JPH05503940A - 新規インスリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規インスリン組成物 発明の背景 １、発明の技術分野 本発明は、生理的なｐＨで溶解しそしてＣｏ　（Ｉ［Ｉ）のインスリン錯体を含 有する持続性インスリン組成物に関し、さらに糖尿病の治療用医薬組成物の製造 へのかかるインスリン錯体の使用に間する。

２、従来技術の記述 多くの糖尿病患者は、基本的に必要な量を補うための持続性インスリンの１日１ 回もしくは２回の注入と食品に関連する必要量を補うための速効性インスリンの ポーラス注入からなる毎日複数回のインスリン注入療法で処置されている。

持続性インスリン組成物は当該技術分野で周知である。従って、持続性インスリ ン組成物の主要なタイプの一つは、インスリン結晶または非晶質インスリンの注 射可能な水性懸濁液である。これらの組成物で利用されるインスリン化合物は、 プロタミンインスリン、亜鉛インスリンまたはプロタミン亜鉛インスリンである 。

インスリン懸濁液の使用には一定の欠点が伴う．従って、インスリン粒子の正確 な用量を保証するには、特定量をバイアルから吸引またはカートリッジから押出 す前に慎重に振盪して均質に＠濁されねばならない。また、インスリン懸濁液を 貯蔵するには、塊の形成または凝集を避けるためにインスリン溶液に対するより 遥かに狭い限定された範囲内に温度を保持しなければならない。

初期にはプロタミンが非免疫原性であると信じられていたが、今日では、逆に、 プロタミンはヒトにとって免疫原性となり得て、医集口的でのそれらの使用は抗 体の産生をもたらすとされている。

（Ｓａｍｕｅｌ、　Ｔ、ら、「微量補体結合試験によるヒトおよび実験動物にお けるプロタミンの免疫原性に対する研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉ■ ｎｅｕｎｏｇｅｎｅｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐｒｏｔａｅ＋１ｎｅｓ　ｉｎ　ｈｕｓａ ｎｓ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｃｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌｓｂｙ　ｍｅａｎｓ　 ｏｆ　ａ　ｍｉｃｒｏ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ　 ）Ｊ　ｌ　工Ｌ「ｊ」１ユ＝一旦ノ（２H ＩＩｕｎｏ１．３３　（１９７８）２５２−２６０）。従って、一定の患者では プロタミンを含有する持続性インスリン組成物の使用を避けねばならない。

別のタイプの持続性インスリン組成物は、生理的ｐＨより低いｐ）Ｉを示す溶液 であり、この溶液が注入される場合にはｐＨの上昇により溶液からインスリンが 沈殿する可能性がある。

これらの溶液に伴う短所は、注入によって組織中で形成される沈殿の粒子サイズ 分布と投薬のタンミングが注入部位の血流とほとんど予期できない態様の他の要 因に依存することにある。

さらなる短所は、インスリンの固定粒子が注入部位における組織の炎症を起こす 局所刺激物質として作用する可能性があることである。

不利な条件下で比較的高い用量による従来のインスリン組成物の投薬は、例えば 、注入部位で予定するよりも急激な吸収が生じた場合には、低血糖症を誘発する かも知れない。低血糖症は突然発症し、そして未処置の場合には低血糖症は致命 的でもありうるので、低血糖症患者は迅速な処置が必要である。

従って、注入後は溶液状態に止まり、そして最小の炎症性と免疫原性を有し、さ らに低血糖症を惹起する傾向が低いインスリン含有溶液である持続性の注射可能 なインスリン組成物に対する欲求がある。

発明の要約 本発明は、酸化状態＋３　（Ｓｔｏｃｋの命名法に従えば、Ｃｏ　（Ｉ［Ｉ）と 特定される）のコバルトの一定のインスリン錯体がイン・ビボで持続性インスリ ン効果を示すという驚くべき事実に基づく。こ４：）錯体は生理的ｐＨで溶解す る。従って、これらの溶液の注入は、注入部位の組織に固体粒子による炎症の形 成を誘発しない。本発明の組成物が、通常低血糖症を誘発す用量でウサギに投与 された場合でも、低血糖症の徴候はまったく観察されなかった。

本発明の文脈内において、複数形または一般的な意味で使用されるインスリンの 語は、天然産のインスリンおよびインスリン類縁体のいずれをも包含することが 意図されている。

最も広い態様では、本発明は一般式（１）％式％（１） （上式中、Ｉｎｓは天然産のインスリンまたはヒトでインスリン効果を示すイン スリン類縁体であり、Ｌは窒素原子を介してＣｏ　（ＩＩＩ）と結合しうる窒素 含有配位子であり、Ｍは水分子もしくはＣｏ　（ｎ［）と結合しうるアニオンの ような無窒素性配位子を示しく但し、ｎが２以上の場合にはＭが同時に異なる種 を示してもよく）、ｎは０または１と６との間の整数であり、そしてＬが一座配 位子の場合にはｍは６−ｎであり、Ｌが二座配位子の場合にはｍは（６−ｎ）／ ２である）を表すインスリ錯体を含んでなる新規持続性インスリン組成物を提供 する。

本発明に従う好ましい組成物の第一のグループは、ｍが０である一般式（１）の インスリン錯体を含む。

本発明に従う好ましい組成物のもう１つのグループは、Ｍが水である一般式１ｒ ）のインスリン錯体を含む。

本発明に従う好ましい組成物のさらなるグループは、Ｉｎｓがウシインスリンで ある一般式（１）のインスリン錯体を含む。

本発明に従う好ましい組成物のさらなるグループは、Ｉｎｓがブタインスリンで ある一般式（Ｉ）のインスリン錯体を含む。

本発明に従う好ましい組成物のさらなるグループは、Ｉｎｓがヒトインスリンで ある一般式（ｒ）のインスリン錯体を含む。

本発明に従う好ましい組成物のさらなるグループは、一般式（１）のインスリン 錯体をｌａ＋１当り１０１０〜２０００１Ｕの濃度で、好ましくは４．０１　Ｕ 〜２００１Ｕの濃度で含む。

配位子は多種多様の新和性によりＣｏ　（Ｉ［Ｉ）に配位するので、この多様性 が目的に応した放出プロフィールを有する組成物の調整に使用できることが考量 されている。

一般式（１）では、例えば、Ｌがアンモニア、ＴＲｌ５、メチルアミン、エチル アミン、プロピルアミン、３エチレンジアミン、１゜２−ジアミノプロパン、１ ．３−ジアミノプロパン、イミダゾールまたはヒスチジンであってもよい。

一般式（１）では、例えば、Ｍは水、ＯＨ−、ＣＩ−、Ｂｒ−、Ｔ−１ＳＯ，” −、Ｈ３Ｏ，−、Ｐｏ、３−　、ＨＰＯ，”−ま７”、＝はＨｚ　ＰＯ，−であ り、好ましくはＨ，Ｏ１○Ｈ−またはＣＩ−でありうる。

本発明の組成物は、糖尿病の治療に有用である。

発明の詳細な記述および最適な１様 インスリンが最初に発見されてから、改善された特性を有する新規インスリン類 またはインスリンの研究が行われてきて、新規インスリン類の効能の基本的なス クリーニングは通常イン・ビトロモデルで行われている。

医薬がその活性を発揮するのに必要な条件は、医薬がそのレセプターとパインデ ィングすることにあることが明らかである。従って、ある基本的なスクリーニン グモデルでは、有望なある新規インスリンのインスリンレセプターへのパインデ ィングがイン・ビトロで研究されている。今日までに、ブタ、イヌまたはヒトで 良好なインスリン活性を示す有望な新規インスリンはイン・ごトロで共通に良好 なレセプターバインディング性を示すことが見い出されてきた。

インスリン活性のスクリーニングに使用可能な別のイン・ビトロモデルは、広く 認められたフリー・ファツト・セル（ｆｒｅｅ　ｆａｔ　ｅｅｌｌ）バイオアッ セイであるＵｏｏｄｙ　Ａ　、　Ｊ、ら、Ａ　Ｓｉｍｐｌｅ　Ｆｒｅｅ　Ｆａｔ Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　ｆｏｒ　Ｉｎ５ｕｌｉｎ、　ＨｏｒＩｌ、　Ｍｅ ｔａｂ、　Ｒｅｓ、６　（１９７４０２−１６）。

このアッセイでは、単離されたラット脂肪細胞の脂質へのグルコースの取り込み を媒介する試験化合物の効率をそのインスリン活性の測度としてとらえている。

このモデル試験では、ブタ、イヌ、またはヒトに好ましいインスリン活性は、こ の試験で十分に目的が果される（すなわち、脂質へのグルコースの取り込みの効 能のあるメディエータである）試験化合物だけから、予期されうるにすぎない。

次式（ＩＩ） （Ｉｎｓ）ａ　（Ｃｏ　（Ｉ［［））ｚ　（ＩＩ）（上式中、Ｉｎｓはウシイン スリンである）で表されるウシインスリンのＣｏ　（ＩＩＩ）錯体の調整は、既 に記載されている（Ｓｔｏｒｍ、　Ｍ、　Ｃ。

ら、　Ｔｈｅ　Ｇｌｕ　（Ｂ１３）　Ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｉｎ５ｕｌｉｎ　Ｈｅｘａｎｅｒ　ＦｏｒＩ！ａＣａｇｅ　ｆｏｒ　Ｃｄ”° ａｎｄ　Ｃａ”　Ｉｏｎｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　２４　（１９８５）　１ ７４９−１７５６）。この錯体は、まず最初に金属を含まないウシインスリンと のｃｏ　（ＩＩ）Ｆ体を形成し、次いで形成された生成物を過酸化水素で酸化す ることにより得られた。最終生成物は水溶性であり、その溶液はピンク色を示す 。これまで、この錯体のインスリン活性の記載はまったくなされていない。

レセプター・パインディングモデルで試験した場合、式（ｎ）の錯体はインスリ ンレセプターとパインディングしないことがわかった。

また、フリー・ファツト・セルアッセイで試験した場合にも、式（［１）の錯体 は測定可能なインスリン活性がまったく存在しないことがわかった。

しかしながら、驚くべきことに、式（ｎ）の錯体を含んでなる組成物をブタやウ サギに注入することによるイン・ビボ試験を行った場合、それが持続性インスリ ンプロフィールを有する５０〜１００％のインスリン活性を示すことがここに見 い出された。

動物試験は、従来のインスリン組成物に比べ高用量レベルの＋ｎ５６（Ｃｏ　（ Ｉ［［）ｚ）が生命をおびやかすような低血糖症を起こさないことを示す。従っ て、本発明の組成物により安全な糖尿病の治療が可能である０本発明の組成物の 溶液は、インスリン結晶または非晶質インスリンを含有する組成物より逼かに再 現性のある吸収を示す。

本発明の注射可能なインスリン組成物は、所望の最終製品を提供するのに適する ように成分を溶解しそして混合することを伴う製薬工業の常法に従って調整でき る。

従って、ある方法に従えば、式（１）のインスリン錯体を組成物の最終容量より いくぶん少ない一定量の水に溶解して調整することができる。次いで、等張剤、 および保存剤を加えてもよく、そして場合により緩衝剤、酸または塩基を加えて もよく、この／＠’ａ、の容量を水で調整することにより所望の成分濃度を与え ることができる。

保存剤の例は、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび ベンジルアルコールである。

適当な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムである。

前記補助化合物が強力な還元剤であることは好ましくない。

本発明のインスリン組成物は、糖尿病の治療に使用できる０本発明のインスリン 組成物の投与量は、既知のインスリン組成物と同様な方法で医師により決定され ることが勧められる。

前記明細書と下記実施例に開示された特徴および請求の範囲は、個別におよびそ れらのいずれかの組み合せにより多様な本発明を理解するための材料となろう。

以下の実施例は限定するように解釈されるものでなく、本発明のいくつかの好ま しい態様を具体的に説明するだけのものとして解釈される。

金属を含まないヒトインスリン（Ｉｎｈ）　（１００＋ｇ／−１）　４掘ｌに０ 、ＯＩＭの塩化第一コバルト３１を加えた。０．ＩＮ水酸化ナトリウムによりｐ Ｈを７．５に調整し、次いで混合物を１０分間静置した。３０％過酸化水素（７ ０μｌ）を無色溶液に加えたところピンク色に変った。この混合物を１時間攪拌 した後、未反応インスリンう５ｅｐｈａｄｅｘ　（商標）Ｇ１００のサイプクロ マトグラフィにより分離した。緩衝液：０．０２Ｍ　Ｔｒｉｓ＋Ｏ，ＯＯＩＭ　 ＥＤＴＡ。

（ｌｎｈＬ　（Ｃｏ　（ＤＩ［））ｚ含有画分を集め、３析し、限定濾過法で濃 縮した。最後に限定濾過物を凍結乾燥した。

水５ｍｌ中金属を含まないヒトインスリン５５ｍｇ（９，５μｍｏｌｅ）に０． ０５３Ｍ過塩素過塩素酸第一コバルトロ０３０％過酸化水素５０μｌを加えた。

０．ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨを８．０に調節し、この混合物を３時間２５゛ Ｃで静置した。反応を５ｅｐｈａｄｅｘ　（商標）Ｇ−２５（溶出液：水）のゲ ル濾過で停止した後、未反応インスリンをＱ　−５ｅｐｈａｒｏｓｅ　（商標） の速流イオン交換クロマトグラフィーで分離した。グラジェント溶離系を使用し た（緩衝液Ａ：２０ｍＭＨＥＰＥＳ　（ｐＨ８，０）および緩衝液Ｂ：２０ｍＭ 　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８，０）　＋１Ｍ過塩素酸ナトリウム）。未反応インスリン を約１５％Ｂ緩衝液で溶出し、一方、生成物は約３０％Ｂ緩衝液で溶出した。（ Ｉ　ｎ　ｈ）ｉ　（ＣＯ（Ｉ［［））ｚ含有画分を集め、５ｅｐｈａｄｅｘ　（ 商標）Ｇ−２５（７８出液：水）で脱塩し、次いで限外濾過法で濃縮した。

金属を含まないヒトインスリン５５ｍｇを２．５％アンモニアに金物を１６時間 ２５°Ｃで静置した後、反応を５ｅｐｈａｄｅｘ　（商標）（溶離液：水）でゲ ル濾過により反応を停止した。未反応インスリンは分離され、そして実施例２に 記載されるように生成物を得た。

金属を含まないヒトインスリンを５０ｍＭ　ＴＲＩ　Ｓ　５ｎｌで溶らなる手順 は実施例３に記載されている。

水５ｍｌ中金属を含まないヒトインスリン５５麟ｇの溶液に０．０５３Ｍ過塩素 酸第一コバルト６０μｍ、イミダゾール１、４ｍｇ　（０，２ｍｍｏｌｅ）をお よび３０％過酸化水素５０μｌを加えた。さらなる手順は実施例３に記載されて いるようなものである。

水５ｍｌ中金属を含まないヒトインスリン５５ｍｇ溶液に０．０５３Ｍ過塩素酸 第一コバルト６０μｌと３０％過酸化水素５０μｍを加えた。０．ＩＮ水酸化ナ トリウムによりｐＨを８．０に調節し、混合物を３時間２５°Ｃで静置した。次 に、過酸化水素と過剰の過塩素酸第一コバルトを反応混合物から５ｅｐｈａｄｅ ｘ　（商標）Ｇ−２５（溶離液：水）により除去した。（ＩｎｈＬ　（ＣＯ（Ｉ ［［））ｚを含有する得られた溶液にヒスチジン８０ｍｇ　（０，５２ｍ１ｏｌ ｅ）を加え、水酸化ナトリウムによりｐＨを８．０に調節し、次いでこの混合物 を２５°Ｃで２４時間撹拌した。未反応インスリンと過剰なヒスチジンは、実施 例２に記載するようなイオン交換クロマトグラフィーで分離した。

実施例７ 水５ｍｌ中金属を含まないヒトインスリン５５−ｇ溶液に０．０５３Ｍ過塩素酸 第一コパルトロ０μｌと３０％過酸化水素５０μｍを加えた。０．ＩＮ水酸化ナ トリウムによりｐＨを８．０に調節し、次いで混合物を３時間２５°Ｃで静置し た０次に、過剰の過酸化水素と過塩素酸第一コバルトを反応混合物から５ｅｐｈ ａｄｅｘ　（商標）Ｇ−２５（溶離液：水）のゲル濾過により除去した。（Ｉｎ ｈＬ　（Ｃｏ　（ｌ１１））Ｚを含有する得られた溶液にエチレンジアミン４０ μｌを加え、過塩素酸によりｐＨを８．０に調節し、混合物を２５°Ｃで２４時 間静置した。未反応インスリンと過剰のエチレンジアミンを実施例２に記載する ようにイオン交換クロマトグラフィーで分離した。

金属を含まないヒトインスリン５５１ｇをＩＭ塩化ナトリウム５ｍｌに溶解し、 水酸化ナトリウムにより溶液のｐａｌを８．０に調節し、次いで０．０５３Ｍ過 塩素酸第一コパルトロ０μｍは３０％過酸化水素５０μｍを加えた。さらなる手 順は実施例３に記載したのと同し一般式（ｒ）　の化合物１０，０ＯＯＩＵを滅 菌水８０ｍ１にｉ解した。塩化ナトリウム０．９ｇと必要により保存剤を加え、 ｐ）Ｉを７゜４に調節した。次に、滅菌水を最終容量が１００ｍ１になるまで加 えた。この溶液はインスリン１００１　Ｕ／ｍｌを含む。

生成物の特性 実施例２〜８で得られた生成物を、それらのＵＶスペクトルおよびＣＤスペクト ルにより特性決定すると共に、高性能サイズ排除クロマトグラフ（ＨＰＳＥＣ） 系における保持挙動によって特性決定した。

結果を下記の表に示す。

表１ 実施例２〜８で得られた生成物のＨＰＳＥＣ保持時間（カラム：Ｐｒｏｔｅｉｎ 　Ｐａｋ　１２５　（２５０ｘ　１０ｍｍ）　＊溶離液：２５Ｍ酢酸、４ｍＭＬ −アルギニン、４％アセトニトリル。流速：　ｌ、ＱＩ１１／ｓｉｎ。

検出ＵＶ吸収２５４　ｎｍ）。

化合物　保持時間（分） ヒトインスリン（単量体）　９．２６ ＣｏＮＩ）インスリン　９．２５ ヒトインスリン（共有結合二量体）　８．３１実施例２　７．３７ 実施例３　７．６０ 実施例４　７．４９ 実施例５　７．３８ 実施例６　７．４１ 実施例７　７．３９ 実施例８　７．４３ 表２ 実施例２〜８で得られた生成物についてのＵＶ吸収極大（４００〜７００　ｎｍ ）と対応する推定分子消衰係数（Ｅ）ならびにＣＤｌ１ｌ！Ｔｈ収帯と対応する 推定デルタイプシロン（ｄＥ）。ＥおよびｄＥはコバルト濃度（ヘキサマーイン スリン当り２．　０Ｃｏ　（ＩＩＩ）と仮定して算出）を示し、そしてＭ−’ｃ １１−’で示される。

ｎｍ　Ｅ　ｎｍ　ｄＥ　ｎｍ　ｄＥ　ｎｍ　ｄＥ実施例２　５２２　１５５　４ ４２　０．０４６５　５２９　０．５７５　５ｈ５８１　０．４３４実施例３　 ５０８　２６０　４４７　０．０４０１　５３０　０．５２８　５８３　０．４ ３５実施例４　５０７　２４４　４．４３　０．０３１５　５２９　０．５３４ 　５ｈ５８１　０．４０１実施例５　５２３　１６５　４８５　−０．０２９５ 　５５１　０．４１８　なし実施例６　５２５　１８２　４４７　０．０５６０ 　５２９　０．６３８　５ｈ５８５　０．３８９実施例７　５１１　３０６　４ ４４　０．０５４５　５２７　０．６６７　５ｈ５８５　０．３８７実施例８　 ５２０　１８１　４４８　０．０７５６　５３１　０．５０４　５８４　０．４ ３５Ｃｏ（ＩＩＩ）　−インスリンのイン・ビボ試験実施例に記載するように生 成したＣｏ（Ｉ［ｌ）　−インスリンを１００１ＬＪ／ｍｌ製剤としてウサギに 各種用量で皮下注射した。注射後７時間間隔で血中グルコースをモニターし、ヒ トインスリンＡｃｔｒａｐｉｄ（商標）の注射後得られた結果と比較した。各投 薬レベルについて６匹のウサギを使用した。結果を表３に示す。

表３ 各種用量でウサギに皮下注射後の血中グルコースレベルに対する実施例１による コバルト（Ｉ［［）−インスリンの効果。示したデータは６匹のウサギの実験値 の平均である。

血中グルコース（０時間におけるレベル％）時間（時間）　１２４６７ 製　剤　用量 Ａｃｔｒａｐｉｄ　（商標）　２ＩＵ　５３．０　５２．９　９０．９　９４． ６　９８．９Ｃｏ　（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　−インスリン　４１１１　６８．７　５７ ．５　６３．８　７６．１　８１．２Ｃｏ（ＩＩＩ）　−インスリン　６１Ｕ　 ６０．７　５７．８　５８．１　５７．６　６８．６Ｃｏ（ＩＩＩ）４ン、＋’ ル　８Ｉ［１６３，６５３，０５２，５５３，５６４，３Ｃｏ（丁ＩＩ）　−イ ンスリン　ｌ０ＩＵ　６２．５　５３．６　５１．７　４８．９　５５．６試験 では、本発明の製剤量の高用量においてさえもウサギが生存していた。そしてそ れらは低血糖症の徴候をまったく示さなかった。

Ａｃｔｒａｐｉｄ　（商標）のｌ０ＩＵは、確実に低血糖症を引き起こし、８Ｉ Ｕまたは６１Ｕでさえおそらくこの作用を示すであろう。

要約書 イン・ビボで持続性インスリン効果を発揮しそして高用量で投与した場合でも低 血糖症を惹起する傾向が低い、Ｃｏ（Ｉ［［）のインスリン錯体を含んでなる新 規医薬組成物。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成チ年ｇ月６　日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）のインスリン錯体を含むことを特徴とする持続性インスリン組 成物： （Ｉｎｓ）６（Ｃｏ（ＩＩＩ））２（Ｌ）ｍ（Ｍ）ｎ（Ｉ）上式中、Ｉｎｓは天 然産のインスリンまたはヒトでインスリン効果を示すインスリンの類縁体であり 、Ｌは窒素原子を介してＣｏ（ＩＩＩ）と結合できる窒素含有配位子であり、Ｍ はＣｏ（ＩＩＩ）に結合できる水分子またはアニオンのような無窒素性配位子で あり（但し、ｎが２以上である場合にはＭは同時に異なる種を表わしてもよい） 、そしてｎは０または１と６との間の整数であり、そしてＬが一座配位子である 場合にはｍは６−ｎであるか、あるいはＬが二座配位子である場合にはｍは（６ −ｎ）／２である。
2. ２．前記ｍが０である請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. ３．前記Ｉｎｓがヒトインスリンである請求の範囲第１項または第２項に記載の 医薬組成物。
4. ４．前記Ｉｎｓがブタインスリンである請求の範囲第１項または第２項に記載の 医薬組成物。
5. ５．前記Ｉｎｓがインスリン類縁体である請求の範囲第１項または第２項に記載 の医薬組成物。
6. ６．前記一般式（Ｉ）の化合物を、Ｉｍｌ当り１０ＩＵ〜２０００ＩＵ、好まし くは１０ＩＵ〜１０００ＩＵ、より好ましくは一般式（Ｉ）の化合物を、Ｉｍｌ 当り１０ＩＵ〜３００ＩＵ含むことを特徴とする前記請求の範囲のいずれかに記 載の医薬組成物。
7. ７．一般式（Ｉ）のインスリン錯体を含むことを特徴とする糖尿病の治療組成物 。