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JPH05279341A - ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Info

Publication number
JPH05279341A
JPH05279341A JP5008004A JP800493A JPH05279341A JP H05279341 A JPH05279341 A JP H05279341A JP 5008004 A JP5008004 A JP 5008004A JP 800493 A JP800493 A JP 800493A JP H05279341 A JPH05279341 A JP H05279341A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
imidazol
general formula
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5008004A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
ハウエル ノルベルト
Berthold Narr
ナル ベルトールト
Uwe Ries
リース ウーヴェ
Meel Jacques Van
ヴァン メール ジャック
Wolfgang Wienen
ヴィーネン ヴォルフガンク
Michael Entzeroth
エンツェロート ミハエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4201554A external-priority patent/DE4201554A1/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPH05279341A publication Critical patent/JPH05279341A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）により表されるベンゾイミダゾー
ル及びその塩、その製造方法、ならびに式（Ｉ）の化合
物またはその生理学上許される付加塩を含む医薬組成
物。 ［式中Ｒ１はＣ１−３アルキル基、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
を；Ｒ２は（置換）オキサゾール−４−イル基、（置
換）チアゾール−４−イル基、（置換）イミダゾール−
４−イル基を；Ｒ３はＣ２−４アルキル基、Ｃ２−３ア
ルコキシ基、Ｃ２−３アルキルチオ基、シクロプロピル
基、シクロブチル基を；Ｒ４は−ＣＯＯＨ，−ＣＮ，１
Ｈ−テトラゾリル基等を表す］ 【効果】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシン−II拮抗
物質であり、高血圧及び心不全の治療に特に適してい
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾイミダゾール、
これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】欧州特
許出願第392317号明細書は、有益なアンギオテンシン拮
抗物質であるベンゾイミダゾールを記載している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】一般式
【０００４】
【化９】
【０００５】の新規なベンゾイミダゾール及びその塩、
特に、医薬上の使用のために、無機または有機の酸また
は塩基とのその生理学上許される塩は更に有益なアンギ
オテンシン拮抗物質、特にアンギオテンシン-II-拮抗物
質であることが見出された。上記の一般式Ｉに於いて、
Ｒ1 はC1-3アルキル基、水素原子、フッ素原子、塩素原
子または臭素原子を表し、Ｒ2 は必要により２位でC1-6
アルキル基またはフェニル基により置換されていてもよ
いオキサゾール−４−イル基またはチアゾール−４−イ
ル基、または必要により２位でC1-6アルキル基またはフ
ェニル基により置換されていてもよいイミダゾール−４
−イル基を表し、そのイミダゾール−４−イル基は１位
でC1-7アルキル基（これは１位、２位、３位、４位、５
位、６位または７位でカルボキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニ
ル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基、チオモルホリノカルボニル基または１−オキ
シド−チオモルホリノカルボニル基により置換されてい
てもよい）；C2-4アルキル基（これは２位、３位または
４位でヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルコ
キシ基、ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモ
ルホリノ基、１−オキシド−チオモルホリノ基またはイ
ミダゾール−１−イル基により置換されている）；アル
キル基（これはトリフルオロメチル基、C3-7シクロアル
キル基、またはフェニル基（これは必要によりフッ素原
子もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル基、メチ
ル基もしくはメトキシ基により一置換または二置換され
ていてもよい）により置換されている）；２個のフェニ
ル基により置換されているアルキル基；またはC3-7シク
ロアルキル基；により置換されている、
【０００６】特にことわらない限り、上記のアルキル部
分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含ん
でもよい、Ｒ3 はC2-4アルキル基；アルキル部分中に２
または３個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはア
ルキルチオ基；またはシクロプロピル基もしくはシクロ
ブチル基を表し、かつＲ4 は生体内(in vivo) でカルボ
キシ基に変換し得る基、またはカルボキシ基、シアノ
基、１Ｈ−テトラゾリル基、１−トリフェニルメチル−
テトラゾリル基もしくは２−トリフェニルメチル−テト
ラゾリル基を表す。
【０００７】“生体内でカルボキシ基に変換し得る基”
という用語は、例えば、下記の式のそのエステルを表
す。 -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R'''及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR''' （式中、R'は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シク
ロアルキル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２
−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキ
シメチル基またはシンナミル基を表し、R"は水素原子ま
たはメチル基を表し、かつR'''は直鎖または分枝C1-6ア
ルキル基、C5-7シクロアルキル基、フェニル基、ベンジ
ル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基ま
たは３−フェニルプロピル基を表す）
【０００８】上記の式Ｉの新規化合物は有益な性質を有
する。こうして、Ｒ4 が生体内でカルボキシ基に変換し
得る基、カルボキシ基または１Ｈ−テトラゾリル基を表
す式Ｉの化合物は、特に、有益な薬理学的性質を有す
る。何となれば、それらはアンギオテンシン拮抗物質、
特にアンギオテンシン-II-拮抗物質であるからである。
一般式Ｉのその他の化合物は、上記の化合物を調製する
のに有益な中間体生成物である。
【０００９】こうして、本発明は、上記の新規なベンゾ
イミダゾール（相当するアルコキシカルボニル化合物は
同時に有益な中間体生成物を代表する）、並びにその使
用及びその調製に関する。こうしてまた、本発明は上記
の一般式Ｉの薬理学上活性な化合物または相当する生理
学上許される塩の一種を含み、そして高血圧及び心不全
の治療に特に適し、また虚血性末梢循環器障害、心筋虚
血（アンギーナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の
予防並びに糖尿病性腎症、緑内障、胃腸障害及び膀胱疾
患の治療に適する新規な医薬組成物、並びにその調製に
関する。
【００１０】前記の基Ｒ1 〜Ｒ4 の定義の例として、Ｒ
1 は水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を
表してもよく、Ｒ2 はオキサゾール−４−イル基、２−
メチル−オキサゾール−４−イル基、２−エチル−オキ
サゾール−４−イル基、２−ｎ−プロピル−オキサゾー
ル−４−イル基、２−イソプロピル−オキサゾール−４
−イル基、２−ｎ−ブチル−オキサゾール−４−イル
基、２−イソブチル−オキサゾール−４−イル基、２−
ｎ−ペンチル−オキサゾール−４−イル基、２−イソア
ミル−オキサゾール−４−イル基、２−ｎ−ヘキシル−
オキサゾール−４−イル基、２−フェニル−オキサゾー
ル−４−イル基、チアゾール−４−イル基、２−メチル
−チアゾール−４−イル基、２−エチル−チアゾール−
４−イル基、２−ｎ−プロピル−チアゾール−４−イル
基、２−イソプロピル−チアゾール−４−イル基、２−
ｎ−ブチル−チアゾール−４−イル基、２−イソブチル
−チアゾール−４−イル基、２−ｎ−ペンチル−チアゾ
ール−４−イル基、２−イソアミル−チアゾール−４−
イル基、２−ｎ−ヘキシル−チアゾール−４−イル基、
２−フェニル−チアゾール−４−イル基、１−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−エチル−イミダゾール
−４−イル基、１−ｎ−プロピル−イミダゾール−４−
イル基、１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル
基、１−ｎ−ブチル−イミダゾール−４−イル基、１−
イソブチル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ペン
チル−イミダゾール−４−イル基、１−イソアミル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−ｎ−ヘキシル−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（１−メチル−ｎ−ペン
チル）−イミダゾール−４−イル基、１−（１−エチル
−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（１
−メチル−ｎ−ヘキシル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（１−エチル−ｎ−ペンチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ヘプチル−イミ
ダゾール−４−イル基、
【００１１】１−エチル−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−ｎ−プロピル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−イソプロピル−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ブチル−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−イソブチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−ペンチル−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−イソアミ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−
ヘキシル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−ｎ−ヘプチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−シクロブチルメチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−シクロペンチルメチル−イミダゾール−４−
イル基、１−シクロヘキシルメチル−イミダゾール−４
−イル基、１−シクロヘプチルメチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（２−シクロプロピルエチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２−シクロブチルエチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−シクロペ
ンチルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−シクロヘキシルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−シクロヘプチルエチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−シクロプロピルプロピル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−シクロブチルプ
ロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シク
ロペンチルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（３−シクロヘキシルプロピル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−シクロヘプチルプロピル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３，
３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−ベンジル−イミダゾール−４−イル基、１
−（２−フェニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−フェニルプロピル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（４−フルオロベンジル）−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−クロロベンジル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（３−クロロベンジル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−トリフルオロメチ
ル−ベンジル）−イミダゾール−４−イル基、
【００１２】１−（３−メチル−ベンジル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−メチル−ベンジル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシ−ベンジ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−メトキシ
−ベンジル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３，
４−ジメトキシ−ベンジル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−シクロプロピルメチル−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−シクロブチルメ
チル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−シ
クロペンチルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−シクロヘキシルメチル−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−シクロヘプチルメチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−シク
ロプロピルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（２−シクロブチルエチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−シクロペンチ
ルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２−シクロヘプチルエチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００１３】１−（３−シクロプロピルプロピル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シク
ロブチルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（３−シクロペンチルプロピル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−シクロヘ
キシルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−シクロヘプチルプロピル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ベンジル
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−
フェニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−フェニルプロピル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−フルオロベンジ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（４−クロロベンジル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（３−クロロベンジル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−トリフルオロ
メチル−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（３−メチル−ベンジル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（４−メチル−ベンジ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−メトキシ−ベンジル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３，４−
ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００１４】１−カルボキシメチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−カルボキシブチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−カルボキ
シペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−
カルボキシヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（７−カルボキシヘプチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−メトキシカルボニルメチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシカルボ
ニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−メトキシカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（５−メトキシカルボニルペンチル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（６−メトキシカルボニル
ヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−メ
トキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−エトキシカルボニルメチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−エトキシカルボニルエチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
エトキシカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−エトキシカルボニルヘ
キシル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−エト
キシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、
【００１５】１−ｎ−プロポキシカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロポキシカ
ルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロポキシカルボニ
ルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ｎ
−プロポキシカルボニルペンチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−プロ
ポキシカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−イソプロポキシカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−イソプロポキシカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−イソ
プロポキシカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−イソプロポキシカルボニルブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（５−イソプロポキ
シカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−イソプロポキシカルボニルヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（７−イソプロポキシカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、
【００１６】１−アミノカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−アミノカルボニルエチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（３−アミノカルボ
ニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−アミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−アミノカルボニルペンチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（６−アミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−アミノカ
ルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
メチルアミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−メチルアミノカル
ボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（４−メチルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（５−メチルアミノカルボニルペン
チル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−メチル
アミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−メチルアミノカルボニルヘプチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−エチルアミノカルボニル
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エチル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−エチルアミノカルボニルプロピル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−エチルアミノカル
ボニルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５
−エチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（６−エチルアミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−エチルア
ミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、
【００１７】１−ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロピル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ｎ−プロピルアミノカルボニルプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（７−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘプ
チル）−イミダゾール−４−イル基、１−イソプロピル
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−イソプロピルアミノカルボニルエチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロピルアミ
ノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（４−イソプロピルアミノカルボニルブチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（５−イソプロピルアミ
ノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−イソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（７−イソプロピルア
ミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、
【００１８】１−ジメチルアミノカルボニルメチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（２−ジメチルアミノカ
ルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−ジメチルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−ジメチルアミノカルボニ
ルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジ
メチルアミノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（６−ジメチルアミノカルボニルヘキシ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジメチル
アミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−ジエチルアミノカルボニルメチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−ジエチルアミノカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジエ
チルアミノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−ジエチルアミノカルボニルブチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジエチルアミ
ノカルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−ジエチルアミノカルボニルヘキシル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（７−ジエチルアミノカル
ボニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、
【００１９】１−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルメ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノ
カルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘキシル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−ジイソプロピルアミノカルボニルメチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジイソプロピル
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニルプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ジイソプ
ロピルアミノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（５−ジイソプロピルアミノカルボニルペ
ンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ジイ
ソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−イミダゾール
−４−イル基、１−（７−ジイソプロピルアミノカルボ
ニルヘプチル）−イミダゾール−４−イル基、
【００２０】１−モルホリノカルボニルメチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（２−モルホリノカルボニル
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−モル
ホリノカルボニルプロピル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−モルホリノカルボニルブチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（５−モルホリノカルボニル
ペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（６−モ
ルホリノカルボニルヘキシル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（７−モルホリノカルボニルヘプチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−チオモルホリノカルボニ
ルメチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−チオモルホリノカルボニルプロピル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（４−チオモルホリ
ノカルボニルブチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（５−チオモルホリノカルボニルペンチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−チオモルホリノカルボ
ニルヘキシル）−イミダゾール−４−イル基、１−（７
−チオモルホリノカルボニルヘプチル）−イミダゾール
−４−イル基、
【００２１】１−オキシドチオモルホリノカルボニルメ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−オキシド
チオモルホリノカルボニルエチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−オキシドチオモルホリノカルボニ
ルプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
オキシドチオモルホリノカルボニルブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（５−オキシドチオモルホリノ
カルボニルペンチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−オキシドチオモルホリノカルボニルヘキシル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（７−オキシドチオ
モルホリノカルボニルヘプチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−カルボキシメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−カルボキシエチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−カル
ボキシプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−カルボキシブチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（５−カルボキシペンチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（６−カルボキシヘキシル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（７−カルボキシヘプチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−メトキシカ
ルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシカ
ルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−メトキ
シカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−
メトキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、
【００２２】１−エトキシカルボニルメチル−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−エトキ
シカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−エ
トキシカルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（７−エトキシカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ
−プロポキシカルボニルメチル−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−ｎ−プロポキシカルボニ
ルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−ｎ−プロポキシカルボニルプロピル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プ
ロポキシカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（５−ｎ−プロポキシカルボニル
ペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−プ
ロポキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−イソプロポキシカルボニルメチ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−イソプロポキシカルボニルエチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロポキシカ
ルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−イソプロポキシカルボニルブチル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−
イソプロポキシカルボニルペンチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（６−イソプロポキシカ
ルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（７−イソプロポキシカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００２３】１−アミノカルボニルメチル−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（２−アミノカルボ
ニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−アミノカルボニルプロピル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−アミノカル
ボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（５−アミノカルボニルペンチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−アミノカル
ボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（７−アミノカルボニルヘプチル）−２−メ
チル−イミダゾール−４−イル基、１−メチルアミノカ
ルボニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メチル
アミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−メチルアミノカルボニルブ
チル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（５−メチルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（６−メチルアミノ
カルボニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（７−メチルアミノカルボニルヘプチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００２４】１−エチルアミノカルボニルメチル−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−エチル
アミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（３−エチルアミノカルボニルプロ
ピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（４−エチルアミノカルボニルブチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（５−エチルアミノカ
ルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（６−エチルアミノカルボニルヘキシル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−
エチルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−ｎ−プロピルアミノカルボ
ニルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−ｎ−プロピルアミノカルボニルエチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−
プロピルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロピルアミ
ノカルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（５−ｎ−プロピルアミノカルボニルペ
ンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘキシル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ｎ−
プロピルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イ
ミダゾール−４−イル基、
【００２５】１−イソプロピルアミノカルボニルメチル
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−
イソプロピルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−イソプロピルア
ミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（４−イソプロピルアミノカルボニ
ルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
１−（５−イソプロピルアミノカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−イ
ソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（７−イソプロピルア
ミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−ジメチルアミノカルボニルメチル−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジ
メチルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（３−ジメチルアミノカルボ
ニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ジメチルアミノカルボニルブチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジメ
チルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−ジメチルアミノカルボ
ニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−ジメチルアミノカルボニルヘプチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００２６】１−ジエチルアミノカルボニルメチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジエ
チルアミノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−ジエチルアミノカルボニ
ルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ジエチルアミノカルボニルブチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−ジエ
チルアミノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−ジエチルアミノカルボ
ニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−ジエチルアミノカルボニルヘプチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−ジ−ｎ−
プロピルアミノカルボニルメチル−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニ
ルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルブチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（５−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−ジ
−ｎ−プロピルアミノカルボニルヘキシル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、
【００２７】１−ジイソプロピルアミノカルボニルメチ
ル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−ジイソプロピルアミノカルボニルエチル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジイソプロ
ピルアミノカルボニルプロピル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（４−ジイソプロピルアミノ
カルボニルブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−
イル基、１−（５−ジイソプロピルアミノカルボニルペ
ンチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（６−ジイソプロピルアミノカルボニルヘキシル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−ジ
イソプロピルアミノカルボニルヘプチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−モルホリノカルボニ
ルメチル−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（２−モルホリノカルボニルエチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（３−モルホリノカル
ボニルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−モルホリノカルボニルブチル）−２−
メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−モルホ
リノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダゾール
−４−イル基、１−（６−モルホリノカルボニルヘキシ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（７−モルホリノカルボニルヘプチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、
【００２８】１−チオモルホリノカルボニルメチル−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（２−チオ
モルホリノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−チオモルホリノカルボニ
ルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−チオモルホリノカルボニルブチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（５−チオ
モルホリノカルボニルペンチル）−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（６−チオモルホリノカルボ
ニルヘキシル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（７−チオモルホリノカルボニルヘプチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−オキシド
チオモルホリノカルボニルメチル−２−メチル−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（２−オキシドチオモルホリ
ノカルボニルエチル）−２−メチル−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−オキシドチオモルホリノカルボニ
ルプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−オキシドチオモルホリノカルボニルブチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（５−オキシドチオモルホリノカルボニルペンチル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（６−オ
キシドチオモルホリノカルボニルヘキシル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（７−オキシドチ
オモルホリノカルボニルヘプチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、
【００２９】１−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−ヒドロキシプロピル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−メトキシ
エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−メト
キシプロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４
−メトキシブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−エトキシエチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−エトキシプロピル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（４−エトキシブチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−プロポキシプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ｎ−プロ
ポキシブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−イソプロポキシエチル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−イソプロポキシプロピル）−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（４−イソプロポキシブチル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（２−イミダゾール−
１−イル−エチル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−イミダゾール−１−イル
−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、
【００３０】１−（２，２−ジフェニル−エチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３，３−ジフェニル−
プロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４，４
−ジフェニル−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ヒ
ドロキシブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（３−メトキシプロピル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
メトキシブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（３−エトキシプロピル）
−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−
エトキシブチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−２−メチル
−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ｎ−プロポキ
シプロピル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル
基、１−（４−ｎ−プロポキシブチル）−２−メチル−
イミダゾール−４−イル基、１−（２−イソプロポキシ
エチル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１
−（３−イソプロポキシプロピル）−２−メチル−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（４−イソプロポキシブチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、
【００３１】１−（２−イミダゾール−１−イル−エチ
ル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−
（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−メチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−（４−イミダゾー
ル−１−イル−ブチル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（２，２−ジフェニル−エチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−（３，３−
ジフェニル−プロピル）−２−メチル−イミダゾール−
４−イル基、１−（４，４−ジフェニル−ブチル）−２
−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−［２−（２
−メトキシエトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−
イル基、１−［３−（２−メトキシエトキシ）−プロピ
ル］−イミダゾール−４−イル基、１−［４−（２−メ
トキシエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル
基、１−［２−（２−エトキシエトキシ）−エチル］−
イミダゾール−４−イル基、１−［３−（２−エトキシ
エトキシ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル基、
１−［４−（２−エトキシエトキシ）−ブチル］−イミ
ダゾール−４−イル基、１−［２−（２−ｎ−プロポキ
シエトキシ）−エチル］−イミダゾール−４−イル基、
１−［３−（２−ｎ−プロポキシエトキシ）−プロピ
ル］−イミダゾール−４−イル基、１−［４−（２−ｎ
−プロポキシエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４
−イル基、
【００３２】１−［２−（２−イソプロポキシエトキ
シ）−エチル］−イミダゾール−４−イル基、１−［３
−（２−イソプロポキシエトキシ）−プロピル］−イミ
ダゾール−４−イル基、１−［４−（２−イソプロポキ
シエトキシ）−ブチル］−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−ジエチルアミノエチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノエチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−ジ
イソプロピルアミノ−エチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（３−ジエチルアミノプロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジ−ｎ−
プロピルアミノ−プロピル）−イミダゾール−４−イル
基、１−（３−ジイソプロピルアミノ−プロピル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（４−ジメチルアミノ−
ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ジエ
チルアミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（４−ジイソプロピルアミノ−
ブチル）−イミダゾール−４−イル基、
【００３３】１−（２−モルホリノ−エチル）−イミダ
ゾール−４−イル基、１−（３−モルホリノ−プロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−モルホリ
ノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２−
ピロリジノ−エチル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（３−ピロリジノ−プロピル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（４−ピロリジノ−ブチル）−イミダゾー
ル−４−イル基、１−（２−ピペリジノ−エチル）−イ
ミダゾール−４−イル基、１−（３−ピペリジノ−プロ
ピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ピペリ
ジノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−ヘキサメチレンイミノ−エチル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（３−ヘキサメチレンイミノ−プロピ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（４−ヘキサメ
チレンイミノ−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（２−チオモルホリノ−エチル）−イミダゾール−
４−イル基、１−（３−チオモルホリノ−プロピル）−
イミダゾール−４−イル基、１−（４−チオモルホリノ
−ブチル）−イミダゾール−４−イル基、１−［２−
（１−オキシド−チオモルホリノ）−エチル］−イミダ
ゾール−４−イル基、１−［３−（１−オキシド−チオ
モルホリノ）−プロピル］−イミダゾール−４−イル基
または１−［４−（１−オキシド−チオモルホリノ）−
ブチル］−イミダゾール−４−イル基を表してもよく、
【００３４】Ｒ3 はエチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert. ブチル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、エチルチオ基、
ｎ−プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基を表して
もよく、そしてＲ4 はヒドロキシカルボニル基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル
オキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシ
カルボニル基、tert. ブチルオキシカルボニル基、ｎ−
ペンチルオキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボ
ニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロペン
チルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエ
チルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカ
ルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル
基、
【００３５】メトキシメトキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基、アセトキシメトキシカルボニル
基、プロピオニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ブ
チリルオキシメトキシカルボニル基、イソブチリルオキ
シメトキシカルボニル基、ｎ−ペンタノイルオキシメト
キシカルボニル基、イソペンタノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、ピバロイルオキシメトキシカルボニル基、
ｎ−ヘキサノイルオキシメトキシカルボニル基、シクロ
ペンタノイルオキシメトキシカルボニル基、シクロヘキ
サノイルオキシメトキシカルボニル基、フェニルアセト
キシメトキシカルボニル基、２−フェニルプロピオニル
オキシメトキシカルボニル基、３−フェニル−プロピオ
ニルオキシメトキシカルボニル基、４−フェニルブチリ
ルオキシメトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシメト
キシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル
基、１−プロピオニルオキシエトキシカルボニル基、１
−ｎ−ブチリルオキシエトキシカルボニル基、１−イソ
ブチリルオキシエトキシカルボニル基、１−ｎ−ペンタ
ノイルオキシエトキシカルボニル基、１−イソペンタノ
イルオキシエトキシカルボニル基、１−ピバロイルオキ
シエトキシカルボニル基、
【００３６】１−ｎ−ヘキサノイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−シクロペンタノイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−シクロヘキサノイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−フェニルアセトキシエトキシカルボニル
基、１−（１−フェニルプロピオニルオキシ）−エトキ
シカルボニル基、１−（２−フェニルプロピオニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（３−フェニルブチ
リルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−ベンゾイル
オキシエトキシカルボニル基、メトキシカルボニルオキ
シメトキシカルボニル基、エトキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルオ
キシメトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカ
ルボニルオキシメトキシカルボニル基、イソブチルオキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル基、tert. ブチ
ルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−
ペンチルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル
基、イソアミルオキシカルボニルオキシメトキシカルボ
ニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ
メトキシカルボニル基、
【００３７】シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルオキシ
メトキシカルボニル基、１−フェニルエトキシカルボニ
ルオキシメトキシカルボニル基、２−フェニルエトキシ
カルボニルオキシメトキシカルボニル基、３−フェニル
プロピルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル
基、シンナミルオキシカルボニルオキシメトキシカルボ
ニル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、１−（ｎ−プロピルオキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル
基、１−（ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−エト
キシカルボニル基、１−（イソブチルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、１−（tert. ブチル
オキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（イソアミルオキシカルボニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（ｎ−ヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、シクロペンチルカル
ボニルオキシメトキシカルボニル基、１−（ベンジルオ
キシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（１−フェニルエトキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（２−フェニルエトキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、１−（３−フェニル
プロピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニ
ル基、１−（シンナミルオキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾリル
基、１−トリフェニルメチル−テトラゾリル基または２
−トリフェニルメチル−テトラゾリル基を表してもよ
い。
【００３８】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1
〜Ｒ4 が先に定義されたとおりであり、かつＲ2 がベン
ゾイミダゾール環の６位にある化合物、特に、Ｒ1 が水
素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表し、Ｒ2 が
必要により２位でメチル基またはフェニル基により置換
されていてもよいオキサゾール−４−イル基またはチア
ゾール−４−イル基、または必要により２位でメチル基
により置換されていてもよいイミダゾール−４−イル基
を表し、そのイミダゾール−４−イル基は１位でC1-7ア
ルキル基（これはそれ自体が１位、２位、３位、４位、
５位、６位または７位でカルボキシ基、メトキシカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル
基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカ
ルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、モルホリノ
カルボニル基、チオモルホリノカルボニル基または１−
オキシド−チオモルホリノ−カルボニル基により置換さ
れていてもよい）；C2-4アルキル基（これは２位、３位
または４位でヒドロキシ基、メトキシ基、２−メトキシ
エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはイミダ
ゾール−１−イル基により置換されている）；または
２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリ
フルオロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロ
ブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキ
シルメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、４
−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−メ
チルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、
３，５−ジメトキシベンジル基もしくは２，２−ジフェ
ニルエチル基；により置換されている、
【００３９】Ｒ3 がC2-4アルキル基；夫々、アルキル部
分中に２または３個の炭素原子を有するアルコキシ基も
しくはアルキルチオ基；シクロプロピル基もしくはシク
ロブチル基を表し、かつＲ4 が生体内でカルボキシ基に
変換し得る基、またはカルボキシ基もしくは１Ｈ−テト
ラゾリル基を表す一般式Ｉの化合物及びその塩、特に、
医薬上の使用のために、無機または有機の酸または塩基
とのその生理学上許される塩である。
【００４０】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ1 が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ2 が必要によ
り２位でメチル基またはフェニル基により置換されてい
てもよいオキサゾール−４−イル基またはチアゾール−
４−イル基、または必要により２位でメチル基により置
換されていてもよいイミダゾール−４−イル基を表し、
そのイミダゾール−４−イル基は１位でC1-7アルキル基
（これは１位、２位、３位、４位、５位、６位または７
位でカルボキシ基、メトキシカルボニル基、ジメチルア
ミノカルボニル基またはモルホリノカルボニル基により
置換されていてもよい）；C2-4アルキル基（これは２
位、３位または４位でヒドロキシ基、メトキシ基、２−
メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基また
はイミダゾール−１−イル基により置換されている）；
または２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３
−トリフルオロプロピル基、シクロプロピルメチル基、
シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク
ロヘキシルメチル基、ベンジル基もしくは４−フルオロ
−ベンジル基；により置換されている、Ｒ3 がC2-4アル
キル基、エトキシ基、エチルチオ基、シクロプロピル基
またはシクロブチル基を表し、かつＲ4 がカルボキシ基
または１Ｈ−テトラゾリル基を表す化合物、特にＲ1 〜
Ｒ4 が先に定義されたとおりであり、かつＲ2 が６位に
ある一般式Ｉの化合物及びその塩、特に、医薬上の使用
のために、無機または有機の酸または塩基とのその生理
学上許される塩である。
【００４１】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物の例
は下記の化合物である。(a) ４’−［（２−ｎ−プロピ
ル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−ビフェニル−２−カルボン酸、(b) ４’−［（２−ｎ
−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル、(c) ４’−［（２−ｎ−プロピル−
４−メチル−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸、(d) ４’−［（２−エトキ
シ−６−（１−イソプロピル−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸、(e) ４’−［（２−ｎ−プ
ロピル−４−メチル−６−（１−シクロヘプチル−イミ
ダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、(f)
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸及び(g) ４’−［（２−ｎ−プロピ
ル−４−メチル−６−（１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン
酸及びその塩、更に特別に医薬上の使用のために、無機
または有機の酸または塩基とのその生理学上許される
塩。
【００４２】本発明によれば、これらの化合物は下記の
方法により得られる。 a)必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００４３】
【化１０】
【００４４】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたと
おりであり、基Ｘ1 またはＹ1 の一つは一般式
【００４５】
【化１１】
【００４６】の基を表し、かつ別の基Ｘ1 またはＹ1 は
一般式 −ＮＨ−Ｃ（Ｚ1)（Ｚ2)−Ｒ3 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたとおりであり、
Ｒ5 は水素原子またはＲ3 CO- 基（式中、Ｒ3 は先に定
義されたとおりである）を表し、Ｚ1 及びＺ2(これは同
じであってもよく、また異なっていてもよい）は必要に
より置換されていてもよいアミノ基または必要によりC
1-6アルキル基により置換されていてもよいヒドロキシ
基もしくはメルカプト基を表し、またはＺ1 及びＺ2 は
一緒に酸素原子もしくは硫黄原子、必要によりC1-3アル
キル基により置換されていてもよいイミノ基、または夫
々２個もしくは３個の炭素原子を有するアルキレンジオ
キシ基もしくはアルキレンジチオ基を表す）の基を表
す］の化合物を環化する方法。
【００４７】環化は、溶媒または溶媒の混合物、例え
ば、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼ
ン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコー
ル、グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムア
ミド、テトラリン中で、または一般式IIの化合物を調製
するのに使用される過剰のアシル化剤、例えば、相当す
るニトリル、酸無水物、酸ハロゲン化物、エステルもし
くはアミド中で、例えば、０〜250 ℃、好ましくは反応
混合物の沸騰温度で、必要により縮合剤、例えば、オキ
シ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、硫酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン
酸、ポリリン酸、無水酢酸の存在下で、または必要によ
りカリウムエトキシドもしくはカリウムtert. ブトキシ
ドの如き塩基の存在下で都合よく行われる。しかしなが
ら、環化はまた溶媒及び／または縮合剤を使用しないで
行われてもよい。
【００４８】しかしながら、必要により一般式Ｒ3COOH
のカルボン酸の存在下で相当するｏ−ニトロ−アミノ化
合物を還元することにより、または相当するｏ−ジアミ
ノ化合物のアシル化により、反応混合物中で一般式IIの
化合物を調製することによりその反応を行うことが特に
有利である。ニトロ基の還元がヒドロキシルアミン段階
で中止される場合、一般式Ｉの化合物のＮ−オキシドが
その後の環化で得られる。次いで、得られるＮ−オキシ
ドが還元により一般式Ｉの相当する化合物に変換され
る。得られた式ＩのＮ−オキシドのその後の還元は、溶
媒、例えば、水、水／エタノール、メタノール、氷酢
酸、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中で水素を
用いて水素化触媒、例えば、ラネーニッケル、白金また
はパラジウム／木炭の存在下で、また鉄、スズもしくは
亜鉛の如き金属を用いて酢酸、塩酸もしくは硫酸の如き
酸の存在下で、また硫酸鉄(II)、塩化スズ(II)もしくは
ナトリウムジチオニトの如き塩を用いて、またはヒドラ
ジンを用いてラネーニッケルの存在下で、０〜50℃の温
度、好ましくは周囲温度で行われることが好ましい。
【００４９】b)一般式
【００５０】
【化１２】
【００５１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りである）のベンゾイミダゾールと一般式
【００５２】
【化１３】
【００５３】（式中、Ｒ4 は先に定義されたとおりであ
り、かつＺ3 はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子もしくはヨウ素原子、または置換スルホニルオキシ
基、例えば、メタンスルホニルオキシ基、フェニルスル
ホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基の如き求核性脱離基を表す）のビフェニル化合物との
反応。その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドまたはベンゼン中で、必要により酸結合剤、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、カリウムtert. ブトキシド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミンまたはピリジン（最後の二つはまた同時
に溶媒として使用し得る）の存在下で、好ましくは０〜
100 ℃の温度、例えば、周囲温度〜50℃の温度で都合よ
く行われる。その反応中に、１−異性体及び３−異性体
の混合物が得られ、続いてそれから１−異性体が結晶化
またはシリカゲルもしくは酸化アルミニウムの如き基質
を使用するクロマトグラフィーにより単離されることが
好ましい。
【００５４】c)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 はカルボキシ基を
表す）の化合物を調製するために、一般式
【００５５】
【化１４】
【００５６】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りであり、かつＲ4'は加水分解、熱分解または水添分解
によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物を
変換する方法。例えば、未置換または置換アミド、エス
テル、チオールエステル、オルトエステル、イミノエー
テル、アミジンもしくは酸無水物の如きカルボキシ基の
官能誘導体、ニトリル基またはテトラゾリル基は加水分
解によりカルボキシ基に変換でき、三級アルコールとの
エステル、例えば、tert. ブチルエステルは熱分解によ
りカルボキシ基に変換でき、そしてアラルカノールとの
エステル、例えば、ベンジルエステルは水添分解により
カルボキシ基に変換し得る。
【００５７】その加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、ト
リクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在
下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の如き塩基の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、水／
メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イソプ
ロパノール、水／ジオキサン、塩化メチレンまたはクロ
ロホルム中で-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、周囲温度
〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行われる。加水
分解がトリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き有
機酸の存在下で行われる場合、存在するアルコール性ヒ
ドロキシ基がトリフルオロアセトキシ基の如き相当する
アシルオキシ基に同時に変換し得る。
【００５８】一般式Ｖの化合物中のＲ4'がシアノ基また
はアミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた亜
硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを用いて硫酸（これ
はまた同時に溶媒として使用し得る）の如き酸の存在下
で０〜50℃の温度でカルボキシ基に変換し得る。一般式
Ｖの化合物中のＲ4'が例えばtert. ブチルオキシカルボ
ニル基を表す場合、そのtert. ブチル基はまた必要によ
り塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒
中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、
好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40℃〜
100 ℃の温度で熱開裂し得る。
【００５９】一般式Ｖの化合物中のＲ4'が例えばベンジ
ルオキシカルボニル基を表す場合、そのベンジル基はま
たパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下でメタノ
ール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの如き適当
な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲
温度で、１〜５バールの水素圧のもとに水添分解により
開裂し得る。水添分解中に、その他の基が同時に還元で
き、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、ベンジル
オキシ基がヒドロキシ基に還元でき、ビニリデン基が相
当するアルキリデン基に還元でき、またはケイ皮酸基が
相当するフェニルプロピオン酸基に還元でき、またはそ
れらが水素原子により置換でき、例えば、ハロゲン原子
が水素原子により置換し得る。
【００６０】d)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾ
リル基を表す）の化合物を調製するために、一般式
【００６１】
【化１５】
【００６２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は先に定義さ
れたとおりであり、かつＲ4"は１位または３位で保護基
により保護された１Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合
物から保護基を開裂する方法。好適な保護基は、例え
ば、トリフェニルメチル基、トリブチルスズ基またはト
リフェニルスズ基を含む。使用された保護基の開裂は、
ハロゲン化水素酸の存在下、好ましくは塩酸の存在下
で、または水酸化ナトリウムもしくはアルコール性アン
モニアの如き塩基の存在下で、塩化メチレン、メタノー
ル、メタノール／アンモニア、エタノールまたはイソプ
ロパノールの如き適当な溶媒中で、０〜100 ℃の温度、
好ましくは周囲温度で、またはその反応がアルコール性
アンモニアの存在下で行われる場合には、高温、例えば
100 〜150 ℃の温度、好ましくは120 〜140 ℃の温度で
行われることが好ましい。
【００６３】e)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾ
リル基を表す）の化合物を調製するために、一般式
【００６４】
【化１６】
【００６５】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りである）の化合物とアジ化水素酸またはその塩との反
応。その反応は、ベンゼン、トルエンまたはジメチルホ
ルムアミドの如き溶媒中で80〜150 ℃の温度、好ましく
は125 ℃で行われることが好ましい。有利には、アジ化
水素酸はその反応中にアルカリ金属アジド、例えば、ナ
トリウムアジドから、塩化アンモニウムの如き弱酸の存
在下で遊離され、またはアジ化水素酸の塩、好ましくは
アルミニウムアジドもしくはトリブチルスズアジド（こ
れらはまた反応混合物中で塩化アルミニウムまたはトリ
ブチルスズクロリドをナトリウムアジドの如きアルカリ
金属アジドと反応させることにより都合よく調製され
る）と反応させることにより反応混合物中で得られたテ
トラゾリド塩が続いて2Nの塩酸または2Nの硫酸の如き希
薄な酸による酸性化により遊離される。
【００６６】本発明により、一般式Ｉ（式中、Ｒ4 はカ
ルボキシ基を表す）の化合物が得られる場合、これはエ
ステル化により一般式Ｉ（式中、Ｒ4 は生体内でカルボ
キシ基に変換し得る基を表す）の相当する化合物に変換
でき、かつ／または本発明により、一般式Ｉの化合物
（式中、Ｒ2 は１位でC2-4アルキル基により置換されて
いるイミダゾール−４−イル基を表し、そのアルキル基
は２位、３位または４位でアルコキシ基またはアルコキ
シアルコキシ基により置換されている）が得られる場
合、これはエーテル開裂により一般式Ｉの相当する化合
物（式中、Ｒ2 はイミダゾール−４−イル基（これは１
位でC2-4アルキル基により置換されており、そのアルキ
ル基は２位、３位または４位でヒドロキシ基により置換
されている）を表す）に変換し得る。
【００６７】生体内で代謝によりカルボキシ基に変換さ
れる基へのカルボキシル基の変換は、都合よくは、溶媒
または溶媒の混合物、例えば、水、塩化メチレン、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
もしくはジメチルホルムアミド中で、または溶媒として
の過剰のアシル化剤中で、必要により酸活性化剤または
脱水剤、例えば、塩化チオニルの存在下で相当するアル
コールまたは相当する反応性アシル誘導体を用いて、ま
たその酸無水物、エステルもしくはハライドを用いて、
必要により無機塩基または三級有機塩基、例えば、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたは
ピリジン（最後の二つは同時に溶媒として使用し得る）
の存在下で、-25 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80
℃の温度でエステル化により適当に行われる。
【００６８】その後のエーテル開裂は水性溶媒、例え
ば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／
水またはジオキサン／水中で、ヨウ化水素酸または臭化
水素酸の如き酸の存在下で、好ましくはルイス酸、例え
ば、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ジ
メチルボロブロミドまたは三塩化アルミニウムの作用下
で、ジクロロメタンまたはクロロホルムの如き適当な溶
媒中で、またはブロモトリメチルシラン、ヨードトリメ
チルシランまたはクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナト
リウムの助けにより、アセトニトリル、ジクロロメタン
またはクロロホルムの如き適当な溶媒中で、０〜100 ℃
の温度、好ましくは20℃で加水分解により行われ、続い
て水性処理が行われる。
【００６９】前記の反応において、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはアルキルアミノ
基は、その反応後に再度開裂される通常の保護基により
反応中に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基は
トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチ
ル基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル基またはテ
トラヒドロピラニル基を含んでもよく、そしてアミノ
基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基はアセチ
ル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基またはベン
ジル基を含んでもよい。
【００７０】保護基の任意のその後の開裂は、水性溶
媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロ
フラン／水またはジオキサン／水中で、塩酸もしくは硫
酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウムの如きアルカリ金属塩基の存在下で、
０〜100 ℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で
加水分解により行われることが好ましい。しかしなが
ら、ベンジル基は、例えば、水素を用いてパラジウム／
木炭の如き触媒の存在下で、メタノール、エタノール、
酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶媒中で、必要により塩
酸の如き酸の添加により、０〜50℃の温度、好ましくは
周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの
水素圧のもとに水添分解により開裂されることが好まし
い。
【００７１】こうして得られた一般式Ｉの化合物の異性
体混合物は、所望により、シリカゲルまたは酸化アルミ
ニウムの如き基質を使用してクロマトグラフィーにより
分割し得る。更に、得られた一般式Ｉの化合物は、その
酸付加塩、更に特別には医薬上の使用のために無機また
は有機の酸とのその生理学上許される塩に変換し得る。
この目的に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸また
はマレイン酸を含む。更に、こうして得られた一般式Ｉ
の新規化合物は、それらがカルボキシ基または１Ｈ−テ
トラゾリル基を含む場合には、所望により続いて無機ま
たは有機の塩基とのその付加塩、更に特別には医薬上の
使用のためにその生理学上許される塩に変換し得る。好
適な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
【００７２】出発物質として使用される一般式II〜VII
の化合物は或る場合には文献により知られており、また
は文献により知られている方法により得ることができ
る。こうして、例えば、一般式IIの化合物は一般式IVの
化合物による相当するｏ−アミノ−アシルアミノ化合物
のアルキル化により得られる。これに必要とされるｏ−
アミノ−アシルアミノ化合物は相当するｏ−ニトロ−ア
シルアミノ化合物の還元により得られ、これは順に相当
するアシルアミノ−アセトフェノンのニトロ化、その後
の得られる相当するｏ−ニトロ−アシルアミノ−アセト
フェノンから相当するω−ブロモ−アセトフェノンへの
変換、その後の相当する酸アミドによるω−ブロモ−ア
セトフェノンの環化及びその後のニトロ基の還元により
得られる。ニトロ基の還元の前に、こうして得られたオ
キサゾール−４−イル化合物は相当するアミン、好まし
くはアンモニアにより加圧下で相当するイミダゾール−
４−イル化合物に変換でき、またはこのようにして得ら
れた１位で未置換のイミダゾール−４−イル化合物は１
位でアルキル化された相当するイミダゾール−４−イル
化合物にアルキル化により変換し得る。
【００７３】一般式III の出発化合物は前記のｏ−ニト
ロ−アシルアミノ化合物の還元及び環化により得られ
る。一般式Ｖ、VI及びVII の出発化合物は一般式III の
化合物を一般式IVの相当する化合物と反応させることに
より得られる。一般式Ｉの新規化合物及びその生理学上
許される塩は有益な薬理学的性質を有する。それらはア
ンギオテンシン拮抗物質、特にアンギオテンシン-II-拮
抗物質である。例えば、下記の化合物を以下のようにし
てそれらの生物活性につき調べた。
【００７４】Ａ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
チル−６−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸、Ｂ＝４’−［（２−ｎ−プロピル
−４−メチル−６−（１−イソプロピル−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル、Ｃ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
−カルボン酸、Ｄ＝４’−［（２−エトキシ−６−（１
−イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸、Ｅ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
チル−６−（１−シクロヘプチル−イミダゾール−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
ビフェニル−２−カルボン酸、Ｆ＝４’−［（２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（１−アミノカルボニルメ
チル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸
及びＧ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
−（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−イミダゾー
ル−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボン酸二塩酸塩・五水和
物
【００７５】アンギオテンシン-II-レセプター結合方法
の説明 組織（ラットの肺）をトリス緩衝液(50 ミリモルのトリ
ス、150 ミリモルのNaCl、５ミリモルのEDTA、pH7.40)
中で均質にし、毎回20,000 x gで２回遠心分離する。仕
上げペレットを組織の水分重量を基準として1:75のイン
キュベーション緩衝液（50ミリモルのトリス、５ミリモ
ルのMgCl2 、0.2 ％のBSA 、pH7.40) 中で再度懸濁させ
る。ホモジネート夫々0.1 mlを合計0.25mlの容積で37℃
で50pMの［125I］- アンギオテンシン-II(NEN,Dreieic
h,FRG) 及び次第に増加する濃度の試験物質と共に60分
間インキュベートする。インキュベーションをガラス繊
維フィルターマットによる迅速な濾過により終了させ
る。フィルターを夫々４mlの氷冷緩衝液(25 ミリモルの
トリス、2.5 ミリモルのMgCl2 、0.1 ％のBSA 、pH7.4
0) で洗浄する。結合された放射能をγカウンターで測
定する。相当するIC50値を投薬量−活性曲線から決定す
る。物質Ａ〜Ｇは、記載された試験で下記のIC50値を示
す。
【００７６】
【表１】
【００７７】それらの薬理学的性質、即ち利尿／塩分排
泄成分による低血圧作用に鑑みて、新規化合物及びその
生理学上許される付加塩は、高血圧及び心不全の治療に
適し、また慢性腎不全、虚血性末梢循環障害（例えば、
レイノー症候群）及び脳血管循環障害、心筋虚血（アン
ギーナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、並
びに糖尿病性神経障害及び網膜症、緑内障、胃腸障害及
び膀胱疾患の治療に適する。
【００７８】更に、新規化合物及びその生理学上許され
る塩は、肺の疾患、例えば、肺水腫及び慢性気管支炎の
治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血
管壁の肥大、動脈硬化、糖尿病性脈管障害、尿酸過剰血
及び痛風の予防に適する。脳中のアセチルコリン及びド
ーパミンの放出に関するアンギオテンシンの作用のため
に、新規なアンギオテンシン拮抗物質はまた中枢神経系
障害、例えば、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン
症候群、並びに認識機能の障害を軽減するのに適する。
【００７９】成人中でこれらの作用を得るのに必要とさ
れる投薬量は、毎日１〜３回で、静脈内投与される場合
には、0.5 〜100mg 、好ましくは１〜70mgが適当であ
り、経口投与される場合には、0.1 〜200mg 、好ましく
は１〜100mg が適当である。この目的のために、本発明
により調製された一般式Ｉの化合物は、必要によりその
他の活性物質、例えば、低血圧剤、ACE インヒビター、
利尿薬及び／またはカルシウム拮抗物質と組み合わせ
て、一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコー
ス、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチ
ルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
または硬質脂肪の如き脂肪物質またはこれらの適当な混
合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もし
くは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬中に
混入し得る。
【００８０】上記の組み合わせ中に使用し得る付加的な
活性物質の例は、ベンドロフルメチアジド、クロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、ベン
ゾチアジド、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ
ド、メトプロロール、プラゾシン、アテノロール、プロ
プラノロール、（ジ）ヒドララジン塩酸塩、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソ
ルジピン、ニトレンジピン、カプトプリル、エナラプリ
ル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、フォシ
ノプリル及びラミプリルを含む。これらの活性物質の投
薬量は通常推奨される最低投薬量の1/5 から通常推奨さ
れる投薬量の1/1 までであることが都合がよく、即ち、
例えば、ヒドロクロロチアジド15〜200mg 、クロロチア
ジド125〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg 、フロセミ
ド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg 、フェロジピ
ン５〜60mg、ニフェジピン５〜60mgまたはニトレンジピ
ン５〜60mgの投薬量が都合がよい。以下の実施例は本発
明を説明することを目的とする。
【００８１】
【実施例】実施例１ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン
酸 a)３−メチル−４−ブチリルアミノ−５−ニトロ−アセ
トフェノン ３−メチル−４−ブチリルアミノ−アセトフェノン32.6
g(148 ミリモル) を攪拌しながら-15 ℃で発煙硝酸300
mlに数回に分けて添加し、更に-15 ℃で30分間攪拌す
る。次いでその反応混合物を攪拌しながら氷３リットル
に注ぎ、沈殿した粗生成物を吸引濾過し、水400 mlで洗
浄し、乾燥し、エタノール／ジエチルエーテル(1:1) に
よる再結晶により精製する。 収量：23.8g （理論値の61.0％）、 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン） Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=50:1)
【００８２】b)３−メチル−４−ブチリルアミノ−５−
ニトロ−ω−ブロモアセトフェノン 周囲温度で攪拌しながら、ジオキサン140 ml中の臭素1
6.0g(200 ミリモル) の溶液をジクロロメタン900 ml中
の３−メチル−４−ブチリルアミノ−５−ニトロ−アセ
トフェノン23.8g(90ミリモル) の溶液に徐々に滴下して
添加し、その結果、反応混合物は均一に完全に脱色され
る。次いでそれを更に２時間攪拌し、次いで反応混合物
を減圧で蒸発させて乾燥し、こうして得られた残渣をジ
クロロメタン／ジエチルエーテル(1:1) 約20mlですり砕
き、吸引濾過し、次いで乾燥させる。こうして、出発物
質約10％を含む３−メチル−４−ブチリルアミノ−５−
ニトロ−ω−ブロモアセトフェノン23g(理論値の74％)
を得る。生成物を更に精製しないで更に反応させる。 Ｒf 値：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=50:1) Ｒf 値：0.84（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８３】c)２−ブチリルアミノ−３−ニトロ−５−
（イミダゾール−４−イル）−トルエン ホルムアミド20ml中の３−メチル−４−ブチリルアミノ
−５−ニトロ−ω−ブロモアセトフェノン6.8g(20 ミリ
モル) の溶液を140 ℃に２時間加熱する。次いでその冷
却液を1Nのアンモニア約50mlに注ぎ、約15分間攪拌す
る。沈殿した粗生成物を吸引濾過し、水約50mlで洗浄
し、乾燥させる。このようにして、生成物4.4g( 理論値
の75％) を得、これを更に精製しないで更に反応させ
る。 Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８４】d)２−ブチリルアミノ−３−ニトロ−５−
（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−トルエン ヨウ化メチル1.3g(9.5ミリモル) を周囲温度のジメチル
スルホキシド30ml中の２−ブチリルアミノ−３−ニトロ
−５−（イミダゾール−４−イル）−トルエン2.5g(8.7
ミリモル) 及び炭酸カリウム5.2g(30 ミリモル) の溶液
に周囲温度で滴下して添加し、次いで２時間攪拌する。
次いでその反応混合物を水約150 ml中で攪拌し、次いで
酢酸エチル25mlで４回抽出する。有機抽出物を水約30ml
で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。こうして得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル300g、溶離剤：塩化メチレン／メタノール=30:1)によ
り精製する。 収量：640mg （理論値の24％）、 Ｒf 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８５】e)２−ブチリルアミノ−３−アミノ−５−
（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−トルエン ２−ブチリルアミノ−３−ニトロ−５−（１−メチル−
イミダゾール−４−イル）−トルエン640mg(2.1 ミリモ
ル) を、20％のパラジウム／木炭約200mg の添加後に、
メタノール30ml中で５バールの水素圧のもとに周囲温度
で水素化する。全ての水が吸収された後に、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させる。こうして得られた粗生成物を更
に精製しないで更に反応させる。 収量：600mg （理論値の100 ％）、 Ｒf 値：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８６】f)２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール ２−ブチリルアミノ−３−アミノ−５−（１−メチル−
イミダゾール−４−イル）−トルエン600mg(2.1 ミリモ
ル) を氷酢酸10ml中で１時間還流させる。次いでその混
合物を減圧で蒸発させて乾燥し、残渣を水約15mlと混合
し、アンモニアでアルカリ性にし、酢酸エチル約10mlで
４回抽出する。有機抽出物を水約15mlで洗浄し、乾燥さ
せ、最後に蒸発させる。こうして得られた粗生成物を更
に精製しないで更に反応させる。 収量：420mg （理論値の79％）、 Ｒf 値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８７】g)tert. ブチル４’−［（２−ｎ−プロピ
ル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−ビフェニル−２−カルボキシレート tert. ブチル４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カ
ルボキシレート280mg(0.8 ミリモル) をジメチルスルホ
キシド５ml中の２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール200mg(0.79ミリモル) 及びカリウムtert. ブト
キシド90mg(0.8ミリモル) の溶液に添加し、その混合物
を周囲温度で90分間攪拌し、次いで水約40ml中で攪拌
し、酢酸エチル約10mlで４回抽出し、次いで有機抽出物
を水10mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させる。
こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（100gのシリカゲル：溶離剤；ジクロロメタン／メタノ
ール=30:1)により精製する。 収量：230mg （理論値の56％）、 Ｒf 値：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８８】h)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 ジクロロメタン10ml中のtert. ブチル４’−［（２−ｎ
−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾ
ール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート230mg(0.
44ミリモル) 及びトリフルオロ酢酸２mlの溶液を周囲温
度で一夜攪拌し、次いで蒸発させて乾燥する。残渣を希
薄な水酸化ナトリウム溶液約５mlに溶解し、その溶液を
酢酸で中和し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾
燥させる。 収量：120mg （理論値の59％）、 融点：293 〜295 ℃ Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８９】実施例２ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル水和物 a)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１
−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−シアノ−ビフェニル ４’−ブロモメチル−２−シアノ−ビフェニル218mg(0.
8 ミリモル) をジメチルスルホキシド６ml中の２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾー
ル−４−イル）−ベンゾイミダゾール200mg(0.79ミリモ
ル) 及びカリウムtert. ブトキシド90mg(0.8ミリモル)
の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で14時間攪拌す
る。次いでそれを水約40ml中で攪拌し、酢酸エチル約10
mlで４回抽出し、有機抽出物を水約10mlで洗浄し、乾燥
し、蒸発させて乾燥する。こうして得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（100gのシリカゲル：溶離
剤；ジクロロメタン／エタノール=50:1)により精製す
る。 収量：240mg （理論値の67％）、 Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００９０】b)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル水和物 純粋なジメチルホルムアミド12ml中の４’−［（２−ｎ
−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−イミダゾ
ール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−２−シアノ−ビフェニル222mg(0.5 ミリモ
ル) 、アジ化ナトリウム660mg(10ミリモル) 及び塩化ア
ンモニウム540mg(10ミリモル) の溶液を140 ℃に18時間
加熱する。次いでその溶液を実質的に蒸発させて乾燥
し、生成物をカラムクロマトグラフィー（60g のシリカ
ゲル、溶離剤：10％のエタノールを含むジクロロメタ
ン) により単離する。こうして得られた生成物を希薄な
アンモニア溶液約10mlに吸収させ、次いでその溶液を酢
酸でpH６に調節する。グリース状の残渣を生成し、これ
は少量の酢酸エチルを添加し、数時間攪拌した後に結晶
性になる。結晶性生成物を吸引濾過し、水約５mlで洗浄
し、乾燥させる。 収量：61.0mg（理論値の24.0％）、 融点：255 〜257 ℃ C29H28N8 x H2O (506.62) 計算値：Ｃ68.75 Ｈ5.97 Ｎ22.12 実測値： 68.90 5.97 22.03 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００９１】実施例３ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の84.0％、 融点：285 〜286 ℃ Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００９２】実施例４ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ｎ−ヘキシル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ｎ−ヘキシル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の74.0％、 融点：258 〜259 ℃ C34H38N4O2 (534.71) Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=534
【００９３】実施例５ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロペンチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロペンチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製し
た。
【００９４】実施例６ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロヘキシルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロヘキシルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製し
た。
【００９５】実施例７ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ベンジル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
ン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ベンジル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の44.0％、 融点：226 〜227 ℃ C35H32N4O2 (540.68) Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=540
【００９６】実施例８ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（４−フルオロベンジル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（４−フルオロベンジル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調
製した。
【００９７】実施例８と同様にして下記の化合物を得る
ことができる。 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３−クロロベンジル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３，５−ジメトキシベンジル）−イミダゾール−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
ビフェニル−２−カルボン酸 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（４−メチルベンジル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（４−トリフルオロメチルベンジル）−イミダゾール−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸
【００９８】実施例９ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−フェニルエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−フェニルエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。
【００９９】実施例10 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾール−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−イミダゾール−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフルオ
ロ酢酸から調製した。
【０１００】実施例11 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフルオ
ロ酢酸から調製した。
【０１０１】実施例12 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。
【０１０２】実施例13 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロブチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−
２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロブチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−
２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製し
た。
【０１０３】実施例14 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製し
た。 収率：理論値の59.0％、 融点：279 〜280 ℃ C32H32N4O2 (504.64) 計算値：Ｃ76.16 Ｈ6.39 Ｎ11.10 実測値： 76.41 6.37 11.20 Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=504
【０１０４】実施例15 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例２と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−イソプ
ロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−２−シアノ−ビフェニルと
アジ化ナトリウムから調製した。 収率：理論値の18.0％、 融点：無定形 C31H32N8 (516.66) Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=516
【０１０５】実施例16 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル a)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１
−シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル ジメチルスルホキシド20ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−６−（１−シクロプロピルメチル−イミダゾー
ル−４−イル）−ベンゾイミダゾール300mg(1.0 ミリモ
ル) 及びカリウムtert. ブトキシド110mg(1.0 ミリモ
ル) の溶液に、４’−ブロモメチル−２−（２−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
560mg(1.0 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度
で16時間攪拌し、次いで水約120 ml中で攪拌し、酢酸エ
チル15mlで４回抽出する。有機抽出物を水約30mlで洗浄
し、乾燥させ、次いで蒸発させて乾燥させる。こうして
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100g の
シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール=30:1)
により精製する。 収量：460mg （理論値の60％）、 Ｒf 値：0.78（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【０１０６】b)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１−シクロプロピルメチル−イミダゾール−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２−
トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル460mg(0.6 ミリモル) と飽和メタノール性塩酸10
mlの混合物を周囲温度で１時間攪拌する。次いでその混
合物を蒸発して乾燥させ、残渣を希薄なアンモニア溶液
に溶解し、エーテルで洗浄する。水相を酢酸でpH５〜６
に調節し、続いて固体の沈殿を吸引濾過する。こうして
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100g の
シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール=15:1)
により精製する。 収量：130mg （理論値の41％）、 融点：無定形 C32H32N8 (528.67) Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=528
【０１０７】実施例17 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロブチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−シクロ
ブチルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルと
アジ化ナトリウムから調製した。
【０１０８】実施例18 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン
酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキ
シレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の67.0％、 融点：241 〜243 ℃ C29H27N3O3 (465.56) 計算値：Ｃ74.82 Ｈ5.85 Ｎ 9.03 実測値： 74.65 5.98 8.85 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【０１０９】実施例19 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−メチル
−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとアジ化ナトリ
ウムから調製した。
【０１１０】実施例20 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
フェニル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
ン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
フェニル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の87.0％、 融点：281 〜283 ℃ C34H29N3O3 (527.63) 計算値：Ｃ77.40 Ｈ5.54 Ｎ 7.96 実測値： 77.09 5.71 7.76 Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【０１１１】実施例21 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
フェニル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−フェニ
ル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルとアジ化ナト
リウムから調製した。
【０１１２】実施例22 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ベンジル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（１−ベンジル−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の45.0％、 融点：168 〜170 ℃ C35H32N8 (564.70) Ｒf 値：0.37（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=564
【０１１３】実施例23 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
ｎ−ヘキシル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（１−ｎ−ヘキシル−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の61.0％、 融点：126 〜128 ℃ C34H38N8 (558.74) Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=558
【０１１４】実施例24 ４’−［（２−エトキシ−６−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エトキシ−６−
（１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２−ト
リフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニルから調製した。収率：理論値の69.0％、 融点：175 〜178 ℃ C29H28N8O (504.61) 計算値：Ｃ69.03 Ｈ5.59 Ｎ22.21 実測値： 68.85 5.58 21.97 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=504
【０１１５】実施例25 ４’−［（２−エトキシ−６−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エトキシ−６−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートと
トリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の38.0％、 融点：220 〜223 ℃ C29H28N4O3 (480.58) 計算値：Ｃ72.48 Ｈ5.87 Ｎ11.66 実測値： 72.36 6.05 11.41 Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=480
【０１１６】実施例26 ４’−［（２−エトキシ−５−（１−イソプロピル−イ
ミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エトキシ−５−
（１−イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２−ト
リフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニルから調製した。 収率：理論値の44.0％、 融点：無定形 C29H28N8O (504.61) Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=504
【０１１７】実施例27 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロヘプチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロヘプチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の79.0％、 融点：190 ℃から分解 C35H38N4O2 (546.71) Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=546
【０１１８】実施例28 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
シクロヘプチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（１−シクロヘプチル−イミダゾール−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の27.0％、 融点：198 〜201 ℃ C35H38N8 (570.75) Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=570
【０１１９】実施例29 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢
酸から調製した。 収率：理論値の28.0％、 融点：236 〜238 ℃ C35H40N4O2 (548.73) Ｒf 値：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=548
【０１２０】実施例30 ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−シク
ロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−シク
ロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の52.0％、 融点：172 〜173 ℃ C31H30N4O3 (506.61) 計算値：Ｃ73.50 Ｈ5.97 Ｎ11.06 実測値： 73.36 5.94 11.30 Ｒf 値：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=506
【０１２１】実施例31 ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−シク
ロプロピルメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エトキシ−４−メ
チル−６−（１−シクロプロピルメチル−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の42.0％、 融点：無定形 C31H30N8O (530.64) Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=530
【０１２２】実施例32 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−イミダゾール−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（１−（１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ル）−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメチ
ル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルから調製し
た。 収率：理論値の12.0％、 融点：150 ℃から焼結 C35H40N8 (572.76) Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=572
【０１２３】実施例33 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１，
２−ジメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボン酸水和物 a)tert. ブチル４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボキシレート ジメチルスルホキシド60ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール2.8g(11 ミリモル) 及びカリウム
tert. ブトキシド1.7g(15 ミリモル) の溶液を周囲温度
で15分間攪拌する。次いでtert. ブチル４’−ブロモメ
チル−ビフェニル−２−カルボキシレート5.2g(15 ミリ
モル) を添加し、その混合物を周囲温度で更に14時間攪
拌する。次いでその溶液を飽和塩化ナトリウム溶液約15
0 ml中で攪拌し、沈殿した粗生成物を吸引濾過し、カラ
ムクロマトグラフィー(400g のシリカゲル；溶離剤：１
〜２％のエタノールを含む塩化メチレン）により精製す
る。 収量：3.5g（理論値の61.4％）、 融点：無定形 Ｒf 値：0.90（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=4:1)
【０１２４】b)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸水和物 tert. ブチル４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル
−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−
２−カルボキシレート1.5g(3ミリモル) 、40％のＮ−メ
チルアミン溶液10ml及びＮ−メチルホルムアミド15mlの
混合物をオートクレーブ中で200 ℃に10時間加熱する。
冷却後、オートクレーブの内容物を水約40mlで攪拌し、
この懸濁液を氷酢酸でpH6.5 に調節し、次いで沈殿した
粗生成物を吸引濾過し、1Nの水酸化ナトリウム溶液に溶
解する。この溶液を酢酸25ml及びジエチルエーテルで連
続して洗浄し、20％のクエン酸でpH６に調節する。沈殿
した生成物を吸引濾過し、水約30mlで洗浄し、乾燥さ
せ、次いでジエチルエーテルですり砕き、高真空下で乾
燥させる。 収量：950mg(理論値の68％）、 融点：239 〜240 ℃ C30H30N4O2 x H2O (496.62) 計算値：Ｃ72.55 Ｈ6.49 Ｎ11.28 実測値： 72.62 6.62 11.54 Ｒf 値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=4:1)
【０１２５】実施例34 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１，
２−ジメチル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル水和物 a)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２
−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニル
メチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ジメチルスルホキシド60ml中の２−ｎ−プロピル−４−
メチル−６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール2.8g(11 ミリモル) 及びカリウム
tert. ブトキシド1.7g(15 ミリモル) の溶液を周囲温度
で15分間攪拌する。次いで４’−ブロモメチル−２−
（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル6.0g(11 ミリモル) を添加し、その混合物を
周囲温度で更に３時間攪拌する。次いでその溶液を飽和
塩化ナトリウム溶液約150 ml中で攪拌し、沈殿した粗生
成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー(500g の
シリカゲル；溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
により精製する。 収量：3.6g（理論値の45％）
【０１２６】b)４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル水和
物 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメ
チル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル3.6g(4.9
ミリモル) 、40％のＮ−メチルアミン溶液20ml及びＮ−
メチルホルムアミド30mlの混合物をオートクレーブ中で
200 ℃に10時間加熱する。冷却後、オートクレーブの内
容物を水約50mlで攪拌し、この懸濁液を20％のクエン酸
でpH6.5 に調節し、次いで沈殿した粗生成物を吸引濾過
し、カラムクロマトグラフィー(200g のシリカゲル；溶
離剤：５〜20％のエタノールを含む塩化メチレン) によ
り精製する。 収量：1.0g (理論値の41％）、 融点：195 ℃から焼結 C30H30N8 x H2O (520.6) 計算値：Ｃ69.21 Ｈ6.19 Ｎ21.52 実測値： 68.99 6.26 21.37 質量スペクトル：m/e=502
【０１２７】実施例35 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の49％、 融点：165 〜167 ℃ C30H30N4O3 (494.60) 計算値：Ｃ72.85 Ｈ6.11 Ｎ11.33 実測値： 72.62 6.27 11.35 質量スペクトル：m/e=494
【０１２８】実施例36 ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（１
−（２−メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（１
−（２−メトキシエチル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調
製した。 収率：理論値の78％、 融点：179 〜181 ℃ C31H30N4O3 (506.61) 計算値：Ｃ73.50 Ｈ5.97 Ｎ11.06 実測値： 73.37 6.02 11.02 質量スペクトル：m/e=506
【０１２９】実施例37 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
アミノカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。 収率：理論値の26％、 融点：190 〜192 ℃ C30H29N5O3 (507.60) Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2)
【０１３０】実施例38 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
エトキシカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
エトキシカルボニルメチル−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調
製した。 収率：理論値の18％、 融点：223 〜224 ℃ C32H32N4O4 (536.63) Ｒf 値：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：m/e=536
【０１３１】実施例39 ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（１
−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸 塩化メチレン50ml中の４’−［（２−シクロプロピル−
４−メチル−６−（１−（２−メトキシエチル）−イミ
ダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸500mg(1.
0 ミリモル) 及び三臭化ホウ素1.5g(6.0ミリモル) の溶
液を周囲温度で16時間攪拌し、次いで水約30mlと混合
し、更に10分間激しく攪拌する。この混合物を蒸発させ
て乾燥させ、残渣をエタノール約40ml中で10分間還流さ
せる。その混合物をもう一度蒸発させて乾燥させ、残渣
を2Nのアンモニア溶液約30mlに溶解し、この溶液を2Nの
酢酸でpH５〜６に調節する。沈殿した粗生成物を吸引濾
過し、カラムクロマトグラフィー（80g のシリカゲル；
溶離剤：塩化メチレン／メタノール=4:1) により精製す
る。 収量：150mg(理論値の30％) 、 融点：220 〜222 ℃ C30H28N4O3 (492.58) Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=492
【０１３２】実施例40 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−Ｎ−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−Ｎ−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸か
ら調製した。 収率：理論値の54％、 融点：259 〜261 ℃ C34H37N5O3 (563.70) 計算値：Ｃ72.44 Ｈ6.62 Ｎ12.42 実測値： 72.68 6.65 12.53 質量スペクトル：m/e=563
【０１３３】実施例41 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−メトキシエトキシ−２−エチル）−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（２−メトキシエトキシ−２−エチル）−イミダゾール
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフルオ
ロ酢酸から調製した。 収率：理論値の49％、 融点：192 〜194 ℃ C33H36N4O4 (552.67) 計算値：Ｃ71.72 Ｈ6.57 Ｎ10.14 実測値： 71.52 6.36 10.25 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノー
ル=9:1) 質量スペクトル：m/e=552
【０１３４】実施例42 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−イミダゾール−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
ビフェニル−２−カルボン酸二塩酸塩・五水和物 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−イミダゾール−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸
から調製した。 収率：理論値の12％、 融点：128 ℃から分解 C33H37N5O2 x 2HCl x 5H2O (535.70) Ｒf 値：0.20（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノー
ル=9:1) 質量スペクトル：m/e=535
【０１３５】実施例43 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシ
レートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の32％、 融点：248 〜250 ℃ C29H27N3O2S(481.62) 計算値：Ｃ72.32 Ｈ5.65 Ｎ 8.72 実測値： 72.21 5.83 8.67 Ｒf 値：0.26（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノー
ル=9:1) 質量スペクトル：m/e=481
【０１３６】実施例44 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル二塩酸塩 実施例16と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−
（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の91％、 融点：219 ℃から分解 C29H29Cl2N7S (578.58) 計算値：Ｃ60.20 Ｈ5.05 Ｎ16.95 Cl 12.25 実測値： 59.96 5.19 16.63 12.42 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノー
ル=9:1) 質量スペクトル：m/e=505
【０１３７】実施例45 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。 収率：理論値の27％、 融点：201 〜202 ℃ C33H35N5O3 (549.65) 計算値：Ｃ72.11 Ｈ6.42 Ｎ12.74 実測値： 72.00 6.48 12.62 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=549
【０１３８】実施例46 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル水和物 実施例16と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）−イミダ
ゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の14％、 融点：180 ℃より上で分解 C33H35N9O x H2O (573.68) 計算値：Ｃ66.98 Ｈ6.30 Ｎ21.31 実測値： 66.87 6.36 21.22 Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=573
【０１３９】実施例47 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調
製した。 収率：理論値の66％、 融点：185 ℃より上で分解 C30H29N5O3 (507.59) 計算値：Ｃ70.99 Ｈ5.76 Ｎ13.80 実測値： 70.73 5.72 13.66 質量スペクトル：m/e=507
【０１４０】実施例48 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
アミノカルボニルエチル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（１−（２−アミノカルボニルエチル）−イミ
ダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の42％、 融点：191 ℃より上で分解 C30H29N9O (531.63) 計算値：Ｃ67.78 Ｈ5.50 Ｎ23.71 実測値： 67.79 5.40 23.66 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：m/e=531
【０１４１】実施例49 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−ピロリジノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−ピロリジノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。 収率：理論値の60％、 融点：215 〜217 ℃ C33H35N5O2 (533.67) 計算値：Ｃ74.27 Ｈ6.61 Ｎ13.12 実測値： 74.03 6.85 13.11 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2) 質量スペクトル：m/e=533
【０１４２】実施例50 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
Ｎ−ピロリジノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（１−（２−Ｎ−ピロリジノエチル）−イミダ
ゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の38％、 融点：128 ℃より上で焼結 C33H35N9 (551.71) 計算値：Ｃ71.84 Ｈ6.39 Ｎ22.85 実測値： 71.63 6.20 22.49 Ｒf 値：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2)
【０１４３】実施例51 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
ジエチルアミノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸二塩酸塩 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
ジエチルアミノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調製
した。 収率：理論値の32％、 融点：255 〜257 ℃（分解） C33H37N5O2 x2HCl (608.60) Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=535
【０１４４】実施例52 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（２−
ジエチルアミノエチル）−イミダゾール−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（１−（２−ジエチルアミノエチル）−イミダ
ゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の51％、 融点：191 〜193 ℃ C33H37N9 (559.70) 計算値：Ｃ70.81 Ｈ6.66 Ｎ22.52 実測値： 70.59 6.66 22.58 Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2)
【０１４５】実施例53 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（３−
Ｎ−ピペリジノプロピル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（３−
Ｎ−ピペリジノプロピル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェ
ニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸から調
製した。 収率：理論値の19％、 融点：無定形 C35H39N5O2 (561.73) 計算値：Ｃ74.84 Ｈ7.00 Ｎ12.47 実測値： 74.61 6.92 12.31 Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2)
【０１４６】実施例54 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−（３−
Ｎ−ピペリジノプロピル）−イミダゾール−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル 実施例16と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（１−（３−Ｎ−ピペリジノプロピル）−イミ
ダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニルから調製した。 収率：理論値の71％、 融点：140 ℃より上で分解 C35H39N9 (585.76) 計算値：Ｃ71.77 Ｈ6.71 Ｎ21.52 実測値： 71.58 6.68 21.44 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=8:2)
【０１４７】以下の医薬製剤の実施例に於いて、式Ｉの
あらゆる好適な化合物、特にＲ4 がカルボキシ基または
１Ｈ−テトラゾリル基を表す化合物は活性物質として使
用できる。実施例Ｉ ５ml当たり活性物質50mgを含むアンプル 活性物質 50mg KH2PO4 2mg Na2HPO4x2H2O 50mg NaCl 12mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：緩衝剤物質及び等張物質を水の一部に溶解する。
活性物質を添加し、それが完全に溶解された後、水を添
加して必要とされる容積にする。
【０１４８】実施例II ５ml当たり活性物質100 mgを含むアンプル 活性物質 100mg メチルグルカミン 35mg グリコフロール 1000mg ポリエチレングリコール− ポリプロピレングリコール ブロックポリマー 250mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：メチルグルカミンを水の一部に溶解し、活性物質
を攪拌し、加熱しながら溶解する。溶媒の添加後に、水
を添加して所望の容積にする。
【０１４９】実施例III 調製：活性物質、CaHPO4、ラクトース及びトウモロコシ
澱粉をPVP 水溶液で均一に湿らせる。その物質を２mmの
篩に通し、循環空気乾燥器中で50℃で乾燥し、再度篩分
ける。滑剤を添加した後、グラニュールを錠剤製造機中
で圧縮する。
【０１５０】実施例IV 調製：活性物質を賦形剤と混合し、ゼラチン水溶液で湿
らせる。篩分け、乾燥した後、グラニュールをステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤コアーを形成
する。こうして製造したコアーを既知の方法により被覆
物で被覆する。着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加し
てもよい。
【０１５１】実施例Ｖ 調製：活性物質を賦形剤と混合し、PVP 水溶液で湿らせ
る。湿った物質を1.5mm の篩に通し、45℃で乾燥する。
乾燥後、それを再度篩分け、ステアリン酸マグネシウム
を添加する。この混合物をコアーに圧縮する。こうして
製造したコアーを既知の方法により被覆物で被覆する。
着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加してもよい。
【０１５２】実施例VI 調製：活性物質及びトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、
水で湿らせる。湿った物質を篩分け、乾燥する。乾燥グ
ラニュールを篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
【０１５３】実施例VII ５ml当たり活性物質50mgを含む経口用懸濁液 活性物質 50.0mg ヒドロキシエチルセルロース 50.0mg ソルビン酸 5.0mg 70％ソルビトール 600.0mg グリセロール 200.0mg 矯味矯臭薬 15.0mg 水 5.0mlまで添加調製 ：蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセル
ロースを攪拌しながらその中に溶解する。ソルビトール
溶液及びグリセロールの添加により、その混合物を周囲
温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、矯味矯臭薬
及び活性物質を添加する。その懸濁液を攪拌しながら脱
気して空気を除去する。50mgの投薬量が5.0 ml中に含ま
れる。
【０１５４】実施例VIII 調製：硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質
をその融解物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却
し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＶ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ 235/28 Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 403/14 8829−4Ｃ 413/04 ２３５ 8829−4Ｃ 413/14 ２３５ 8829−4Ｃ 417/04 ２３５ 9051−4Ｃ 417/14 ２３５ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 403/14 235:00 7252−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/04 235:00 7252−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/14 235:00 7252−4Ｃ 257:00 7433−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/04 235:00 7252−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 235:00 7252−4Ｃ 257:00 7433−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (72)発明者 ウーヴェ リース ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ドゥナントシュトラーセ 10 (72)発明者 ジャック ヴァン メール ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ シューベルトヴェーク ４ (72)発明者 ヴォルフガンク ヴィーネン ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 エプフィ ンゲン アム シースベルク 28 (72)発明者 ミハエル エンツェロート ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ヴァルト ハウゼン セバスチャン ザイラー シュ トラーセ 44

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表されるベンゾイミダゾール及びその塩。［式
    中、 Ｒ1 はC1-3アルキル基、水素原子、フッ素原子、塩素原
    子または臭素原子を表し、 Ｒ2 は必要により２位でC1-6アルキル基またはフェニル
    基により置換されていてもよいオキサゾール−４−イル
    基またはチアゾール−４−イル基、または必要により２
    位でC1-6アルキル基またはフェニル基により置換されて
    いてもよいイミダゾール−４−イル基を表し、そのイミ
    ダゾール−４−イル基は１位でC1-7アルキル基（これは
    １位、２位、３位、４位、５位、６位または７位でカル
    ボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
    基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカ
    ルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノ
    カルボニル基または１−オキシド−チオモルホリノカル
    ボニル基により置換されていてもよい）；C2-4アルキル
    基（これは２位、３位または４位でヒドロキシ基、アル
    コキシ基、アルコキシアルコキシ基、ジアルキルアミノ
    基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミ
    ノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−オキシド
    −チオモルホリノ基またはイミダゾール−１−イル基に
    より置換されている）；アルキル基（これはトリフルオ
    ロメチル基、C3-7シクロアルキル基、またはフェニル基
    （これは必要によりフッ素原子もしくは塩素原子または
    トリフルオロメチル基、メチル基もしくはメトキシ基に
    より一置換または二置換されていてもよい）により置換
    されている）；２個のフェニル基により置換されている
    アルキル基；またはC3-7シクロアルキル基；により置換
    されている、 特にことわらない限り、上記のアルキル部分及びアルコ
    キシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよい、 Ｒ3 はC2-4アルキル基；アルキル部分中に２または３個
    の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアルキルチオ
    基；またはシクロプロピル基もしくはシクロブチル基を
    表し、かつＲ4 は生体内でカルボキシ基に変換し得る
    基、またはカルボキシ基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾリ
    ル基、１−トリフェニルメチル−テトラゾリル基もしく
    は２−トリフェニルメチル−テトラゾリル基を表す］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 〜Ｒ4 が請求項１に定義されたとお
    りであり、かつＲ2がベンゾイミダゾール環の６位にあ
    る請求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール及び
    その塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1 が水素原子もしくは塩素原子またはメ
    チル基を表し、 Ｒ2 が必要により２位でメチル基またはフェニル基によ
    り置換されていてもよいオキサゾール−４−イル基また
    はチアゾール−４−イル基、または必要により２位でメ
    チル基により置換されていてもよいイミダゾール−４−
    イル基を表し、そのイミダゾール−４−イル基は１位で
    C1-7アルキル基（これはそれ自体が１位、２位、３位、
    ４位、５位、６位または７位でカルボキシ基、メトキシ
    カルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカル
    ボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルア
    ミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、モル
    ホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基また
    は１−オキシド−チオモルホリノ−カルボニル基により
    置換されていてもよい）；C2-4アルキル基（これは２
    位、３位または４位でヒドロキシ基、メトキシ基、２−
    メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
    ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基また
    はイミダゾール−１−イル基により置換されている）；
    または２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３
    −トリフルオロプロピル基、シクロプロピルメチル基、
    シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク
    ロヘキシルメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル
    基、４−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、
    ４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジ
    ル基、３，５−ジメトキシベンジル基もしくは２，２−
    ジフェニルエチル基；により置換されている、 Ｒ3 がC2-4アルキル基；アルキル部分中に２または３個
    の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはアルキルチオ
    基；シクロプロピル基もしくはシクロブチル基を表し、
    かつＲ4 が生体内でカルボキシ基に変換し得る基、また
    はカルボキシ基もしくは１Ｈ−テトラゾリル基を表す請
    求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール及びその
    塩。
  4. 【請求項４】Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が請求項１〜３に定義
    されたとおりであり、かつＲ4 がカルボキシ基または式 -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R'''及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR''' （式中、 R'は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアルキ
    ル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニ
    ルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメチル
    基またはシンナミル基を表し、 R"は水素原子またはメチル基を表し、かつR'''は直鎖ま
    たは分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアルキル基、フェ
    ニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェ
    ニルエチル基または３−フェニルプロピル基を表す）の
    基を表す請求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾー
    ル及びその塩。
  5. 【請求項５】Ｒ1 が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ2 が必要により２位でメチル基またはフェニル基によ
    り置換されていてもよいオキサゾール−４−イル基また
    はチアゾール−４−イル基、または必要により２位でメ
    チル基により置換されていてもよいイミダゾール−４−
    イル基を表し、そのイミダゾール−４−イル基は１位で
    C1-7アルキル基（これは１位、２位、３位、４位、５
    位、６位または７位でカルボキシ基、メトキシカルボニ
    ル基、ジメチルアミノカルボニル基またはモルホリノカ
    ルボニル基により置換されていてもよい）；C2-4アルキ
    ル基（これは２位、３位または４位でヒドロキシ基、メ
    トキシ基、２−メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ
    基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、
    モルホリノ基またはイミダゾール−１−イル基により置
    換されている）；または２，２，２−トリフルオロエチ
    ル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、シクロプ
    ロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチ
    ルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基もし
    くは４−フルオロ−ベンジル基；により置換されてい
    る、 Ｒ3 がC2-4アルキル基、エトキシ基、エチルチオ基、シ
    クロプロピル基またはシクロブチル基を表し、かつＲ4
    がカルボキシ基または１Ｈ−テトラゾリル基を表す請求
    項１に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール及びその
    塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 〜Ｒ4 が請求項５に定義されたとお
    りであり、かつＲ2が６位にある請求項１に記載の一般
    式Ｉのベンゾイミダゾール及びその塩。
  7. 【請求項７】(a) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
    チル−６−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−
    ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
    ル−２−カルボン酸、(b) ４’−［（２−ｎ−プロピル
    −４−メチル−６−（１−イソプロピル−イミダゾール
    −４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
    ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
    ニル、(c) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−
    ６−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾ
    イミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２
    −カルボン酸、(d) ４’−［（２−エトキシ−６−（１
    −イソプロピル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイ
    ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
    カルボン酸、(e) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
    チル−６−（１−シクロヘプチル−イミダゾール−４−
    イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
    ビフェニル−２−カルボン酸、(f) ４’−［（２−ｎ−
    プロピル−４−メチル−６−（１−アミノカルボニルメ
    チル−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール
    −１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸
    及び(g) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
    −（１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−イミダゾ
    ール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
    メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸である請求項１
    に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載の
    化合物と無機または有機の酸または塩基との生理学上許
    される付加塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載の
    化合物または請求項８に記載の生理学上許される付加塩
    を、必要により一種以上の不活性の担体及び／または希
    釈剤と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アンギオテンシン拮抗活性を有する医
    薬組成物を調製するための請求項１〜８の少なくとも一
    項に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８の少なくとも一項に記載
    の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性の担体
    及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項
    ９に記載の医薬組成物の調製法。
  12. 【請求項１２】a)必要により反応混合物中で生成されて
    もよい一般式 【化２】 ［式中、 Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜７に定義されたとおりであ
    り、 基Ｘ1 またはＹ1 の一つは一般式 【化３】 の基を表し、かつ別の基Ｘ1 またはＹ1 は一般式 −ＮＨ−Ｃ（Ｚ1)（Ｚ2)−Ｒ3 （式中、 Ｒ3 及びＲ4 は請求項１〜７に定義されたとおりであ
    り、 Ｒ5 は水素原子またはＲ3 CO- 基（式中、Ｒ3 は先に定
    義されたとおりである）を表し、 Ｚ1 及びＺ2(これは同じであってもよく、また異なって
    いてもよい）は必要により置換されていてもよいアミノ
    基または必要によりC1-6アルキル基により置換されてい
    てもよいヒドロキシ基もしくはメルカプト基を表し、ま
    たはＺ1 及びＺ 2 は一緒に酸素原子もしくは硫黄原子、
    必要によりC1-3アルキル基により置換されていてもよい
    イミノ基、または夫々２個もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキレンジオキシ基もしくはアルキレンジチオ基
    を表す）の基を表す］の化合物を環化し、必要によりこ
    のようにして得られてもよいＮ−オキシドを還元し、ま
    たは b)一般式 【化４】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜７に定義されたとおりである）
    のベンゾイミダゾールを一般式 【化５】 （式中、 Ｒ4 は請求項１〜７に定義されたとおりであり、かつＺ
    3 は求核性脱離基を表す）のビフェニル化合物と反応さ
    せ、または c)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 はカルボキシ基を表す）の化合
    物を調製するために、一般式 【化６】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜７に定義されたとおりであり、
    かつＲ4'は加水分解、熱分解または水添分解によりカル
    ボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物を相当するカ
    ルボキシ化合物に変換し、または d)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾリル基を表
    す）の化合物を調製するために、一般式 【化７】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１〜７に定義されたとおり
    であり、かつＲ4"は１位または３位で保護基により保護
    された１Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合物から保護
    基を開裂し、または e)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾリル基を表
    す）の化合物を調製するために、一般式 【化８】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜７に定義されたとおりである）
    の化合物をアジ化水素酸またはその塩と反応させ、そし
    て続いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉ（式
    中、Ｒ4 はカルボキシ基を表す）の化合物を一般式Ｉ
    （式中、Ｒ4 は生体内でカルボキシ基に変換し得る基を
    表す）の相当する化合物にエステル化により変換し、か
    つ／またはこうして得られた一般式Ｉの化合物（式中、
    Ｒ2 は１位でC2-4アルキル基により置換されたイミダゾ
    ール−４−イル基を表し、そのアルキル基は２位、３位
    または４位でアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ
    基により置換されている）を一般式Ｉの相当する化合物
    （式中、Ｒ2 はイミダゾール−４−イル基（これは１位
    でC2-4アルキル基により置換されており、そのアルキル
    基は２位、３位または４位でヒドロキシ基により置換さ
    れている）を表す）にエーテル開裂により変換し、そし
    て必要により、反応性基を保護するために反応a)〜e)中
    で使用された保護基を開裂し、かつ／または続いて、こ
    うして得られた１−，３−異性体混合物から、その１−
    異性体を異性体分離により分離し、またはこうして得ら
    れた一般式Ｉの化合物をその塩、更に特別には、医薬上
    の使用のために、無機または有機の酸または塩基とのそ
    の生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求
    項１〜８に記載のベンゾイミダゾールの調製法。
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