JPH06247974A - セファロスポリン塩及びその製造方法 - Google Patents
セファロスポリン塩及びその製造方法Info
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- JPH06247974A JPH06247974A JP5323921A JP32392193A JPH06247974A JP H06247974 A JPH06247974 A JP H06247974A JP 5323921 A JP5323921 A JP 5323921A JP 32392193 A JP32392193 A JP 32392193A JP H06247974 A JPH06247974 A JP H06247974A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）で示されるセファロスポリン塩。
［セファロスポリン］m- ｘ［ＢｘＨ］+ n （Ｉ）
（式中、塩形成陰イオンは、陰イオン構造をとることが
できる一つ（ｍ＝１）またはこのタイプの複数の基（ｍ
＝２または３）を持つ抗生作用のあるセファロスポリン
である。また、塩基は純粋な(＋)−あるいは(−)−の鏡
像体または、ラセミ形で存在し、次式（Ｂ）で表され
る。 式中、Ｒ1は、Ｃ１〜８アルキル基で、（置換）フェニ
ル基で置換されていてもよい。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5は、水素又は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは
分枝のＣ１〜４アルキルである。ｍは１〜３，ｎは０〜
２の整数である。 【効果】 このセファロスポリン塩は、優れた抗生作用
を有し、そのため医薬として用いられる。
できる一つ（ｍ＝１）またはこのタイプの複数の基（ｍ
＝２または３）を持つ抗生作用のあるセファロスポリン
である。また、塩基は純粋な(＋)−あるいは(−)−の鏡
像体または、ラセミ形で存在し、次式（Ｂ）で表され
る。 式中、Ｒ1は、Ｃ１〜８アルキル基で、（置換）フェニ
ル基で置換されていてもよい。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ
5は、水素又は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは
分枝のＣ１〜４アルキルである。ｍは１〜３，ｎは０〜
２の整数である。 【効果】 このセファロスポリン塩は、優れた抗生作用
を有し、そのため医薬として用いられる。
Description
【０００１】本発明は、優れた抗菌活性を有し、有利な
薬物動態学的及び物理化学的特性のために、非経口用、
特に人への筋肉投与や家畜用薬としてふさわしい、セフ
ァロスポリンの新規塩に関する。
薬物動態学的及び物理化学的特性のために、非経口用、
特に人への筋肉投与や家畜用薬としてふさわしい、セフ
ァロスポリンの新規塩に関する。
【０００２】本発明は、次の式（Ｉ） 〔セファロスポリン〕m- ｘ〔ＢｘＨ〕+ n （Ｉ） で示されるセファロスポリン塩に関する。ここで、塩を
形成している陰イオンは、抗菌活性を有し、陰イオン構
造を取ることができる一つ（ｍ＝１）、または多くの基
（ｍ＝２または３）をもつセファロスポリンを含む。塩
基は、純粋な(＋)−もしくは(−)−鏡像体として、また
はラセミ型で存在し、次の式（Ｂ）で示される。
形成している陰イオンは、抗菌活性を有し、陰イオン構
造を取ることができる一つ（ｍ＝１）、または多くの基
（ｍ＝２または３）をもつセファロスポリンを含む。塩
基は、純粋な(＋)−もしくは(−)−鏡像体として、また
はラセミ型で存在し、次の式（Ｂ）で示される。
【０００３】
【化２】 （式中、Ｒ1は、１〜８個の炭素原子をもつ直鎖または
分枝の、置換されていないか、またはヒドロキシル基、
フェニル基により、もしくはアルコキシもしくはハロゲ
ンで置換されたフェニル基により置換されるアルキル
で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジ
ル基が好ましい。
分枝の、置換されていないか、またはヒドロキシル基、
フェニル基により、もしくはアルコキシもしくはハロゲ
ンで置換されたフェニル基により置換されるアルキル
で、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジ
ル基が好ましい。
【０００４】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一のものまたは
異なったものでもよく、水素又は１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝のアルキルであり、Ｒ2がプロピ
ル、Ｒ3及びＲ4がメチル、Ｒ5が水素であるのが好まし
い。
異なったものでもよく、水素又は１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖もしくは分枝のアルキルであり、Ｒ2がプロピ
ル、Ｒ3及びＲ4がメチル、Ｒ5が水素であるのが好まし
い。
【０００５】ｍとｎは、セファロスポリン分子中の塩形
成基の数により、ｍの場合１から３で、好ましくは１と
２、ｎの場合０と１から３で、好ましくは０と１から２
である）。
成基の数により、ｍの場合１から３で、好ましくは１と
２、ｎの場合０と１から３で、好ましくは０と１から２
である）。
【０００６】適切なセファロスポリン成分は、抗菌スペ
クトルと薬物動態学的特性及び人間と動物による染色に
より、抗生物質として使用でき、また塩を形成できるす
べてのセファロスポリンである。セファロスポリンは７
位に水素原子、または７α−メトキシ基（セファマイシ
ン型）をとることができる。セファロスポリン骨格の硫
黄原子も、酸素原子で置換（１−オキサセファロスポリ
ン）、またはメチレン基で置換（１−カルバセファロス
ポリン）することができる。本発明により、塩を形成で
きるセファロスポリンの例は、既に述べたが次の化合物
である。
クトルと薬物動態学的特性及び人間と動物による染色に
より、抗生物質として使用でき、また塩を形成できるす
べてのセファロスポリンである。セファロスポリンは７
位に水素原子、または７α−メトキシ基（セファマイシ
ン型）をとることができる。セファロスポリン骨格の硫
黄原子も、酸素原子で置換（１−オキサセファロスポリ
ン）、またはメチレン基で置換（１−カルバセファロス
ポリン）することができる。本発明により、塩を形成で
きるセファロスポリンの例は、既に述べたが次の化合物
である。
【０００７】セファマンドール、セファゾリン、セフォ
ペラゾン、セフベペラゾン、セフダロキシム、セフデニ
ール、セフォディジム、セフィキシム、セフメノキシ
ム、セフミノックス、セフォニシド、セォフタキシム、
セフォラミド、セフォテタン、セフォチアム、セフォキ
シチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフタジジ
ム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチ
オファール、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフ
ァロキシム、セフゾナム、セファロシン、FCE 20485、M
e 1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、Ro 09
-1428、Ro 244383、Ro 249424、ラタモキセフ、フロモ
キセフ、CS 807、S 1090、及び FK037。第３世代の抗
生物質の２−アミノチアゾール−セファロスポリンが好
ましい。特に好ましいセファロスポリン成分は、セフォ
ディジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリ
アキソン、セファゾリン及びセファロキシムである。
ペラゾン、セフベペラゾン、セフダロキシム、セフデニ
ール、セフォディジム、セフィキシム、セフメノキシ
ム、セフミノックス、セフォニシド、セォフタキシム、
セフォラミド、セフォテタン、セフォチアム、セフォキ
シチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフタジジ
ム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチ
オファール、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフ
ァロキシム、セフゾナム、セファロシン、FCE 20485、M
e 1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、Ro 09
-1428、Ro 244383、Ro 249424、ラタモキセフ、フロモ
キセフ、CS 807、S 1090、及び FK037。第３世代の抗
生物質の２−アミノチアゾール−セファロスポリンが好
ましい。特に好ましいセファロスポリン成分は、セフォ
ディジム、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリ
アキソン、セファゾリン及びセファロキシムである。
【０００８】好ましい実施態様では本発明の塩の塩基成
分Ｂは麻酔薬の(±)−アルティカイン（Ｂ；Ｒ1＝Ｒ3＝
Ｒ4＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ5＝Ｈ）で、文
献〔Merck Index，第１１版（1９８９）、２８５ペー
ジ、＃１８７８〕では、ウルトラカインあるいはカルテ
ィカインとも呼ばれている。アルティカインの２つの鏡
像体、すなわち(＋)−アルティカインと(−)−アルティ
カインは純粋な形で、遊離塩基として、それから塩とし
て得られ、この形で使われるが、特に塩形成にふさわし
いと証明されている。その使用例とこれらの鏡像体の調
製の例は、実験の項に示すこととする。式（Ｂ）に示さ
れる置換基をもつアルティカインの構造的な類似物は、
その特性においてもアルティカインによく関連してお
り、アルティカインのようにセファロスポリンと塩を形
成できる。原則的には、ドイツ特許明細書ＤＥ １,６４
３,３２５号に記載されているチオフェン誘導体は、ア
ルティカインの類似物として使用できる。
分Ｂは麻酔薬の(±)−アルティカイン（Ｂ；Ｒ1＝Ｒ3＝
Ｒ4＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ5＝Ｈ）で、文
献〔Merck Index，第１１版（1９８９）、２８５ペー
ジ、＃１８７８〕では、ウルトラカインあるいはカルテ
ィカインとも呼ばれている。アルティカインの２つの鏡
像体、すなわち(＋)−アルティカインと(−)−アルティ
カインは純粋な形で、遊離塩基として、それから塩とし
て得られ、この形で使われるが、特に塩形成にふさわし
いと証明されている。その使用例とこれらの鏡像体の調
製の例は、実験の項に示すこととする。式（Ｂ）に示さ
れる置換基をもつアルティカインの構造的な類似物は、
その特性においてもアルティカインによく関連してお
り、アルティカインのようにセファロスポリンと塩を形
成できる。原則的には、ドイツ特許明細書ＤＥ １,６４
３,３２５号に記載されているチオフェン誘導体は、ア
ルティカインの類似物として使用できる。
【０００９】本発明によると、塩の調製は、例えば遊離
酸としてセファロスポリン（Ｃ）を塩基成分（Ｂ）と適
切な比で、好ましくは水中やメタノール、混合溶剤のよ
うな有機溶剤中で、溶解あるいは懸濁させた形で混合す
るといった、従来の方法で行う。溶剤の量と混合比は、
出発成分の溶解性による。混合時に中和と混合で生じた
熱を、例えば冷却や撹拌などふさわしい方法で取り除く
よう注意しなければならない。溶けにくい塩は通常の方
法で濾過して分離し、溶けやすい塩は溶液を濃縮する
か、凍結乾燥して分離する。
酸としてセファロスポリン（Ｃ）を塩基成分（Ｂ）と適
切な比で、好ましくは水中やメタノール、混合溶剤のよ
うな有機溶剤中で、溶解あるいは懸濁させた形で混合す
るといった、従来の方法で行う。溶剤の量と混合比は、
出発成分の溶解性による。混合時に中和と混合で生じた
熱を、例えば冷却や撹拌などふさわしい方法で取り除く
よう注意しなければならない。溶けにくい塩は通常の方
法で濾過して分離し、溶けやすい塩は溶液を濃縮する
か、凍結乾燥して分離する。
【００１０】もう一つの調製法は、必要ならば水混和性
の不活性な有機溶剤を加えて、水に溶けやすい出発成分
の形で、セファロスポリン成分とアルティカイン誘導体
の複分解である。セファロスポリンはまた遊離酸として
も使用され、セファロスポリンの溶液は、これに例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどの塩基を
加えて直接得られる。本発明は又、例えばタイプＢのよ
うなアルティカイン陽イオンに加え、アルカリ金属イオ
ンやアルカリ土類金属イオンのような無機陽イオンなど
のような多くの異なる陽イオン成分を含むセファロスポ
リンの塩にも関する。セファロスポリン陰イオンの負電
荷を補うために、麻酔剤の活性をもつ塩基成分（Ｂ）
が、誘導体ではなく陽イオンとして存在できるので、式
（Ｉ）に含まれる数ｍとｎは同一である必要はない。こ
れは、特にセフトリアキソンやセフォディジムのように
塩形成のために２つの酸性基を含むセファロスポリンに
適合する。
の不活性な有機溶剤を加えて、水に溶けやすい出発成分
の形で、セファロスポリン成分とアルティカイン誘導体
の複分解である。セファロスポリンはまた遊離酸として
も使用され、セファロスポリンの溶液は、これに例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどの塩基を
加えて直接得られる。本発明は又、例えばタイプＢのよ
うなアルティカイン陽イオンに加え、アルカリ金属イオ
ンやアルカリ土類金属イオンのような無機陽イオンなど
のような多くの異なる陽イオン成分を含むセファロスポ
リンの塩にも関する。セファロスポリン陰イオンの負電
荷を補うために、麻酔剤の活性をもつ塩基成分（Ｂ）
が、誘導体ではなく陽イオンとして存在できるので、式
（Ｉ）に含まれる数ｍとｎは同一である必要はない。こ
れは、特にセフトリアキソンやセフォディジムのように
塩形成のために２つの酸性基を含むセファロスポリンに
適合する。
【００１１】塩の物理化学的性質が優れているため、調
製の条件は、溶媒、濃度、温度に関しては幅広く変えられ
る。結晶の大きさは反応条件の適切な選択により調節で
きる。室温でゆっくり晶出させると大きな結晶が得られ
るのに対し、成分を冷却し速く晶出させると小さな結晶
となる。本発明によると、必要により塩は再結晶または
再沈によって精製でき、溶剤の選択と量は、使用する成
分の性質と反応生成物によって決められる。本発明の塩
の均一な粒子のサイズは、粉砕によっても得られる。
製の条件は、溶媒、濃度、温度に関しては幅広く変えられ
る。結晶の大きさは反応条件の適切な選択により調節で
きる。室温でゆっくり晶出させると大きな結晶が得られ
るのに対し、成分を冷却し速く晶出させると小さな結晶
となる。本発明によると、必要により塩は再結晶または
再沈によって精製でき、溶剤の選択と量は、使用する成
分の性質と反応生成物によって決められる。本発明の塩
の均一な粒子のサイズは、粉砕によっても得られる。
【００１２】驚くべきことに、セファロスポリンがラセ
ミ(±)−アルティカインまたは誘導体と反応するとき、
溶けにくいセファロスポリンの(＋)−アルティカイン塩
が純粋なジアステレオマー塩として優位に沈殿し、より
溶けやすい(−)−アルティカインのジアステレオマーは
初め溶液中に残り、冷却するか濃縮しないと沈殿しない
ということが分かった。これはまた、凍結乾燥によって
も単離できる。しかし、セファロキシムとセファゾリン
は(＋)−アルティカイン及び(−)−アルティカインのセ
ファロキシム塩及びセファゾリン塩は、同様の溶解性を
もっている。従ってこの場合、均一なジアステレオマー
塩が必要ならば、塩基成分Ｂの純粋な鏡像体を使うと都
合がよい。塩基Ｂの親油性を増すと、例えばアルキル基
Ｒ1を長くした場合、塩の水溶性は減少し、メタノー
ル、エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような有機溶
媒への溶解性は増加する。
ミ(±)−アルティカインまたは誘導体と反応するとき、
溶けにくいセファロスポリンの(＋)−アルティカイン塩
が純粋なジアステレオマー塩として優位に沈殿し、より
溶けやすい(−)−アルティカインのジアステレオマーは
初め溶液中に残り、冷却するか濃縮しないと沈殿しない
ということが分かった。これはまた、凍結乾燥によって
も単離できる。しかし、セファロキシムとセファゾリン
は(＋)−アルティカイン及び(−)−アルティカインのセ
ファロキシム塩及びセファゾリン塩は、同様の溶解性を
もっている。従ってこの場合、均一なジアステレオマー
塩が必要ならば、塩基成分Ｂの純粋な鏡像体を使うと都
合がよい。塩基Ｂの親油性を増すと、例えばアルキル基
Ｒ1を長くした場合、塩の水溶性は減少し、メタノー
ル、エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような有機溶
媒への溶解性は増加する。
【００１３】本発明の塩は固体や乾燥した形では概して
非常に安定で、吸湿性はなく無色で、融点または分解点
が高い。抗生物質として使用するために、塩を水、水溶
性緩衝液またはパラフィン油のような有機溶剤に溶解ま
たは懸濁する。特に(＋)−アルティカインの塩は水系ま
たは生理学的に受け入れられる油に懸濁して、筋肉内投
与するのに適している。従来の充填剤及び補助剤を薬剤
の調製に添加することができる。本発明によると、生成
物は、基本となるセファロスポリン、他のセファロスポ
リン、またはキノロンカルボン酸類から誘導される化合
物の、アルカリ金属塩のような、反応性の高い化合物と
反応できる。セファロスポリンの様々なジアステレオマ
ー塩を投与することもできる。
非常に安定で、吸湿性はなく無色で、融点または分解点
が高い。抗生物質として使用するために、塩を水、水溶
性緩衝液またはパラフィン油のような有機溶剤に溶解ま
たは懸濁する。特に(＋)−アルティカインの塩は水系ま
たは生理学的に受け入れられる油に懸濁して、筋肉内投
与するのに適している。従来の充填剤及び補助剤を薬剤
の調製に添加することができる。本発明によると、生成
物は、基本となるセファロスポリン、他のセファロスポ
リン、またはキノロンカルボン酸類から誘導される化合
物の、アルカリ金属塩のような、反応性の高い化合物と
反応できる。セファロスポリンの様々なジアステレオマ
ー塩を投与することもできる。
【００１４】本発明によるセファロスポリン塩を非経口
投与すると、アルティカイン成分（Ｂ）の局部麻酔作用
のために、投与した局部の痛みは抑えられる。これは、
特に筋肉内投与の場合、とても都合がよい。従って、通
常の局部麻酔は避けられる。塩のもっと特殊な利点は、
貯蔵効果を有することである。このことは、抗生物質の
水準を感染病原の最少阻害濃度（ＭＩＣ）以上に保てる
期間の延長につながる。セファロスポリンに関して、
“ＭＩＣ以上の期間”は重要な特性で、治療効果に最も
関連があることがわかった。セファロスポリンの場合、
ピークレベルの絶対的な大きさはそれほど重要でない。
投与すると、アルティカイン成分（Ｂ）の局部麻酔作用
のために、投与した局部の痛みは抑えられる。これは、
特に筋肉内投与の場合、とても都合がよい。従って、通
常の局部麻酔は避けられる。塩のもっと特殊な利点は、
貯蔵効果を有することである。このことは、抗生物質の
水準を感染病原の最少阻害濃度（ＭＩＣ）以上に保てる
期間の延長につながる。セファロスポリンに関して、
“ＭＩＣ以上の期間”は重要な特性で、治療効果に最も
関連があることがわかった。セファロスポリンの場合、
ピークレベルの絶対的な大きさはそれほど重要でない。
【００１５】本発明によるセファロスポリン−アルティ
カイン塩の薬物動態学的特性を測定するために、マウス
及び犬において研究を行った。アルティカイン塩及び類
似のセファロスポリンのアルカリ金属塩を、治療上の通
常量で筋肉内に投与した。抗生物質注入後の定点で、試
験動物から血液のサンプルを採り、血液中または血清中
の抗生物質の量を寒天拡散試験法で測定した。薬物動態
学的特性は、コンピュータープログラムを用いる通常の
方法で測定した。
カイン塩の薬物動態学的特性を測定するために、マウス
及び犬において研究を行った。アルティカイン塩及び類
似のセファロスポリンのアルカリ金属塩を、治療上の通
常量で筋肉内に投与した。抗生物質注入後の定点で、試
験動物から血液のサンプルを採り、血液中または血清中
の抗生物質の量を寒天拡散試験法で測定した。薬物動態
学的特性は、コンピュータープログラムを用いる通常の
方法で測定した。
【００１６】セファロスポリンのアルカリ金属塩の等量
を筋肉内に投与したのと比べ、例えばセフォタキシム、
セフゾキシム、セフロキシムやセファゾリンのアルティ
カイン塩は、貯蔵効果に優れており、ある場合には半減
期をかなり延ばしている。例えば、犬においてセフォタ
キシムの半減期は０.８時間であるが、(＋)−アルティ
カイン−セフォタキシムを筋肉内に投与した後では、半
減期は４.１時間に延びている。又、類似の(＋)−アル
ティカイン−ブチル誘導体（実施例１０）の場合、半減
期は６.６時間にまで延びている。血清レベルが延長さ
れたために、治療上同じ効果のまま、抗生物質投与の間
隔を長くすることが可能である。その結果として、治療
費がかなり減り、コンプライアンスが高まった。
を筋肉内に投与したのと比べ、例えばセフォタキシム、
セフゾキシム、セフロキシムやセファゾリンのアルティ
カイン塩は、貯蔵効果に優れており、ある場合には半減
期をかなり延ばしている。例えば、犬においてセフォタ
キシムの半減期は０.８時間であるが、(＋)−アルティ
カイン−セフォタキシムを筋肉内に投与した後では、半
減期は４.１時間に延びている。又、類似の(＋)−アル
ティカイン−ブチル誘導体（実施例１０）の場合、半減
期は６.６時間にまで延びている。血清レベルが延長さ
れたために、治療上同じ効果のまま、抗生物質投与の間
隔を長くすることが可能である。その結果として、治療
費がかなり減り、コンプライアンスが高まった。
【００１７】実施例１ ラセミ(＋)−アルティカインの鏡像体(＋)−アルティカ
インと(−)−アルティカインへの分解
インと(−)−アルティカインへの分解
【化３】 結晶状のラセミアルティカイン塩基（これは文献に述べ
られている。参照例：The Merck Index、第１１版、(１
９８９)、＃１８７８)(融点５７℃）５９.６ｇを沸騰し
たイソプロパノール２００ml中で溶解し、これにＬ(＋)
−酒石酸１５ｇをイソプロパノール１００ml中に溶かし
沸騰させた溶液を加える。熱溶液から、Ｌ(＋)−酒石酸
の(＋)−アルティカイン塩を結晶化させ、これを吸引濾
過し、イソプロパノール（１００ml）で２回沸騰させる
（融点１７８〜１７９℃）。 〔α〕D 22＝＋１４.１（メタノール中１％） Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ×１／２ Ｃ4Ｈ6Ｏ6（３５９.４） 計算値：Ｃ 50.13 Ｈ 6.45 Ｎ 7.80 Ｏ 26.71 Ｓ
8.92 実測値：Ｃ 50.4 Ｈ 6.7 Ｎ 7.8 Ｏ 26.6 Ｓ
8.9 この塩（２５.０ｇ）を水１００ml中に溶解し、ナトリ
ウム水溶液でpHを約９.５に調整し、エーテル１００ml
で３回抽出する。合わせたエーテル抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒をとばす。これで、しばらく
放置すると結晶化した(＋)−アルティカイン塩基が、軽
質油状物として得られる（融点３７℃)。 〔α〕D 22＝＋３４゜（メタノール中１％） 又、β−ラクタム抗生物質の塩の調製に直接用いられ
る。
られている。参照例：The Merck Index、第１１版、(１
９８９)、＃１８７８)(融点５７℃）５９.６ｇを沸騰し
たイソプロパノール２００ml中で溶解し、これにＬ(＋)
−酒石酸１５ｇをイソプロパノール１００ml中に溶かし
沸騰させた溶液を加える。熱溶液から、Ｌ(＋)−酒石酸
の(＋)−アルティカイン塩を結晶化させ、これを吸引濾
過し、イソプロパノール（１００ml）で２回沸騰させる
（融点１７８〜１７９℃）。 〔α〕D 22＝＋１４.１（メタノール中１％） Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ×１／２ Ｃ4Ｈ6Ｏ6（３５９.４） 計算値：Ｃ 50.13 Ｈ 6.45 Ｎ 7.80 Ｏ 26.71 Ｓ
8.92 実測値：Ｃ 50.4 Ｈ 6.7 Ｎ 7.8 Ｏ 26.6 Ｓ
8.9 この塩（２５.０ｇ）を水１００ml中に溶解し、ナトリ
ウム水溶液でpHを約９.５に調整し、エーテル１００ml
で３回抽出する。合わせたエーテル抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒をとばす。これで、しばらく
放置すると結晶化した(＋)−アルティカイン塩基が、軽
質油状物として得られる（融点３７℃)。 〔α〕D 22＝＋３４゜（メタノール中１％） 又、β−ラクタム抗生物質の塩の調製に直接用いられ
る。
【００１８】(−)−アルティカインの塩基は、母液から
分離される。母液を濃縮し、残留物を水２００mlに取
り、ナトリウム溶液でpH＝９.５に調整し、エーテルで
完全に抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した抽出液を濃
縮し、それから熱イソプロパノール２００mlで溶解し、
Ｄ(−)−酒石酸１５ｇをイソプロパノール１５０mlに溶
解した熱溶液で処理する。５分後、結晶状の沈殿を熱い
うちに吸引濾過し、イソプロパノールで２回煮沸し、デ
シケータ中で乾燥する。これで、(−)−アルティカイン
Ｌ(−)−酒石酸塩を得る。融点１８２℃；〔α〕D 20水
中（１％）＝−１４.６゜。(−)−アルティカイン塩基
の遊離は(＋)−アルティカインの記述に従って行われ
る。(−)−アルティカイン〔〔α〕D 20メタノール中
（１％）＝−３６.９゜、エタノール中（１％）＝−３
８.６゜〕は粘性の低い油状物で、長く放置すると結晶
化し（融点３６〜３７℃）、抗生物質の塩の調製に直接
用いられる。
分離される。母液を濃縮し、残留物を水２００mlに取
り、ナトリウム溶液でpH＝９.５に調整し、エーテルで
完全に抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した抽出液を濃
縮し、それから熱イソプロパノール２００mlで溶解し、
Ｄ(−)−酒石酸１５ｇをイソプロパノール１５０mlに溶
解した熱溶液で処理する。５分後、結晶状の沈殿を熱い
うちに吸引濾過し、イソプロパノールで２回煮沸し、デ
シケータ中で乾燥する。これで、(−)−アルティカイン
Ｌ(−)−酒石酸塩を得る。融点１８２℃；〔α〕D 20水
中（１％）＝−１４.６゜。(−)−アルティカイン塩基
の遊離は(＋)−アルティカインの記述に従って行われ
る。(−)−アルティカイン〔〔α〕D 20メタノール中
（１％）＝−３６.９゜、エタノール中（１％）＝−３
８.６゜〕は粘性の低い油状物で、長く放置すると結晶
化し（融点３６〜３７℃）、抗生物質の塩の調製に直接
用いられる。
【００１９】実施例２ (＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム４７.７ｇ（０.１モル）を水
１リットルに溶かし濾過した溶液（この溶液は結晶状ま
たは非晶質のセタフォキシムを同量の炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような塩基と
混ぜて調製することもできる）を調製し、(±)−アルテ
ィカイン塩酸塩３２.１ｇ（０.１モル)を水１リットル
に溶かし濾過した溶液と混ぜる。数分後、結晶状の(＋)
−アルティカイン−セフォタキシム塩が透明な溶液から
沈殿し始める。溶液を室温に１時間放置したあと、約５
℃で３０分冷却し、吸引濾過し結晶状の沈殿を、塩素イ
オンを含まなくなるまで水で数回完全に洗浄する。塩を
五酸化リンで一定の重さになるまで真空乾燥する。これ
は(＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩を３１.４
ｇ含む。 分解点：２０２〜２０４℃。〔α〕D 22＝＋４６.８゜
(メタノール中１％溶液） Ｃ29Ｈ37Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７３９.９） 計算値：Ｃ 47.07 Ｈ 5.05 Ｎ 13.25 Ｏ 21.63 Ｓ
13.00 実測値：Ｃ 47.3 Ｈ 5.0 Ｎ 13.1 Ｏ 21.6 Ｓ
13.0
１リットルに溶かし濾過した溶液（この溶液は結晶状ま
たは非晶質のセタフォキシムを同量の炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような塩基と
混ぜて調製することもできる）を調製し、(±)−アルテ
ィカイン塩酸塩３２.１ｇ（０.１モル)を水１リットル
に溶かし濾過した溶液と混ぜる。数分後、結晶状の(＋)
−アルティカイン−セフォタキシム塩が透明な溶液から
沈殿し始める。溶液を室温に１時間放置したあと、約５
℃で３０分冷却し、吸引濾過し結晶状の沈殿を、塩素イ
オンを含まなくなるまで水で数回完全に洗浄する。塩を
五酸化リンで一定の重さになるまで真空乾燥する。これ
は(＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩を３１.４
ｇ含む。 分解点：２０２〜２０４℃。〔α〕D 22＝＋４６.８゜
(メタノール中１％溶液） Ｃ29Ｈ37Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７３９.９） 計算値：Ｃ 47.07 Ｈ 5.05 Ｎ 13.25 Ｏ 21.63 Ｓ
13.00 実測値：Ｃ 47.3 Ｈ 5.0 Ｎ 13.1 Ｏ 21.6 Ｓ
13.0
【００２０】母液を室温で真空中約500mlまで濃縮する
と、さらに(＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩
（約４ｇ）が結晶化する。母液には(−)−アルティカイ
ン−セフォタキシム塩が含まれるが、これは凍結乾燥に
よって得られる。(−)−アルティカイン塩基とＤ(−)−
酒石酸塩は、これから次のようにして得られる。３００
mlのエーテル層をこの溶液に加え、混合し氷で冷やしな
がら、無水ナトリウム８ｇをpHが約９.５に達するまで
加える。エーテル抽出液を分離し、抽出をそれぞれ１０
０mlのエーテルでさらに２回繰り返す。合わせた抽出物
を１００mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を除去する。これを実施例１に述べ
た条件と同様にＤ(−)−酒石酸と反応させて(−)−アル
ティカインＤ(−)−酒石酸塩を調製することにより(−)
−アルティカイン塩基が軽質油状物として得られる。 融点 １８２〜１８４℃ (−)−アルティカインＤ(−)−酒石酸塩（Ｃ13Ｈ20Ｎ2
Ｏ3Ｓ＋1/2 Ｃ4Ｈ16Ｏ6（３５９.４)) 計算値：Ｃ 50.13 Ｈ 6.45 Ｎ 7.80 Ｏ 26.71 Ｓ
8.92 実測値：Ｃ 50.6 Ｈ 6.1 Ｎ 7.8 Ｏ 26.6 Ｓ
9.1
と、さらに(＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩
（約４ｇ）が結晶化する。母液には(−)−アルティカイ
ン−セフォタキシム塩が含まれるが、これは凍結乾燥に
よって得られる。(−)−アルティカイン塩基とＤ(−)−
酒石酸塩は、これから次のようにして得られる。３００
mlのエーテル層をこの溶液に加え、混合し氷で冷やしな
がら、無水ナトリウム８ｇをpHが約９.５に達するまで
加える。エーテル抽出液を分離し、抽出をそれぞれ１０
０mlのエーテルでさらに２回繰り返す。合わせた抽出物
を１００mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を除去する。これを実施例１に述べ
た条件と同様にＤ(−)−酒石酸と反応させて(−)−アル
ティカインＤ(−)−酒石酸塩を調製することにより(−)
−アルティカイン塩基が軽質油状物として得られる。 融点 １８２〜１８４℃ (−)−アルティカインＤ(−)−酒石酸塩（Ｃ13Ｈ20Ｎ2
Ｏ3Ｓ＋1/2 Ｃ4Ｈ16Ｏ6（３５９.４)) 計算値：Ｃ 50.13 Ｈ 6.45 Ｎ 7.80 Ｏ 26.71 Ｓ
8.92 実測値：Ｃ 50.6 Ｈ 6.1 Ｎ 7.8 Ｏ 26.6 Ｓ
9.1
【００２１】(＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩
の調製条件は、この塩の顕著な安定性と低い溶解度及び
結晶性のため、温度、溶媒、濃度に関しては広い範囲で
変えられる。もし、例えば(＋)−アルティカイン−セフ
ォタキシム塩を可能な限りで最高の収率を望むなら、実
施例２で示された量の水に少なくとも０.２モル（＝６
４.２ｇ）の(±)−アルティカインを加えると、(＋)−
アルティカイン−セフォタキシム塩の収量が５２.０ｇ
に増える。結晶の大きさは、反応条件を適当に選んで、
薬学的な要求に適合させられる。結晶化の間、冷却し撹
拌すると、小さな結晶が得られる。室温又はそれ以上で
ゆっくり結晶化させるほど、大きな結晶が得られこれを
粉砕して希望の粒子の大きさにできる。
の調製条件は、この塩の顕著な安定性と低い溶解度及び
結晶性のため、温度、溶媒、濃度に関しては広い範囲で
変えられる。もし、例えば(＋)−アルティカイン−セフ
ォタキシム塩を可能な限りで最高の収率を望むなら、実
施例２で示された量の水に少なくとも０.２モル（＝６
４.２ｇ）の(±)−アルティカインを加えると、(＋)−
アルティカイン−セフォタキシム塩の収量が５２.０ｇ
に増える。結晶の大きさは、反応条件を適当に選んで、
薬学的な要求に適合させられる。結晶化の間、冷却し撹
拌すると、小さな結晶が得られる。室温又はそれ以上で
ゆっくり結晶化させるほど、大きな結晶が得られこれを
粉砕して希望の粒子の大きさにできる。
【００２２】実施例３ (＋)−アルティカイン−セフォタキシム塩（別法による
調製） ３.１ セフォタキシムナトリウム０.４７７ｇを水１０
ml中に溶解し、Ｌ(＋)−酒石酸との塩の形の(＋)−アル
ティカイン０.３５９ｇの透明な水溶液を加える。無色
の結晶が速やかに沈殿し、３０分後吸引濾過して氷水で
洗浄する。真空中、五酸化リンで乾燥すると、分解点２
０２〜２０４℃の、(＋)−アルティカイン−セフォタキ
シム塩が０.５５３ｇ得られる。分析データは実施例２
に一致する。 ３.２ 水２０ml中に溶解したセフォタキシムナトリウ
ム０.９５５ｇの濾過した溶液を、水２０mlに溶解した
(＋)−アルティカイン塩酸塩０.６４１ｇを濾過した溶
液とよく混ぜて処理する。結晶状の(＋)−アルティカイ
ン−セフォタキシム塩が、約１分後に沈殿し始める。混
合液を室温で１時間、氷浴中で０.５時間放置し、結晶
を濾過し、塩素がなくなるまで氷水で洗い、真空中五酸
化リンで乾燥する。収量：１.１５８ｇ；分解点２０２
〜２０４℃、〔α〕D 22＝４５.３゜生成物は実施例２に
一致する。 ３.３ セフォタキシム酸（セフォタキシムナトリウム
の水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にして調製）０.４５５ｇ
を、水５mlで懸濁し、(＋)−アルティカイン塩基 ０.２
８４ｇをメタノール５mlに溶解した溶液を加える。不溶
性物質が少量濾過される。透明の濾液から、(＋)−アル
ティカイン−セフォタキシム塩が結晶化する。３０分後
結晶を濾過し、１:１メタノール／水混合液で繰り返し
洗浄する。これより、分解点２０２〜２０４℃の生成物
が０.４６ｇ得られる。分析データは、実施例２に一致
する。
調製） ３.１ セフォタキシムナトリウム０.４７７ｇを水１０
ml中に溶解し、Ｌ(＋)−酒石酸との塩の形の(＋)−アル
ティカイン０.３５９ｇの透明な水溶液を加える。無色
の結晶が速やかに沈殿し、３０分後吸引濾過して氷水で
洗浄する。真空中、五酸化リンで乾燥すると、分解点２
０２〜２０４℃の、(＋)−アルティカイン−セフォタキ
シム塩が０.５５３ｇ得られる。分析データは実施例２
に一致する。 ３.２ 水２０ml中に溶解したセフォタキシムナトリウ
ム０.９５５ｇの濾過した溶液を、水２０mlに溶解した
(＋)−アルティカイン塩酸塩０.６４１ｇを濾過した溶
液とよく混ぜて処理する。結晶状の(＋)−アルティカイ
ン−セフォタキシム塩が、約１分後に沈殿し始める。混
合液を室温で１時間、氷浴中で０.５時間放置し、結晶
を濾過し、塩素がなくなるまで氷水で洗い、真空中五酸
化リンで乾燥する。収量：１.１５８ｇ；分解点２０２
〜２０４℃、〔α〕D 22＝４５.３゜生成物は実施例２に
一致する。 ３.３ セフォタキシム酸（セフォタキシムナトリウム
の水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にして調製）０.４５５ｇ
を、水５mlで懸濁し、(＋)−アルティカイン塩基 ０.２
８４ｇをメタノール５mlに溶解した溶液を加える。不溶
性物質が少量濾過される。透明の濾液から、(＋)−アル
ティカイン−セフォタキシム塩が結晶化する。３０分後
結晶を濾過し、１:１メタノール／水混合液で繰り返し
洗浄する。これより、分解点２０２〜２０４℃の生成物
が０.４６ｇ得られる。分析データは、実施例２に一致
する。
【００２３】実施例４ ４.１ (−)−アルティカイン−セフォタキシム塩 (−)−アルティカイン塩酸 ０.４８０ｇを水１５mlに溶
解した溶液を、セフォタキシムナトリウム０.７１５ｇを
水１５mlに溶解して濾過した溶液に加える。溶液を濾過
し、凍結乾燥する。これで、同量の塩化ナトリウムを含
んだ(−)−アルティカイン−セフォタキシム塩が得られ
た。塩化ナトリウムを含有しない生成物は、次の実施例
４.２に述べる通りである。 ４.２ セフォタキシムナトリウム塩の水溶液を２Ｎの
塩酸で酸性化して容易に調製できる、セフォタキシム酸
１.３７ｇを水１００ml中に懸濁し、メタノール２０ml
中の(−)−アルティカイン塩基をゆっくり加え振り混ぜ
る。それから、メタノールは真空で除去し、残った水溶
液は凍結乾燥する。これで、アモルファス形態の(−)−
アルティカイン−セフォタキシム塩を得る。
解した溶液を、セフォタキシムナトリウム０.７１５ｇを
水１５mlに溶解して濾過した溶液に加える。溶液を濾過
し、凍結乾燥する。これで、同量の塩化ナトリウムを含
んだ(−)−アルティカイン−セフォタキシム塩が得られ
た。塩化ナトリウムを含有しない生成物は、次の実施例
４.２に述べる通りである。 ４.２ セフォタキシムナトリウム塩の水溶液を２Ｎの
塩酸で酸性化して容易に調製できる、セフォタキシム酸
１.３７ｇを水１００ml中に懸濁し、メタノール２０ml
中の(−)−アルティカイン塩基をゆっくり加え振り混ぜ
る。それから、メタノールは真空で除去し、残った水溶
液は凍結乾燥する。これで、アモルファス形態の(−)−
アルティカイン−セフォタキシム塩を得る。
【００２４】実施例５ (＋)−アルティカイン−セフチゾキシム塩 セフチゾキシムナトリウム（参照：Merck Index、第１
１版(１９８９)＃１９４９）０.８６４ｇを、水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、(＋)−アルティカイン塩酸
塩０.６４ｇを水５mlに溶解した透明な溶液を加える。
少したつと、(＋)−アルティカイン−セフチゾキシム塩
が結晶化してくる。１時間後これを濾過し、塩化物がな
くなるまで洗い、結晶を五酸化リンで真空中乾燥する。
これで、分解点１９４〜１９６℃の(＋)−アルティカイ
ン−セフチゾキシム塩１.０２ｇを得る。 Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ8Ｓ3（６６７.８） 計算値：Ｃ 46.76 Ｈ 4.98 Ｎ 14.68 Ｓ 14.41 実測値：Ｃ 46.0 Ｈ 4.7 Ｎ 14.4 Ｓ 14.1
１版(１９８９)＃１９４９）０.８６４ｇを、水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、(＋)−アルティカイン塩酸
塩０.６４ｇを水５mlに溶解した透明な溶液を加える。
少したつと、(＋)−アルティカイン−セフチゾキシム塩
が結晶化してくる。１時間後これを濾過し、塩化物がな
くなるまで洗い、結晶を五酸化リンで真空中乾燥する。
これで、分解点１９４〜１９６℃の(＋)−アルティカイ
ン−セフチゾキシム塩１.０２ｇを得る。 Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ8Ｓ3（６６７.８） 計算値：Ｃ 46.76 Ｈ 4.98 Ｎ 14.68 Ｓ 14.41 実測値：Ｃ 46.0 Ｈ 4.7 Ｎ 14.4 Ｓ 14.1
【００２５】実施例６ (−)−アルティカイン−セフチゾキシム塩 調製は実施例４.１と４.２と同様に行う。(−)−アルテ
ィカイン−セフチゾキシム塩は、(＋)−アルティカイン
鏡像体のセフチゾキシム塩より水に溶けやすい。
ィカイン−セフチゾキシム塩は、(＋)−アルティカイン
鏡像体のセフチゾキシム塩より水に溶けやすい。
【００２６】実施例７ ７.１ (＋)−アルティカイン−セフロキシム塩 セフロキシムナトリウム（Zinacef，Merck Index，第１
１版（１９８９）＃１９５１）０.４４６ｇを水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、これに(＋)−アルティカイ
ン塩化水素０.３２１ｇを水５mlに溶解した透明な溶液
を加える。少したつと、(＋)−アルティカイン−セフロ
キシム塩が結晶化してくる。１時間後、塩を濾過し、塩
化物がなくなるまで氷水で洗い、難溶性の塩を五酸化リ
ンで真空中乾燥する。これで、分解点２０５〜２０７℃
の(＋)−アルティカイン−セフロキシム塩０.６４ｇを
得る。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ11Ｓ2（７０８.８） 計算値：Ｃ 49.14 Ｈ 5.12 Ｎ 11.86 Ｓ 9.05 実測値：Ｃ 49.1 Ｈ 4.8 Ｎ 11.8 Ｓ 9.3 ７.２ (＋)−アルティカイン塩酸塩０.３２１ｇを水５
mlに溶解した溶液を、セフロキシムナトリウム（Zinace
f，Merck Index、第１１版（１９８９)＃１９５１）０.
４４６ｇを水５mlに溶解したものに加える。数分後、
(＋)−アルティカイン−セファロキシム塩（０.３１
ｇ）が結晶化し、これを７.１に述べたように分離す
る。母液は易溶性のセファロキシムの(−)−アルティカ
イン塩（分解点１８８〜１９０℃）を含んでおり、数時
間放置するだけで、結晶化する。
１版（１９８９）＃１９５１）０.４４６ｇを水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、これに(＋)−アルティカイ
ン塩化水素０.３２１ｇを水５mlに溶解した透明な溶液
を加える。少したつと、(＋)−アルティカイン−セフロ
キシム塩が結晶化してくる。１時間後、塩を濾過し、塩
化物がなくなるまで氷水で洗い、難溶性の塩を五酸化リ
ンで真空中乾燥する。これで、分解点２０５〜２０７℃
の(＋)−アルティカイン−セフロキシム塩０.６４ｇを
得る。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ11Ｓ2（７０８.８） 計算値：Ｃ 49.14 Ｈ 5.12 Ｎ 11.86 Ｓ 9.05 実測値：Ｃ 49.1 Ｈ 4.8 Ｎ 11.8 Ｓ 9.3 ７.２ (＋)−アルティカイン塩酸塩０.３２１ｇを水５
mlに溶解した溶液を、セフロキシムナトリウム（Zinace
f，Merck Index、第１１版（１９８９)＃１９５１）０.
４４６ｇを水５mlに溶解したものに加える。数分後、
(＋)−アルティカイン−セファロキシム塩（０.３１
ｇ）が結晶化し、これを７.１に述べたように分離す
る。母液は易溶性のセファロキシムの(−)−アルティカ
イン塩（分解点１８８〜１９０℃）を含んでおり、数時
間放置するだけで、結晶化する。
【００２７】実施例８ (−)−アルティカイン−セフロキシム塩 セフロキシムナトリウム（Zinacef，Merck Index，第１
１版（１９８９）＃１９５１）０.４６６ｇを水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、(−)−アルティカイン塩酸
塩０.３２１ｇを水５mlに溶解した透明な溶液を加え
る。約２０時間後、(−)−アルティカイン−セファロキ
シム塩が沈殿する。これを吸引濾過し、塩化物がなくな
るまで氷水で洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これ
で、分解点１８８〜１９０℃の(−)−アルティカイン−
セフロキシム塩０.５７２ｇを得る。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ11Ｓ2（７０８.８） 計算値：Ｃ 49.14 Ｈ 5.12 Ｎ 11.86 Ｓ 9.05 実測値：Ｃ 48.9 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8 Ｓ 9.1
１版（１９８９）＃１９５１）０.４６６ｇを水５mlに
溶解し、その溶液を濾過し、(−)−アルティカイン塩酸
塩０.３２１ｇを水５mlに溶解した透明な溶液を加え
る。約２０時間後、(−)−アルティカイン−セファロキ
シム塩が沈殿する。これを吸引濾過し、塩化物がなくな
るまで氷水で洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これ
で、分解点１８８〜１９０℃の(−)−アルティカイン−
セフロキシム塩０.５７２ｇを得る。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ11Ｓ2（７０８.８） 計算値：Ｃ 49.14 Ｈ 5.12 Ｎ 11.86 Ｓ 9.05 実測値：Ｃ 48.9 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8 Ｓ 9.1
【００２８】実施例９ ９.１ (−)−アルティカイン−セファゾリン塩 セファゾリンナトリウム（Gramaxin，Merck Index，第
１１版（１９８９）＃１９２５）０.４７６ｇを水５ml
に溶解し、(−)−アルティカイン塩化水素０.３２ｇを
水５mlに溶解した溶液を加える。数分に結晶化が始ま
る。２時間後、結晶を吸引濾過し、塩化物がなくなるま
で水で洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで、分
解点１９７〜１９９℃の(−)−アルティカイン−セファ
ゾリン塩０.６４ｇを得る。 Ｃ27Ｈ34Ｎ10０7Ｓ4（７３８.９） 計算値：Ｃ 43.89 Ｈ 4.64 Ｎ 18.96 Ｓ 17.36 実測値：Ｃ 43.8 Ｈ 4.4 Ｎ 18.8 Ｓ 17.2 ９.２ (＋)−アルティカイン−セファゾリン塩 セファゾリンナトリウム０.４７６ｇと、(＋)−アルテ
ィカイン塩酸塩０.３２ｇから出発し、実施例９.１と同
様に調製する。これで、分解点２０２〜２０４℃の(＋)
−アルティカイン−セファゾリン塩０.６９ｇを得る。 Ｃ27Ｈ34Ｎ10０7Ｓ4（７３８.９） 計算値：Ｃ 43.89 Ｈ 4.64 Ｎ 18.96 Ｓ 17.36 実測値：Ｃ 44.1 Ｈ 4.3 Ｎ 19.1 Ｓ 17.3
１１版（１９８９）＃１９２５）０.４７６ｇを水５ml
に溶解し、(−)−アルティカイン塩化水素０.３２ｇを
水５mlに溶解した溶液を加える。数分に結晶化が始ま
る。２時間後、結晶を吸引濾過し、塩化物がなくなるま
で水で洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで、分
解点１９７〜１９９℃の(−)−アルティカイン−セファ
ゾリン塩０.６４ｇを得る。 Ｃ27Ｈ34Ｎ10０7Ｓ4（７３８.９） 計算値：Ｃ 43.89 Ｈ 4.64 Ｎ 18.96 Ｓ 17.36 実測値：Ｃ 43.8 Ｈ 4.4 Ｎ 18.8 Ｓ 17.2 ９.２ (＋)−アルティカイン−セファゾリン塩 セファゾリンナトリウム０.４７６ｇと、(＋)−アルテ
ィカイン塩酸塩０.３２ｇから出発し、実施例９.１と同
様に調製する。これで、分解点２０２〜２０４℃の(＋)
−アルティカイン−セファゾリン塩０.６９ｇを得る。 Ｃ27Ｈ34Ｎ10０7Ｓ4（７３８.９） 計算値：Ｃ 43.89 Ｈ 4.64 Ｎ 18.96 Ｓ 17.36 実測値：Ｃ 44.1 Ｈ 4.3 Ｎ 19.1 Ｓ 17.3
【００２９】実施例１０ ｎ−ブチル(＋)−４−メチル−３（２−ｎ−プロピルア
ミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキ
シレートのセフォタキシム塩 セフォタキシム２.３８５ｇを水１０mlに溶解し、メタ
ノール１０mlを加え、ｎ−ブチル(±)−４−メチル−３
（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオ
フェン−２−カルボキシレート１.８１ｇを水１０mlと
メタノール１０mlに溶解した透明な溶液を加える。数分
後、塩が結晶化し氷浴中バッチを冷却した後、これを
１：１ 水／メタノール混合液５mlで塩化物がなくなる
まで４回洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで表
題の名称の塩１.７５ｇを得る。 分解点１９８〜２００℃、〔α〕D 22＝＋４２.８゜（メ
タノール中１％溶液） Ｃ32Ｈ43Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７８１.９） 計算値：Ｃ 49.15 Ｈ 5.54 Ｎ 12.54 Ｓ 12.3 実測値：Ｃ 49.3 Ｈ 5.4 Ｎ 12.4 Ｓ 12.4 母液には、陽イオンの塩基成分としてｎ−ブチル(−)−
４−メチル−３（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオン
アミド）−チオフェン−２−カルボキシレートの易溶性
のセフォタキシム塩を含んでいる。
ミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキ
シレートのセフォタキシム塩 セフォタキシム２.３８５ｇを水１０mlに溶解し、メタ
ノール１０mlを加え、ｎ−ブチル(±)−４−メチル−３
（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオ
フェン−２−カルボキシレート１.８１ｇを水１０mlと
メタノール１０mlに溶解した透明な溶液を加える。数分
後、塩が結晶化し氷浴中バッチを冷却した後、これを
１：１ 水／メタノール混合液５mlで塩化物がなくなる
まで４回洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで表
題の名称の塩１.７５ｇを得る。 分解点１９８〜２００℃、〔α〕D 22＝＋４２.８゜（メ
タノール中１％溶液） Ｃ32Ｈ43Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７８１.９） 計算値：Ｃ 49.15 Ｈ 5.54 Ｎ 12.54 Ｓ 12.3 実測値：Ｃ 49.3 Ｈ 5.4 Ｎ 12.4 Ｓ 12.4 母液には、陽イオンの塩基成分としてｎ−ブチル(−)−
４−メチル−３（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオン
アミド）−チオフェン−２−カルボキシレートの易溶性
のセフォタキシム塩を含んでいる。
【００３０】実施例１１ エチル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミ
ノ−プロピオンアミド）−チオフェン−カルボキシレー
トのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム２.３８７ｇを水２５mlに溶
解し、エチル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−カルボキ
シレート塩酸塩１.６７２ｇを水２５mlに溶解した透明
溶液を加える。表題の名称の塩が結晶化し始める。混合
液を室温で１時間放置し、氷浴でさらに30分冷却する。
それから結晶を吸引濾過し、塩素がなくなるまで氷水で
洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで、分解点１
９６〜１９８℃の塩１.８８ｇを得る。〔α〕D 22＝＋４
４.３゜（メタノール中１％溶液） Ｃ30Ｈ39Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７５３.９） 計算値：Ｃ 47.8 Ｈ 5.21 Ｎ 13.01 Ｓ 12.76 実測値：Ｃ 48.3 Ｈ 5.2 Ｎ 13.0 Ｓ 12.7 母液には易溶性のエチル(−)−４−メチル−３−（２−
ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン
−２−カルボキシレート鏡像体のセフォタキシム塩が含
まれており、凍結乾燥などによって分離できる。
ノ−プロピオンアミド）−チオフェン−カルボキシレー
トのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム２.３８７ｇを水２５mlに溶
解し、エチル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−カルボキ
シレート塩酸塩１.６７２ｇを水２５mlに溶解した透明
溶液を加える。表題の名称の塩が結晶化し始める。混合
液を室温で１時間放置し、氷浴でさらに30分冷却する。
それから結晶を吸引濾過し、塩素がなくなるまで氷水で
洗い、真空中五酸化リンで乾燥する。これで、分解点１
９６〜１９８℃の塩１.８８ｇを得る。〔α〕D 22＝＋４
４.３゜（メタノール中１％溶液） Ｃ30Ｈ39Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７５３.９） 計算値：Ｃ 47.8 Ｈ 5.21 Ｎ 13.01 Ｓ 12.76 実測値：Ｃ 48.3 Ｈ 5.2 Ｎ 13.0 Ｓ 12.7 母液には易溶性のエチル(−)−４−メチル−３−（２−
ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン
−２−カルボキシレート鏡像体のセフォタキシム塩が含
まれており、凍結乾燥などによって分離できる。
【００３１】実施例１２ ｎ−プロピル(＋)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボキシレートのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム２.３９ｇを水１０mlに溶か
し、メタノール１０mlを加える。この溶液に、ラセミｎ
−プロピル４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ
−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ート塩酸塩１.７４ｇを水１０mlに溶かし濾過した溶液
及び１０mlのメタノールを加える。表題の名称の塩が非
常に速やかに結晶状に沈殿し始める。バッチを室温で１
時間放置し、３０分氷で冷却し、結晶を濾過し、１：１
水／メタノール溶液で塩素がなくなるまで繰り返し洗浄
する。真空乾燥した後、分解点１９７〜１９９℃の表題
の化合物１.４ｇを得る。 〔α〕D 22＝＋４３.８゜（メタノール中１％溶液） Ｃ31Ｈ41Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７６７.９３） 計算値：Ｃ 48.49 Ｈ 5.38 Ｎ 12.77 Ｓ 12.53 実測値：Ｃ 49.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.7 Ｓ 12.4 母液から既に述べた方法で、易溶性のｎ−プロピル(−)
−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピ
オンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレート鏡像
体のセフォタキシム塩を得た。
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボキシレートのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム２.３９ｇを水１０mlに溶か
し、メタノール１０mlを加える。この溶液に、ラセミｎ
−プロピル４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ
−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ート塩酸塩１.７４ｇを水１０mlに溶かし濾過した溶液
及び１０mlのメタノールを加える。表題の名称の塩が非
常に速やかに結晶状に沈殿し始める。バッチを室温で１
時間放置し、３０分氷で冷却し、結晶を濾過し、１：１
水／メタノール溶液で塩素がなくなるまで繰り返し洗浄
する。真空乾燥した後、分解点１９７〜１９９℃の表題
の化合物１.４ｇを得る。 〔α〕D 22＝＋４３.８゜（メタノール中１％溶液） Ｃ31Ｈ41Ｎ7Ｏ10Ｓ3（７６７.９３） 計算値：Ｃ 48.49 Ｈ 5.38 Ｎ 12.77 Ｓ 12.53 実測値：Ｃ 49.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.7 Ｓ 12.4 母液から既に述べた方法で、易溶性のｎ−プロピル(−)
−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピ
オンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレート鏡像
体のセフォタキシム塩を得た。
【００３２】実施例１３ ベンジル(＋)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルア
ミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボン
キシレートのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム４.７７ｇを水２０mlに溶か
し、メタノール２０mlを加える。これに、ベンジル(±)
−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノプロピオ
ンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレート２.６
ｇを水２０ml／メタノール２０mlに溶かした溶液及び１
Ｎ塩酸１０mlを加える。混合液を室温で４５分放置し、
吸引濾過し、固体を１：１のメタノール／水混合液１０
mlで４回洗浄する。吸引濾過した塩を真空中五酸化リン
で乾燥する。これで分解点１８９〜１９１℃の、表題に
示した化合物を３.４７ｇ得る。 〔α〕D 22＝＋３９.２゜（メタノール中１％溶液） Ｃ35Ｈ41Ｎ7Ｏ10Ｓ3（８１６.０） 計算値：Ｃ 51.42 Ｈ 5.07 Ｎ 12.02 Ｏ 19.61 Ｓ
11.79 実測値：Ｃ 51.1 Ｈ 4.9 Ｎ 12.0 Ｏ 19.5 Ｓ
11.6 使用した塩基の左施性鏡像体は、易溶性のセフォタキシ
ム塩なので、すぐには結晶化しない。母液を慎重に濃縮
して得られる。
ミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボン
キシレートのセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム４.７７ｇを水２０mlに溶か
し、メタノール２０mlを加える。これに、ベンジル(±)
−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノプロピオ
ンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレート２.６
ｇを水２０ml／メタノール２０mlに溶かした溶液及び１
Ｎ塩酸１０mlを加える。混合液を室温で４５分放置し、
吸引濾過し、固体を１：１のメタノール／水混合液１０
mlで４回洗浄する。吸引濾過した塩を真空中五酸化リン
で乾燥する。これで分解点１８９〜１９１℃の、表題に
示した化合物を３.４７ｇ得る。 〔α〕D 22＝＋３９.２゜（メタノール中１％溶液） Ｃ35Ｈ41Ｎ7Ｏ10Ｓ3（８１６.０） 計算値：Ｃ 51.42 Ｈ 5.07 Ｎ 12.02 Ｏ 19.61 Ｓ
11.79 実測値：Ｃ 51.1 Ｈ 4.9 Ｎ 12.0 Ｏ 19.5 Ｓ
11.6 使用した塩基の左施性鏡像体は、易溶性のセフォタキシ
ム塩なので、すぐには結晶化しない。母液を慎重に濃縮
して得られる。
【００３３】実施例１４ ｎ−ブチル４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ
−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ートのセフトリアキソン塩 セフトリアキソン二ナトリウム塩（Rocephin Merck Ind
ex，第１１版１９８９＃１９５０）０.６５７ｇを水４m
lに溶かし、ｎ−ブチル４−メチル−３−（２−ｎ−プ
ロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−
カルボキシレート塩酸塩０.７２５ｇを水１２mlに溶か
した溶液をゆっくり加える。無色の塩が速やかに沈殿
し、ＮＭＲ分析によると、これは１分子のセフトリアキ
ソンに対し、２分子の有機塩を含む。初期の分解点は１
４０℃である。
−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ートのセフトリアキソン塩 セフトリアキソン二ナトリウム塩（Rocephin Merck Ind
ex，第１１版１９８９＃１９５０）０.６５７ｇを水４m
lに溶かし、ｎ−ブチル４−メチル−３−（２−ｎ−プ
ロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−
カルボキシレート塩酸塩０.７２５ｇを水１２mlに溶か
した溶液をゆっくり加える。無色の塩が速やかに沈殿
し、ＮＭＲ分析によると、これは１分子のセフトリアキ
ソンに対し、２分子の有機塩を含む。初期の分解点は１
４０℃である。
【００３４】実施例１５ メチル(±)−４,５−ジメチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボキシレート塩酸塩のセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム０.４７７ｇを水５mlに溶解
し、メチル(±)−４,５−ジメチル−３−（２−ｎ−プ
ロピルアミノプロピオンアミド）−チオフェン−２−カ
ルボキシレート塩酸塩（文献：ＤＥ 特許明細書１,６４
３,３２５）０.３３４ｇの溶液を加える。溶液を凍結乾
燥した。これで、従来の方法で塩化ナトリウムの混じら
ない、無色粉末状の目的化合物が得られる。
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボキシレート塩酸塩のセフォタキシム塩 セフォタキシムナトリウム０.４７７ｇを水５mlに溶解
し、メチル(±)−４,５−ジメチル−３−（２−ｎ−プ
ロピルアミノプロピオンアミド）−チオフェン−２−カ
ルボキシレート塩酸塩（文献：ＤＥ 特許明細書１,６４
３,３２５）０.３３４ｇの溶液を加える。溶液を凍結乾
燥した。これで、従来の方法で塩化ナトリウムの混じら
ない、無色粉末状の目的化合物が得られる。
【００３５】実施例１６ １６.１ ｎ−ブチル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ
−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−
２−カルボキシレート塩酸塩の調整 ナトリウム０.７３ｇを、ｎ−ブタノール２００ml中に
撹拌しながら加え、透明の溶液になるまで煮沸する。そ
れから室温に冷却し、メチル４−メチル−３−（２−ｎ
−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−
２−カルボキシレートを加え、生じたメタノール及びｎ
−ブタノールを４５分のうちに蒸留する。残った黄色っ
ぽい溶液を冷却し、１Ｎの塩酸でpH７にし、それからロ
ータリーエバポレーター中で水流ポンプで減圧にして完
全に蒸発乾燥させる。そして、残留物を水とエチルアセ
テートで分離する。水相をあと２回エチルアセテートで
濃縮する。合せた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
する。油状物が残り、それから融点１７３〜１７４℃の
塩酸塩４.５ｇがアルコール塩酸と共に得られる。 Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３９２.９２） 計算値：Ｃ 53.0 Ｈ 7.5 Ｎ 7.5 Ｃｌ 9.8 実測値：Ｃ 53.1 Ｈ 7.5 Ｎ 7.5 Ｃｌ 10.1 同様の方法で、メチル4-メチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボンキシレートから次のものおよび対応するアルコール
が得られる。 １６.２ 融点１８６〜１８９℃のエチル(±)４−メチ
ル−３−(２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミ
ド）−チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３３４.８５） 計算値：Ｎ ８.４ Ｃｌ 10.6 実測値：Ｎ ８.４ Ｃｌ 10.8
−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−
２−カルボキシレート塩酸塩の調整 ナトリウム０.７３ｇを、ｎ−ブタノール２００ml中に
撹拌しながら加え、透明の溶液になるまで煮沸する。そ
れから室温に冷却し、メチル４−メチル−３−（２−ｎ
−プロピルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−
２−カルボキシレートを加え、生じたメタノール及びｎ
−ブタノールを４５分のうちに蒸留する。残った黄色っ
ぽい溶液を冷却し、１Ｎの塩酸でpH７にし、それからロ
ータリーエバポレーター中で水流ポンプで減圧にして完
全に蒸発乾燥させる。そして、残留物を水とエチルアセ
テートで分離する。水相をあと２回エチルアセテートで
濃縮する。合せた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮
する。油状物が残り、それから融点１７３〜１７４℃の
塩酸塩４.５ｇがアルコール塩酸と共に得られる。 Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３９２.９２） 計算値：Ｃ 53.0 Ｈ 7.5 Ｎ 7.5 Ｃｌ 9.8 実測値：Ｃ 53.1 Ｈ 7.5 Ｎ 7.5 Ｃｌ 10.1 同様の方法で、メチル4-メチル−３−（２−ｎ−プロピ
ルアミノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カル
ボンキシレートから次のものおよび対応するアルコール
が得られる。 １６.２ 融点１８６〜１８９℃のエチル(±)４−メチ
ル−３−(２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミ
ド）−チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３３４.８５） 計算値：Ｎ ８.４ Ｃｌ 10.6 実測値：Ｎ ８.４ Ｃｌ 10.8
【００３６】１６.３ 融点１６１〜１６４℃のｎ−プ
ロピル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミ
ノ-プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシ
レート塩酸塩 Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３４８.８９） 計算値：Ｃ 51.6 Ｈ 7.2 Ｎ 8.0 Ｃｌ 10.2 実測値：Ｃ 51.9 Ｈ 7.2 Ｎ 8.2 Ｃｌ 10.5 １６.４ 融点１０９〜１１0℃のｎ−オクチル(±)−４
−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオン
アミド）−チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（４１９.０２） 計算値：Ｃ 57.4 Ｈ 8.4 Ｎ 6.7 Ｃｌ 8.5 実測値：Ｃ 57.8 Ｈ 8.4 Ｎ 6.7 Ｃｌ 8.4 １６.５ 融点８４℃のｎ−ベンジル(±)−４−メチル
−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）
−チオフェン−２−カルボキシレート Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ（３６０.４７） 計算値：Ｃ 63.3 Ｈ 6.7 Ｎ 7.8 実測値：Ｃ 63.2 Ｈ 7.0 Ｎ 7.7
ロピル(±)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミ
ノ-プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシ
レート塩酸塩 Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３４８.８９） 計算値：Ｃ 51.6 Ｈ 7.2 Ｎ 8.0 Ｃｌ 10.2 実測値：Ｃ 51.9 Ｈ 7.2 Ｎ 8.2 Ｃｌ 10.5 １６.４ 融点１０９〜１１0℃のｎ−オクチル(±)−４
−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオン
アミド）−チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩 Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（４１９.０２） 計算値：Ｃ 57.4 Ｈ 8.4 Ｎ 6.7 Ｃｌ 8.5 実測値：Ｃ 57.8 Ｈ 8.4 Ｎ 6.7 Ｃｌ 8.4 １６.５ 融点８４℃のｎ−ベンジル(±)−４−メチル
−３−（２−ｎ−プロピルアミノ−プロピオンアミド）
−チオフェン−２−カルボキシレート Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ（３６０.４７） 計算値：Ｃ 63.3 Ｈ 6.7 Ｎ 7.8 実測値：Ｃ 63.2 Ｈ 7.0 Ｎ 7.7
【００３７】実施例１７ (＋)−アルティカイン塩酸塩 メチル(＋)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミ
ノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシ
レート−(＋)−酒石酸塩２.５ｇを水１０mlに溶解し、
その溶液を希薄炭酸ナトリウムでアルカリにする。それ
から、エーテルで３回抽出する。エーテル溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、塩酸塩をごく希薄な塩酸で沈殿させ
る。上澄みのエーテル相をデカントし、塩酸塩はアセト
ンと煮沸する。 収量：２.２ｇ、融点１６９〜１７０℃、〔α〕D 22＝＋
１.６゜（水中１％） Ｃ12Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３２０.９） 計算値：Ｃ 48.7 Ｈ 6.6 Ｎ 8.7 Ｃｌ 10.1 実測値：Ｃ 49.0 Ｈ 6.6 Ｎ 8.4 Ｃｌ 10.8
ノ−プロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシ
レート−(＋)−酒石酸塩２.５ｇを水１０mlに溶解し、
その溶液を希薄炭酸ナトリウムでアルカリにする。それ
から、エーテルで３回抽出する。エーテル溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、塩酸塩をごく希薄な塩酸で沈殿させ
る。上澄みのエーテル相をデカントし、塩酸塩はアセト
ンと煮沸する。 収量：２.２ｇ、融点１６９〜１７０℃、〔α〕D 22＝＋
１.６゜（水中１％） Ｃ12Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３２０.９） 計算値：Ｃ 48.7 Ｈ 6.6 Ｎ 8.7 Ｃｌ 10.1 実測値：Ｃ 49.0 Ｈ 6.6 Ｎ 8.4 Ｃｌ 10.8
【００３８】実施例１８ (−)−アルティカイン塩酸塩 メチル(−)−４−メチル−３−（２−ｎ−プロピルアミ
ノプロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ート−(＋)−酒石酸塩２.８ｇを実施例１７に従って反
応させる。これより２.５ｇの化合物が得られる。 融点１６８〜１６９℃、〔α〕D 22＝−１.６゜（水中１
％） Ｃ12Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３２０.９） 計算値：Ｃ 48.7 Ｈ 6.6 Ｎ 8.7 Cl 11.1 実測値：Ｃ 49.3 Ｈ 6.8 Ｎ 9.7 Cl 11.1
ノプロピオンアミド）−チオフェン−２−カルボキシレ
ート−(＋)−酒石酸塩２.８ｇを実施例１７に従って反
応させる。これより２.５ｇの化合物が得られる。 融点１６８〜１６９℃、〔α〕D 22＝−１.６゜（水中１
％） Ｃ12Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓ×ＨＣｌ（３２０.９） 計算値：Ｃ 48.7 Ｈ 6.6 Ｎ 8.7 Cl 11.1 実測値：Ｃ 49.3 Ｈ 6.8 Ｎ 9.7 Cl 11.1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/053 501/22 １１４ 7602−4Ｃ 501/36 １０２ 7602−4Ｃ １０５ 7602−4Ｃ １０６ 7602−4Ｃ １０７ 7602−4Ｃ １０９ 7602−4Ｃ １１４ 7602−4Ｃ 501/46 7602−4Ｃ (72)発明者 ローベルト・リペル ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム／タウヌス．フランクフルターシユトラ ーセ66 (72)発明者 ラマザン・ラングーンワーラ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．ブランデンブルガーヴエーク18 (72)発明者 ホルスト・ドルナウアー ドイツ連邦共和国デー−65812バートゾー デン．オラニエンシユトラーセ78
Claims (15)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ） 〔Ｃ〕m-ｘ〔ＢｘＨ+〕+ n （Ｉ） で示されるセファロスポリン塩（式中、 Ｃは塩形成セファロスポリン、 Ｂは次の式（II）で示される塩形成チオフェン誘導体で
あり、 【化１】 式中、 Ｒ1は １〜８個の炭素原子をもつ直鎖または分枝の、置
換された、またはされていないアルキル、好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジル基であ
り、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なっていてもよく、
水素又は、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖あるいは分枝
のアルキル、好ましくはメチル基であり、 ｍは１から３の整数で、 ｎは０、１または２の整数である）。 - 【請求項２】 Ｃが、セファマンドール、セファゾリ
ン、セフォペラゾン、セフブペラゾン、セフダロキシ
ム、セフデニール、セフォディジム、セフィシキム、セ
フメノキシム、セフミノックス、セフニシド、セフォタ
キシム、セフォラミド、セフォテタン、セフォチアム、
セフォキシチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフ
タジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、
セフチオフール、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
セフロキシム、セフゾナム、セファロシン、FCE 2048
5、Me 1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、R
o 09-1428、Ro 244383、Ro 249424、 ラタモキセフ、フ
ロモキセフ、CS 807、及びS 1090からなる群のセファロ
スポリンである請求項１に記載されたセファロスポリン
塩。 - 【請求項３】 Ｃがセフォディジム、セフォタキシム、
セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファゾリン、及
びセフロキシムからなる群のセファロスポリンである請
求項１に記載されたセファロスポリン塩。 - 【請求項４】 Ｂがチオフェン誘導体アルティカインで
ある請求項１から３に記載したセファロスポリン塩。 - 【請求項５】 Ｂが(＋)−アルティカインである請求項
４に記載されたセファロスポリン塩。 - 【請求項６】 Ｂが(−)−アルティカインである請求項
４に記載されたセファロスポリン塩。 - 【請求項７】 セファロスポリン化合物Ｃとして、セフ
ォタキシムを含む請求項４に記載されたセファロスポリ
ン塩。 - 【請求項８】 塩が陽イオン成分Ｂに加え、少なくとも
１つ以上の陽イオン成分を含む請求項１に記載されたセ
ファロスポリン塩。 - 【請求項９】 塩中に陽イオン成分Ｂに加え、アルカリ
金属の陽イオン成分を含む請求項８に記載されたセファ
ロスポリン塩。 - 【請求項１０】 セファロスポリンＣ及び塩基成分
（Ｂ）の等量、並びに必要ならばさらに他の塩基から成
る請求項１に記載された次式（Ｉ） 〔Ｃ〕m-ｘ〔ＢｘＨ+〕+ n （Ｉ） で示されるセファロスポリン塩の製造法。 - 【請求項１１】 医薬として用いるための、請求項１に
記載されたセファロスポリン塩。 - 【請求項１２】 抗生物質特性を有する医薬として用い
るための、請求項１に記載されたセファロスポリン塩。 - 【請求項１３】 筋肉内投与のための、請求項１に記載
されたセファロスポリン塩。 - 【請求項１４】 請求項１に記載された構造Ｂのラセミ
塩基を純対掌体に分解するための、請求項１に記載され
たセファロスポリン塩の使用。 - 【請求項１５】 請求項１に記載された式（Ｉ）で示さ
れるセファロスポリン塩を一つまたは一つ以上含む薬剤
の調製。
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