬学的に有効な量を投与することか
らなるものである。本方法は、この化合物を経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻孔内等、種々
の経路で哺乳動物に投与することからなるものである。

本明細書中、「薬学的に有効な量」という語句は、哺乳
動物に化学療法を施すことができる、式(I)の化合物の
好適な量を意味する。本発明の活性化合物は広範な用量
域で有効であり、例えば１日当たりの投与量は、体重当
たり通常約０．１〜約１２００mg／kgの範囲内となろ
う。ヒト成人に対する治療時には、約０．１〜約５０mg
／kgを一回でまたは分割して投与するとよい。しかしな
がら、実際に投与される化合物の量は、治療条件、選ば
れた投与用化合物、採用される投与経路、個々の患者の
年令、体重および応答の如何、および患者の症状の重篤
度等を含む関連の状況に照らして医師が決定するので、
上記の用量域が決して本発明の範囲を限定するものでは
ない、ということは理解されるであろう。

本明細書中で使用する「感受性腫瘍」という語句は、式
(I)で示される化合物群で治療し得る、哺乳動物の組織
の異常な増殖を示す。式(I)の化合物群は、固型および
非小型の腫瘍に対して有効であり、これらの化合物はそ
の細胞毒性のために、急速に分裂している細胞の増殖を
防ぐ効果がある。この化合物群は広範囲で活性を有し、
従つて種々の腫瘍に対して有用であることが著しい特徴
である。本方法により得られる化合物群は医薬製剤とし
て投与されるのが好ましい。従つて、本発明の更に別の
形態として、式(II)または(III)の化合物を薬学的担
体、希釈剤または賦形剤と共に共有する、哺乳動物の感
受性腫瘍の治療に有用な医薬製剤を提供するものであ
る。

本製剤中の活性成分は約１％〜約９０％（重量）の範囲
である。通常、活性成分を担体と混合したり担体で希釈
するか、またはカプセル、袋（サシエ）、紙その他の容
器の形のキヤリアーに充填する。担体を希釈剤とすると
きには、それは固型、半固型または液状物質であつて活
性物質に対する賦形薬、補形薬または媒質として作用す
るものである。この様に、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤（sachet）、カシエ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロツプ剤、噴霧
剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例えば１０重量％
までの活性化合物を含有するもの）、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。

適当な担体、補形薬および希釈剤の例を挙げると、乳
糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アカシアゴム、りん酸カルシウ
ム、アルギネート類、トウガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水、シロツプ、メチルセルロース、オ
キシ安息香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。ま
た、製剤には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、
防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。
本発明の組成物は、当業者周知の方法で、患者に投与し
た後に活性成分を迅速に、持続的に放出する様に製剤化
することができる。

この組成物は各投与剤形中に活性成分が約５〜約５００
mg、より一般的に約２５〜約３００mg含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象および他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であつて、所望の治療効果を現すことを予定して計算
されている量の活性成分と、適当な製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。

以下の製剤例は、本方法に包含される化合物を用いる具
体的な医薬製剤を表したものである。これらの製剤には
活性化合物として、式(I)で示されるいずれの化合物を
用いてもよい。本製剤例は単に実例となるものであつ
て、決して本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例１以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。

上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに内容量４６０mg
で充填する。

製剤例２以下の成分から錠剤を調製する。

上記成分を混合し、６６５mgづつの錠剤に打錠する。

製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。

活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加えてー３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分で希釈する。次いでバルブ一式
を容器に取り付ける。

製剤例４活性成分６０mgを含有する錠剤を下記の如くにして調製
する。

ジフルオロヌクレオシド、デンプンおよびセルロースを
４５メツシユのU.S.ふるい（アメリカ標準ふるい）に通
して充分混合する。得られた粉末とポリビニルピロリド
ン溶液を混合し、次いで14メツシユのU.S.ふるいに通
す。こうして生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥し、
１８メツシユのU.S.ふるいに通す。この顆粒に、予め６
０メツシユのU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを加え、混合した後、打錠機にかけて１５０mg
づつの錠剤を得る。

製剤例５薬物８０mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして調
製する。

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メツシユのU.S.ふるいに通
し、内容量２００mgでゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例６ヌクレオシド２２５mgを含有する座薬を下記の如くにし
て調製する。

１−（２，４−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ− ２２５mg ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計２ｇとす
る。

ヌクレオシドを６０メツシユのU.S.ふるいに通し、最少
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。

次いでこの混合物を公称容量２ｇの座薬型に注ぎ入れ、
放冷する。

製剤例７用量５ml中に薬物５０mgを含有する懸濁液を下記の如く
にして調製する。

薬物を４５メツシユのU.S.ふるいに通し、カルボキシメ
チルセルロース・ナトリウムおよびシロツプと混合して
滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレーバー
および着色料をいくらかの水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調製する。

製剤例８静脈内注入用製剤を下記の如くにして調製する。

１−（４−アミノ−２−オキソ− １Ｈ−ピリミジン−１−イル）− ２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース１００mg 等張食塩水１０００ml 上記成分の溶液を、感受性腫瘍の治療を要する哺乳動物
に１ml／分の速さで静脈内投与する。

本発明に用いられた代表的な化合物の活性は、抗腫瘍活
性を有すると思われる化合物の試験法として当業者が一
般に行なつている標準スクリーニング法で証明された。
これらのスクリーニング法は例えばビンカ・アルカロイ
ド類等の、市販品として入手し得る癌治療剤の抗腫瘍活
性を証明するために使用されている。例えば、ミラー(M
iller)等、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリ
ー（J.Med．Chem.）第２０巻、No.３４０９（１９７
７）およびスウイーニイ（Sweeney）等、カンサー・リ
サーチ（Cancer Reserch）３８，２８８６（１９７
８）参照。

式(I)で表わされる化合物は、ヒトの白血病細胞（ＣＣ
ＲＦ−ＣＥＭセルライン）の増殖を阻害する細胞毒素で
ある。以下の表１は式(I)で示される化合物を代表する
数種の化合物の試験結果を表したものである。表中、第
１欄は化合物名を、第２欄はＩＣ₅₀〔５０％の増殖阻害
を与える濃度（mcg／ml）〕を示している。

哺乳動物の感受性腫瘍の治療に対する式(I)の化合物の
能力を更に証明するために、実施例１の化合物、１−
（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イ
ル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース、
実施例５の化合物、１−（４−アミノ−２−オキソ−１
Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロキシロースおよび実施例６の化合物、１−
（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボースをＬ１２１０Ｖリン
パ性白血病で代表される腫瘍系に罹患している動物で試
験した。

Ｌ１２１０Ｖ白血病に対するこれらの化合物の有効性を
試験する研究は、１×１０^６細胞のＩＰ接種によつて開
始した。治療は接種の２４時間後に始めた。治療に対す
る反応は、１０匹の処置された動物の平均寿命を１０匹
の対照動物の平均寿命と比較して求めた。対照動物の寿
命を越える、処置された動物の寿命の延びをパーセンテ
ージで表す。表２はこの腫瘍に罹患しているマウスにお
ける数種の実験結果を示したものである。表中、第１欄
は被験化合物の実施例番号、第２欄は実験番号、第３欄
は化合物の用量レベル（mg／kg）、第４欄は投与経路、
第５欄は投与スケジユール、即ち、マウスに化合物を投
与した日、第６欄は対照マウスに比較した、処置された
マウスの寿命の平均の延び、第７欄は各グループにおけ
るマウスの数に対する中毒死の数、第８欄は無期生存
数、即ち、各グループにおいて４５日間生存しているマ
ウスの数を示す。

実施例１の化合物、１−（４−アミノ−２−オキソ−１
Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボースおよび実施例５の化合物、１−
（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イ
ル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロース
はその他の腫瘍試験系においても活性を示した。これら
の系は、ガードナー（Gardner）リンパ肉腫（６Ｃ３Ｈ
ＥＤ）としても知られている６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫、
ＣＡ−７５５腺癌（ＣＡ７５５）、Ｐ１５３４Ｊリンパ
性白血病（Ｐ１５３４Ｊ）およびＸ５５６３形質細胞性
骨髄腫（Ｘ５５６３）を包含する。これらの系のそれぞ
れについて、以下に詳細に説明する。

６Ｃ３ＨＥＤ−６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫は、Ｅ．Ｇ．ア
ンドＧ．メイソン・リサーチ（E.D.and G.Mason Rese
rch）の管理下にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー
・トリートメント、N.C.I.、腫瘍バンク〔ウオーチエス
ター、ＭＡ(Worchester,MA)〕より１９７９年に入手し
た。最初の継代腫瘍は標準的な手法により液体窒素中に
保存した。移植された腫瘍は６か月毎または必要に応じ
て腫瘍バンクより再認証された。腫瘍はＣ３Ｈマウス
〔チヤールズ・リバー、ウイルミングトン(Wilmingto
n)，ＭＡ〕に週２回、継代接種することによつて維持さ
れる。

ＣＡ７５５−腺癌７５５は、分化していない乳癌の１種
であり、Ｅ.Ｇ.アンドＧ.メイソン・リサーチの管理下
にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー・トリートメン
ト，Ｎ.Ｃ.Ｉ.、腫瘍バンク（ウオーチエスター、Ｍ
Ａ）より１９８０年に入手した。最初の継代腫瘍は標準
的な手法により液体窒素中に保存した。移植された腫瘍
は６か月毎または必要に応じて腫瘍バンクより再認証さ
れた。腫瘍はＣ５７ＢＬ／６雌性マウス〔ジヤクソン・
ラボラトリー（Jacson Laboratory）、バー・ハーバー
（Bar Harbor）、ＭＥ〕に週１回継代接種することに
より維持される。

Ｐ１５３４ＪーＰ１５３４Ｊリンパ性白血病（固型）は
ジヤクソン・ラボラトリー（バー・ハーバー，ＭＥ）よ
り１９７３年に入手した。最初の継代腫瘍は標準的手法
により液体窒素中に保存した。この腫瘍に関しては腫瘍
バンクの次の補給は最初の継代腫瘍より行なつた。移植
された腫瘍は６か月毎または必要に応じて腫瘍バンクよ
り再認証された。腫瘍はＤＢＡ／２マウス（チヤールズ
・リバー、ウイルミングトン、ＭＡ）に週１回継代接種
して維持される。

Ｘ５５６３骨髄腫ー腫瘍はＣ３Ｈマウスで維持される。

腫瘍系に対するこれらの化合物の活性を証明するために
以下の方法を使用した。

接種動物より腫瘍を取り、滅菌手法を使用して１〜３mm
平方の小片に切断した。腫瘍断片は抗生物質倍地１およ
びブレイン・ハート・インフユージヨン〔デイフコ（Di
fco）、デトロイト、ＭＩ）の両方で無菌状態を確かめ
た。受容マウスの毛をそり落とし、トロカールで腫瘍断
片を腋下部分の皮下に移植した。腫瘍移植の１日後に適
当なスケジユールで薬物治療を開始した。全ての実験に
ついて、化合物は生理食塩液に溶解した。薬物治療開始
時および終了時に、すべての動物の体重を測定した。食
物および水は自由に取らせた。１０〜１２日後、すべて
の腫瘍の２つの寸法（広さと長さ）を副尺付きカリパス
で測定した。腫瘍の重さは、これらの測定結果により次
の式を用いて算出した。

腫瘍重量(mg)＝腫瘍の長さ(mm)×腫瘍の広さ(mm)^２／２全てのデータにつき、腫瘍の重さは四捨五入して最も近
い１／10（g）にした。治療活性の分析表には、薬物中
毒死が、治療されたグループの30％以上となるグループ
は含まれていない。

以下の表３において、第１欄は被験化合物の実施例番
号、第２欄は腫瘍系、第３欄は用量レベル、第４欄は投
与経路、第５欄は投与スケジユール、第６欄は腫瘍阻害
(％)、および第７欄は実験の終了前に認められた中毒死
の数を示している。

本方法に使用した化合物は、ウイルス性感染症の治療、
およびより具体的にはヘルペス類のウイルスに起因する
感染症の治療にも効果的である。本化合物は経口、外
用、非経口投与によつて効果的である。用量の程度は、
通常、約５mg／kg〜約５００mg／kgの範囲で有用であ
る。約１０mg／kg〜約１００mg／kgの範囲の投与量がよ
り好ましい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は水素またはＲ²は式：（式中、ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁴；Ｒ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルまたはＲ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、アミノ、ブロモ、フル
オロ、クロロまたはヨード；Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル；
Ｒ⁵′は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表わす）で示される塩基の内いずれか１つを表わす］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を必
須成分とする感受性腫瘍治療剤。
【請求項２】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が式：（式中、ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ³は水素または
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードで
ある）で示される塩基である式（Ｉ）の化合物を含有する第１
項に記載の治療剤（ただし、Ｒ¹とＲ³はＸがＮである時
にのみ共に水素であり得る）。
【請求項３】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が式：で示される塩基である式（Ｉ）の化合物を含有する第１
項に記載の治療剤。
【請求項４】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が式：（式中、ＸはＮまたはＣ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₄ア
ルキルまたはアミノである）で示される塩基である式（Ｉ）の化合物を含有する第１
項に記載の治療剤。
【請求項５】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が式：（式中、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で示される塩基である式（Ｉ）の化合物を含有する第１
項に記載の治療剤。
【請求項６】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が式：（式中、Ｒ³は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁴
はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロ
ロまたはヨードである）で示される塩基である式（Ｉ）の化合物を含有する第１
項に記載の治療剤。
【請求項７】式（Ｉ）の化合物が、１−（４−アミノ−
２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボースである第１項に記
載の治療剤。
【請求項８】式（Ｉ）の化合物が、１−（４−アミノ−
２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロキシロースである第１項に
記載の治療剤。
【請求項９】式（Ｉ）の化合物が、１−（２，４−ジオ
キソ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボースである第１項に記
載の治療剤。
【請求項１０】式（Ｉ）の化合物が、１−（４−アミノ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イ
ル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボースで
ある第１項に記載の治療剤。