JPH06211653A - ω─３系列の脂肪酸を含有する油脂を有効成分とする下痢防止治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】外科手術後、経腸栄養剤の投与に伴って発生す
る下痢を防止する、副作用のない安全な治療予防剤を提
供する。 【構成】α─リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコ
サヘキサエン酸などω-3系列に属する脂肪酸を多く含
む、エゴマ油や、精製魚油を栄養剤の投与に併せて同時
に、あるいは予め投与し、ω─3/ω─6 の比率を高くす
ることにより、腸管の蠕動運動を刺激するプロスタグラ
ンジンの発生を抑え、消化管内の移動速度を抑制して下
痢の発生を予防、治療する。油脂は単独若しくは、他の
物質と混合しても投与できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は経腸栄養に伴って発生す
る下痢の防止治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】外科手術後の栄養補給として経静脈栄養
法と経腸栄養法の2 種類がある。経腸栄養法は、経静脈
栄養法と比較して重篤な副作用が少ないことや、管理が
容易なことから広く普及している。しかし経腸栄養法
は、外科手術直後、特に消化管の手術後に適用すると、
しばしば激しい下痢を引き起こし、やむなく経静脈栄養
に切り換えざるを得ない場合が発生した。外科手術後
は、その影響が大きく、このため患者の体蛋白代謝は異
化の傾向が強い。これを、同化の傾向に早期に向かわせ
るためには、外科術後は高カロリー栄養補給が好ましい
とされており、経腸栄養や経静脈栄養により高カロリー
を補給することが一般化している。しかし、経腸栄養に
より高カロリー補給を行うことは下痢の発生などに注意
が必要であり、特に脂肪の補給は、下痢を誘発すること
から、禁忌とされ、必須脂肪酸の供給のみに止めること
とされてきた。

【０００３】しかし、脂肪の供給が少ないことは、高カ
ロリー投与のためには、大量の栄養組成物を投与しなけ
ればならず、このためかえって下痢を引き起こすことが
あった。現在では、経腸栄養であっても脂肪の投与は禁
忌ではなく、適量を患者の状態を観察しながら慎重に投
与し、万一脂肪の投与により重度の下痢が発生したと考
えられる場合は、速やかに低脂肪の成分栄養剤や、経静
脈栄養に切り換える指針が確立されている。また軽度下
痢の発生に対しては、乳酸菌製剤やタンニン酸アルブミ
ン、ビスマス塩などの投与による治療が行われている。
本発明で提供されるω-3系の脂肪酸やこれを含有する脂
肪が、下痢発生の防止や治療に有効であることはこれま
で知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明においては、経
腸栄養剤に由来する下痢の発生を脂肪酸もしくは油脂の
投与により防止治療しようとするものである。本発明で
使用されるω-3系の脂肪酸は、従来必須脂肪酸とした知
られていたリノール酸、アラキドン酸系の脂肪酸とは別
の代謝経路で各種のプロスタグランジンへと変換され
る。ω-3系の脂肪酸としてはα- リノレン酸、エイコサ
ペンタエン酸(EPA) 、ドコサヘキサエン酸(DHA) が上げ
られる。これらの脂肪酸を含有する油脂としては、α-
リノール酸を含有する油脂として、エゴマ油（シソ油）
や亜麻仁油、桐油、大豆油、なたね油等が例示できる。
またEPA やDHA を含有する油脂としては魚油などが例示
できる。

【０００５】不飽和脂肪酸の代謝としては、先に述べた
ようにリノール酸やアラキドン酸などのω-6系の脂肪酸
の代謝が良く知られている。また最近になって、これら
の代謝と全く異なる代謝系であるω-3系の脂肪酸の代謝
が知られるようになってきた。動物におけるこれらの脂
肪酸の代謝ではω-3系の脂肪酸とω-6系の脂肪酸は相互
に拮抗していることがあきらかとなってきた( 渡辺志朗
他、蛋白質・核酸・酵素、Vol.36、584 ─588 、1991
年) 。特に食餌中のω-3/ ω-6の比率によって慢性疾患
に影響をおよぼす事態も生じるといわれている。生体内
での代謝により種々のプロスタグランジンへと代謝さ
れ、生体のさまざまな機能を調節する。

【０００６】これまでの経腸栄養剤に主として配合、使
用されてきた脂肪は、リノール酸含量の高い所謂ω-6系
の脂肪酸を高濃度に含む植物油脂、特に大豆油やサフラ
ワー油、なたね油などが中心であった。これらの脂肪中
に含まれるリノール酸はアラキドン酸からプロスタグラ
ンジンE₂へと代謝される。消化管中では、ω-6系の脂肪
酸から生成するプロスタグランジンは消化管の蠕動運動
と消化管内への水分浸出に刺激的に働くことが知られて
いる。例えば、プロスタグランンE₂ をヒト静脈内にあ
るいは小腸内に投与すると、腸管蠕動の亢進や、腸管内
に水分や電解質の貯留がおこり下痢が発生する( 小林絢
三他編集、講座 プロスタグランジン 4消化器と物質代
謝、162 ページ、東京化学同人、1987年) など本症状の
原因となることが知られている。一方α- リノレン酸な
どのω-3系の脂肪酸から生成されるプロスタグランジン
はこれらの下痢をもたらす作用に対して拮抗的に働く。
またω-3系の脂肪酸の代謝酵素とω-6系脂肪酸の代謝酵
素は同一であり、両脂肪酸は競合関係にあることが知ら
れている( 渡辺志朗他、蛋白質 核酸 酵素、Vol.36,5
84-588、1991) 。このため、ω-3/ ω-6の脂肪酸比率を
調整することにより、プロスタグランジンに由来する生
体反応を調節することが可能となる。これまで、下痢の
原因の一つがプロスタグランジンであることは上述した
文献により確認されているが、この代謝を調節すること
により、下痢の防止治療は何人によっても試みられなか
った。これはその量的関係を明らかにすることが困難で
あり、また適切な評価モデルが存在しないためであっ
た。このような状況で、本発明者らは、後述するよう
に、はじめて経腸栄養に伴う下痢発生の適切な評価モデ
ルを作成し、このモデルを使って、上述したプロスタグ
ランジンの関与する下痢防止を制御することに成功し
た。従って、本発明は、経腸栄養により発生する下痢の
防止治療剤を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は経腸栄養剤を投
与した際に発生する下痢症状の発生防止、あるいは治療
を可能とする。下痢防止治療に使用するω-3系列の脂肪
酸を含有する油脂としては、α- リノレン酸を含有する
エゴマ油（シソ油）、亜麻仁油、なたね油、大豆油が例
示できる。なおシソ油とは従来エゴマから搾油された油
であってシソ実油とも称されている。またEPA およびDH
A を含有する油脂としては魚油などが例示できる。これ
らの油脂の脂肪酸中にしめるω-3系脂肪酸の含量を表 1
に示す（油化学協会編集，改定二版 油脂化学便覧 丸
善刊 1971年 より抜粋) 。

【０００８】

【表 １】

【０００９】これらの油脂は、単独もしくは脂肪酸量を
調整するために他の油脂と混合して用いることができ
る。さらに本発明はトリグリセリドを加水分解したω-3
系の脂肪酸単独あるいは脂肪酸のエステル、あるいは塩
であっても良い。これらの脂肪、脂肪酸はω−3 系脂肪
酸換算で、経腸栄養剤中に存在するω-6系脂肪酸含量に
対して0.1 〜10の比率、特に好ましくは0.2 〜4 の比率
になるように投与する。この比率が大きいと、ω-6系脂
肪酸が不足の傾向を示し、またこの比率が小さすぎる
と、目的とする下痢の防止、治療効果を発揮できない。
さらに、患者の症状に応じて適宜投与比率も変えること
が可能である。例えば下痢の症状が激しい場合は、この
比率を大きくすることにより、下痢を抑制し、次いで徐
々にこの比率を低下させ、患者の通常の食事の比率に近
づけてゆくことができる。

【００１０】ω-3系の脂肪酸の投与は、通常の医薬品の
投与経路を採用できる。例えばω-3系脂肪酸、およびそ
の塩であれば、カプセル剤や、錠剤、あるいは、静脈投
与が可能であるし、ω-3系脂肪酸を高濃度に含有する油
脂を投与するのであれば、カプセル剤、乳液剤、錠剤、
経腸栄養剤への混合による方法などの経口投与、或いは
脂肪輸液への混注による点滴などが例示できる。一般的
には、ω-3系脂肪酸の一つである、α- リノール酸を含
有するエゴマ油やエイコサペンタエン酸を含有する油脂
であれば、特に製剤化の必要もなく直接投与できる。ま
た経腸栄養剤に混入することが簡便な投与法である。あ
るいは経腸栄養剤の投与直前にこれらの油脂を経口投与
しても良い。

【００１１】製剤化にあたっては、通常製剤化に用いる
賦型剤や乳化剤、安定剤であれば使用可能であり、特
に、ω-3系の脂肪酸を酸化させたり、変質させる作用の
ないものであればどのようなものでも使用可能である。
例えば、乳糖、しょ糖、デキストリンなどの糖類、カゼ
イン、カゼインナトリウムなどの蛋白質、ゼラチンカプ
セルなどに封入する際の酸化防止剤などが例示できる。
投与に当たっては、先に述べたように、治療や防止が必
要な患者に投与する経腸栄養剤中のω-6系の脂肪酸含量
を測定した上で、本発明成分を含む製剤を投与するが、
通常はα- リノレン酸を投与する場合は、患者1 日当た
り400mg ─30g投与することにより好ましい効果を得る
ことができる。他のω-3系の脂肪酸についても同様のこ
とが言える。このω-3系の脂肪酸は通常の食用油脂中に
存在する成分であり、毒性や副作用の問題は全くない。

【００１２】以下に実施例、実験例を示し、本発明をさ
らに詳細に説明する。

【実施例 1】本実施例においては、α- リノレン酸を含
有するエゴマ油を用いた製剤の例を示す。 （1) エゴマ油( α- リノレン酸68％含有) 450g、α-
トコフェロール5gを混合し、この混合液0.1ml を常法に
よりゼラチン軟カプセルに充填し、カプセル剤を製造し
た。 (2) シソ油500g、卵黄レシチン60g 、グリセリン125g
を加え、ホモミキサーで混合後、精製水を加え全量を5l
とした後、乳化機を用いて乳化し、10mlずつバイアル瓶
に分注した後滅菌を行った。

【００１３】

【実施例２】本実施例においては、エイコサペンタエン
酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有す
る精製魚油を用いた製剤の例を示す。 （1) 精製魚油( EPA12.6 ％、DHA12.6 ％含有) 450g、
α- トコフェロール5gを混合し、この混合液0.1ml を常
法によりゼラチン軟カプセルに充填し、カプセル剤を製
造した。 (2) 精製魚油 500g 、卵黄レシチン60g 、グリセリン1
25gを加え、ホモミキサーで混合後、精製水を加え全量
を5lとした後、乳化機を用いて乳化し、10mlずつバイア
ル瓶に分注した後滅菌を行った。

【００１４】

【実験例 1】本実験例においては、ω-3系の代表的な脂
肪酸であるα- リノレン酸の下痢防止治療効果について
説明する。 (1) 下痢発生動物モデル SD 系雄ラット平均体重220g、48匹を小腸切除、十二指
腸カテーテル留置術を施し、下痢発生モデルを作製し
た。具体的施術としては、ネンブタールで麻酔したラッ
トを腹部正中切開し、手術部位の腸管膜血管結さつ後、
小腸トライツじん帯の15cm肛門側から回盲部の10cm口側
まで約45cmの小腸を切除し、残存腸管を端端吻合法によ
り縫合した。次いで胃大彎部からポリ塩化ビニール製カ
テーテルを挿入し先端を十二指腸内に留置した。この動
物を経腸栄養剤投与による下痢発生モデルとした。

【００１５】(2) 投与経腸栄養剤、投与剤 下記の表２に記載の組成物を、上記動物モデルに留置カ
テーテルを通して投与した。投与量は、施術当日の午後
10時より翌朝９時まで1ml/時間の投与速度で投与し、翌
日からは、午後10時より翌朝９時まで3ml/時間の投与速
度で投与した。

【００１６】

【表 2】

【００１７】(3) 下痢症状の発生と抑止効果 手術後1 日目より毎朝、肉眼で下記の基準に従って便性
状を観察し評価した。この内泥状便と水様便を下痢便と
判断した。 普通便: 糞形状は保たれており、かつケージ下の便性状
観察用網に付着しない便。 軟便: 糞形状は保たれているが、ケージ下の便性状観察
用網に付着痕が残る便、または糞の形状は保たれていな
いが、便性状観察用網の裏側から観察しても通過してい
ない便。 泥状便: 糞形状も保たれず、かつ便性状観察用網の裏側
から観察して通過が認められる便。 水様便: 糞形状は保たれず、かつケージの網を通過して
採尿用ロートに付着、または尿に混入している便。 以上の基準に従い、1 群12匹の下痢症動物モデルの手術
後1 日めから5 日めまでの便性状を集計した結果を図1
に示した。あきらかにω-3系脂肪酸を投与した群の下痢
の発生は少なく、またω-3/ ω-6の比率は0.1 以上が下
痢発生防止に効果を示すことが判明した。

【００１８】(4) 消化管内通過時間 消化管内の滞留時間は下痢の発生に大きく影響する。ま
た腸管の運動の指標としても採用することができる。こ
のため消化管内に食物の滞留する時間を消化管通過時間
として測定した。術後1 日目の栄養剤投与開始時にカー
ミンレッドを栄養剤に対して0.22％懸濁液を混入したも
のを投与し、その後1 時間ごとに糞の状態を観察し、赤
色糞の排泄されるまでの時間を消化管内滞留時間として
測定した。この測定結果を表３に示した。

【００１９】

【表 3】

【００２０】(6) 血液中のプロスタグランジン量 上記解剖時に採血を行い、血液中のプロスタグランジン
量をラジオイムノアッセイ法に従って測定した。この測
定結果を図2 に示した。この結果、血液中のプロスタグ
ランジンの内腸管の蠕動運動に係わるPGE₂は、ω-3/ ω
-6比が0.1 以上で減少することが判明した。

【００２１】(7) 腸管内水分の貯溜 (2)と同様に栄養剤を投与した群の腸管内の水分貯溜を
測定した。測定結果は下記の表４に示した。

【００２２】

【表 4 】

【００２３】以上の結果から ω-3/ ω-6比が増加する
ことにより、下痢の発生が減少する。これは腸管の運動
に係わるプロスタグランジンが減少し、これに伴って腸
管の蠕動運動が抑制され、消化管内滞留時間の短縮や、
水分の腸管内侵出が抑制され腸管の内容量が減少するこ
とが判明した。

【００２４】

【実験例 2】本実験例においてはω-3系脂肪酸であるエ
イコサペンタエン酸の下痢防止治療に及ぼす効果につい
て説明する。蛋白質4.7 ％、脂質1.7 ％( 米ぬか油 )、
糖質16.2％、灰分0.7 ％からなる基礎栄養剤 (ω-3/ ω
-6比 0.04) 、およびこの栄養剤100ml に精製魚油(EPA
を中心とするω-3系脂肪酸を45％含む)0.4g 添加した栄
養剤( ω-3/ ω-6比 0.32 )を調製した。この栄養剤を
1群15匹の正常ラットにそれぞれ自由摂取させ、翌日か
らの便性状を観察した。基礎栄養剤のみの群では15例、
全例に下痢症状が発生したが、精製魚油添加栄養剤の群
では15例全例とも下痢症状は観察されなかった。本発明
剤が下痢防止に有効であることが確認された。

【００２５】

【実験例 3】本実験例においてはω─3 系脂肪酸である
DHA の下痢防止治療効果について説明する。蛋白質4.7
％、脂質1.7 ％( パーム油 )、糖質16.2％、灰分0.7 ％
からなる基礎栄養剤 (ω-3/ ω-6比 0.03) 、およびこ
の栄養剤100ml に精製魚油(DHA 12.6% 、EPA 9.5 % )
0.7g を 添加した栄養剤( ω-3/ ω-6比 0.97 )を調
製した。この栄養剤を 1群10匹の正常ラットにそれぞれ
自由摂取させ、翌日からの便性状を観察した。基礎栄養
剤のみの群では10例、全例に下痢症状が発生したが、精
製魚油添加栄養剤の群では10例全例とも下痢症状は観察
されなかった。本発明剤が下痢防止に有効であることが
確認された。

【００２６】

【発明の効果】本発明により、経腸栄養により発生する
下痢の防止治療剤が提供される。また本発明は、食品と
して摂取されている油脂に由来する成分や、油脂そのも
のが使用できるため、安全でかつ低コストの防止治療剤
が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】1 群12匹の下痢症動物モデルの手術後1 日めか
ら5 日めまでの便性状を集計した結果を示す。図中のPO
D は本発明予防治療剤投与後の日数を表す。またグラフ
上部の数値は各投与群のラット匹数を示す。

【図２】血液中のプロスタグランジン量をラジオイムノ
アッセイ法に従って測定した結果を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ω-3系列の脂肪酸を含有する油脂を有効成
   分とする、経腸栄養にともなう下痢防止治療剤
2. 【請求項２】ω-3系列の脂肪酸がα- リノレン酸、エイ
   コサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から
   選ばれる１以上の脂肪酸である請求項1 記載の下痢防止
   治療剤。
3. 【請求項３】ω-3系列の脂肪酸を含有する油脂がエゴマ
   油および／または魚油である請求項１記載の下痢防止治
   療剤。 【０００１】